JPS6131117B2 - - Google Patents
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- JPS6131117B2 JPS6131117B2 JP5703877A JP5703877A JPS6131117B2 JP S6131117 B2 JPS6131117 B2 JP S6131117B2 JP 5703877 A JP5703877 A JP 5703877A JP 5703877 A JP5703877 A JP 5703877A JP S6131117 B2 JPS6131117 B2 JP S6131117B2
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Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は近年医薬として注目されている１α・
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成中
間体として有用な５β−コレスタン−３α・25−
ジオールの新規かつ有用な製造方法に関する。
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成中
間体として有用な５β−コレスタン−３α・25−
ジオールの新規かつ有用な製造方法に関する。
従来、１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを製造するための原料化合物としてはフコ
ステロール、デスモステロール等の利用が知られ
ているが、これらはいずれも入手し難い天然物で
あり工業生産には適当でない。また、その他の方
法、例えば特開昭50−18458号、特開昭50−35152
号、特開昭51−56444号および特開昭51−70759号
等の各公報に記載されている方法では、その中間
体としての25−ヒドロキシコレステロールの製造
に主眼が置かれていたため３−ヒドロキシ−５−
エンステロイド類またはその３位の水酸基および
５位の２重結合の保護された誘導体が出発物質と
して用いられている。しかしながら、これらの方
法にあつては５位の２重結合を何らかのかたちで
保護することが必要不可決であり、従つて繁雑な
手段と長い工程を必要とし、工業生産上決して有
利な方法とは言い得ない。
ロールを製造するための原料化合物としてはフコ
ステロール、デスモステロール等の利用が知られ
ているが、これらはいずれも入手し難い天然物で
あり工業生産には適当でない。また、その他の方
法、例えば特開昭50−18458号、特開昭50−35152
号、特開昭51−56444号および特開昭51−70759号
等の各公報に記載されている方法では、その中間
体としての25−ヒドロキシコレステロールの製造
に主眼が置かれていたため３−ヒドロキシ−５−
エンステロイド類またはその３位の水酸基および
５位の２重結合の保護された誘導体が出発物質と
して用いられている。しかしながら、これらの方
法にあつては５位の２重結合を何らかのかたちで
保護することが必要不可決であり、従つて繁雑な
手段と長い工程を必要とし、工業生産上決して有
利な方法とは言い得ない。
本発明者らはこれらの事情に鑑み種々検討の結
果、容易に入手し得るリトコール酸より数工程の
操作により得られる５β−コレスト−24−エン−
３α−オールの使用に着目し、更にこの化合物よ
り５β−コレスタン−３α・25−ジオールを製造
することに成功し本発明を完成した。
果、容易に入手し得るリトコール酸より数工程の
操作により得られる５β−コレスト−24−エン−
３α−オールの使用に着目し、更にこの化合物よ
り５β−コレスタン−３α・25−ジオールを製造
することに成功し本発明を完成した。
すなわち、本発明は５β−コレスト−24−エン
−３α−オールに有機強酸の第二水銀塩を反応さ
せ、ついでアルカリ金属水素化硼素で還元するこ
とを特徴とする５β−コレスタン−３α・25−ジ
オールの製法に関する。
−３α−オールに有機強酸の第二水銀塩を反応さ
せ、ついでアルカリ金属水素化硼素で還元するこ
とを特徴とする５β−コレスタン−３α・25−ジ
オールの製法に関する。
本発明の出発物質である５β−コレスト−24−
エン−３α−オールは新規化合物であり、例えば
リトコール酸を米国特許第2705232号公報に記載
の方法に従い３−０−アセチルリトコール酸クロ
ライドを製造し、次いでベンゼン、トルエン、エ
ーテル等の不活性溶媒中イソプロピルマグネシウ
ムハライドまたはイソプロピル亜鉛などの有機金
属化合物を反応させることにより３α−アセトキ
シ−５β−コレスタン−24−オンを製造し、次い
でアルカリ金属水素化硼素による還元反応により
３α−アセトキシ−５β−コレスタン−24−オー
ルに誘導し、次いで酸触媒の存在下脱水反応に付
し、更に加水分解することにより得られる。
エン−３α−オールは新規化合物であり、例えば
リトコール酸を米国特許第2705232号公報に記載
の方法に従い３−０−アセチルリトコール酸クロ
ライドを製造し、次いでベンゼン、トルエン、エ
ーテル等の不活性溶媒中イソプロピルマグネシウ
ムハライドまたはイソプロピル亜鉛などの有機金
属化合物を反応させることにより３α−アセトキ
シ−５β−コレスタン−24−オンを製造し、次い
でアルカリ金属水素化硼素による還元反応により
３α−アセトキシ−５β−コレスタン−24−オー
ルに誘導し、次いで酸触媒の存在下脱水反応に付
し、更に加水分解することにより得られる。
かくして得られる５β−コレスト−24−エン−
３α−オールを本発明の方法に付すことにより５
β−コレスタン−３α・25−ジオールが製造され
る。本発明の実施に際して、反応は溶媒中で行な
われ、溶媒としては水と出発物質を溶解できる水
混和性有機溶媒との混合溶媒が好ましく、具体的
には例えば水−テトラヒドロフラン混合物にジメ
チルホルムアミドを混和した系である。反応は室
温乃至冷却下に行なわれる。有機強酸の第二水銀
塩としては、トリフルオロ酢酸の第二水銀塩が好
ましい。このようにして生成するオキシ水銀化物
は反応混合物から単離することなくアルカリ金属
水素化硼素による還元反応に付すことができる。
還元反応は、反応混合物にアルカリ性条件下、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液
を添加した後、アルカリ金属水素化硼素、例えば
水素化硼素カリウム、水素化硼素ナトリウムなど
を加えることにより行なわれる。反応は短時間で
完了し、目的化合物５β−コレスタン−３α・25
−ジオールが生成する。
３α−オールを本発明の方法に付すことにより５
β−コレスタン−３α・25−ジオールが製造され
る。本発明の実施に際して、反応は溶媒中で行な
われ、溶媒としては水と出発物質を溶解できる水
混和性有機溶媒との混合溶媒が好ましく、具体的
には例えば水−テトラヒドロフラン混合物にジメ
チルホルムアミドを混和した系である。反応は室
温乃至冷却下に行なわれる。有機強酸の第二水銀
塩としては、トリフルオロ酢酸の第二水銀塩が好
ましい。このようにして生成するオキシ水銀化物
は反応混合物から単離することなくアルカリ金属
水素化硼素による還元反応に付すことができる。
還元反応は、反応混合物にアルカリ性条件下、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液
を添加した後、アルカリ金属水素化硼素、例えば
水素化硼素カリウム、水素化硼素ナトリウムなど
を加えることにより行なわれる。反応は短時間で
完了し、目的化合物５β−コレスタン−３α・25
−ジオールが生成する。
反応混合物から目的化合物の単離は常法によ
り、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフイ
ー等の手段に付すことにより容易に行なわれる。
り、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフイ
ー等の手段に付すことにより容易に行なわれる。
このようにして得られた５β−コレスタン−３
α・25−ジオールを特開昭52−36654号記載の一
連の反応に付すか、または特開昭52−36654号記
載の方法に従い得られたコレスタ−１・４−ジエ
ン−３−オン−25−オールにアリール位臭素化剤
を反応させ、次いで脱臭素化水素することにより
コレスタ−１・４・６−トリエン−３−オン−25
−オールが得られる。これらは以下、例えば特開
昭50−84555号および特開昭50−84560号等の方法
に従うことにより容易に１α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールが製造される。
α・25−ジオールを特開昭52−36654号記載の一
連の反応に付すか、または特開昭52−36654号記
載の方法に従い得られたコレスタ−１・４−ジエ
ン−３−オン−25−オールにアリール位臭素化剤
を反応させ、次いで脱臭素化水素することにより
コレスタ−１・４・６−トリエン−３−オン−25
−オールが得られる。これらは以下、例えば特開
昭50−84555号および特開昭50−84560号等の方法
に従うことにより容易に１α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールが製造される。
実施例
５β−コレスト−24−エン−３α−オール
130.1mgをトリフルオロ酢酸水銀215.4mg、水0.5
ml、テトラヒドロフラン１ml、ジメチルホルムア
ミド１mlを含む溶液に加え７時間撹拌した後、
3N水酸化ナトリウム１mlを加え、次いで水素化
硼素ナトリウム100mgを3N水酸化ナトリウム溶液
１mlに溶解した溶液を加えて１時間撹拌する。反
応後エーテルで抽出し、エーテル層を希塩酸で洗
浄後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をシリカゲル10ｇを
充填したカラムクロマトグラフイーに付し、５β
−コレスタン−３α・25−ジオール53.7mgを得
る。融点184〜185℃（エタノールより再結晶） IRスペクトル（cm-1、KBr）：3340 マススペクトル（ｍ／ｅ）：404（M+）、386 NMRスペクトル（δinCDCl3）：0.62（3H、
Ｓ）、0.89（6H、Ｓ）、1.17（6H、Ｓ）、3.6
（1H、ｍ） 参考例 コレスタ−１・４・６−トリエン−３−オン−
25−オールの製造 ５β−コレスタン−３α・25−ジオール510mg
を乾燥ジオキサン10mlに溶解し、２・３−ジクロ
ロ−５・６−ジシアノベンゾキノン998mgを加え
16時間加熱還流する。冷後析出物を去し、母液
を濃縮乾固する。得られた油状物をアルミナ30ｇ
を充填したカラムクロマトグラフイーに付しクロ
ロホルムで溶出し、コレスタ−１・４−ジエン−
３−オン−25−オール227mgを得る。
130.1mgをトリフルオロ酢酸水銀215.4mg、水0.5
ml、テトラヒドロフラン１ml、ジメチルホルムア
ミド１mlを含む溶液に加え７時間撹拌した後、
3N水酸化ナトリウム１mlを加え、次いで水素化
硼素ナトリウム100mgを3N水酸化ナトリウム溶液
１mlに溶解した溶液を加えて１時間撹拌する。反
応後エーテルで抽出し、エーテル層を希塩酸で洗
浄後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。得られた油状物をシリカゲル10ｇを
充填したカラムクロマトグラフイーに付し、５β
−コレスタン−３α・25−ジオール53.7mgを得
る。融点184〜185℃（エタノールより再結晶） IRスペクトル（cm-1、KBr）：3340 マススペクトル（ｍ／ｅ）：404（M+）、386 NMRスペクトル（δinCDCl3）：0.62（3H、
Ｓ）、0.89（6H、Ｓ）、1.17（6H、Ｓ）、3.6
（1H、ｍ） 参考例 コレスタ−１・４・６−トリエン−３−オン−
25−オールの製造 ５β−コレスタン−３α・25−ジオール510mg
を乾燥ジオキサン10mlに溶解し、２・３−ジクロ
ロ−５・６−ジシアノベンゾキノン998mgを加え
16時間加熱還流する。冷後析出物を去し、母液
を濃縮乾固する。得られた油状物をアルミナ30ｇ
を充填したカラムクロマトグラフイーに付しクロ
ロホルムで溶出し、コレスタ−１・４−ジエン−
３−オン−25−オール227mgを得る。
融点151〜153℃（エーテルより再結晶）
UVスペクトル λＴｔｏＨ ｎａｘ（ｎｍ）：247
NMRスペクトル（δinCDCl3）：0.73（3H、
Ｓ）、1.22（9H、Ｓ）、5.98（1H、b.S）、6.13
（1H、ｄ、Ｊ＝10）、6.95（1H、ｄ、Ｊ＝10） コレスタ−１・４−ジエン−３−オン115.6mg
を四塩化炭素10mlに溶解し、Ｎ−ブロムコハク酸
イミド100mgを加え、フオトリフレクタランプ
（300W）上光照射しながら45分還流する。冷後析
出物を去し濃縮乾固する。残渣をジメチルホル
ムアミド３mlに溶解し、炭酸リチウム50mg、塩化
リチウム50mgを加え、２時間加熱還流する。冷後
水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層は水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られる油状物をシリカゲル20ｇを充填したカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルムで溶
出してコレスタ−１・４・６−トリエン−３−オ
ン−25−オール47.9mgを得る。
Ｓ）、1.22（9H、Ｓ）、5.98（1H、b.S）、6.13
（1H、ｄ、Ｊ＝10）、6.95（1H、ｄ、Ｊ＝10） コレスタ−１・４−ジエン−３−オン115.6mg
を四塩化炭素10mlに溶解し、Ｎ−ブロムコハク酸
イミド100mgを加え、フオトリフレクタランプ
（300W）上光照射しながら45分還流する。冷後析
出物を去し濃縮乾固する。残渣をジメチルホル
ムアミド３mlに溶解し、炭酸リチウム50mg、塩化
リチウム50mgを加え、２時間加熱還流する。冷後
水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層は水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て得られる油状物をシリカゲル20ｇを充填したカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルムで溶
出してコレスタ−１・４・６−トリエン−３−オ
ン−25−オール47.9mgを得る。
融点183〜184℃（エーテルより再結晶）
UVスペクトルλＥｔｏＨ ｎａｘ（ｎｍ）：223、225、29
9 IRスペクトル（cm-1、KBr）：3500、1650
9 IRスペクトル（cm-1、KBr）：3500、1650
Claims (1)
- １ ５β−コレスト−24−エン−３α−オールを
有機強酸の第二水銀塩と反応させ、ついでアルカ
リ金属水素化硼素で還元することを特徴とする５
β−コレスタン−３α・25−ジオールの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5703877A JPS53144562A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5703877A JPS53144562A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53144562A JPS53144562A (en) | 1978-12-15 |
| JPS6131117B2 true JPS6131117B2 (ja) | 1986-07-17 |
Family
ID=13044262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5703877A Granted JPS53144562A (en) | 1977-05-19 | 1977-05-19 | Preparation of steroid derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144562A (ja) |
-
1977
- 1977-05-19 JP JP5703877A patent/JPS53144562A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53144562A (en) | 1978-12-15 |
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