JPS61251679A - 抗炎症剤として有用なフエニルアルキル−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症剤として有用な新規のフェニルアルキ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び相当するジヒド
ロベンゾピランに関する。ベンジルジヒドロベンゾフラ
ンの群は有効な利尿剤として米国特許第４，４３５，４
２２号に開示されている。しかしながら、この特許は、
本発明の新規の化合物を開示していないし、また本発明
の化合物の抗炎症活性を開示していない。

新規の化合物は、腹腔マクロファージアッセイ及び多形
核白血球アッセイにおいて、イン・ビトロ（ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ　）　　のロイコトリエン及びプロスタグランジ
ン両者の合成阻害剤として有効である。それらはまた、
強力なりポキシゲナーゼ阻害剤である。更にまた、それ
らは、イン、ビツボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）における局所
的なマウスの耳アッセイ及び紫外線紅斑アッセイにおい
て局所的な抗炎症剤として活性のあることが認められて
いる。

最近の研究において、リウマチ様の関節炎のような慢性
炎症疾患の発現と進行にはマクロファージ及び多形核白
血球が関与していることが示されている。炎症条件の進
行の過程では、マクロファージ及び多形核白血球の出現
及び／または存在が一般に見られる。マクロファージは
炎症刺激に反応して種々の生産物を分泌することが知ら
れている。例えば、１）中性タンパク分解酵素−リュー
マチ様の軟骨破壊中に直接食まれていることが認められ
ている分野性ペプチド結合の分解酵素、及び ２）プロスタグランジン（ＰＣ）（例えば、マウス腹腔
マクロファージによるＲ２及び１ｔ　　）及びシクロオ
キシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ系から得られる他の
７ラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｌｃ　ａｃｉｄ　）
　　誘導体。

これらのアラキドン酸酸化生産物は、種々の急性炎症条
件の決定的な媒体として同定されている。

従って、マクロファージまたは多形核白血球の形成、媒
体の遊離、又は機能を阻害することのできる薬剤はリウ
マチ様の関節炎、気腫、気管支炎、喘息、骨関節炎、急
性呼吸阻害症候群、エンドトキシンショック症候群のよ
うなショック症候群、を椎炎、狼癒、痛風、乾癖、疼痛
、眼炎症、及び他の炎症疾患の治療における有効な薬剤
であることができる。

局所的マウス耳アッセイに関して、インドメタシン（ｉ
ｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　）　　のような古典的非ステ
ロイド性抗炎症剤及びデクサメタゾーンのようなステロ
イド性抗炎症剤はこの試験法で活性のあることが立証さ
れてい為。

紫外線紅斑試験に関して、紫外線紅斑条件は部分的には
ＰＧシンセターゼ、例えばシクロオキシゲナーゼの作用
によシアラキドン酸から酸化的に誘導されるプロスタグ
ランジンの局所的な遊離の結果であることが以前に示さ
れている。それ故、紅斑を阻害する薬剤は、一般に活性
のある局所抗炎症剤であると考えられている。

更に、著しるしく全身的活性の無い抗炎症剤は、それら
が副作用、例えば全身的Ｎ５ＡＩＤ３（非ステロイド性
抗炎症剤）の使用者がしばしばこうむる胃腸の潰瘍及び
出血の原因とならない意味において有利である。従って
、本発明の目的は新規のフェニルアルキルジヒドロベン
ゾフラン誘導体及び類似化合物を局所抗炎症剤として提
供することである。これらの薬剤は皮膚炎症状態及び掻
痒症、例えばひやけ、紅斑、湿疹、接触皮膚炎、アレル
ギー性皮膚炎、乾癖、及び他の戊膚疾患の治療に有用で
ある。それらはまた、歯根膜 （ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ　）　　疾患の予防または治療
または眼炎症の治療のための局所塗布に有用である。

本発明の他の目的は、主題の新規の化合物の適当な製造
・法を提供することである。

更に本発明の目的は、種々な炎症疾患、特に皮膚科的状
態を含む種々な炎症疾患の治療の九めの活性化合物の有
効量を含む医薬的に受容し得る組成物を提供することで
ある。

最後に、本発明の目的は、そのような治療を必要とする
哨乳動物種に対して新規な化合物または医薬的に受容し
得る組成物の治療的有効量を投与することによる、炎症
特に皮膚炎症を治療する方法を開発することである。

本発明は式（Ｉ） 〔式中、 ｍは１〜４、 。は２または３、 ｒは１〜３、 Ａは （ａｌ　　（Ｒ”）ｑ　（ここに、ｑは１〜５の整数で
り、またＲ１が一つ以上あるとき、Ｒ１は互に同じかま
た異なることができ、また （１）水素、 （２）　　ハロゲン、特°にフッ素、塩素または臭素、 （３）低級アルコキシ基、特にＣ１〜ａアルコキシ基、
例えばメトキシ基、エトキ シ基、インプロポキシ基、ｔ−ブトキ シ基またはシクロへキシルチオ基、 または−０ＣＲ，０−１ （４）低級アルキルチオ基、特にＣ１〜６アルキルチオ
基またはＣ２〜６ハロアルキルチオ基、例えばメチルチ
オ基、エチ ルチオ基、トリフルオロメチルチオ基 またはシクロへキシルチオ基、 （５）　　低級アルキルスルフィニル基、特にＣ８〜６
アルキルスルフイニル基、例えばメチルスルフィニル基
、ｉ−プロピ ルスルフィニル基、及びシクロペンチ ルスルフィニル基、 （６）低級アルキルスルホニル基、特にメチルスルホニ
ル基、エチルスルホニル 基及びｎ−ブチルスルホニル基のよう なＣＩ〜６アルキルスルホニル基、 （７）置換されていないかまたはベンジルオキシ基のよ
うな置換されたフェニル 低級アルコキシ基、 （８）低級アルキル基、特にメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｔ−ブチル基、 ペンチル基、ベンジル基、シクロプロ ピル基、シクロペンチル基またはシク ロヘキシル基のようなＣ１〜。アルキル基、 （９）低級アルケニル基、特にＣ２〜６アルケニル基、
例えば、ビニル基、アリル 基、及びブテン−２−イル基 （１０）低級アルカノイル基、特にホルミル基、アセチ
ル基またはｌ−プロパノイ ル基、 （１１）ハロ低級アルキル基、特にトリフルオロメチル
基のようなＣ１〜６ハロアルキル基、 （１２１−ＣＯＯＨ。

Ｃ１３）　アリール基、特にフェニル基または置換され
たフェニル基、例えば４−メ トキシフェニル基、２，４−ジフルオ ロフェニル基または３−クロロフェニ ル基、 （１４）アリールオキシ基、特にフェノキシ基、 Ｃ１５）　シアノ基、 （１６）ヒドロキシ低級アルキル基、特に−ＣＨ，ＯＨ
％　Ｃｌ０３−ＣＨ（ＯＨ）−のようなヒドロキシＣ１
〜３アルキル基、 Ｃ１７）ハロ低級アルカノイル基、特にハロＣ１〜６ア
ルカノイル基、例えばＣＦ、Ｃｏ　。

（１８）下に定義したようなヘテロアリール基、 （１９）低級アルカノイルオキシ基、特にアセチルオキ
シ基、 （２０）水酸基、または、 （２１）低級アルカノイルまたはハロ低級アルカノイル
低級アルキル基である。） で置換されたフェニル基、 （ｂ）　　置換されていないかまたは置換されたヘテロ
アリール基、例えば （１）チェニル基、 （２）ベンゾチェニル基、 （３）　　フリル基、 （４）ベンゾフリル基、 （５）　　ピリル基、 （６）インドリル基、 （７）　　チアゾリル基、 （８）ベンゾチアゾリル基、 （９）　　チアジアゾリル基、 （１０）ベンゾチアジアゾリル基、 （１１）キノリル基、 Ｃｌ２）イソキノリル基、 （１３）ピリジル基、 （１４）ピラジニル基、 （１５）テトラゾリル基、 （１６）トリアゾリル基、または （１７）イミダゾリル基、 であり、上のヘテロアリール基は、１つ以上のＲ１、例
えば、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルカノイル基、
”１〜６ハロアルキル基、ハロケン、シアノ基、または
ヒドロキシＣ７〜３アルキル基で置換されることができ
、Ｒ１Ｒ２及びＲ３は独立にＲ１である。〕の新規な化
合物または薬学的に受容しうるその塩に関する。

本発明の好ましい実施態様においては、ＡはＣＲＩ）ｑ
Ｃ式中、ｑは１または２であシ、Ｒ１は （ａ）　　水素、 （ｂ）　　低級アルコキシ基、 （ｃ）　　ハロゲン、 （ａ）　　低級ハロアルキル基、 （。）低級アルカノイル基、 （ｆ）　　ヒドロキシ低級アルキル基、（ｇ）　　水酸
基、または （ｈｌｃＮ である。）で置換されたフェニル基であシ、ＲはＲ１で
あり、セしてＲはＲ１と同じがまたは異なることができ
、Ｒ２は、 （ａ）　　フェニル基、 （ｂ）　　低級アルキル基、 （ｃｌ　　低級アルカノイル基、または（ｄ）　　ヒド
ロキシ低級アルキル基、であり、 Ｒ３はＨであシ、 ｎは２または３であシ、 ｍは１〜４であシ、そして ｒは１ である。

本発明のより好ましい実施態様における化合物は、Ｒ１
は低級アルカノイル基またはヒドロキシ低級アルカノイ
ル基であシ、ＲはＲ１であシ、そしてＲはＲ１と同じか
または異なることのできる式 本発明の新規な化合物は既知の出発物質から製造され、
次にその例を示す。

略図（ａｔ 工程（ｂ） （２）アリール／ヘテロアリールメタン式中（ｍ−１）
＞Ｉ Ｃ■１）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩ
［）略図（ｃｌ−ベンジル誘導体の製造例 シンナミルフェノールのような出発物質を製造する方法
は既知であり、その製造法は米国特許第３，７４５，２
２２号、第３，７７５，５４０号、第３．７７７．０３
９号、第３，８６５，７４８号、第３．９３６．３９３
号、第３．９５１．８２０号及び第４　、１０５．６９
８号に開示されたのと同様である。

本発明はまた、そのような治療を必要とする患者におけ
る炎症特に局所炎症を治療する方法に関する。一般に式
（Ｉ）の化合物の十分な量またはその薬学的組成物が活
性成分として患者に投与される。

局所マウス耳アッセイ（ＴＭＥ　）が、本発明の新規な
化合物の局所的に適用されたホルボールミリステートア
セテート（ＰＭＡ　）または局所的に投与されたアラキ
ドン酸（ＡＡ）によシ引き起こされた炎症反応に対する
効果を評価するのに使用された。炎症反応は浮腫（湿潤
重量で測定）、血管浸透性（”’Ｉ−ＢＳＡの蓄積によ
シ測定）またはＰＭＮ侵潤Ｃミエロペルオキシダーゼ活
性によシ測定）の形であることができる。このアッセイ
のプロトコノＣ及びそれらによって得られた幾つかの結
果を以下に要約する。

局所マウス耳アッセイ 方法：マウス（一群５匹）の右耳を５μｔのＰＭＡまた
は１０００μ２　のＡＡ単独または２５μｔの賦形剤に
加えた供試化合物で局所的に処理した。その賦形剤は水
／ピリジン／アセトン（１：２：９７’）であった。対
照区のマウスは賦形薬のみであった。マウスは２時間毎
にＡＡ及び４時間毎にＰＭＡを投与する治療期間中、自
由に飲食せしめた。マウスは頚部脱臼により犠牲に供し
、処理及び未処理区双方の耳から直径６ｍの円形組織を
打貫き採取した。組織生検のため、直接秤量し、未処理
区の耳の重量に対する処理区の耳の重量の増加を測定し
た。

血管浸透性の測定のためには、局所投与の１５分前、１
μＭ１２！　１−牛血清アルブミン（！２５Ｉ　−Ｂ　
Ｓ　Ａ　）を０．５４リン酸塩で緩衝した塩水に添加し
て投与した。試験開始時、処理及び未処理区双方の耳の
生検につき放射能の量を測定し、未処理区組織の放射能
の量に対する、処理区組織の放射能の増加量を測定した
。

ＰＭＮ侵潤の試験として、ミエロペルオキシダーゼ活性
を同一組織について測定した。

組織生検を１１ｎｔの０．５チヘキサデシルトリメチル
アンモニウムブロミド中で均質化し、１２００　ｘｔで
４５分間遠心分離した。上澄相の７リコート４０μｔに
ついて、自動化したタイターチック（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ
　）分析としてエッチ、ダーティ−（Ｈ，Ｄｏｕｇｈｅ
ｒｔｙ　）により考案された比色法により、ＭＰＯ活性
を測定した。ＭＰＯ活性は処理区の耳均質化物のＯＤ４
．ｓＯマイナス未処理区の耳の摩砕物の０Ｄ４５ｏ　　
として表わされる。

すべての測定値は平均士ＳＥＭ、Ｎ＝５マウス／群とし
て表わされている。結果を第１表に示す。

第　　１　　表 ５−（３−（４−７セチルフエニル）プロピル）−５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（化合物Ａ
）及び６−（３−（２−ヒドロキシメチルフェニル）プ
ロピル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン（化合物Ｂ）の効果 インドメタシン　　３０８ 化合物Ａ　　　　　２２１ 化合物Ｂ　　　　　　　２０ 炎症、熱または痛みの治療のためには、通常の無毒の医
学的に受容し得る担体、アジュバント及び賦形剤を含む
投与単位形体で吸入噴霧によりまたは直腸に、局所的に
投与される。

活性成分を含む薬学的組成物は局所使用に適した形体、
例えば、水性または油性溶液または懸濁液、分散性粉末
または顆粒、チンキ剤、局所用エーロゾル乳化液、クリ
ーム、軟膏、ゼリー、生薬などにすることができる。

局所用組成物は、医薬組成物の製造のための技術として
知られるいずれの方法によっても製造することができ、
またそのような組成物は一つまたはそれ以上の活性化合
物を含むことができる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混
合物として活性物質を含有する。

そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアゴム
であり、分散剤または湿潤剤は天然に存在するリン脂質
、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸と
の網金生産物、例えばポリオキシエチレンステアレート
、または工チレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの
縮合生産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノー
ル、またはポリオキシエチレンンルビトールモノオレー
トのようなヘキシトール及び脂肪酸から誘導される部分
エステルとエチレンオキシドとの縮合生産物、または脂
肪酸とへキシトール無水物から誘導される部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生産物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレートである。前記水性懸濁
液はまた、一つまたはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル、またはｎ−プロピルを含むこ
とができる。

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、
オリーブ油、ゴマ油、またはココナツツ油、または流動
パラフィンのような鉱物油に懸濁することによシ処方す
ることができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば密ロウ、
固形パラフィンまたはセチルアルコールヲ含むことがで
きる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化
剤の添加により保存することができる。

水を添加して水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉
末及び顆粒は、湿潤剤、懸濁剤及び一つまたはそれ以上
の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適当な
、分散剤または湿潤剤及び懸濁剤は、既に上で述べた物
によシ例示される。

本発明の医薬組成物はまた。水中油型エマルジョンの形
体とすることができる。油相は植物油、例えばオリーブ
油または落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフ
ィンまたはそれらの混合物とすることができる。適当な
乳化剤は天然に存在するガム、例えばアカシアゴムまた
はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば
大豆レシチン、及び脂肪酸及びへキシトール無水物から
誘導される部分エステル又はエステル、例えばソルビタ
ンモノオレート、及び前記部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生産物、例えばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートであることができる。

本発明の薬学的組成物を含む軟膏は、当該技術分野で知
られている他の方法の中で、活性成分をグリコール低級
アルカノール、及び水からなる媒質；ゲル化剤；または
任意にアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル
、カプロン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなアジ
ュバントと組み合わせることにより製造される。適当な
グリコールはプロピレングリコール、ブチレンゲリコー
ル、ポリエチレングリコールなどを含む。一般に、ジイ
ソプロピルアミン及びトリエチルアミンのような有機ア
ミンで予め中和したカルボキシビニルポリマー、セルロ
ース、例えばヒドロキシエチルセルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロースがゲル化剤として使用される。

また本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための生薬の形
で投与することができる。これらの組成物は、薬剤を常
温では固体であるが胃腸内温度では液体であり、従って
胃腸内で融解して薬剤を放出するような適当な無刺激性
の賦形剤と混合することにより製造される。

そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコ
ールである。

一日当り体重にｇ当り０．　Ｉ　ＩＩｙｉ〜１４０ｑの
水準の投与量は上に示した条件（−日当り患者−人当、
！ｔ５ＩＮ！〜７　ｆｍｓ　）での治療に有用である。

例えば、炎症は一日当シ体重ｇ当り約０．５〜５０＃ｖ
（−日当り患者−人当り２５Ｉｎｇ〜５２）の化合物の
投与により有効に治療される。好都合にも、−日当シ体
重にｇ当シ約２η〜約２０＃ｖ（−日当シ患者−人当シ
５０ＩＮｉ〜１２）の投与量は、高度に有効な結果を与
える。

担体物質と組み合わせて単位投与形体を作り出す活性成
分の量は、治療される主体及び投与の個別の方法によシ
変動する。単位投与形体は一般に、約２５η〜約１２の
活性成分を含む。

特ニ、緑内障または他の眼の炎症のような上昇した眼内
圧に伴うそれを含む眼科症状の治療に用いる場合、活性
化合物は適当な場合、局所的にまたは全身的に投与する
ことができる。投与量は一日当シ０．１程度の少量から
２５η以上を一日当シー回、または好ましくは２〜４回
投与することができるが、−日当シー回投与が満足すべ
き治療となっている。

全身的に投与する場合、薬剤はいずれの径路でも投与す
ることができるが、経口径路が好ましい。経口投与にお
いては、薬剤は、錠剤またはカプセルのような通常の投
与形体のいずれでも、また同時供給または持続的放出形
体で使用することができる。通常の賦形剤または打錠助
剤のかなシ多くを、同様に含むことができる。

局所径路で投与する場合、活性薬剤または、ナトリウム
塩またはカリウム塩のような眼科的に受容し得るその塩
を眼科製剤中に配合することができる。そのような処方
においては、重量で０．１１〜１５係を使用することが
できる。目的は、症状が存続する限シ継続する治療にお
いて、患者に一日当り一眼当り０，１チル１５％を投与
することである。

かくして、眼科における局所供給用の溶液挿入剤、軟膏
または懸濁液、または全身供給用の錠剤、筋肉注射、ま
たは静脈注射用組成物においては、活性薬剤またはその
塩の同当量が用いられ、残シは担体、賦形剤、防腐剤な
どのような、そのような組成物に通常使用される物であ
る。

本発明の活性薬剤は、懸濁液、軟讐、または固形挿入剤
のような眼への局所投与に用いられる眼科用薬学的組成
物の形で投与されるのが最も適当である。これらの化合
物の処方は０．０１〜１５チ及び特に０．５チ〜２係の
薬を含む。より高い投与量、例えば約１０％、またはよ
シ少い投与量は、その投与によシ上昇した眼内圧を減少
するか制限することに有効であることを前提として用い
ることができる。化合物の０．００１〜１１０Ｉｎ、好
ましくは、０．００５〜２．０■、また特に０．１〜１
．０！ＩＩｇの単位投与量が一般に、治療されるべき症
状が存続する限り一回または分割投与の毎日の基準とし
て人間の眼に適用される。

すべての薬剤におけるように、要求される投与量は変動
し得るものであシ、患者の疾患及び反応に基づいて、個
別化されなければならない。

活性化合物を含む薬学的調製物は通常、無毒の薬学的有
機担体、または無毒の薬学的無機担体と混合することが
できる。典型的な医薬的に受容し得る担体は、例えば、
水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールのよう
な水に混和し得る溶媒との混液、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、石油を基材としたゼリー、エチルセルロ
ース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及
び他の通常使用される受容し得る担体である。また、薬
学的調製物は乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤などのよ
うな無毒の助剤、例えば、ポリエチレングリコール２０
０，３００゜４００及び６００、カルボワックス１００
０゜１５００．４．０００，６．０００及び１０．００
０、低温殺菌性があり、使用に際して無害であることが
知られる第四アンモニウム化合物、フェニル水銀塩のよ
うな抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロプリパラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝成
分、例えば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコン酸塩緩衝剤、及びソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミン、オレート、ポリエキ
シェチレンソルピタンモノパルミチレート、ジオクチル
ソジウムスルホサクンネート、モノチオグリセロール、
チオソルビトール、エチレンジアミン西酢酸などのよう
な他の通常の成分である。その上、通常のリン酸緩衝液
賦形薬系、等偏性ホウ酸賦形薬、等強性塩化ナトリウム
賦形薬、等偏性ホウ酸ナトリウム賦形薬などを含む適当
な眼科用挿入剤は本目的の担体媒質として使用すること
ができる。

医薬製剤はまた、薬剤注入後本質的にそのまま残る挿入
剤、または涙液に溶解するかまたは他の形で分解する生
物分解性挿入剤のような固体挿入剤の形とすることもで
きる。

眼科用処方の次の実施例が実例として与えられる。

実施例Ａ 化合物Ａ　　　　　　　　　　１ｑ　１５ｑリン酸−ナ
トリウム・二水和物　　１０＃ｖ　　５■リン酸二ナト
リウム・１２水和物　３０ＩＩｌｉ　１５ｑ塩化ベンザ
ルコニウム　　　０．１η　ｏ、ｌｌ１ｖ化合物Ａ１リ
ン酸緩衝液用塩、及び塩化ベンザルユニラムを水に添加
し溶解する。組成物のｐＨを６，８に調節し、所定量ま
で希釈する。゛組成物を電離放射線によシ殺菌する。

実施例Ｂ 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　５■ ワセリン（十分量添加）１１ 活性化合物とワセリンを無菌的に混合する。

実施例Ｃ 式（Ｉｌの化合物　　　　　　　　　　１ｊｌｆ眼科用
挿入剤はカーバー・プレス（ＣａｒｖｅｒＰｒｅｓｓ　
）上で上記成分の粉末混合物を、１〜４分間５４４３〜
（１２０００ポンド）（ゲ＝ジ）１４９℃（３００”Ｆ
）とすることにょシ製造された圧縮成型フィルムから製
造される。フィルムは定盤中に冷水を循環させることに
より圧力下で冷却する。次いで、眼科用挿入剤はフィル
ムから桿状パンチで個々に切断する。各挿入剤はガラス
瓶の中に置き、次いでこれを湿度キャビネット（３０℃
で相対室１ｉ８８　％　）中に２〜４日間置く。湿度キ
ャビネットから除いた後、ガラス瓶を打栓し、次いでキ
ャップをする。次いで水和された挿入剤を含むガラス瓶
を１２１℃（２５０下）で１／２時間オートクレーブで
処理する。

実施例り 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　１ｑ眼科用
挿入剤は上に挙げた粉末化した成分をメタノールを溶媒
として使用して粘性のある溶液を作ることにより製造し
た溶媒流し込みフィルムから製造される。溶液をテフロ
ン（Ｔｅｆｌｏｎ　）　　板上に置き、周囲条件下で乾
燥させる。乾燥後、フィルムを相対湿度８８係のキャビ
ネットに置き柔軟にする。適当な大きさの挿入剤をフィ
ルムから切り出す。

実施例Ｅ 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　１ηヒドロ
キシプロピルセルロース （十分量添加（ｑ、ｓ、　ａｄ、））　　１２■眼科用
挿入剤は、メタノール／水溶媒系（１〇−）使用して上
の成分の粉末化した混合物の粘性のある溶液を作ること
により製造される溶媒流し込みフィルム゛から製造され
る。メタノールを２，５１の粉末化した混合物に添加し
、これに１１ゴの水（三分割して）を添加する。

溶液をテフロン板上に置き、周辺条件下で乾燥させる。

乾燥後、フィルムを相対湿度８８チのキャビネットに置
き、柔軟にする。適当な大きさの挿入剤を切り出す。

実施例Ｆ 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　１！眼科用
挿入剤はカーバープレス上で上記成分の粉末混合物を１
分間５４４３Ｋｙ （１２０００ポンド）〔ゲージ）１７７℃（３５ｏ下）
とすることにより製造された圧縮成型フィルムから製造
される。フィルムは定盤中に冷水を循環させることによ
り圧力下で冷却する。次いで、眼科用挿入剤はフィルム
から桿状パンチで個々に切断される。各挿入剤はガラス
瓶の中に置き、次いでこれを湿度キャビネット（３０℃
で相対湿度８８係）中に２〜４日間置く。湿度キャビネ
ットから除いた後、ガラス瓶を打栓し、次いでキャップ
をする。次いで水和された挿入剤を含むバイアルを１２
１℃（２５０下）で１／２曜オートクレーブで処理する
。

本発明の固形挿入剤は、病原体の無い条件で使用し得る
ことが、特に好ましい。それ故挿入剤を殺菌し、再汚染
を防ぐことが好ましく、殺菌は包装後に行うのが好まし
い。最良の殺菌法は、Ｃ０６ｏから放射する放射線また
は高エネルギー電子ビームを含む電離放射線を用いるこ
とである〇 実施例Ｇ 次の材料、すなわち予め確立した３、０係平均を見込ん
で、最終試料中で１０〜／７！の濃度を与えるに十分な
量の医薬として２４２の化合物、Ａ、０．４２の重亜硫
酸ナトリウム、１２９のＮａα及び２８艷の水（８２℃
（１８０下）で）ヲ１２５０ｍｊのびんの中で混合する
。

ここの混合物（Ｉ）を１．０５　Ｋｌ／ｃｒｌ　（１５
ｐｓｉ　）の下で、１２１℃３０オートクレーブで処理
する。別に、７２０ｒｎｔの水中３ｆのヒドロキシエチ
ルセルロースの溶液（Ｉｔ）　及び、８〇−の水中０．
４２のレシチンの溶液（ｍ）を１２１℃、３０分間オー
トクレーブで処理する。次いで＠）に（Ｉ）を２時間か
けて混和し、得られた混合物を（ｎ）に注入する。他の
混合物（ＩＶ）を２０１のソルビトール、２．３６ｍ／
の塩化ベンザルコニウム、１０２のニブチン酸二ナトリ
ウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｅｄｅｔａｔｅ　）　　から
製造し、水で９００−の最終溶液量とする。次いで、（
ＩＶ）を（Ｉｌ、（ＩＩ）、（ｍ）　　の混合物に十分
量加え、全量１．８ｔとする。次いで１１■、■、及ヒ
■の混合物１．８ｔをホモジナイザーを用いて１４０．
６１’ｇ／ｍゲージ（２０００ｐｓｉｇ　）　　で均質
化する。次いで、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタ
ンモノオレートとして、この物質３りを１００−の水及
びベンジルアルコール／β−フェニル−エチルアルコー
ルの各アルコール５０−の混合に溶解して保存溶液を製
造する。次いで二つの保存溶液の種々な量を、上に記述
したように調製した（Ｉ）、（ｎ）　、（ｍ）　　及び
ｆＶ）の均質化した混合物の四つの９０−の７リコート
に添加し、四つの異なった試゛料の各々について十分な
水で全量１００ｍｊとする。

油性賦形剤及び軟膏における他の処方は次の実施例に例
示される。

実施例Ｈ 溶液の組成 化合物３３　　　　　　　　　　　　０．１ｍｇ落花生
油（十分量添加（ｑ、ｓ、ａｄ、））　　０．１０！溶
液は無菌濾過器で濾過して無菌にする。

実施例■ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　Ｏ１５クワセリン（十
分量添加（ｑ、ｓ、　ａｄ、））　　１　　を化合物及
びワセリンは無菌的に混合する。

しかしながらいずれかの個々の患者の特有な投与量水準
は使用する特別な化合物の活性。

年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、
投与経路、排泄速度、薬剤の組み合せ及び治療を受ける
個々の疾患の重篤度に依存する。

以下に示すのは本発明の選択された活性化合物を含む局
所用処方の幾つかの例である。

処方ＮＩＬ１−溶液 蒸留水（十分量（ｑｓ））１００チ 方法：化合物（Ａ）を十分量の水に溶解し１００％とす
る。溶液をＦ遇する。患部に塗る。

処方Ｎ１２−チンキ アルコールＵ、　Ｓ、Ｐ、　　　　　　−５０％水（十
分量）１００チ 方法：化合物（Ａ）アルコールに溶解する。

十分量の水を加えて１００％とする。濾過し、患部に塗
る。

処方ＮＩＩＬ３−局所用エーロゾル アルコールＵ、　Ｓ、　Ｐ、　　　　　　　−５％ミリ
スチン酸イソプロピル　　−５％ 通常のハロゲン化炭化水素噴射薬（十分量］１００％例
えば、フレオン（Ｆｒｅｏｎ　）　１１（トリクロロフ
ルオロメタン）、フレオン１２（ジクロロジフルオロメ
タン）、フレオン１４（四フッ化炭素）、フレオンＣ３
１８（オクタフルオロシクロブタン）、フレオン１１４
（クリオフルオラン（Ｃｒｙｏｔｌｕｏｒａｎｅ））等
、 方法：化合物（Ａｌをアルコール及びミリスチン酸イソ
プロピルに溶解する。十分量の／Ｘロゲン化噴射薬を添
加し、通常のエーロゾル容器に加圧または低温充填によ
シ導入する。

患部に塗る。

処方ｍ４−軟膏 ワセリンＵ、　Ｓ、Ｐ、　（十分ｉ）　　１００係方法
：ワセリンを６０℃に加熱する。化合物（Ａｌを添加し
、攪拌して十分に分散させる。

室温に冷却する。患部に塗る。

以下に示すのは本発明の化合物を製造するためのいくつ
かの実施例である。

実施例１ ６−（３−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−ｔｒａ
ｎｓ−プロップ−２−エニル）−５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン（２，８２ｆ；０．０１モル
）１−酢酸（３５扉７）及びエチルアルコール（１０′
ｒｎｌ）に溶解し、ｐｔｏ、　（０，３０？　）を触媒
として使用して室温２　、８　ｋｇ／ｃ！（４０ｐｓｉ
）で水素添加した。わずかな発熱を伴い約３分間で還元
は完了した。触媒をセライト床を通す吸引濾過により除
去した。

床をエチルアルコール（２Ｘ　１０ｍ）で洗浄し、ν液
の溶媒を真空下で除去し粗ガム状物を得た。ガムを、エ
チルニー５ル（５Ｑｍ／）に溶解し、次いでブライン（
２ｘ５０ｍＡり及び飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（２Ｘ５０罰
）で順次洗浄した。有機層をＭｊＳ０４上で乾燥し、濾
過し、Ｆ液を真空下で蒸発して粗固定物を得た。酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサンから再結晶して６−（３−（２−ヒ
ドロキシメチル−フェニル）プロピル）−５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロベンゾフランを白色針状晶（１，
４’？、　４９％、ｍ、ｐ、　１１０〜１１１．５℃）
を得た。

元素分析（ｃ１８　Ｈ２Ｏ０３として計算）理論値：　
Ｃ，７６，０３；　Ｈ，７，０９；実測値：　Ｃ，７５
，８４；　Ｈ，７，１２。

ラン ６−（３−（４−７セチルーフエニル）−プロペン−２
または１−イル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフランの異性体混合物（１：　１　）　（７４０
ｒｎ９．２．５ミリモル）を酢酸（１ｏｗ／）／エチル
アルコール（２ＱｍＡり／ＰｔＯ，（１００！ｎ９）中
で２−８に９／ｄ（４０ｐｓｉ　）で水素化し、二重結
合を完全に還元した。触媒をセライト床を通して吸引濾
過により除去しフィルターケーキをエチルアルコールで
洗浄した。Ｆ液を真空下で濃縮して粗油状物を得念。油
をＥｔ２０　（２５ｍｌり　／Ｈ２０（２０ｍｌ）で分
配し十分量の重炭酸ナトリウム粉末を添加して残存酢酸
を中和した、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯｓ溶
液（ＩＸ２０７ｄ）、次いでブライン（２ｘ２ｏｍ／）
で洗浄した。

エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｆ液を真空下で蒸発
して粗ガム状物を得た。シリカゲル上テＥｔＯＡＣ／ヘ
キサ：／（３０％、７０％）を移動相として使用する高
速液体クロマトグラフを用いて標記化合物を７セチル基
の還元で生成するその１−とドロキシエチル類似体から
分離した。単離した生産物ｆ　ＥｔＯＡｃ　／　ｎ　−
ヘキサンから再結晶して抗炎症剤として有用なフェニル
アルキル−２，３−ジヒドロベンゾフランとその類似体
を白色結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　１　２　５〜１２６．５　　℃元素分析（
Ｃ１１ｌ　Ｈ２Ｏ０ｓとして計算）理゛論値：　Ｃ，７
７，００；　　Ｈ，７，０９；実測値：　Ｃ，７７，０
７；　Ｈ，６，８５゜同様に、１−ヒドロキシエチル類
似体を含むＨＰＬＣの分画を再結晶して６−（３−（４
−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル）−プロピル）
−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン、ｍ
、ｐ、　　１０４〜１０５℃を得た。

元素分析（ＣＩＱＨ２□０．として計算）理論値：　Ｃ
，７６，４８；　Ｈ，７，４３；実測値：　Ｃ，７６，
３２；　Ｈ，７，４５゜実施例３ 窒素導入孔、内部温度計、攪拌機及び還流凝縮器を備え
た２リツトル容の二頭フラスコに、５−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサアルデヒ
ド（５０，００ｆ　；　０．３０モル）、臭化ヘンシル
（３８，６ＷＬ１１０．３４モル）及び粉砕した無水ｚ
ｃｏｓ（１６５、８４ｆ、１．２０モル）を加えた。反
応混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、吸引濾過
した。Ｆ液を真空下で濃縮して黄色固形物を得た。この
固形物を塩化メチレン（６００＋＋Ａりに溶解し、０．
５ノルマル水酸化ナトリウム溶液（３Ｘ２５０ｆｎｌり
及びブライン（２Ｘ２５０ｍ／）で順次洗浄した。有機
相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、吸引濾過し、Ｆ液を真空下
で濃縮して粗固形物（８５Ｆ）を得た。固形物を塩化メ
チレン（３００ｍｌ　）　／　ｎ　−ヘ−１−サン（２
００ｍ／）に溶解し、活性炭で処理し、セライト床を通
して吸引濾過した。Ｆ液を真空下で蒸発して約３００ゴ
とし、ゆつ＜、シ、０℃に冷却して黄色扁平針状晶（６
０ｆ、７８％）を得た。

滴下ロート、攪拌機及び温度計を備えた火焔で乾燥し窒
素ガスで清浄にした１リツトル容の二頭フラスコに５−
ペンシルオキシ−２゜３−ジヒドロベンゾフラン−６−
カルボキサルデヒド（３０，００グ、０．１２モル）及
び無水トルエン（１ｓｏｍＪ）ｅ加えた。得られる黄色
溶液を一６５℃に冷却し、十分に攪拌しなカラトルエン
中ジイソブチルアルミニウムハイドライド溶液（２５重
量％の７７ｍ／）ｉ３０分間に渡って滴下した。添加完
了後、反応混合物を室温まで昇温せしめ、更に１時間攪
拌した。反応混合物を２ノルマルＨＣ／　（３００ｍ）
及び砕氷（４００ｍ７）を速やかに攪拌する中へゆっ〈
フ注入した。氷冷した混合物１Ｅｔ２ｏ　（２Ｘ　３０
０ｍＡり及びＥｔＯＡｃ　（２Ｘ２０（１ｍりで順次抽
出した。合併した有機層をブライン（２Ｘ３００ｍ／）
で洗浄し、Ｍｉｓｏ、上で乾燥し、濾過し、Ｆ液を真空
下で濃縮して５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフランを白色沈殿物（３０
，Ｏｆ、　　９７．５％）として得た。

滴下ロート、攪拌機、窒素ガス導入孔及び内部温度計を
備えた火焔で乾燥した１リツトル容の二頭フラスコに５
−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（２８，９０ｆ、０．１１モル）、
塩化メチレン（２５０ｘ／）及びトリエチルアミン（１
６ｍｌ、０．１１モル）を加えた。反応混合物を１０℃
に冷却し、内部反応温度を１０℃に保ちながら塩化メタ
ンスルホニル（８，９ｄ。

０．１１モル）を滴下添加した。得られる黄緑色混合物
を室温まで暖め、１５時間攪拌した。

水（１００７ｄ）ｉ反応物に添加し、層を分配し分離し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ１００ゴ
）及びブライン（１×１０９ｍ１）で順次洗浄し、幾ら
かの緑色を除いた。黄色有機層をＭｉＳ　０４で乾燥し
、吸引濾過し、Ｆ液を真空下で濃縮して５−ベンジルオ
キシ−６−（メタンスルホニルオキシメチル）　−２，
３−ジヒドロベンゾフランの黄色沈殿物（３３，Ｏｆ、
８８％）を得た。粗生産物は更に精製すること無しに次
工程に使用したので、以後の反応は必要でなかった。

の製造 内部温度計及び攪拌機を備えた火焔で乾燥し窒素ガスで
清浄にした１リツトル容の二頭丸底フラスコに５−ベン
ジルオキシ−６−（メタンスルホニルオキシメチル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン（３０，６０ｆ、０．１
０モル）及び無水アセトン（２５ＱｒＩＬｔ）　？加え
た。得られる溶液６ｏ℃に冷却し、十分に攪拌しながら
アセトン（１５９ｘ／）中ヨウ化ナトリウム（５９，９
０ｆ、０．４０モル）を一度に添加した。反応混合物を
室温で７２時間攪拌し、次いでセライト床を通して吸引
濾過した。ろ液を真空下で濃縮して粗生産物を得た。こ
れをエチルエーテ／Ｌ　（４００ｍｌ　）及び水（２０
０ｍ７りに溶解し、層を分配し、分離した。有機相を飽
和ＮａＨ３Ｏ８溶液（２×２００ｍ／）及び水（１ｘ２
ｏｏｍＪ）で洗浄し、Ａ４ｇＳ０４上で乾燥し、吸引濾
過し、Ｆ液を真空下で濃縮して５−ベンジルオキシ−６
−ヨードメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを黄色
固形物（３３，Ｏｆ、９８％）として得た。

の製造 攪拌機、窒素ガス導入孔、還流凝縮器及び内部温度計を
備えた火焔で乾燥した１リツトルの二頭フラスコに５−
ペンシルオキシ−６−ヨードメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラ：／　（２５，０？、０．７モル）及び無水
ベンゼン（２５０１ｎｌ）？加えた。この溶液を十分に
攪拌しながら、ベンゼン（１００ｍｌ）中トリフェニル
ホスフィン（１８，４ｙ、０．７モル）の溶液を滴下添
加した。添加完了後、反応混合物を１／２時間還流した
、その結果溶液が形成された。この溶液を０℃に冷却し
て、生成した微細白色沈殿を吸引濾過によシ単離した。

フィルターケークをエチルエーテルで洗浄し、窒素気流
下真空オーブン中で乾燥した。ホスホニウム塩（４１，
Ｏｆ、９６．０％）は次工程反応用として十分な純度で
あった。

滴下ロート、温度計及び磁気攪拌機を備えた火焔で乾燥
し、窒素ガスで清浄にした１００ｍ１の丸底フラスコに
５−（ペンシルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−６−イルメチル−トリフェニルホスホニウムヨー化
物（３、Ｏｆ、４．８ミリモル）及び無水ＴＨＦ　（１
５ａｔ　）を加えた。懸濁液を一２０℃に冷却し、内部
反応温度を一２０℃に保ちなからｎ−ブチルリチウム（
３，１ゴ、４．８ミリモ／Ｌ、　）の１．５５モル溶液
を滴下添加した。懸濁液は赤色溶液となシ、攪拌を０℃
でさらに一時間継続し友。反応混合物を一２５℃に永劫
しＴＨＦ（１ＯＸ／）中１−メチルイミダゾールー２−
カルボキサルデヒドの溶液（５２５！ＩＫ９．４．８ミ
リモル）を５分間にわたって滴下添加した。

反応混合物を室温まで昇温せしめ、１２時間攪拌した。

次いで０℃に冷却し水（１，０ｍ）を添加した。さらに
７２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去して粗生産物を得
た。粗生産物をエチルエーテル（２０７ｄ）及び水（２
０ｍ）に溶解した。層を分配し、分離し念。有機相を水
（２Ｘ２０ゴ）で洗浄し、Ａｔｇｓｏ４上で乾燥し、吸
引濾過し、ろ液を真空下で濃縮して粗黄色油状物を得た
。高速液体クロマトグラフによシさらに精製して、１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−〇−イル）−２−１１−メチル−イミダゾール−２−
イル〉エデンの約１＝１比率のシス及びトランス異性体
（６００ｒｎ９．３８％）を得た。

の製造 １−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド゛ロベンゾ
フラン−６−イル）−２−（１−メチルイミダゾール−
２−イル）エデン（１０４ＩＱ、０．３ミリモル）の約
１＝１比率のシス及びトランス異性体をエチルアルコー
ル（１５ゴ）中室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１５〜）を触媒
として使用して水素添加し、反応混合物をセライト床を
通して吸引濾過によシ触媒を除いた。触媒Ｊｌｉｌエチ
ルアルコール（２Ｘ１０ｍＪりで洗浄し、Ｆ液を真空下
で蒸発して白色固形物を得た。塩化メチレン／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して６−（２−（１−メチルイミダゾー
ル−２−イル）エチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフランを微細白色結晶（６０■、７９％）
として得た。ｍ、１）、　１９０〜１９１℃であった。

実施例４ ドの製造 ピリジン（１０ｒＩＬｌ）中５−ヒドロキシ−２゜３−
ジヒドロベンゾフラン−６−カルボキサルデヒド（５，
０り、０．０３０モル）の溶液を冷却して内部温度を一
５℃とした。無水酢酸（３，２ｆ、　０．０３モル）を
滴下添加した。冷却浴を除き、混合物を窒素ガス下で１
８時間攪拌し次。反応物を水（５ｏｍｅ）中で冷却する
と生成物が結晶化しセして濾過によって集められた。生
産物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、水（２５
ｒｌＩｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、飽和
食塩水（２５１１１１）Ｃ洗浄し乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、濃縮して薄黒い油状物としこの物を静置して固形化し
た。生産物を粉砕しエチルエーテルで洗浄し、乾燥して
５−７セトキシー３，４−ジヒドロベンゾフラン、−６
−カルボキサルデヒド（４，６Ｐ、７４％）を得た。ｍ
、ｐ、　６８〜７０℃であった。

四塩化炭素（１０（ｌｙＡり中２−メチルチオフェン（
ＩＯ？、０．１０モル）及びＮ−ブロモスクシンイミド
（１８ｆ、０．１０モル）の混合物を窒素ガス下で還流
加熱した。過酸化ベンゾイル（５０Ｉｎ９）ｔ−添加し
、混合物を３時間還流した。室温豊で冷却後反応液’ｔ
−濾過し、濃縮して薄黒い油状物を得た。粗２−ブロモ
メチルチオフェン及びトリフェニルホスフィシ（２９ｆ
、０．０１１モル）を窒素ガス下でテトラヒドロフラン
（１７０ｍ／）に溶解シ、４時間還流加熱し、次いで室
温まで冷却して沈殿させた。この生産物を濾過により捕
集し、エチルエーテル（４／１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
して（２−チェニル）メチルトリフェニルホスホニウム
プロミド（３５Ｆ、８０％）を得た。ｍ、ｐ、　２５０
℃であった。

テトラヒドロフラン（２０（ｌｔＡり中（２−チェニル
）メチルトリホスホニウムプロミド（２２２，０，０５
４モル〕の混合物を窒素ガス下で冷却して内部温度を８
℃とじｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５モＩ呟
３３　ｍｌ。

５．５モル）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を
１０分間攪拌し、次いで５−アセトキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−６−カルボキサルデヒド（７，０？
、０．０３４モル）を少しづつ添加した。水浴を除き、
反応液を三日間攪拌した。濾過濃縮後粗生産物をシリカ
ゲル（ヘキサン／酢酸エチル、８０／２０ｔ−溶離剤と
して使用）上のクロマトグラフィーによシ精製し１−（
５−アセトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−
イル）−２−（２−チェニル）エテノの１＝１比率のシ
ス及びトランス−異性体（０，５？Ｍ’、３９％）を得
た。

エタノール（２ｏｍ／）中１−（５−アセトキシ−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−２−（２−チ
ェニル）エテノ（０，５５２，０，００１９モル）及び
１２ノルマルＨα（０，５ゴ）の混合物を、１０％Ｐｄ
／Ｃ（０，５５１）を触媒として使用し２．８時／ｉ　
（４０ｐｓｉ）で水素添加した。濾過濃縮後粗５−アセ
トキシ−６−（２−（２−チェニル）エチル）−２，３
−ジヒドロベンゾフランを塩化メチレン（２０ｍ）に溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ　１０　’　）　、
飽和食塩水（ｌＱｍｌりで洗浄し、濃縮した。得られた
黄色油状物をエタノール（ＩＱｍＡり及び５０％ＮａＯ
Ｈ（０，２ｍ７りに溶解した。混合物を室温で１／２時
間攪拌し、濃縮した。粗生産物を塩化メチレン（２０ｍ
ｌ　）に溶解し、１０％酢酸（１０ＷＬｔ）、飽和炭酸
ナトリウム水（１ｏ　ｍｌ　）　、飽和食塩水＜１０ｍ
１）で洗浄した。合併した有機層を乾燥（Ｍ９ｓｏ＋）
ｔ、、濃縮して薄黒い油状物を得た。シリカゲル（ヘキ
サン／酢酸エチル、９０／１０’ｅ溶離剤として使用）
上のクロマトグラフによシ精製して５−ヒドロキシ−６
−（２−（２−チェニル）エチル）−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン（６６ｍｇ、１３％）を得た。ｍ、ｐ、　
７９〜８５℃であった。

テトラヒドロフラン（２０ｍｌ　）中（５−ベンジルオ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチ
ルトリフェニルホスフィンヨー化物（２，Ｏｆｌｏ、　
００３３モル）の混合物を窒素ガス下で冷却して内部温
度を５℃とし、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５
５モル、１．９１１１．０．００３０モル）の溶液を滴
下添加した。得られる混合物を１０分間攪拌し、次いで
ベンゾフェノン（０，４７ｆ、０．００３０モル）を少
しづつ添加した。水浴を除き、反応液を１８時間攪拌し
、次いで４時間還流加熱した。

反応混合物を濃縮して薄黒い油状物を得、酢酸エチル（
２Ｑｍ／）に溶解し、水（１ｏ　ｒｎｔ　）、飽和食塩
水（１ｏｍｊ）で洗浄した。合併した有機層を乾燥（Ｍ
ｉＳ０４）シ、濃縮し、次いでシリカゲル（ヘキサン／
酢酸エチル、９０／１０を溶離剤として使用）上でクロ
マトグラフを。

行い、１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−６−イル）−２，２−ジフェニルーエテン
（０，２７ｆ、２２％）を得た。

この物質をエタノール（ｌＱｍｌ）及び１２、ｚルｖヌ
ｕｃｔ（ｏ、ａｍ）に懸濁し、１０％ｐｄ／Ｃを触媒と
して使用し２−８　ｋｇ／ｆｆｌ　（４０ｐｓｉ）で水
素添加した。濾過、濃縮後、粗生産物をシリカゲル（ヘ
キサン／酢酸エチル、９０／１０’ｉｉ＝溶離剤として
使用）上のクロマトグラフィーによシ精製し、６−（２
−（２，２−ジフェニル）エチル）−５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン（０，１２Ｆ、１３％）
を得た。ｍ、ｐ、　１５３〜１５７℃でおった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｍは１〜４、 ｎは２または３、 ｒは１〜３、 Ａは （ａ）（Ｒ＾１）＿ｑ（ここで、ｑは１〜５の整数であ
   り、またＲ＾１が一つ以上ある 場合、Ｒ＾１は同一かまたは互に異な ることができ、そして （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）低級アルコキシ基、 （４）低級アルキルチオ基、 （５）低級アルキルスルフィニル基、 （６）低級アルキルスルホニル基、 （７）置換されていないまたは置換さ れたフェニル低級アルコキシ基、 （８）低級アルキル基、 （９）低級アルケニル基、 （１０）低級アルカノイル基、 （１１）ハロ低級アルキル基、 （１２）−ＣＯＯＨ、 （１３）アリール基、 （１４）アリールオキシ基、 （１５）シアノ基、 （１６）ヒドロキシ低級アルキル基、 （１７）ハロ低級アルカノイル基、 （１８）下で定義される通りのヘテロア リール基、 （１９）低級アルカノイルオキシ基、 （２０）水酸、基、または （２１）低級アルカノイルまたはハロ低 級アルカノイル低級アルキル基 である。）で置換されたフェニル基、 （ｂ）（１）チエニル基、 （２）ベンゾチエニル基、 （３）フリル基、 （４）ベンゾフリル基、 （５）ピリル基、 （６）インドリル基、 （７）チアゾリル基、 （８）ベンゾチアゾリル基、 （９）チアジアゾリル基、 （１０）ベンゾチアジアゾリル基、 （１１）キノリル基、 （１２）イソキノリル基、 （１３）ピリジル基、 （１４）ピラジニル基、 （１５）テトラゾリル基、 （１６）トリアゾリル基、 （１７）イミダゾリル基、 から成る群より選ばれる置換されてい ないまたは置換されたヘテロアリール 基 であり、上のヘテロアリール基は一つまた はそれ以上のＲ＾１で置換されており、Ｒ、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は独立にＲ＾１である。〕の化合物またはその薬
   学的に受容し得る塩。 ２、Ａは（Ｒ＾１）＿ｑ（式中、ｑは１または２であり
   、Ｒ＾１は （ａ）水素、 （ｂ）低級アルコキシ基、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）低級ハロアルキル基、 （ｅ）低級アルカノイル基、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキル基、 （ｇ）水酸基、または （ｈ）ＣＮ である。）で置換されたフェニル基であり、ＲはＲ＾１
   でありそしてＲはＲ＾１と同じか異なることができ、Ｒ
   ＾２は （ａ）フェニル基、 （ｂ）低級アルキル基、 （ｃ）低級アルカノイル基、または （ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基 であり、 ｎは２または３、 ｍは１〜４、また ｒは１ である特許請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ３、Ｒ＾１は低級アルカノイルまたはヒドロキシ低級ア
   ルカノイル基であり、ＲはＲ＾１でありまたＲはＲ＾１
   と同じかまたは異なることのできる式 （ａ）（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｂ）（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、薬学的担体及び 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ｍは１〜４、 ｎは２または３ ｒは１〜３、 Ａは （ａ）（Ｒ＾１）＿ｑ（ここでｑは１〜５の整数であり
   、またＲ＾１が一つ以上ある場合、 Ｒ＾１は同一かまたは互に異なることが でき、そして （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）低級アルコキシ基、 （４）低級アルキルチオ基、 （５）低級アルキルスルフィニル基、 （６）低級アルキルスルホニル基、 （７）置換されていないまたは置換され たフェニル低級アルコキシ基、 （８）低級アルキル基、 （９）低級アルケニル基、 （１０）低級アルカノイル基、 （１１）ハロ低級アルキル基、 （１２）−ＣＯＯＨ、 （１３）アリール基、 （１４）アリールオキシ基、 （１５）シアノ基、 （１６）ヒドロキシ低級アルキル基、 （１７）ハロ低級アルカノイル基、 （１８）下で定義される通りのヘテロアリ ール基、 （１９）低級アルカノイルオキシ基、 （２０）水酸基、または （２１）低級アルカノイルまたはハロ低級 アルカノイル低級アルキル基、 である。）で置換されたフェニル基、 （ｂ）（１）チエニル基、 （２）ベンゾチエニル基、 （３）フリル基、 （４）ベンゾフリル基、 （５）ピリル基、 （６）インドリル基、 （７）チアゾリル基、 （８）ベンゾチアゾリル基、 （９）チアジアゾリル基、 （１０）ベンゾチアジアゾリル基、 （１１）キノリル基、 （１２）イソキノリル基、 （１３）ピリジル基、 （１４）ピラジニル基、 （１５）テトラゾリル基、 （１６）トリアゾリル基、または （１７）イミダゾリル基、 から成る群より選ばれる置換されて いないまたは置換されたヘテロアリ ール基 であり、上のヘテロアリール基は一つまた はそれ以上のＲ＾１で置換されており、Ｒ、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は独立にＲ＾１である。〕の化合物または薬学的
   に受容し得るその塩の有 効量から成る局所炎症を治療するための医 薬組成物。 ５、Ａは（Ｒ＾１）＿ｑ（式中、ｑは１または２であり
   、Ｒ＾１は、 （ａ）水素、 （ｂ）低級アルコキシ基、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）低級ハロアルキル基、 （ｅ）低級アルカノイル基、 （ｆ）ヒドロキシ低級アルキル基、 （ｇ）水酸基、または （ｈ）ＣＮ である。）で置換されたフェニル基であり、ＲはＲ＾１
   でありまたＲはＲ＾１と同じか異なることができ、Ｒ＾
   ２は （ａ）フェニル基 （ｂ）低級アルキル基 （ｃ）低級アルカノイル基、または （ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基 であり、 ｎは２または３ ｍは１〜４、そして ｒは１ である特許請求の範囲第４項に記載の薬学 組成物。 ６、活性化合物は、Ｒ＾１は低級アルカノイルまたはヒ
   ドロキシ低級アルキル基であり、 ＲはＲ＾１でありそしてＲはＲ＾１と同じかまたは異な
   ることのできる、式 （ａ）（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項に記載の医薬 組成物。 ７、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｍは１〜４、 ｎは２または３、 ｒは１〜３、 Ａは （ａ）（Ｒ＾１）＿ｑ（ここでｑは１〜５の整数であり
   、またＲ＾１が一つ以上ある場合、 Ｒ＾１は同じかまたは互に異なることが でき、そして （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）低級アルキル基、 （４）低級アルキルチオ基、 （５）低級アルキルスルフィニル基、 （６）低級アルキルスルホニル基、 （７）置換されていないまたは置換され たフェニル低級アルコキシ基、 （８）低級アルキル基、 （９）低級アルケニル基、 （１０）低級アルカノイル基、 （１１）ハロ低級アルキル基、 （１２）−ＣＯＯＨ、 （１３）アリール基、 （１４）アリールオキシ基、 （１５）シアノ基、 （１６）ヒドロキシ低級アルキル基、 （１７）ハロ低級アルカノイル基、 （１８）下で定義される通りのヘテロアリ ール基、 （１９）低級アルカノイルオキシ基、 水酸基、または （２１）低級アルカノイルまたはハロ低級 アルカノイル低級アルキル基、 である。 （ｂ）（１）チエニル基、 （２）ベンゾチエニル基、 （３）フリル基、 （４）ベンゾフリル基、 （５）ピリル基、 （６）インドリル基、 （７）チアゾリル基、 （８）ベンゾチアゾリル基、 （９）チアジアゾリル基、 （１０）ベンゾチアジアゾリル基、 （１１）キノリル基、 （１２）イソキノリル基、 （１３）ピリジル基、 （１４）ピラジニル基、 （１５）テトラゾリル基、 （１６）トリアゾリル基、または （１７）イミダゾリル基、 から成る群より選ばれる置換されてい ないまたは置換されたヘテロアリール 基 であり、上のヘテロアリール基は一つまた はそれ以上のＲ＾１で置換されており、Ｒ、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は独立にＲ＾１である。〕の化合物またはその薬
   学的に受容し得る塩の製 造法であつて、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨー素であ り、またＡは前に定義した通りである。） のハロゲン化物とアルキル化条件下で処理 し、そして工程（ａ）からの生成物をＮａＢＨ＿４及び
   Ｈ＿２／Ｐｄから成る群から選ばれる還元剤で還元する
   か、または （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（ｍ−１）■１であり、φはフェ ニル基である。）のウイツテイヒの試薬で 処理し、次いで還元することを含む方法。