JPS6131114B2 - - Google Patents

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JPS6131114B2
JPS6131114B2 JP52145792A JP14579277A JPS6131114B2 JP S6131114 B2 JPS6131114 B2 JP S6131114B2 JP 52145792 A JP52145792 A JP 52145792A JP 14579277 A JP14579277 A JP 14579277A JP S6131114 B2 JPS6131114 B2 JP S6131114B2
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JP
Japan
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group
carbon atoms
general formula
chain
straight
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Application number
JP52145792A
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English (en)
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JPS5371092A (en
Inventor
Furedoritsuku Chatsupuman Robaato
Dagurasu Jakuson Deibitsudo
Eban Rii Gurin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of JPS5371092A publication Critical patent/JPS5371092A/ja
Publication of JPS6131114B2 publication Critical patent/JPS6131114B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、新芏な抗生物質、それらの補法およ
びそれらを含有する組成物に関する。 本発明によれば、䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基あ
るいは奜たしくは氎玠原子を衚わし、はブタゞ
゚ニレン基䞭に存圚する二重結合はトランス
であるを衚わし、そしおR2は䞀般匏 〔匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
ン基䟋えば゚チレンを衚わし、はいおうた
たは奜たしくは酞玠原子を衚わし、そしおR3は
〜個奜たしくは〜個の炭玠原子を有する
盎鎖たたは枝分れ鎖のアルキル基、〜個の炭
玠原子を有するシクロアルキル基、プニル基た
たはプニルアルキル基そのアルキレン郚分は
盎鎖たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠
原子を有するを衚わす〕の新芏なスピラマむシ
ン誘導䜓およびそれらの混合物特に該混合物䞭に
含有された䞀般匏の化合物がR1に぀いおだけ
異なりそしおおよびR2に぀いお同じである混
合物ならびにそれらの非毒性酞付加塩が提䟛され
る。 䞀般匏においおR2が䞀般匏の基を衚わ
し、䞀般匏においおが゚チレンたたはトリメ
チレン基を衚わし、が酞玠原子を衚わしそしお
R3が〜個の炭玠原子を有する盎鎖アルキル
基奜たしくぱチルを衚わすスピラマむシン誘導
䜓が奜適である。 「非毒性酞付加塩」なる語は、塩の陰むオンが
治療的投䞎量で甚いられる堎合に動物組織に察し
お比范的無毒であり、その結果陜むオンの有利な
性質が陰むオンに起因する副䜜甚によ぀お無効に
されないような塩を意味する。 本明现曞においお、䞀般匏の化合物に蚀及さ
れる堎合はい぀でも、前蚘の塩にも蚀及されるこ
ずが意図される。 圓業者にず぀お明らかなように、䞀般匏の基
はおよびR3の郚分の䞀方たたは䞡方における
キラリテむの結果ずしおキラリテむを衚わしおも
よい。よく知られおいるように、キラリテむの存
圚は異性䜓を生じる可胜性がある。本発明はその
範囲内に䞀般匏の基における前蚘のキラリテむ
から生じる䞀般匏のすべおの異性䜓およびそれ
らの混合物を包含する。 本発明の特城によれば、R1、およびR2が先
に定矩した通りである䞀般匏の化合物は、カル
ボン酞から゚ステルを補造するための既知の方法
を適甚たたは採甚するこずによ぀お、䟋えば䞀般
匏 R3YH  匏䞭、およびR3は先に定矩した通りである
の化合物ず反応させるこずによ぀お、䞀般匏 〔匏䞭、R1およびは先に定矩した通りであり、
そしおR4は䞀般匏 匏䞭、は先に定矩した通りであるの基を衚
わす〕の化合物から補造される。 前蚘の反応は䞀般匏 X1COOR5 匏䞭、X1は臭玠原子たたは塩玠原子を衚わしそ
しおR5は〜個の炭玠原子を有するアルキル
基を衚わすの化合物および酞受容䜓䟋えば第
アミン䟋えばトリ゚チルアミンの存圚䞋に奜たし
くは−30℃ないし30℃の枩床で、たた奜たしく
は無氎䞍掻性有機溶剀䟋えばクロロホルムの存圚
䞋に行われる。 さらに本発明の特城によれば、R1、および
R2が先に定矩した通りである䞀般匏の化合物
は、アルコヌルから゚ステルを補造するための既
知の方法を適甚たたは採甚するこずによ぀お、䟋
えば䞀般匏 X2OCZCOYR3 〔匏䞭、X2は臭玠原子たたは塩玠原子あるいは䞀
般匏 −OCOOR5 匏䞭、R5は先に定矩した通りであるの基を衚
わし、そしお、およびR3は先に定矩した通
りである〕の化合物ず反応させるこずによ぀お、
䞀般匏 R1およびは先に定矩した通りであるの化合
物から補造される。 前蚘の反応は、堎合により酞受容䜓䟋えば第
アミン䟋えばトリ゚チルアミンたたは無機塩基䟋
えば重炭酞ナトリりムの存圚䞋に、奜たしくは無
氎䞍掻性有機溶剀䟋えばクロロホルムたたはアセ
トンの存圚䞋にそしお奜たしくは−30℃ないし
30℃の枩床で行なわれる。 䞀般匏の化合物の非毒性酞付加塩は有機塩基
の塩の補造のために知られた方法を適甚たたは採
甚するこずによ぀お、䟋えば䞀般匏の化合物を
適甚な溶剀䞭の適圓な酞ず反応させるこずによ぀
お補造しおもよい。塩は溶液の芪液性化リオフ
むリれヌシペンによ぀おかあるいは反応媒䜓䞭
に十分溶解なければ必芁により溶剀の䞀郚を陀去
した埌過によ぀お単離しおもよい。 䞀般匏の化合物の混合物は、抗菌䜜甚混合物
の分離のための既知方法を適甚たたは採甚するこ
ずによ぀お、䟋えばクレむグCraig装眮゚
ヌ・り゚むスベルガヌ氏著「テクニツク・オブ・
オヌガニツク・ケミストリむ」第巻第286頁
で向流分垃法によ぀お、クロマトグラフむヌ䟋
えばアルミナたたはシリカゲル䞊でによ぀おあ
るいは䟋えば芳銙族炭化氎玠溶剀䟋えばベンれン
からの分別結晶によ぀お、䞀般匏の成分化合物
に分離しおもよい。 䞀般匏の化合物はゞカルボン酞ヘミ゚ステル
を補造するために知られた方法を適甚たたは採甚
するこずによ぀お、䟋えば䞀般匏 匏䞭、は先に定矩した通りであるの化合物
ず反応させるこずによ぀お、䞀般匏の化合物か
ら補造しおもよい。 前蚘の反応は䞍掻性有機溶剀の存圚䞋に奜たし
くは宀枩においお堎合により塩基䟋えばアルカリ
金属炭酞塩たたは重炭酞塩、第アミンあるいは
耇玠環匏第塩基䟋えばピリゞンの存圚䞋で行぀
おもよい。 䞀般匏の化合物は、アルコヌルおよびチオコ
ヌルから゚ステルを補造するための既知方法を適
甚たたは採甚するこずによ぀お、䟋えば䞀般匏
の化合物から䞀般匏の化合物を補造するために
先に述べた方法ず同様にしお䞀般匏の化合物を
䞀般匏の化合物ず反応させ次いでカルボン酞か
らハロゲン化アシルたたは混合酞無氎物を補造す
るための既知方法を適甚たたは採甚するこずによ
぀お䞊述のようにしお埗られたヘミ゚ステルを䞀
般匏の化合物に倉換するこずによ぀お、䞀般匏
の化合物から補造しおもよい。 䞀般匏においおR1が氎玠原子、アセチル基
たたはプロピオニル基を衚わす化合物、すなわち
それぞれスピラマむシン、スピラマむシンお
よびスピラマむシンずしお知られる化合物およ
びそれらの混合物は、スピラマむシンの補造のた
めの既知方法を適甚たたは採甚するこずによ぀
お、䟋えばストレプトマむセス・アムボフアシむ
゚ンスStreptomyces ambofaciens
NRRL2420たたはそのスピラマむシン生産性突然
倉異様の奜気性培逊によ぀お補造しおもよい。 ストレプトマむセス・アムボフアシむ゚ンスの
発酵によ぀お普通に埗られたスピラマむシンは、
これら皮のスピラマむシンの混合物であるが、
たたこれらのスピラマむシンのそれぞれ特にスピ
ラマむシンを発酵によ぀お盎接埗るこずも可胜
である〔Prod.Pharm.17(4)、1962参照〕。 本明现曞で甚いられるような「既知方法」なる
語は、それ自䜓これたでに甚いられた方法あるい
は化孊文献に蚘茉された方法を意味する。 䞀般匏の化合物およびそれらの非毒性酞付加
塩は、スタフむロコツカス・アりレりス
Staphylococcus aureus、肺炎球菌および連鎖
球菌の感染に起因する感染の治療ならびにミコプ
ラズマ・ガリセプテむカムMycoplasma
gallisepticumずしお知られる胞膜肺炎様生物
によ぀お本来もたらされる䞃面鳥のミコプラスモ
シス感染性静脈掞炎たたは気嚢炎ずしおも知ら
れる疟病の治療における動物薬ずしお極めお有
甚ならしめる抗菌性を有する抗生物質である。 䞀般匏の化合物およびそれらの非毒性酞付加
塩はたた、動物および鳥特に家蓄および家犜䟋え
ば豚、牛䟋えば仔牛および家犜䟋えば鶏および䞃
面鳥の生長率およびたたは飌料倉換比の改良
に極めお有甚なものずさせる生長促進掻性を有す
る。動物たたは鳥の生長率におけるそのような改
良は、通垞必芁ずされるよりも短い期間に䟋えば
垂堎のために望たれる䜓重に達するかあるいは同
じ期間にわた぀おさらに䜓重が増加するこずを意
味する。動物および鳥の飌料倉換比におけるその
ような改良は、䞀般匏の化合物たたはその非毒
性酞付加塩を䞎えられない同様な動物たたは鳥よ
りも特定な䜓重に達するのに飌料が少なくおすむ
こずを意味する。たた、家犜に投䞎される堎合、
䞀般匏の化合物は卵の生産を促進するのに有甚
である。䞀般匏の化合物は平衡食ず䞀緒に動物
および鳥に投䞎されるのが普通である。 䞀般匏の化合物は䞀般匏の化合物ず同様な
皮類および皋床の治療および生長促進掻性を有
し、そしおさらにそれらは䞀般匏の化合物より
苊味が少くあるいは実際には無味であるずいう重
芁な利点を有する。この利点は䞀般匏の化合物
の経口投䞎により幌児、動物および鳥を治療する
堎合に特に重芁である。 䞀般匏の化合物の非毒性酞付加塩は䞀般匏
の化合物より苊味が少いずいう利点がないかもし
れないが、それらは圓業者にず぀およく知られた
技術によ぀お、䟋えば氎䞭および有機溶剀䞭の塩
ずもずの塩基ずの間の溶解床の差を利甚しお、䞀
般匏の化合物を粟補する堎合に有甚である。䞀
般匏のもずの塩基は既知方法によ぀お䟋えば鉱
物塩基䟋えば氎性氎酞化ナトリりム塩基ず凊理す
るこずによ぀お、それらの塩から再生するこずが
できる。 英囜特蚱第796311号明现曞には、脂肪族系のゞ
カルボン酞ずスピラマむシンによ぀お生成された
ヘミ゚ステルが開瀺されおいるが、このヘミ゚ス
テルは䞀般匏の化合物より苊味が少い。 それでも、䞀般匏の化合物は前蚘の英囜特蚱
第796311号明现曞に開瀺された化合物よりも䞀局
苊味が少い。 䞀般匏の以䞋の化合物およびそれらの混合物
は特に興味がある。 化合物 スピラマむシンの以䞋の化合物  2′−゚チルサクシネヌト  2′−゚チルグルタレヌト  2′−メチルサクシネヌト  2′−プロピルサクシネヌト  2′−メチルグルタレヌト  2′−メチルフマレヌト  2′−−メチルチオサクシネヌト  2′−シクロヘキシルサクシネヌト  2′−゚チルマロネヌト  2′−プニルサクシネヌト  2′−メチルRS−−メチルサクシネ
ヌト  2′−−プニル゚チルサクシネヌト  2′−第ブチルサクシネヌト  2′−む゜プロピルサクシネヌト  スピラマむシン混合物の2′−゚チルサクシネ
ヌト、および  化合物の二塩酞塩  化合物の二しゆう酞塩 前蚘〜および〜の文字は本明现曞䞭䟋
えば以䞋の衚における参照を容易にするために化
合物に附される。 䞀般匏の化合物に関しお行なわれた詊隓管内
の治療掻性ず生物掻性に関する実隓では、以䞋の
詊隓結果が埗られた。 詊隓 経口的に凊理されたマりス ムチン0.5ml䞭に懞濁されたスタフむロコ
ツカス・アりレりススミスStaphylococcus
aureus Smithをマりスの腹腔内に泚射した。
この感染は100のマりスを死亡させるように蚈
算された最小投䞎量の玄100倍を瀺した。マりス
に䞀般匏の化合物を動物の䜓重Kg圓りそれぞ
れ16mg、31mg、62.5mg、125mgたたは250mg経口投
䞎した。感染埌、、24、30および48時間に、
投䞎量を遞択しおそれぞれのマりスに投䞎した。
感染埌数日間マりスを芳察した。 䞀般匏の化合物から埗られた結果は暙準化合
物ずしお甚いられたスピラマむシンから埗られ
た結果ず比范された。 埗られた結果は以䞋の衚(ii)に瀺される。 「CD50」なる語は、凊理されたマりスの50
を治療するために蚈算された投䞎量を意味する。 詊隓 皮䞋的に凊理されたマりス ムチン0.5ml䞭に懞濁されたスタフむロコ
ツカス・アりレりススミス〔感染されたマりス
100を死に臎らせる最小量の玄100倍〕でマりス
の腹腔内を感染させた。感染埌、、24、30お
よび48時間に䞀般匏の化合物を動物の䜓重Kg
圓り1.6mg、3.1mg、6.25mg、12.5mgたたは25mgで
マりスをそれぞれ皮䞋的に凊理した。感染埌数日
間マりスを芳察した。 䞀般匏の化合物から埗られた結果を暙準化合
物ずしお甚いられたスピラマむシンから埗られ
た結果ず比范した。すなわち、化合物は動物の
䜓重Kg圓り17.5mgのCD50を瀺したが、スピラ
マむシンは動物の䜓重Kg圓り5.8mgのCD50を
瀺した。 詊隓 詊隓管内掻性 各詊隓化合物に察しお、トリプトン倧豆汁䞭の
ある範囲の濃床を調補した。異぀た濃床の詊隓化
合物をその範囲内で含有するそれぞれの詊隓管に
スタフむロコツカス・アりレりスオツクスフオ
ヌドたたぱン゚リチア・コリ゚ンニス
〔Escherichia coli Ennis〕詊隓管本圓
り玄105個の埮生物から遞ばれた詊隓生物を接
皮しそしお37℃でむンキナベヌシペンした埌詊隓
生物の生長を抑制するのに必芁ずされる範囲内の
詊隓化合物の最䜎濃床をその化合物ずその生物に
察する最小抑制濃床ずしお蚘録した。 埗られた結果を以䞋の衚(i)に蚘茉する。
【衚】 ン
これらの結果は䞀般匏の化合物が䞀般匏の
化合物ず同皋床の掻性を有するこずを瀺しおい
る。 以䞋の詊隓によ぀お瀺されるように、䞀般匏
の化合物は哺乳動物に察しお比范的無害であるず
いう事実によ぀おそれらの抗生物質および生長促
進剀ずしおの有甚性が高められる。 マりス毒性 䞀般匏の化合物の぀によ぀おマりスをそれ
ぞれ経口的に凊理しそしお次の日間それらを芳
察した。 埗られたLD50倀凊理されたマりスの50を
死亡せしめる量を動物の䜓重Kg圓りのmgずし
お衚に瀺す。動物の䜓重Kg圓り1000mgを投䞎
しおも実隓の間マりスは党然死亡しなか぀た。 衚 化合物 LD50  1000  1000 蚘号「」は本明现曞では「より倧きい」を意
味する。 以䞋の䟋は本発明による新芏化合物の補造を説
明するものである。 䟋  化合物 也燥クロロホルム50ml䞭の゚チル−クロ
ロホルミルプロピオネヌト3.2䞭の溶液
を、也燥クロロホルム100ml䞭のスピラマむ
シン15の溶液にかきたぜながら滎加し
た。枩床を添加の間氷济䞭で冷华しながら℃〜
10℃の枩床に維持した。混合物を宀枩に時間攟
眮した。溶剀を真空䞭で陀去しそしお残留物を氎
性酢酞溶液100ml、1Nず䞀緒に振盪した。埗
られた混合物をゞ゚チル゚ヌテル150mlで抜
出した。氎性局を分離しそしお氎性氎酞化ナトリ
りム溶液10Nを加えお玄PHに調敎した。次
に、混合物をゞ゚チル゚ヌテル150mlで抜出
しそしおこの゚ヌテル抜出物を硫酞マグネシりム
䞊で也燥した。ゞ゚チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去
しおスピラマむシンの2′−゚チルサクシネヌト
4.5を癜色固䜓融点100゜〜110℃の圢で
埗た。 䟋  化合物 トリ゚チルアミンおよび也燥クロロホ
ルム50ml䞭の゚チル−クロロホルミルブチ
レヌト5.1の溶液を、也燥クロロホルム
100ml䞭のスピラマむシン24の溶液に
かきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加えた。
枩床は添加の間氷济䞭で冷华しながら℃〜10℃
の枩床に維持した。混合物を宀枩に時間攟眮し
た。溶剀を真空䞭で陀去しそしお残留物を氎性酢
酞溶液100ml、1Nず䞀緒に振盪した。埗られ
た混合物をゞ゚チル゚ヌテル150mlで抜出し
た。氎性局を分離しそしお氎性氎酞化ナトリりム
溶液10Nを加えお玄PHに調敎した。次に、
混合物をゞ゚チル゚ヌテル150mlで抜出しそ
しおこの゚ヌテル抜出物を硫酞マグネシりム䞊で
也燥させた。ゞ゚チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去し
おスピラマむシンの2′−゚チルグルタレヌト
3.0を癜色固䜓融点87゜〜95℃の圢で埗
た。 䟋  化合物 トリ゚チルアミン1.0および也燥クロロ
ホルム10ml䞭のメチル−クロロホルミルプ
ロピオネヌト1.7の溶液を、也燥クロロホ
ルム100ml䞭のスピラマむシン8.4の
溶液にかきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加
えた。混合物を時間かきたぜ次に溶剀を真空䞭
で陀去した。埗られた残留物に氎性酢酞溶液75
ml、1Nずゞ゚チル゚ヌテル100mlを加え
た。固䜓が溶解するたで混合物を振盪した。氎性
局を分離しそしお氎性氎酞化ナトリりム溶液
10Nを加えお玄PHに調敎した。次に混合物
をゞ゚チル゚ヌテル100mlで抜出しそしお゚
ヌテル抜出物を硫酞マグネシりム䞊で也燥した。
ゞ゚チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去しおスピラマむ
シンの2′−メチルサむクシネヌト1.0を
癜色固䜓融点108゜〜118℃の圢で埗た。 䟋  化合物 也燥クロロホルム10ml䞭のプロピル−ク
ロロホルミルプロピオネヌト1.8の溶液を
也燥クロロホルム70ml䞭のスピラマむシン
8.4の溶液にかきたぜながら滎加した。混合
物をさらに時間かきたぜ次に溶剀を真空䞭で陀
去した。残留物を氎性酢酞溶液100ml、1N䞭
に溶解しそしお埗られた混合物をゞ゚チル゚ヌテ
ル100mlで抜出した。氎性局を分離しそしお
氎性氎酞化ナトリりム溶液10Nを加えお玄PH
に調敎した。混合物をゞ゚チル゚ヌテル100
mlで抜出しそしおこの゚ヌテル抜出物を硫酞マ
グネシりム䞊で也燥させた。ゞ゚チル゚ヌテルを
枛圧䞋で留去しおスピラマむシンの2′−プロピ
ルサクシネヌト0.7を癜色固䜓融点88゜
〜96℃の圢で埗た。 䟋  化合物 トリ゚チルアミン1.0および也燥クロロ
ホルム20ml䞭のメチル−クロロホルミルブ
チレヌト1.65の溶液を、也燥クロロホルム
70ml䞭のスピラマむシン8.4の溶液に
かきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加えた。
混合物をさらに時間かきたぜそしお17時間攟眮
した。反応混合物を氎性酢酞溶液100ml、1N
で抜出した。クロロホルム局を分離しそしお%
氎性炭酞ナトリりム溶液100mlで掗浄し
た。次に、クロロホルムを硫酞マグネシりム䞊で
也燥させた。クロロホルムを枛圧䞋で留去しおス
ピラマむシンの2′−メチルグルタレヌト3.2
を黄耐色固䜓融点85゜〜95℃の圢で埗
た。 䟋  化合物 重炭酞ナトリりムおよび也燥アセトン
40ml䞭のメチルトランス−−クロロホルミ
ルアクリレヌト2.2の溶液を、也燥アセト
ン80ml䞭のスピラマむシン8.4の溶
液にかきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加え
た。混合物をさらに時間かきたぜ、17時間攟眮
し次に固䜓を去した。液を蒞発させそしお残
留物を酢酞゚チル100ml䞭に溶解させた。こ
の溶液を氎性酢酞溶液75ml、1Nで抜出し
た。氎性局を分離しそしおクロロホルム×50
mlで抜出した。䞀緒にしたクロロホルム抜出物
を氎100ml%w/v氎性重炭酞ナトリりム溶
液100mlで掗浄した。次に、クロロホルム局
を硫酞マグネシりム䞊で也燥させた。クロロホル
ムを枛圧䞋で留去しおスピラマむシンの2′−メ
チルフマレヌト2.7融点105゜〜115℃を
埗た。 䟋  化合物 トリ゚チルアミン1.1および゚チルクロ
ロホルメヌト1.1および也燥クロロホルム
50ml䞭のメタンチオヌル1.0の溶液を、
−15℃に冷华された也燥クロロホルム80ml䞭
のスピラマむシン2′−ヘミサクシネヌト9.4
の溶液にかきたぜながら加えた。埌者は滎
づ぀加えた。添加の間、枩床を−15℃ないし−10
℃の枩床に維持した。混合物を宀枩たで加枩しそ
しお18時間攟眮した。溶剀を枛圧䞋で蒞留によ぀
お陀去した。ゞ゚チル゚ヌテル100mlを残留
物に加えそしお䞍溶性物質を去した。過物を
氎性酢酞溶液100ml、1Nで抜出した。氎性局
を分離しそしお氎性氎酞化ナトリりム溶液
10Nを加えお玄PHに調敎した。混合物をゞ
゚チル゚ヌテル100mlで抜出しそしおゞ゚チ
ル゚ヌテル抜出物を%w/v氎性重炭酞ナトリり
ム溶液100mlで掗浄し、硫酞マグネシりム䞊
で也燥させた。ゞ゚チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去
しおスピラマむシンの2′−−メチルチオサク
シネヌト1.4融点114゜〜124℃を埗た。 前蚘の補造䟋で甚いられたスピラマむシンの
2′−こはく酞ヘミ゚ステルを次のようにしお補造
した。 無氎こはく酞6.0を酢酞゚チル600ml
䞭のスピラマむシン50.4の溶液にかきた
ぜながら加えた。混合物をさらに時間かきたぜ
そしお宀枩に18時間攟眮した。溶剀を真空䞭で陀
去しそしおゞ゚チル゚ヌテル200mlを残留物
に加えた。固䜓を去し也燥させおスピラマむシ
ンの2′−こはく酞ヘミ゚ステル38.6融
点140゜〜148℃を埗た。 䟋  化合物 重炭酞ナトリりム4.0および也燥アセト
ン10ml䞭のシクロヘキシル−クロロホルミ
ルプロピオネヌト2.4の溶液を、也燥アセ
トン70ml䞭のスピラマむシン8.4の
溶液にかきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加
えた。混合物を時間かきたぜ次に16時間攟眮し
た。混合物を過しそしお液を枛圧䞋で蒞発さ
せた。残留物を酢酞゚チル70ml䞭に溶解しそ
しお埗られた混合物を氎性酢酞溶液75ml、
0.5Nで抜出した。氎性局を分離しそしおクロ
ロホルム×50mlで抜出した。䞀緒にしたク
ロロホルム抜出物を氎100mlず%w/v氎性
重炭酞ナトリりム溶液75mlで掗浄し、そしお
硫酞マグネシりム䞊で也燥させた。クロロホルム
を真空䞭で蒞発陀去しおスピラマむシンの2′−
シクロヘキシルサクシネヌト3.4融点90゜
〜100℃を埗た。 䟋  化合物 重炭酞ナトリりムおよび也燥アセトン
20ml䞭の゚チル−クロロホルミルアセテヌ
ト1.5の溶液を、也燥アセトン75ml䞭
のスピラマむシン8.4の溶液にかきたぜ
ながら加えた。埌者は滎づ぀加えた。撹拌を
時間続け次に混合物を17時間攟眮した。固䜓を
去しそしお液を真空䞭で蒞発させた。残留物を
酢酞゚チル100ml䞭に溶解しそしおこの溶液
を氎性酢酞溶液75ml、0.5Nで抜出した。氎
性局を分離しそしおクロロホルム×50mlで
抜出した。クロロホルム抜出物を䞀緒にし、氎
100mlおよび%w/v氎性重炭酞ナトリりム溶
液100mlで掗浄しそしお硫酞マグネシりム䞊
で也燥させた。クロロホルムを枛圧䞋で留去しお
スピラマむシンの2′−゚チルマロネヌト2.0
融点89゜〜99℃を埗た。 䟋 10 化合物 トリ゚チルアミン1.5および゚チルクロ
ロホルメヌト1.7を、−15℃に冷华された也
燥クロロホルム50ml䞭のプニル氎玠サクシ
ネヌト2.7の溶液にかきたぜながら加え
た。也燥クロロホルム30ml䞭のスピラマむシ
ン8.4の溶液を埗られた混合物䞭に滎加
し、それず同時に混合物の枩床を−15℃ないし−
10℃に維持した。混合物を宀枩たで加枩しそしお
17時間攟眮した。混合物を真空䞭で蒞発させ、そ
しお酢酞゚チル75mlず%w/v氎性重炭酞ナ
トリりム溶液75mlを残留物に加えた。有機局
を分離しそしお氎性酢酞溶液75ml、0.5Nで
抜出した。次に、氎性局をクロロホルム×50
mlで抜出した。䞀緒にしたクロロホルム抜出物
を氎100mlず%w/v氎性重炭酞ナトリりム
溶液75mlで掗浄しそしお硫酞マグネシりム䞊
で也燥させた。枛圧䞋でクロロホルムを蒞発させ
おスピラマむシンの2′−プニルサクシネヌト
5.1融点105゜〜115℃を埗た。 䟋 11 化合物 重炭酞ナトリりムおよび也燥アセトン
20ml䞭のメチルRS−−クロロホルミル
−−メチルプロピオネヌト2.5の溶液
を、也燥アセトン80ml䞭のスピラマむシン
8.4の溶液にかきたぜながら加えた。埌者は
滎づ぀加えた。かきたぜを時間続け次に混合
物を18時間攟眮した。固䜓を去しそしお液を
真空䞭で蒞発させた。残留物を氎性酢酞溶液75
ml、0.5N䞭に溶解した。埗られた混合物を酢
酞゚チル×50mlそしお次にクロロホルム
×50mlで抜出した。䞀緒にしたクロロホル
ム抜出物を氎100mlおよび%w/v氎性重炭
酞ナトリりム溶液100mlで掗浄しそしお硫酞
マグネシりム䞊で也燥させた。クロロホルムを枛
圧䞋で留去しおスピラマむシンの2′−メチル
RS−−メチルサクシネヌト1.7融
点92゜〜102℃を埗た。 䟋 12 化合物 トリ゚チルアミン1.1および゚チルクロ
ロホルムメヌト1.1を、−15℃に冷华された
也燥クロロホルム80ml䞭のスピラマむシン
2′−ヘミサクシネヌト9.4の溶液にかきた
ぜながら加えた。枩床を−15℃ないし−10℃に維
持しながら、也燥クロロホルム20ml䞭の−
プニル゚タノヌル1.8の溶液を滎加し
た。次に、混合物を宀枩たで加枩しそしお18時間
攟眮した。溶剀を枛圧䞋で陀去しそしお残留物を
氎性酢酞溶液100ml、1N䞭に溶解した。溶液
をゞ゚チル゚ヌテル100mlで抜出した。氎性
局を分離しそしお氎性氎酞化ナトリりム溶液
10Nで玄PHに調敎した。混合物をゞ゚チル
゚ヌテル100mlで抜出しそしおこの゚ヌテル
抜出物を%w/v氎性重炭酞ナトリりム溶液
100mlで掗浄しそしお硫酞マグネシりム䞊で也
燥させた。ゞ゚チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去しお
スピラマむシンの2′−−プニル゚チル
サクシネヌト2.3点58〜68℃を埗た。 䟋 13 化合物 トリ゚チルアミン1.1および゚チルクロ
ロホルメヌト1.1を−15℃に冷华された也
燥クロロホルム80ml䞭のスピラマむシン
2′−ヘミサクシネヌト9.4の溶液にかきた
ぜながら加えた。次に、枩床を−15℃ないし−10
℃に維持しながら、也燥クロロホルム40ml䞭
の第ブタノヌル1.2mlの溶液を埗られた混
合物に滎加した。反応物を宀枩たで枩めながら、
かきたぜを続け次に混合物を18時間攟眮した。溶
剀を枛圧䞋で陀去しそしお残留物を氎性酢酞溶液
100ml、1N䞭に溶解した。混合物をゞ゚チル
゚ヌテル100mlで抜出した。氎性局を分離し
そしお氎性氎酞化ナトリりム溶液10Nで玄PH
に調敎した。混合物をゞ゚チル゚ヌテル100
mlで抜出しそしおこの゚ヌテル抜出物を%
氎性重炭酞ナトリりム溶液100mlで掗浄
しそしお硫酞マグネシりム䞊で也燥させた。ゞ゚
チル゚ヌテルを枛圧䞋で留去しおスピラマむシン
の2′−第ブチルサクシネヌト0.9融点
99゜〜108℃を埗た。 䟋 14 化合物 也燥クロロホルム10ml䞭のトリ゚チルアミ
ン1.0の溶液および也燥クロロホルム200
ml䞭のむ゜プロピル−クロロホルミルプロピ
オネヌト2.2の溶液を、也燥クロロホルム
75ml䞭のスピラマむシン8.4の溶液に
かきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加えた。
混合物を時間かきたぜ次に18時間攟眮した。溶
剀を枛圧䞋で陀去し、そしお氎性酢酞溶液100
ml、1Nおよびゞ゚チル゚ヌテル100mlを振
盪させお加えた。氎性局を分離しそしお氎性氎酞
化ナトリりム溶液10Nで玄PHに調敎した。
混合物をゞ゚チル゚ヌテル100mlで抜出しそ
しおこの゚ヌテル抜出物を%w/v氎性重炭酞ナ
トリりム溶液100mlで掗浄しそしお硫酞マグ
ネシりム䞊で也燥させた。ゞ゚チル゚ヌテルを枛
圧䞋で陀去しおスピラマむシンの2′−む゜プロ
ピルサクシネヌト1.2融点105゜〜115℃
を埗た。 䟋 15 化合物 重炭酞ナトリりムおよび也燥アセトン
30ml䞭の゚チル−クロロホルミルプロピオ
ネヌト2.5の溶液を、也燥アセトン80
ml䞭のスピラマむシン混合物8.4の溶液
にかきたぜながら加えた。埌者は滎づ぀加え
た。混合物を時間かきたぜ次に18時間攟眮し
た。固䜓を去しそしお液を枛圧䞋で蒞発させ
た。残留物を氎性酢酞溶液75ml、0.5N䞭に
溶解しそしお埗られた混合物を酢酞゚チル×
50ml次にクロロホルム×50mlで抜出し
た。䞀緒にしたクロロホルム抜出物を氎100
mlず%w/v氎性重炭酞ナトリりム溶液100
mlで掗浄しそしお硫酞マグネシりム䞊で也燥さ
せた。クロロホルムを枛圧䞋で陀去しおスピラマ
むシン混合物の2′−゚チルサクシネヌト4.4
融点80゜〜90℃を埗た。 前蚘の補造䟋で甚いられたスピラマむシン混合
物は、玄60%w/vスピラマむシン、20%w/wス
ピラマむシンおよび20%w/wスピラマむシン
からなるものであ぀た。 䟋 16 化合物 ゚タノヌル䞭の塩化氎玠の溶液を、もはや固䜓
が沈殿しなくなるたでゞ゚チル゚ヌテル50ml
䞭のスピラマむシン1.5の2′−゚チルサ
クシネヌトの溶液に滎加した。癜色固䜓を去
し、ゞ゚チル゚ヌテルで掗浄しそしお也燥させお
スピラマむシンの2′−゚チルサクシネヌトの二
塩酞塩1.4融点64゜〜74℃を埗た。 䟋 17 化合物 ゞ゚チル゚ヌテル䞭のしゆう酞の飜和溶液を、
もはや固䜓が沈殿しなくなるたで、ゞ゚チル゚ヌ
テル50ml䞭のスピラマむシンの2′−゚チル
サクシネヌト1.5の溶液に滎加した。癜色
固䜓を去し、ゞ゚チル゚ヌテルで掗浄しそしお
也燥させおスピラマむシンの2′−゚チルサクシ
ネヌトの二しゆう酞塩1.6融点85゜〜97
℃を埗た。 本発明は盞容性の補薬的に蚱容し埗る担䜓たた
は剀皮ず共に䞀般匏の少くずも皮の化合物を
含有する補薬抗生物組成物をその範囲内に包含す
る。䞀般匏の化合物は、盎腞内に、腟内に、非
経口的にさらに特には経口的に投䞎されるのが普
通である。 経口投䞎甚の固䜓組成物は圧瞮錠剀、ピル、分
散性粉末および顆粒を包含する。そのような固䜓
組成物䞭で、皮たたはそれ以䞊の掻性化合物
は、マンニツト、炭酞カルシりム、じやがいもで
んぷん、アルギン酞たたは乳糖のような少くずも
皮の䞍掻性垌釈剀ず混合される。たた、通垞実
斜されるように組成物は䞍掻性垌釈剀以倖の远加
の物質䟋えばステアリン酞マグネシりムのような
滑剀からな぀おいおもよい。経口投䞎甚の液䜓組
成物は、補薬的に蚱容し埗る乳剀、溶液、懞濁
液、シロツプおよび圓技術分野で普通に甚いられ
る䞍掻性垌釈剀䟋えば氎および液䜓パラフむンを
含有する゚リキシルを包含する。䞍掻性垌釈剀以
倖に、たたそのような組成物は補助剀䟋えば湿最
剀、懞濁剀、甘味剀、銙味剀、銙料および保存剀
からな぀おいおもよい。たた、本発明による経口
投䞎甚の組成物は、垌釈剀たたは賊圢剀を添加た
たは添加しおいない皮たたはそれ以䞊の掻性物
質を含有するれラチンのような吞収性物質のカプ
セルを包含する。 経口投䞎甚の組成物は、それ自䜓既知の方法
そのような方法はこれたで甚いられた方法たた
は文献に蚘茉された方法ず定矩されるで調合さ
れた顆粒これは䜿甚前に氎䞭に分散されおいお
もよいを包含する。 腟内投䞎甚の固䜓組成物はそれ自䜓既知の方法
で調合されそしお皮たたはそれ以䞊の掻性化合
物を含有するペツサリヌを包含する。 盎腞内投䞎甚の固䜓組成物はそれ自䜓既知の方
法で調合されそしお皮たたはそれ以䞊の掻性化
合物を含有する坐薬を包含する。 非経口投䞎甚の本発明による補剀は滅菌氎性た
たは非氎性溶液、懞濁液たたは乳剀を包含する。
非氎性溶剀たたは懞濁媒䜓の䟋は、プロピレング
リコヌル、ポリ゚チレングリコヌル、オリヌブ油
のような怍物油およびオレむン酞゚チルのような
泚射可胜な有機゚ステルである。たた、これらの
組成物は補助剀䟋えば保存剀、湿最剀、乳化剀お
よび分散剀を包含しおいおもよい。それらは䟋え
ばバクテリア保持フむルタヌを通しおの過によ
぀お、組成物䞭に殺菌剀を混入させるこずによ぀
お、照射によ぀おたたは加熱によ぀お滅菌しおも
よい。 たた、それらは滅菌固䜓組成物の圢で補造しお
もよく、これらは䜿甚盎前に滅菌氎たたは若干の
その他の泚射可胜な媒䜓に溶解するこずができ
る。 本発明の組成物䞭の掻性成分のは倉えおもよ
く、それは所望の治療効果に適した投䞎量が埗ら
れるような割合を構成すべきこずが必芁である。
いく぀かの単䜍投䞎圢態を倧䜓同時に投䞎しおも
よいこずは明らかである。通垞、泚射による投䞎
が必芁ずされる堎合補剀は普通少くずも0.025重
量の掻性物質を含有すべきであり、経口投䞎に
察しおは補剀は普通少くずも0.1重量の掻性物
質を含有するであろう。䜿甚される投䞎量は所望
の治療効果、投䞎経路および治療の持続に巊右さ
れる。成人では、现菌感染の治療のための経口投
䞎による服甚量は0.1〜10日であ぀おもよい
が、通垞〜日である。 以䞋の䟋は本発明による補薬組成物を説明する
ものである。 䟋 18 以䞋の組成を有する錠剀が通垞の技術によ぀お
補造される。 スピラマむシンの2′−゚チルグルタレヌト
0.250 でんぷん 0.150 コロむド状シリカ 0.070 ステアリン酞マグネシりム 0.030 䟋 19 以䞋の組成を有する顆粒が通垞の技術によ぀お
補造される。 スピラマむシンの2′−゚チルグルタレヌト
%w/w マンニツト 95%w/w さらに本発明の特城によれば、生理孊的に無毒
の担䜓ず組合せた䞀般匏の少くずも皮の化合
物からなる、動物および鳥ぞの投䞎に適した組成
物それらの飌料たたは飲料氎ぞ添加するための
濃厚物を含めおが提䟛される。ここで云う「生
理孊的に無毒の担䜓」なる衚珟は、動物たたは鳥
に害のない担䜓を意味する。担䜓は固䜓たたは半
固䜓たたは液䜓であ぀おもよい。担䜓がその䞭に
掻性物質がほんの少ししか溶解しない液䜓、䟋え
ば氎である堎合、必芁により乳化剀、分散剀、懞
濁剀たたは湿最剀を甚いお、掻性成分を担䜓䞭に
緊密に分散させおそのような組成物を補造するの
が奜郜合である。 奜適な組成物はその䞭に担䜓が飌料によ぀お少
くずも䞀郚提䟛される固䜓たたは半固䜓すなわち
動物たたは鳥に䟛絊される有機たたは鉱物性物質
であり、すなわち掻性成分を固䜓たたは半固䜓の
飌料に混入しおもよい。すなわち、本発明の別の
芳点は有効量においお䞀般匏の少くずも皮の
化合物を含有する飌料である。飌料䞭の掻性成分
の混入は、撹拌、転動タンブリングたたは磚
砕のような任意の慣甚法によ぀お行぀おもよい。
皮々の濃床の組成物が掻性成分に察する担䜓の比
を倉えるこずによ぀お調補するこずができる。た
た、掻性成分は掻性成分および固䜓、生理孊的に
無毒の担䜓䟋えば小麊の粗粉、タルク、カオリン
たたはチペヌクたたはけいそう土たたはそれらの
混合物を含有する粉末濃瞮物の圢で飌料に混入し
おもよい。たた、そのような組成物は本発明の範
囲内に包含される。たた、これらの組成物は掻性
成分の担䜓ぞの䟋えば倧豆油ぞの付着を促進する
薬剀を含有しおいおもよい。飌料ず混合するに先
立぀お、掻性成分たたはそれを含有する組成物
に、皮たたはそれ以䞊の生理孊的に無毒の湿最
剀およびたたは分散剀、䟋えばβ−ナフタリ
ンスルホン酞ずホルムアルデヒドの瞮合生成物、
ラりリル硫酞ナトリりムたたはポリオキシ゚チレ
ン20゜ルビタンモノオレ゚ヌトを添加しおも
よい。別の堎合、湿最剀、懞濁剀、乳化剀たたは
分散剀を掻性成分たたは粉末に加える堎合、その
ようにしお埗られた組成物を氎ず混合しお飌料に
添加するのに適した安定な分散物を埗おもよい。 たた、湿最剀、懞濁剀、分散剀たたは乳化剀の
堎合により生理孊的に無毒の担䜓ず組合せた掻性
物質からなる飌料ぞ添加するのに適した組成物も
本発明の範囲内に包含される。 たた、本発明の組成物は、所望により、皮た
たはそれ以䞊の予防剀たたは治療剀䟋えば抗菌
剀、抗性物質、駆虫薬、抗䜏血吞虫剀および抗コ
クシゞりム剀ならびに栄逊剀䟋えばビタミンおよ
びミネラル塩を含有しおいおもよい。適圓な予防
剀、治療剀および栄逊添加剀は圓該技術でよく知
られおおりそしおそれが䞀般匏の化合物および
その䞭で甚いられようずする本発明の組成物のそ
の他の成分ず盞容し埗るならば所望通りに遞択し
おもよい。 液䜓組成物は飲料氎䞭の掻性成分の分散液であ
぀おもよく、そしおこれらの組成物は氎に添加さ
れおもよくあるいは氎ず自己乳化性である濃厚物
から補造しおもよい。そのような濃厚物は湿最
剀、懞濁剀、分散剀たたは乳化剀堎合により生理
孊的に無毒の担䜓ず組合わされたあるいは氎溶性
の生理孊的に無毒の担䜓ず組合わされた掻性成分
からなり、そしお本発明の範囲内に包含される。
これらの濃厚物の䟋は次の通りである。 (1) 掻性成分ず湿最剀たたは分散剀ずの混合物、 (2) 掻性成分、生理孊的に無毒の担䜓、湿最剀、
懞濁剀たたは分散剀からなる粉末、 (3) 前蚘(1)たたは(2)の濃厚物を氎ず混合しお埗ら
れた安定な分散物および (4) 掻性成分ず氎溶性の生理孊的に無毒の担䜓䟋
えばしよ糖たたはグルコヌスずの混合物。 たた、適圓な生理孊的に無毒の担䜓および補助
剀ず組合わせた掻性成分からなる顆粒、ペレツ
ト、懞濁液、溶液および乳剀の圢で本発明の化合
物を経口的に投䞎するこずもできる。しかしなが
らそのような投䞎は通垞あたり奜郜合でないの
で、そのような組成物は奜適でない。 䞀般匏の化合物は、蟲家、獣医、たたは動物
および鳥の皮類、幎什、倧きさ、性別および状態
に関心を有するその他の圓業者によ぀お決定され
るような割合で通垞䟋えば消費される飌料の〜
50mg/Kgを衚わすような割合で動物および鳥に投
䞎される。先に述べたように、化合物は飲料氎た
たは固䜓たたは半固䜓の飌料によ぀お投䞎しおも
よい。 ペレツトたたは顆粒の圢態の濃厚物を䞀般匏
の掻性化合物の投䞎手段ずしお甚いる堎合、ペレ
ツトたたは顆粒それ自䜓に存圚する掻性化合物の
割合は飌料䞭に適した䞊蚘の割合よりかなり高
く、そしお濃厚物を飌料党䜓の平均で飜料Kg圓
り〜50mgの掻性化合物の量を䞎えるように飌料
䞭に分垃できるこずが理解されるであろう。 以䞋の䟋は本発明による生長促進組成物を説明
するものである。 䟋 20 豚甚飌料組成物 倧麊 71Kg ずうもろこし 10Kg 倧豆ケヌキ蛋癜質50含有 15Kg ビタミン含有ミネラル化合物 Kg スピラマむシンの2′−゚チルグルタレヌト 

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基た
    たは氎玠原子を衚わし、はブタゞ゚ニレン基
    䞭に存圚する二重結合はトランスであるを
    衚わし、そしおR2は䞀般匏 匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
    飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
    ン基を衚わし、はいおう原子たたは酞玠原子を
    衚わし、そしおR3は〜個の炭玠原子を有す
    る盎鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜個の炭
    玠原子を有するシクロアルキル基、プニル基た
    たはプニルアルキル基アルキレン郚分は盎鎖
    たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠原子
    を有するであるを衚わす〕を有するスピラマ
    むシン誘導䜓。  前蚘第項に瀺した䞀般匏の基においお
    R3がプニル以倖のものである、前蚘第項蚘
    茉のスピラマむシン誘導䜓。  R1が氎玠原子を衚わす、前蚘第項たたは
    第項蚘茉のスピラマむシン誘導䜓。  R2が前蚘第項に瀺された䞀般匏の基を
    衚わし、䞀般匏においおが酞玠原子を衚わし
    そしおR3が〜個の炭玠原子を有する盎鎖た
    たは枝分れ鎖のアルキル基を衚わす、前蚘第項
    ないし第項のいずれか䞀぀に蚘茉のスピラマむ
    シン誘導䜓。  R2が䞀般匏の基を衚わし、䞀般匏にお
    いおが゚チレンたたはトリメチレン基を衚わ
    し、が酞玠原子を衚わしそしおR3が〜個
    の炭玠原子を有する盎鎖のアルキル基を衚わす、
    前蚘第項ないし第項のいずれか䞀぀に蚘茉の
    スピラマむシン誘導䜓。  R3が゚チルを衚わす前蚘第項蚘茉のスピ
    ラマむシン誘導䜓。  䞀般匏 X1COOR5  匏䞭、X1は臭玠原子たたは塩玠原子を衚わしそ
    しおR5は〜個の炭玠原子を有するアルキル
    基を衚わすを有する化合物および酞受容䜓の存
    圚䞋に、䞀般匏 R3YH  〔匏䞭、はいおう原子たたは酞玠原子を衚わ
    し、そしおR3は〜個の炭玠原子を有する盎
    鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜個の炭玠原
    子を有するシクロアルキル基、プニル基たたは
    プニルアルキル基アルキレン郚分は盎鎖たた
    は枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠原子を有
    するを衚わす〕を有する化合物ず反応させるこ
    ずによ぀お、䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基た
    たは氎玠原子を衚わし、はブタゞ゚ニレン基
    䞭に存圚する二重結合はトランスであるを
    衚わし、そしおR4は䞀般匏 匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
    飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
    ン基を衚わすの基を衚わす〕を有する化合物か
    ら、䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基た
    たは氎玠原子を衚わし、はブタゞ゚ニレン基
    䞭に存圚する二重結合はトランスであるを
    衚わし、そしおR2は䞀般匏 匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
    飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
    ン基を衚わし、はいおう原子たたは酞玠原子を
    衚わし、そしおR3は〜個の炭玠原子を有す
    る盎鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜個の炭
    玠原子を有するシクロアルキル基、プニル基た
    たはプニルアルキル基アルキレン郚分は盎鎖
    たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠原子
    を有するであるを衚わす〕を有する化合物を
    補造する方法。  酞受容䜓が第アミンである、前蚘第項蚘
    茉の方法。  反応が無氎䞍掻性有機溶剀の存圚䞋に−30℃
    ないし30℃の枩床で行なわれる、前蚘第項た
    たは第項蚘茉の方法。  䞀般匏 X2OCZCOYR3  〔X2は臭玠原子たたは塩玠原子たたは䞀般匏 −OCOOR5  匏䞭、R5は〜個の炭玠原子を有するアルキ
    ル基を衚わし、は〜個の炭玠原子を有する
    䟡の飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖ア
    ルキレン基を衚わし、はいおう原子たたは酞玠
    原子を衚わし、そしおR3は〜個の炭玠原子
    を有する盎鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜
    個の炭玠原子を有するシクロアルキル基、プニ
    ル基たたはプニルアルキル基アルキレン郚分
    は盎鎖たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭
    玠原子を有するを衚わす〕を有する化合物ず反
    応させるこずによ぀お、䞀般匏 を有する化合物から、䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基た
    たは氎玠原子を衚わし、はブタゞ゚ニレン基
    䞭に存圚する二重結合はトランスであるを
    衚わし、そしおR2は䞀般匏 匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
    飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
    ン基を衚わし、をいおう原子たたは酞玠原子を
    衚わし、そしおR3は〜個の炭玠原子を有す
    る盎鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜個の炭
    玠原子を有するシクロアルキル基、プニル基た
    たはプニルアルキル基アルキレン郚分は盎鎖
    たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠原子
    を有するであるを衚わす〕を有する化合物を
    補造する方法。  反応が酞受容䜓たたは無機塩基の存圚䞋に
    行なわれる前蚘第項蚘茉の方法。  反応が無氎䞍掻性有機溶剀の存圚䞋に−30
    ゜ないし30℃の枩床で行なわれる、第項た
    たは第項蚘茉の方法。  埗られた䞀般匏の化合物を既知方法の適
    甚たたは採甚によ぀おその塩に倉換する工皋を匕
    続いお行なう、前蚘第〜項のいずれか䞀぀
    に蚘茉の方法。  䞀般匏 〔匏䞭、R1はアセチル基たたはプロピオニル基た
    たは氎玠原子を衚わし、はブタゞ゚ニレン基
    䞭に存圚する二重結合はトランスであるを
    衚わし、そしおR2は䞀般匏 匏䞭、は〜個の炭玠原子を有する䟡の
    飜和たたは䞍飜和の盎鎖たたは枝分れ鎖アルキレ
    ン基を衚わし、はいおう原子たたは酞玠原子を
    衚わし、そしおR3は〜個の炭玠原子を有す
    る盎鎖たたは枝分れ鎖アルキル基、〜個の炭
    玠原子を有するシクロアルキル基、プニル基た
    たはプニルアルキル基アルキレン郚分は盎鎖
    たたは枝分れ鎖でありそしお〜個の炭玠原子
    を有するであるを衚わす〕を有するスピラマ
    むシン誘導䜓の少くずも皮たたはその非毒性酞
    付加塩およびそれず盞容性の補薬的に蚱容し埗る
    担䜓たたは剀皮からなる、補薬抗生物組成物。
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