JPS6136000B2 - - Google Patents
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- JPS6136000B2 JPS6136000B2 JP52057039A JP5703977A JPS6136000B2 JP S6136000 B2 JPS6136000 B2 JP S6136000B2 JP 52057039 A JP52057039 A JP 52057039A JP 5703977 A JP5703977 A JP 5703977A JP S6136000 B2 JPS6136000 B2 JP S6136000B2
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、近年医薬として注目されている1
α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを製
造するための合成中間体として有用な5β−コレ
スタン−3α・25−ジオールの新規かつ有用な製
造方法に関する。
α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを製
造するための合成中間体として有用な5β−コレ
スタン−3α・25−ジオールの新規かつ有用な製
造方法に関する。
従来、1α・25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを製造するための原料化合物としてはフコ
ステロール、デスモステロール等の利用が知られ
ているが、これらはいずれも入手し難い天然物で
あり工業生産には適当でない。また、その他の方
法、例えば特開昭50−18458号、特開昭50−35152
号、特開昭51−56444号、および特開昭51−70759
号等の各公報に記載されている方法では、その中
間体としての25−ヒドロキシコレステロールの製
造に主眼が置かれていたため3−ヒドロキシ−5
−エンステロイド類またはその3位の水酸基およ
び5位の2重結合の保護された誘導体が出発物質
として用いられている。しかしながら、これらの
方法にあつては5位の2重結合を何らかのかたち
で保護することが必要不可欠であり、従つて繁雑
な手段と長い工程を必要とし、工業生産上決して
有利な方法とは言い得ない。
ロールを製造するための原料化合物としてはフコ
ステロール、デスモステロール等の利用が知られ
ているが、これらはいずれも入手し難い天然物で
あり工業生産には適当でない。また、その他の方
法、例えば特開昭50−18458号、特開昭50−35152
号、特開昭51−56444号、および特開昭51−70759
号等の各公報に記載されている方法では、その中
間体としての25−ヒドロキシコレステロールの製
造に主眼が置かれていたため3−ヒドロキシ−5
−エンステロイド類またはその3位の水酸基およ
び5位の2重結合の保護された誘導体が出発物質
として用いられている。しかしながら、これらの
方法にあつては5位の2重結合を何らかのかたち
で保護することが必要不可欠であり、従つて繁雑
な手段と長い工程を必要とし、工業生産上決して
有利な方法とは言い得ない。
本発明者らは、これらの事情に鑑み種々検討の
結果、容易に入手し得るリトコール酸より数工程
の操作により得られる5β−コレスト−24−エン
−3α−オールの使用に着目し、更にこの化合物
より5β−コレスタン−3α・25−ジオールを製
造することに成功し本発明を完成した。
結果、容易に入手し得るリトコール酸より数工程
の操作により得られる5β−コレスト−24−エン
−3α−オールの使用に着目し、更にこの化合物
より5β−コレスタン−3α・25−ジオールを製
造することに成功し本発明を完成した。
すなわち、本発明は5β−コレスト−24−エン
−3α−オールに過酸化物を反応させ、生成した
24・25−エポキシ−5β−コレスタン−3α−オ
ールを水素化金属類で還元することを特徴とする
5β−コレスタン−3α・25−ジオールの製法に
関する。
−3α−オールに過酸化物を反応させ、生成した
24・25−エポキシ−5β−コレスタン−3α−オ
ールを水素化金属類で還元することを特徴とする
5β−コレスタン−3α・25−ジオールの製法に
関する。
本発明の出発物質である5β−コレスト−24−
エン−3α−オールは新規化合物であり、例えば
リトコール酸を米国特許第2705232号公報に記載
の方法に従い3−0−アセチルリトコール酸クロ
ライドを製造し、次いでベンゼン、トルエン、エ
ーテル等の不活性溶媒中イソプロピルマグネシウ
ムハライドまたはイソプロピル亜鉛などの有機金
属化合物を反応させることにより3α−アセトキ
シ−5β−コレスタン−24−オンを製造し、次い
でアルカリ金属水素化硼素による還元反応により
3α−アセトキシ−5β−コレスタン−24−オー
ルに誘導し、次いで酸触媒の存在下脱水反応に付
し、更に加水分解することにより得られる。
エン−3α−オールは新規化合物であり、例えば
リトコール酸を米国特許第2705232号公報に記載
の方法に従い3−0−アセチルリトコール酸クロ
ライドを製造し、次いでベンゼン、トルエン、エ
ーテル等の不活性溶媒中イソプロピルマグネシウ
ムハライドまたはイソプロピル亜鉛などの有機金
属化合物を反応させることにより3α−アセトキ
シ−5β−コレスタン−24−オンを製造し、次い
でアルカリ金属水素化硼素による還元反応により
3α−アセトキシ−5β−コレスタン−24−オー
ルに誘導し、次いで酸触媒の存在下脱水反応に付
し、更に加水分解することにより得られる。
かくして得られる5β−コレスト−24−エン−
3α−オールを本発明の方法に付すことにより5
β−コレスタン−3α・25−ジオールが製造され
る。本発明の実施に際して、過酸化物としては好
ましくは有機過酸である。有機過酸としては過安
息香酸、m−クロロ過安息香酸のごとき芳香族系
過酸および過マレイン酸、過酢酸、過トリフルオ
ル酢酸のごとき脂肪族系過酸が使用し得る。反応
は溶媒中で行うのが好ましく、使用し得る溶媒の
例を挙げれば、エーテル、テトラヒドロフランの
ごときエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン
のごとき炭化水素系溶媒、酢酸エチルのごとき有
機酸のエステル類および酢酸のごとき脂肪酸等が
あるが、過酸化物に対して極めて不活性な点およ
び使用する化合物に対する溶解性がすぐれている
点から塩化メチレン、クロロホルム等の炭化水素
系溶媒が最適である。反応温度は使用する過酸化
物の種類により冷温乃至加熱の間で適宜選択され
る。
3α−オールを本発明の方法に付すことにより5
β−コレスタン−3α・25−ジオールが製造され
る。本発明の実施に際して、過酸化物としては好
ましくは有機過酸である。有機過酸としては過安
息香酸、m−クロロ過安息香酸のごとき芳香族系
過酸および過マレイン酸、過酢酸、過トリフルオ
ル酢酸のごとき脂肪族系過酸が使用し得る。反応
は溶媒中で行うのが好ましく、使用し得る溶媒の
例を挙げれば、エーテル、テトラヒドロフランの
ごときエーテル類、クロロホルム、塩化メチレン
のごとき炭化水素系溶媒、酢酸エチルのごとき有
機酸のエステル類および酢酸のごとき脂肪酸等が
あるが、過酸化物に対して極めて不活性な点およ
び使用する化合物に対する溶解性がすぐれている
点から塩化メチレン、クロロホルム等の炭化水素
系溶媒が最適である。反応温度は使用する過酸化
物の種類により冷温乃至加熱の間で適宜選択され
る。
反応混合物より24・25−エポキシド化合物の単
離は常法により、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフイー等の手段に付すことにより容易に
行なわれる。
離は常法により、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフイー等の手段に付すことにより容易に
行なわれる。
このようにして得られた24・25−エポキシ−5
β−コレスタン−3α−オールを水素化金属類で
還元することにより目的化合物5β−コレスタン
−3α・25−ジオールが製造される。この際用い
る水素化金属としては水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素リチウム等が好ましい。反応は
溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としてはエーテ
ル系溶媒が最適であり、具体的にはエーテル、テ
トラヒドロフラン、1・2−ジメトキシエタン、
ジグライム等である。反応温度は室温乃至還流温
度の間で選択される。反応混合物から目的化合物
5β−コレスタン−3α・25−ジオールの単離は
常法により、例えば過剰の水素化金属類を分解
後、カラムクロマトグラフイー等の手段に付すこ
とにより行われる。
β−コレスタン−3α−オールを水素化金属類で
還元することにより目的化合物5β−コレスタン
−3α・25−ジオールが製造される。この際用い
る水素化金属としては水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素リチウム等が好ましい。反応は
溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としてはエーテ
ル系溶媒が最適であり、具体的にはエーテル、テ
トラヒドロフラン、1・2−ジメトキシエタン、
ジグライム等である。反応温度は室温乃至還流温
度の間で選択される。反応混合物から目的化合物
5β−コレスタン−3α・25−ジオールの単離は
常法により、例えば過剰の水素化金属類を分解
後、カラムクロマトグラフイー等の手段に付すこ
とにより行われる。
このようにして得られた5β−コレスタン−3
α・25−ジオールを特開昭52−36654号記載の1
連の反応に付すか、または特開昭52−36654号記
載の方法に従い得られたコレスタ−1・4−ジエ
ン−3−オン−25−オールにアリール位臭素化剤
を反応させ、次いで脱臭素化水素することにより
コレスタ−1・4・6−トリエン−3−オン−25
−オールが得られる。これらは以下、例えば特開
昭50−8455号および特開昭50−84560号等の方法
に従うことにより容易に1α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールが製造される。
α・25−ジオールを特開昭52−36654号記載の1
連の反応に付すか、または特開昭52−36654号記
載の方法に従い得られたコレスタ−1・4−ジエ
ン−3−オン−25−オールにアリール位臭素化剤
を反応させ、次いで脱臭素化水素することにより
コレスタ−1・4・6−トリエン−3−オン−25
−オールが得られる。これらは以下、例えば特開
昭50−8455号および特開昭50−84560号等の方法
に従うことにより容易に1α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールが製造される。
実施例
5β−コレスト−24−エン−3α−オール1.52
gを蒸留クロロホルム10mlに溶解し、m−クロロ
過安息香酸1.02gを加えて5℃で一夜放置する。
クロロホルム50mlを反応液中に加え、炭酸カリウ
ム水で洗浄し、次いで水洗し硫酸マグネシウムで
乾燥する。濃縮乾固し得られた油状物をシリカゲ
ル50gを充填したカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルムで溶出し24・25−エポキシ−5β
−コレスタン−3α−オール1.349gを得る。
gを蒸留クロロホルム10mlに溶解し、m−クロロ
過安息香酸1.02gを加えて5℃で一夜放置する。
クロロホルム50mlを反応液中に加え、炭酸カリウ
ム水で洗浄し、次いで水洗し硫酸マグネシウムで
乾燥する。濃縮乾固し得られた油状物をシリカゲ
ル50gを充填したカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルムで溶出し24・25−エポキシ−5β
−コレスタン−3α−オール1.349gを得る。
NMR(δinCCl4):0.64(3H、S)、0.91(3H、
S)、1.20(3H、S)、1.23(3H、S)、3.50
(1H、m)、4.12(1H、b.S) 24・25−エポキシ−5β−コレスタン−3α−
オール808mgを無水テトラヒドロフラン20mlに溶
解し、水素化リチウムアルミニウム0.8gを加え
30分緩かに加熱還流する。冷後、飽和重炭酸ナト
リウム水を少量ずつ加え、過剰の水素化リチウム
アルミニウムを分解した後、10%塩酸を加えエー
テルで抽出する。エーテル層を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥した後溶媒を留去すると5β−コレ
スタン−3α・25−ジオールの結晶612.6mgを得
る。融点184〜185℃(エタノールより再結晶) IRスペクトル(cm-1、KBr):3340 マススペクトル(m/e):404(M+)、386 NMRスペクトル(δinCDCl3):0.64(3H、
S)、0.92(6H、S)、1.2(3H、S)、3.60
(1H、m) 参考例 コレスト−1・4・6−トリエン−3−オン−
25−オールの製造 5β−コレスタン−3α・25−ジオール510mg
を乾燥ジオキサン10mlに溶解し、2・3−ジクロ
ロ−5・6−ジシアノベンゾキノン998mgを加え
16時間加熱還流する。冷後析出物を去し、母液
を濃縮乾固する。得られた抽状物をアルミナ30g
を充填したカラムクロマトグラフイーに付しクロ
ロホルムで溶出し、コレスタ−1・4−ジエン−
3−オン−25−オール227mgを得る。
S)、1.20(3H、S)、1.23(3H、S)、3.50
(1H、m)、4.12(1H、b.S) 24・25−エポキシ−5β−コレスタン−3α−
オール808mgを無水テトラヒドロフラン20mlに溶
解し、水素化リチウムアルミニウム0.8gを加え
30分緩かに加熱還流する。冷後、飽和重炭酸ナト
リウム水を少量ずつ加え、過剰の水素化リチウム
アルミニウムを分解した後、10%塩酸を加えエー
テルで抽出する。エーテル層を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥した後溶媒を留去すると5β−コレ
スタン−3α・25−ジオールの結晶612.6mgを得
る。融点184〜185℃(エタノールより再結晶) IRスペクトル(cm-1、KBr):3340 マススペクトル(m/e):404(M+)、386 NMRスペクトル(δinCDCl3):0.64(3H、
S)、0.92(6H、S)、1.2(3H、S)、3.60
(1H、m) 参考例 コレスト−1・4・6−トリエン−3−オン−
25−オールの製造 5β−コレスタン−3α・25−ジオール510mg
を乾燥ジオキサン10mlに溶解し、2・3−ジクロ
ロ−5・6−ジシアノベンゾキノン998mgを加え
16時間加熱還流する。冷後析出物を去し、母液
を濃縮乾固する。得られた抽状物をアルミナ30g
を充填したカラムクロマトグラフイーに付しクロ
ロホルムで溶出し、コレスタ−1・4−ジエン−
3−オン−25−オール227mgを得る。
融点151〜153℃(エーテルより再結晶)
UVスペクトルλEton nax(nm):247
NMRスペクトル(δinCDCl3):0.73(3H、
S)、1.22(9H、S)、5.98(1H、b.S)、6.13
(1H、d、J=10)、6.95(1H、d、J=10) コレスタ−1・4−ジエン−3−オン−25−オ
ール115.6mgを四塩化炭素10mlに溶解し、N−ブ
ロムコハク酸イミド100mgを加え、フオトリフレ
クタランプ(300W)上光照射しながら45分還流
する。冷後析出物を去し濃縮乾固する。残渣を
ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、炭酸リチウ
ム50mg、塩化リチウム50mgを加え、2時間加熱還
流する。冷後水を加えてエーテルで抽出する。エ
ーテル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル20g
を充填したカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムで溶出してコレスタ−1・4・6−ト
リエン−3−オン−25−オール47.9mgを得る。
S)、1.22(9H、S)、5.98(1H、b.S)、6.13
(1H、d、J=10)、6.95(1H、d、J=10) コレスタ−1・4−ジエン−3−オン−25−オ
ール115.6mgを四塩化炭素10mlに溶解し、N−ブ
ロムコハク酸イミド100mgを加え、フオトリフレ
クタランプ(300W)上光照射しながら45分還流
する。冷後析出物を去し濃縮乾固する。残渣を
ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、炭酸リチウ
ム50mg、塩化リチウム50mgを加え、2時間加熱還
流する。冷後水を加えてエーテルで抽出する。エ
ーテル層は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル20g
を充填したカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムで溶出してコレスタ−1・4・6−ト
リエン−3−オン−25−オール47.9mgを得る。
融点183〜184℃(エーテルより再結晶)
UVスペクトルλEtoH nal(nm):223、225、29
9 IRスペクトル(cm-1、KBr):3500、1650
9 IRスペクトル(cm-1、KBr):3500、1650
Claims (1)
- 1 5β−コレスト−24−エン−3α−オールに
過酸化物を反応させ、生成した24・25−エポキシ
−5β−コレスタン−3α−オールを水素化金属
類で還元することを特徴とする5β−コレスタン
−3α・25−ジオールの製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5703977A JPS53144563A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5703977A JPS53144563A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS53144563A JPS53144563A (en) | 1978-12-15 |
JPS6136000B2 true JPS6136000B2 (ja) | 1986-08-15 |
Family
ID=13044294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5703977A Granted JPS53144563A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53144563A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5018458A (ja) * | 1973-05-21 | 1975-02-26 |
-
1977
- 1977-05-19 JP JP5703977A patent/JPS53144563A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5018458A (ja) * | 1973-05-21 | 1975-02-26 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53144563A (en) | 1978-12-15 |
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