JPS61249959A - 4−フエニルプロピルインド−ル及びその塩の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使用並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
4−フエニルプロピルインド−ル及びその塩の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使用並びにそれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4−フェニルプロピル−インドールの誘導体並
びにその塩、薬物としてのその使用並びにそれを含有す
る医薬組成物に関するものである。
びにその塩、薬物としてのその使用並びにそれを含有す
る医薬組成物に関するものである。
本発明の主題は、一般式I:
[式中、R及びR1はそれぞれ独立して水素原子、1〜
5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原子
を有しできれば置換されているアラルキル基を示すか、
又はR及び°R1は一緒になって飽和若しくは不飽和の
複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素原子
から選択される第2の異原子を有することができ、この
窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フェニル若しくはナフチル基又は7〜12個の炭
素原子を有するアラルキル基により置換され、aはbと
一緒になってオキソ基を示すか又はCと一緒になって炭
素−炭素結合を示し、bは水素原子を示すか又はaと一
緒になってオキソ基を示し、Cは水素原子を示すか又は
aと一緒になって炭素−炭素結合を示し、点線はできれ
ば炭素−炭素結合の存在を示し、Aは連鎖−(CH2)
、−を示し、ここでnは数値2.3.4若しくは5とす
ることができく R2は水素原子、1〜5個の炭素原子
を有する線状アルキル基又は3〜5個の炭素原子を有す
る分枝鎖アルキル基を示し、Xはヒドロキシル基若しく
は水素原子を示すか又はyと一緒になってオキソ基を示
し、yは水素原子を示すか又はXと一緒になってオキソ
基を示す] を有することを特徴とする4−フェニルプロピル−イン
ドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。
5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原子
を有しできれば置換されているアラルキル基を示すか、
又はR及び°R1は一緒になって飽和若しくは不飽和の
複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素原子
から選択される第2の異原子を有することができ、この
窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フェニル若しくはナフチル基又は7〜12個の炭
素原子を有するアラルキル基により置換され、aはbと
一緒になってオキソ基を示すか又はCと一緒になって炭
素−炭素結合を示し、bは水素原子を示すか又はaと一
緒になってオキソ基を示し、Cは水素原子を示すか又は
aと一緒になって炭素−炭素結合を示し、点線はできれ
ば炭素−炭素結合の存在を示し、Aは連鎖−(CH2)
、−を示し、ここでnは数値2.3.4若しくは5とす
ることができく R2は水素原子、1〜5個の炭素原子
を有する線状アルキル基又は3〜5個の炭素原子を有す
る分枝鎖アルキル基を示し、Xはヒドロキシル基若しく
は水素原子を示すか又はyと一緒になってオキソ基を示
し、yは水素原子を示すか又はXと一緒になってオキソ
基を示す] を有することを特徴とする4−フェニルプロピル−イン
ドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。
一般式(I)及び以下の説明において、1〜5個の炭素
原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル若しくはプロピル基を意味し、3〜5個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好まし
くはイソプロピル若しくはt−ブチル基を意味し、3〜
7個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語は
好ましくはシクロペンチル基を意味し、4〜7個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は好
ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、7〜12個
の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好ましく
はベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはでき
ればハロゲン並びにメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニト
ロ基よりなる群から選択される1、2若しくは3個の基
により置換され、R及びR1が窒素原子と一緒になって
複素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジ
ニル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニ
ル環とすることができる。
原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル若しくはプロピル基を意味し、3〜5個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好まし
くはイソプロピル若しくはt−ブチル基を意味し、3〜
7個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語は
好ましくはシクロペンチル基を意味し、4〜7個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は好
ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、7〜12個
の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好ましく
はベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはでき
ればハロゲン並びにメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニト
ロ基よりなる群から選択される1、2若しくは3個の基
により置換され、R及びR1が窒素原子と一緒になって
複素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジ
ニル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニ
ル環とすることができる。
鉱酸若しくは有機酸との付加塩は、たとえば次の酸によ
り生成される塩とすることができる:塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たとえ
ばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアルカ
ンスルボン酸、たとえばベンゼン−若しくはパラトルエ
ン−スルホン酸のようなアリールスルホン酸並びにアリ
ールカルボン酸。
り生成される塩とすることができる:塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たとえ
ばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアルカ
ンスルボン酸、たとえばベンゼン−若しくはパラトルエ
ン−スルホン酸のようなアリールスルホン酸並びにアリ
ールカルボン酸。
本発明の主題である化合物としては、特に前記式(I>
においてa及びCが一緒になって炭素−炭素結合を形成
することを特徴とする上記式(I>を有する誘導体並び
にその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることがで
きる。
においてa及びCが一緒になって炭素−炭素結合を形成
することを特徴とする上記式(I>を有する誘導体並び
にその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることがで
きる。
これらのうち、特に前記式(I>においてR1及びR2
が水素原子を示すことを特徴とする誘導体、殊に:N−
[2−[2−[3−(11(−インドール−4−イル)
プロピル]フェノキシ]エチル]2−メチル−2−ブo
t<ンアミン、1−[2−[3−[(1,1−ジメチル
エチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]3−(IH−
インドール−4−イル)−プロパノン及びN−[2−[
2−[3−(IH−インドール−4−イル)プロピル]
フェノキシ]エチル] N−(1−メチルエチル)−2
−プロパンアミン並びにその鉱酸若しくは有機酸との付
加塩を挙げることができる。
が水素原子を示すことを特徴とする誘導体、殊に:N−
[2−[2−[3−(11(−インドール−4−イル)
プロピル]フェノキシ]エチル]2−メチル−2−ブo
t<ンアミン、1−[2−[3−[(1,1−ジメチル
エチル)アミノ]プロポキシ]フェニル]3−(IH−
インドール−4−イル)−プロパノン及びN−[2−[
2−[3−(IH−インドール−4−イル)プロピル]
フェノキシ]エチル] N−(1−メチルエチル)−2
−プロパンアミン並びにその鉱酸若しくは有機酸との付
加塩を挙げることができる。
ざらに実施例に記載した化合物並びに式:■
に対応する化合物を挙げることができ、上記式中具なる
パラメータは次の意味を有する:さらに対応する2−オ
キソ誘導体を挙げることができる。
パラメータは次の意味を有する:さらに対応する2−オ
キソ誘導体を挙げることができる。
さらに本発明は、その主題として、式■:乙
[式中、R2は上記の意味を有する]
の誘導体を弐■:
1式中、R及びR1は上記の意味を有する]の誘導体と
反応させて式1A: ^2 [式中、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金若しくはパラジウム系触媒の
存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカノ
ールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化す
るか、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチ
ルのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化する
か、又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中で
アンモニア中のナトリウムによる3時間未満の作用で水
素化して式■B: “2 [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じて塩生成さ
せるか、又はアルカリ硼水素化物若しくはシアン硼水素
化物により還元して式■c:[式中、A、R,R1及び
R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又はアンモニア中のナトリウムで還元して式■D
= ゝ2 [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又は式1Aを有する前記生成物をアルカリ硼水素
化物とピリジンとの間で生成された錯体と反応させて式
■E: [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離するか又はアンモニア中のナ
トリウムで還元して式I□を有する化合物を得、これを
単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式■Aを有
する前記生成物をアンモニア中でナトリウムにより還元
して式■Dを有する生成物を得、これを単離かつ所望に
応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式lA11B、IC
,ID及びIEを有する前記生成物をハロゲン化剤の作
用にかけて式lvニ ド2 [式中、Hamは臭素若しくは塩素原子を示しかつx、
V、A、R,R1、R2及び破線は上記の意味を有する
コ の生成物を得、これを加水分解にかけて式1F:[式中
、x、 y、A、R,R1、R2及び破線は上記の意味
を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による4−フェニルプロピ
ル−インドールの誘導体並びにその塩の製造方法に関す
るものである。
反応させて式1A: ^2 [式中、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金若しくはパラジウム系触媒の
存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカノ
ールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化す
るか、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチ
ルのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化する
か、又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中で
アンモニア中のナトリウムによる3時間未満の作用で水
素化して式■B: “2 [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じて塩生成さ
せるか、又はアルカリ硼水素化物若しくはシアン硼水素
化物により還元して式■c:[式中、A、R,R1及び
R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又はアンモニア中のナトリウムで還元して式■D
= ゝ2 [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又は式1Aを有する前記生成物をアルカリ硼水素
化物とピリジンとの間で生成された錯体と反応させて式
■E: [式中、A、R,R1及びR2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを単離するか又はアンモニア中のナ
トリウムで還元して式I□を有する化合物を得、これを
単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式■Aを有
する前記生成物をアンモニア中でナトリウムにより還元
して式■Dを有する生成物を得、これを単離かつ所望に
応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式lA11B、IC
,ID及びIEを有する前記生成物をハロゲン化剤の作
用にかけて式lvニ ド2 [式中、Hamは臭素若しくは塩素原子を示しかつx、
V、A、R,R1、R2及び破線は上記の意味を有する
コ の生成物を得、これを加水分解にかけて式1F:[式中
、x、 y、A、R,R1、R2及び破線は上記の意味
を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による4−フェニルプロピ
ル−インドールの誘導体並びにその塩の製造方法に関す
るものである。
式■を有する4−ホルミルインドールと弐■を有する誘
導体との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウム
若しくはカリウムのような無機塩基の存在下にたとえば
1〜5個の炭素原子を有するアルカノールのような溶媒
、特にエタノール中で行なわれる。
導体との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウム
若しくはカリウムのような無機塩基の存在下にたとえば
1〜5個の炭素原子を有するアルカノールのような溶媒
、特にエタノール中で行なわれる。
式1Aを有する化合物から出発してアンモニア中でのナ
トリウムの作用により式■Bを有する化合物を製造する
のが望ましければ接触時間は好ましくは約1時間であり
、式1Dを有する化合物を製造することが望ましければ
接触時間は好ましくは約6時間である。たとえばテトラ
ヒドロフランのような溶媒の存在下で操作するのが好適
である。
トリウムの作用により式■Bを有する化合物を製造する
のが望ましければ接触時間は好ましくは約1時間であり
、式1Dを有する化合物を製造することが望ましければ
接触時間は好ましくは約6時間である。たとえばテトラ
ヒドロフランのような溶媒の存在下で操作するのが好適
である。
式1Bを有する化合物の還元に使用するアルカリ硼水素
化物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水
素化カリウム若しくはナトリウム、又は好ましくは硼水
素化す1〜リウムである。また、式IBを有する化合物
の還元はエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化
カリウムによって行なうこともできる。
化物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水
素化カリウム若しくはナトリウム、又は好ましくは硼水
素化す1〜リウムである。また、式IBを有する化合物
の還元はエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化
カリウムによって行なうこともできる。
ピリジンとの錯体として使用されるアルカリ硼水素化物
は好ましくは硼水素化ナトリウムであり、これを最高5
個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタノー
ル中で反応させるのが好ましい。
は好ましくは硼水素化ナトリウムであり、これを最高5
個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタノー
ル中で反応させるのが好ましい。
式(■A)、(より)、(■c)、(■D)及び(■E
)を有する化合物のハロゲン化は、たとえば臭素化の場
合には式: を有する臭素化ピリジン錯体によって行なうことができ
る。有利には、N−へロスクシンイミド、好ましくはN
−ブロモ若しくはN−クロロスクシンイミドによって行
なわれる。操作はジオキサン中にて又は好ましくは酢酸
中にて行なわれる。得られる式(IV)の化合物は好ま
しくは塩素化化合物である。
)を有する化合物のハロゲン化は、たとえば臭素化の場
合には式: を有する臭素化ピリジン錯体によって行なうことができ
る。有利には、N−へロスクシンイミド、好ましくはN
−ブロモ若しくはN−クロロスクシンイミドによって行
なわれる。操作はジオキサン中にて又は好ましくは酢酸
中にて行なわれる。得られる式(IV)の化合物は好ま
しくは塩素化化合物である。
式(IV)を有する化合物の加水分解は、好ましくはた
とえば燐酸、硫酸、好ましくは塩酸のような鉱酸によっ
て水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使
用しうるが、好ましくは希釈してたとえばノルマル溶液
とする。さらに、たとえばエタノールのような脂肪族ア
ルコールなどの溶媒を使用することもできる。
とえば燐酸、硫酸、好ましくは塩酸のような鉱酸によっ
て水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使
用しうるが、好ましくは希釈してたとえばノルマル溶液
とする。さらに、たとえばエタノールのような脂肪族ア
ルコールなどの溶媒を使用することもできる。
さらに本発明は、その主題として、式■:[式中、R2
は上記の意味を有する] の生成物を式■′ : を有する誘導体と反応させて式■X: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金系若しくはパラジウム系触媒
の存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカ
ノールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化
し、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化し、又
はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中にてアン
モニア中のナトリウムによる3時間未満の作用により水
素[式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアルカリ硼水素化物若しくはシア
ノ硼水素化物により還元して式X工:[式中、R2は上
記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式X■: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得るか、又は式IXを有する前記生成物をカ
ルカリ硼水素化物とピリジンとの間の錯体と反応させて
式X■: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式X■の生成物を得るか、又は式IXを有する
前記生成物をアンモニア中のナトリウムにより還元して
上記式X■の生成物を得るか、又は式Xを有する前記生
成物をエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化カ
リウムにより還元して上記式X■を有する生成物を得、
次いで所望に応じ式IX、X、XI、X■及びX■を有
する生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式XIV:[
式中、HaLは臭素若しくは塩素原子を示しかつx、y
1R2及び破線は上記の意味を有する] の生成物を得、これを加水分解にかけて式Xv:に2 [式中、X、 y、R2及び破線は上記の意味を有する
] の生成物を得、次いで式IX、X、XI、X■、X■及
びXvを有する前記生成物を式XVI:HaLt −A
−N XVI[式中、HaLlは塩素、臭素
若しくは沃素原子を示しA、R及びR1は上記の意味を
有する]のハロゲン化物と反応させて式1F: [式中、破線、x、ylA、R,R1及びR2は上記の
意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による誘導体並びにその塩
の製造方法に関するものである。
は上記の意味を有する] の生成物を式■′ : を有する誘導体と反応させて式■X: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金系若しくはパラジウム系触媒
の存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカ
ノールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化
し、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化し、又
はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中にてアン
モニア中のナトリウムによる3時間未満の作用により水
素[式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアルカリ硼水素化物若しくはシア
ノ硼水素化物により還元して式X工:[式中、R2は上
記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式X■: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得るか、又は式IXを有する前記生成物をカ
ルカリ硼水素化物とピリジンとの間の錯体と反応させて
式X■: [式中、R2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式X■の生成物を得るか、又は式IXを有する
前記生成物をアンモニア中のナトリウムにより還元して
上記式X■の生成物を得るか、又は式Xを有する前記生
成物をエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化カ
リウムにより還元して上記式X■を有する生成物を得、
次いで所望に応じ式IX、X、XI、X■及びX■を有
する生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式XIV:[
式中、HaLは臭素若しくは塩素原子を示しかつx、y
1R2及び破線は上記の意味を有する] の生成物を得、これを加水分解にかけて式Xv:に2 [式中、X、 y、R2及び破線は上記の意味を有する
] の生成物を得、次いで式IX、X、XI、X■、X■及
びXvを有する前記生成物を式XVI:HaLt −A
−N XVI[式中、HaLlは塩素、臭素
若しくは沃素原子を示しA、R及びR1は上記の意味を
有する]のハロゲン化物と反応させて式1F: [式中、破線、x、ylA、R,R1及びR2は上記の
意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による誘導体並びにその塩
の製造方法に関するものである。
式■を有する4−ホルミルインドールと式■′を有する
誘導体との反応は、好ましくは式■を有する化合物と式
■を有する誘導体との反応につき上記したように行なわ
れる。
誘導体との反応は、好ましくは式■を有する化合物と式
■を有する誘導体との反応につき上記したように行なわ
れる。
式Xを有する化合物又は式X■を有する化合物を製造す
ることが望ましければ、操作は式■B又はIDを有する
化合物の製造につき上記した条件にしたがって行なわれ
る。
ることが望ましければ、操作は式■B又はIDを有する
化合物の製造につき上記した条件にしたがって行なわれ
る。
式Xを有する化合物の還元に使用するアルカリ硼水素化
物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水素
化カリウム若しくはナトリウム又は好ましくは硼水素化
ナトリウムであり、かつ好ましくはヒドラジンを水酸化
カリウムの存在下にエチレングリコール中で水和物とし
て使用する。
物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水素
化カリウム若しくはナトリウム又は好ましくは硼水素化
ナトリウムであり、かつ好ましくはヒドラジンを水酸化
カリウムの存在下にエチレングリコール中で水和物とし
て使用する。
ピリジンとの錯体で使用するアルカリ硼水素化物は好ま
しくは硼水素化ナトリウムであり、これを好ましくは最
高5個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタ
ノール中で反応させる。
しくは硼水素化ナトリウムであり、これを好ましくは最
高5個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタ
ノール中で反応させる。
式IX、X、XI、X■及びX■を有する化合物のハロ
ゲン化は、式■A、IB、IC1I□及び■Eを有する
化合物のハロゲン化にって上記したように行なうことが
できる。
ゲン化は、式■A、IB、IC1I□及び■Eを有する
化合物のハロゲン化にって上記したように行なうことが
できる。
得られる式XIVを有する化合物は、好ましくは塩素化
化合物である。
化合物である。
式XIVを有する化合物の加水分解は、式IVを有する
化合物と同様にして行なわれる。
化合物と同様にして行なわれる。
式Xvを有する化合物と式x■■を有するハロゲン化物
との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ水酸化物の水溶液を水相として使用しかつ
たとえばベンゼンのような溶媒を水と混和しない有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの臭
化物、好ましくは水素硫酸塩のような転移剤の存在下で
操作して、相転移反応により行なわれる。
との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ水酸化物の水溶液を水相として使用しかつ
たとえばベンゼンのような溶媒を水と混和しない有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの臭
化物、好ましくは水素硫酸塩のような転移剤の存在下で
操作して、相転移反応により行なわれる。
式■を有する化合物は公知であるか、又は特にジャーナ
ル・オーガニック・ケミストリー(1980)、第45
巻、第3350頁以降に記載されたように製造すること
ができる。
ル・オーガニック・ケミストリー(1980)、第45
巻、第3350頁以降に記載されたように製造すること
ができる。
式■′を有する化合物も公知である。
弐■を有する化合物は公知であるか、又は特にエルベチ
力・ヒミカ・アクタ、第46巻、第1696−704頁
(1963)に記載されたように製造することができる
。これらも、たとえば式V: を有するフェノール誘導体とω−クロルアルキルパラト
ルエンスルホン酸との間で、好ましくはたとえば水酸化
ナトリウムのようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相と
して使用しかつたとえばベンゼンのような溶媒を水と混
和しない有機相として使用して、テトラブチルアンモニ
ウムの臭化物若しくは水素硫酸塩のような転移剤の存在
下で、或いはα−ブロモ−ω−クロルアルキレンとの間
で好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩若しくは重炭酸塩
などの塩基のような縮合剤の存在下で相転移反応させて
式■1: [式中、Aは上記の意味を有する] の生成物を得、これを式vI: )−1−N VI [式中、R及びR1は上記の意味を有し、R1とRとは
同時には水素を示すことができない]のアミンと溶媒中
にて、好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩のような縮合
剤の存在下で反応させ、或いは溶媒としてアミンを使用
することにより製造することができる。式■[式中R=
R1=I−(]を有する化合物を得るためには、式Vを
有する誘導体を式■ニ ーCI−A’ −C三N ■ [式中、A′はAの低級同族体である]のニトリルと好
ましくは縮合剤の存在下で反応させ、次いで(Hられた
生成物を好ましくはラネーニッケルの存在下で接触水素
化する。
力・ヒミカ・アクタ、第46巻、第1696−704頁
(1963)に記載されたように製造することができる
。これらも、たとえば式V: を有するフェノール誘導体とω−クロルアルキルパラト
ルエンスルホン酸との間で、好ましくはたとえば水酸化
ナトリウムのようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相と
して使用しかつたとえばベンゼンのような溶媒を水と混
和しない有機相として使用して、テトラブチルアンモニ
ウムの臭化物若しくは水素硫酸塩のような転移剤の存在
下で、或いはα−ブロモ−ω−クロルアルキレンとの間
で好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩若しくは重炭酸塩
などの塩基のような縮合剤の存在下で相転移反応させて
式■1: [式中、Aは上記の意味を有する] の生成物を得、これを式vI: )−1−N VI [式中、R及びR1は上記の意味を有し、R1とRとは
同時には水素を示すことができない]のアミンと溶媒中
にて、好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩のような縮合
剤の存在下で反応させ、或いは溶媒としてアミンを使用
することにより製造することができる。式■[式中R=
R1=I−(]を有する化合物を得るためには、式Vを
有する誘導体を式■ニ ーCI−A’ −C三N ■ [式中、A′はAの低級同族体である]のニトリルと好
ましくは縮合剤の存在下で反応させ、次いで(Hられた
生成物を好ましくはラネーニッケルの存在下で接触水素
化する。
式(I>を有する誘導体は塩基性を有する。式(I>を
有する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有機酸
を式(I>を有する前記誘導体と化学量論比で反応させ
て製造することができる。
有する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有機酸
を式(I>を有する前記誘導体と化学量論比で反応させ
て製造することができる。
これらの塩は対応する塩基を単離せずに製造することが
できる。
できる。
本発明の主題である誘導体は極めて興味ある薬理学的性
質を有する。特に、これらは顕著な不整脈防止特性並び
に緩徐なカルシウム−ナトリウムキャナルを阻止する性
質を有する。これらの性質については後期の実験の部に
示す。
質を有する。特に、これらは顕著な不整脈防止特性並び
に緩徐なカルシウム−ナトリウムキャナルを阻止する性
質を有する。これらの性質については後期の実験の部に
示す。
これら誘導体の成る種のものは、ざらにアンチセロトニ
ン特性をも有する。本発明による化合物の薬理学的性質
は、さらに従来文献中に記載されたこれら性質を検出す
るための薬理学的試験によって、たとえばアンチセロト
ニン活性につきセロトニンによる気管支痙彎を阻止する
試験によって示すこともできる。
ン特性をも有する。本発明による化合物の薬理学的性質
は、さらに従来文献中に記載されたこれら性質を検出す
るための薬理学的試験によって、たとえばアンチセロト
ニン活性につきセロトニンによる気管支痙彎を阻止する
試験によって示すこともできる。
これらの性質は4−フェニルプロピル−インドールの誘
導体並びにその医薬上許容しつる塩を薬物として使用す
ることを合理化する。
導体並びにその医薬上許容しつる塩を薬物として使用す
ることを合理化する。
ざらに本発明は、その主題として、上記式■による4−
フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩の薬物としての使用にも関す
るものである。
フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩の薬物としての使用にも関す
るものである。
本発明の主題である薬物としては、好ましくは式1にお
いてa及びCが一緒になって炭素−炭素結合を形成する
4−フェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並び
にその医薬上許容しうる酸との付加塩で構成されること
を特徴とする薬物が挙げられる。
いてa及びCが一緒になって炭素−炭素結合を形成する
4−フェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並び
にその医薬上許容しうる酸との付加塩で構成されること
を特徴とする薬物が挙げられる。
これらのうち、特に好適なものは式1においてR1及び
R2が水素原子を示すもの、並びにその医薬上許容しう
る酸との付加塩である。
R2が水素原子を示すもの、並びにその医薬上許容しう
る酸との付加塩である。
後者のうち、特に好適なものは次の通りである=N−[
2−[2−[3−IH−インドール−4−イル)プロピ
ル]フェノキシ]エチル]−2−メチル−2−プロパン
アミン、1− [2−[3−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ]プロポキシ]フェニル]−3−(1H−イ
ンドール−4−イル)−1−プロパノン及びN−[2−
[2−[3−(1H−インドール−4−イル)プロピル
]フェノキシ]エチル]−N−(1−メチルエチル)−
2−プロパンアミン、並びにその医薬上許容しうる酸と
の付加塩。
2−[2−[3−IH−インドール−4−イル)プロピ
ル]フェノキシ]エチル]−2−メチル−2−プロパン
アミン、1− [2−[3−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ]プロポキシ]フェニル]−3−(1H−イ
ンドール−4−イル)−1−プロパノン及びN−[2−
[2−[3−(1H−インドール−4−イル)プロピル
]フェノキシ]エチル]−N−(1−メチルエチル)−
2−プロパンアミン、並びにその医薬上許容しうる酸と
の付加塩。
本発明による薬物はたとえば心不全症、全ゆる種類のア
ンギナ症の治療並びに不整脈の治療に使用することがで
きる。成る種の化合物は、さらに痙傘の治療に使用する
こともできる。
ンギナ症の治療並びに不整脈の治療に使用することがで
きる。成る種の化合物は、さらに痙傘の治療に使用する
こともできる。
使用する誘導体の種類、治療する患者及び関係する症状
によっても変化するが通常の投与量は、たとえば毎日5
0mg〜1gとすることができる。ヒトにおける経口ル
ートの場合、実施例4又は24の誘導体はたとえば心室
、上部心室及び接合部不整脈の治療の場合200mg〜
800mgの1H投与量で投与することができ、すなわ
ち体重1kc+当り約3mg〜12mgとすることがで
きる。
によっても変化するが通常の投与量は、たとえば毎日5
0mg〜1gとすることができる。ヒトにおける経口ル
ートの場合、実施例4又は24の誘導体はたとえば心室
、上部心室及び接合部不整脈の治療の場合200mg〜
800mgの1H投与量で投与することができ、すなわ
ち体重1kc+当り約3mg〜12mgとすることがで
きる。
最後に本発明はその主題として、上記誘導体の少なくと
も1種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の1種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。
も1種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の1種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。
薬物として式(I>に対応する誘導体並びにその医薬上
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。
これら医薬組成物はたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形態
、たとえば錠剤、普通錠若しくは糖衣錠、ゲル、カプセ
ル、顆粒、座薬及び注射製剤として提供され、これらは
常法にしたがって製造される。活性成分には、医薬組成
物中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラ
ビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは
植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各
種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合す
ることができる。
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形態
、たとえば錠剤、普通錠若しくは糖衣錠、ゲル、カプセ
ル、顆粒、座薬及び注射製剤として提供され、これらは
常法にしたがって製造される。活性成分には、医薬組成
物中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラ
ビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは
植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各
種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合す
ることができる。
以下、限定はしないが実施例により本発明を説明する。
−1H〜インドールー4−イル]−2−プロペン−1−
オン(E)及びその(+)撹拌下に不活性雰囲気中で3
.339qのインドール−4−カルボキシアルデヒド 化ナトリウムとをエタノール7Smff中の1−[2−
[2(’1.1ージメチルエチル)アミノエトキシ]フ
ェニル1エタノン5.4gの溶液に加え、そし゛て4時
間撹拌しかつ水で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行な
った。抽出物を塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、減圧下
で乾燥した後、シリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1
)、7.41(Jの求める生成物を塩基として得た。
オン(E)及びその(+)撹拌下に不活性雰囲気中で3
.339qのインドール−4−カルボキシアルデヒド 化ナトリウムとをエタノール7Smff中の1−[2−
[2(’1.1ージメチルエチル)アミノエトキシ]フ
ェニル1エタノン5.4gの溶液に加え、そし゛て4時
間撹拌しかつ水で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行な
った。抽出物を塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、減圧下
で乾燥した後、シリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1
)、7.41(Jの求める生成物を塩基として得た。
(±)2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸塩の」
80℃にて撹拌下に1.244(lIのDし酒石酸をイ
ソプロパツール150mffi及びメタノール50me
中の上記塩基3gの溶液へ加え、これを80℃にて20
分間保ち、次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタ
ノール45mlとイソプロパツール50meとの混合物
により少量のペンタンの存在下で溶解させ、そして結晶
化させた。
ソプロパツール150mffi及びメタノール50me
中の上記塩基3gの溶液へ加え、これを80℃にて20
分間保ち、次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタ
ノール45mlとイソプロパツール50meとの混合物
により少量のペンタンの存在下で溶解させ、そして結晶
化させた。
(qられた結晶を濾別しかつ減圧下に80℃にて乾燥さ
せ、2. 830の求める生成物を2つのロットとして
得た。m.p.≧172℃。
せ、2. 830の求める生成物を2つのロットとして
得た。m.p.≧172℃。
分析(第10ツト):C23 1−126 N2 02
・C4 He O6= 512.564 計算値二C%63.27 )−1%6.29 N%
5.46実測値: 63.3 6.6
5.5例1からの塩基3.218gをメタノール
350rd中の10%パラジウム化炭素1.1gの存在
下で撹拌下に水素化した。濾過し、減圧下で乾燥させ、
7dのイソプロパツールで洗浄し、濾過し、減圧下で乾
燥させた後、2.35gの求める生成物を2つのロット
として得た。m.p.さ112℃。
・C4 He O6= 512.564 計算値二C%63.27 )−1%6.29 N%
5.46実測値: 63.3 6.6
5.5例1からの塩基3.218gをメタノール
350rd中の10%パラジウム化炭素1.1gの存在
下で撹拌下に水素化した。濾過し、減圧下で乾燥させ、
7dのイソプロパツールで洗浄し、濾過し、減圧下で乾
燥させた後、2.35gの求める生成物を2つのロット
として得た。m.p.さ112℃。
簾隈皇五生感
酢酸エチルの塩酸溶液4dをイソプロパツール707中
の上記塩基2.25 0の懸濁物に加えた。濾過しかつ
80℃で乾燥した後、2.3aai求める生成物を得た
。m. p. ’:: 250℃。
の上記塩基2.25 0の懸濁物に加えた。濾過しかつ
80℃で乾燥した後、2.3aai求める生成物を得た
。m. p. ’:: 250℃。
分析:023 H28 N2 02 ・HCj = 4
00.952計算値二C%68.9 H%7、29
N%6,99実測値: 6B.9 7.5
B.9計算値:04%8.84 実測値二8,7 0、 9349の硼水素化ナトリウムをメタノール90
d中の例2からの塩基3gの溶液に加え、不活性雰囲気
下で20分間撹拌した。次いで氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水して乾燥させた後、2
.79gの求める生成物を得た。
00.952計算値二C%68.9 H%7、29
N%6,99実測値: 6B.9 7.5
B.9計算値:04%8.84 実測値二8,7 0、 9349の硼水素化ナトリウムをメタノール90
d中の例2からの塩基3gの溶液に加え、不活性雰囲気
下で20分間撹拌した。次いで氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水して乾燥させた後、2
.79gの求める生成物を得た。
E)中性ブテンジオエートの生成:
0、 862gのフマル酸をイソプロパツール70d中
の上記塩基2.73aの溶液に撹拌下で加え、次いでさ
らに20dのイソプロパツールを加え、そして結晶化を
開始した。+4℃にて16時間の後、濾過し、かつ減圧
下に80℃で乾燥して2.5gの求める生成物を得た。
の上記塩基2.73aの溶液に撹拌下で加え、次いでさ
らに20dのイソプロパツールを加え、そして結晶化を
開始した。+4℃にて16時間の後、濾過し、かつ減圧
下に80℃で乾燥して2.5gの求める生成物を得た。
m.p,さ190℃。
分析: (C2 3 H3 ON2 02 )2 ・C
4 H4 04 = 849.089計詐値二C%70
.73 H%7.6ON%6.60実測値: 70
.5 7.8 6.5テトラヒドロフラン
27!中の例3の塩基31mgの溶液を一78℃のアン
モニウムmiに加え、1 00mgのナトリウムを一4
0℃にて撹拌しながら不活性雰囲気下で1時間かけて加
え、次いで800mgの塩化アンモニウムを一40℃に
て加え、そして混合物を室温で蒸発させた。水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで塩水で洗浄しか
つ脱水剤で脱水し、濾過し、溶剤を蒸発させた後、少量
のペンタンを加え、濾過しかつ乾燥した後、22mgの
求める生成物が得られた。m、 p、= 112℃。
4 H4 04 = 849.089計詐値二C%70
.73 H%7.6ON%6.60実測値: 70
.5 7.8 6.5テトラヒドロフラン
27!中の例3の塩基31mgの溶液を一78℃のアン
モニウムmiに加え、1 00mgのナトリウムを一4
0℃にて撹拌しながら不活性雰囲気下で1時間かけて加
え、次いで800mgの塩化アンモニウムを一40℃に
て加え、そして混合物を室温で蒸発させた。水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで塩水で洗浄しか
つ脱水剤で脱水し、濾過し、溶剤を蒸発させた後、少量
のペンタンを加え、濾過しかつ乾燥した後、22mgの
求める生成物が得られた。m、 p、= 112℃。
50%水酸化ナトリウム3d及び次いで1.4840の
インドール−4−カルボキシアルデヒドノール35!I
l!!中の1− C2− [3− E (1.1−ジメ
チルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニルコエタノン
2.55(Jの溶液に不活性雰囲気下で撹拌しながら2
0分間かけて加えた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
、水洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、減圧下に乾
燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製
して(溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)
、2. 804gの求める生成物を得た。
インドール−4−カルボキシアルデヒドノール35!I
l!!中の1− C2− [3− E (1.1−ジメ
チルエチル)アミノ]プロポキシ]フェニルコエタノン
2.55(Jの溶液に不活性雰囲気下で撹拌しながら2
0分間かけて加えた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
、水洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、減圧下に乾
燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製
して(溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)
、2. 804gの求める生成物を得た。
(+>2.3−ジヒドロキシブタンジオン酸塩の生成
1、065(lのDL酒石酸を80℃のイソプロパツー
ル70rnIlにおける上記塩基2.672gの溶液に
加え、この温度にて25分間保ち、次いで乾燥させた。
ル70rnIlにおける上記塩基2.672gの溶液に
加え、この温度にて25分間保ち、次いで乾燥させた。
残渣をペンタンと共にトリチル化し、次いでメタノール
とイソプロパツールとの混合物を加え、そして濾過しか
つ減圧下に80℃で乾燥させた後2.3190の求める
生成物を2つのロットとして得た。
とイソプロパツールとの混合物を加え、そして濾過しか
つ減圧下に80℃で乾燥させた後2.3190の求める
生成物を2つのロットとして得た。
m,p.さ184℃。
91’r:C.24 N2 e N2 02 。
C4 ト1e OR = 526.591計算値
=C%63.86 8%6.51 N%5.32実測値
: 63.7 6.7 5.4撹拌下
に2蛇の2−ヒドロキシアセトフェノンをアセトニトリ
ル40d中のn−テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
2.31gと50%水酸化ナトリウム20dとの混合物
に加えた。8、26gの3−クロルプロピル−を−トル
エンスルホン酸を加え、そして全体を不活性雰囲気下で
80℃にて17時間加熱した。デカントし、ベンゼンで
抽出し、水洗しかつ脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ
、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ(溶出剤
:ベンピン−酢酸エチル95/ 5)かつ溶剤を蒸発さ
せた後、3. 58gの求める生成物を得た。
=C%63.86 8%6.51 N%5.32実測値
: 63.7 6.7 5.4撹拌下
に2蛇の2−ヒドロキシアセトフェノンをアセトニトリ
ル40d中のn−テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
2.31gと50%水酸化ナトリウム20dとの混合物
に加えた。8、26gの3−クロルプロピル−を−トル
エンスルホン酸を加え、そして全体を不活性雰囲気下で
80℃にて17時間加熱した。デカントし、ベンゼンで
抽出し、水洗しかつ脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ
、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ(溶出剤
:ベンピン−酢酸エチル95/ 5)かつ溶剤を蒸発さ
せた後、3. 58gの求める生成物を得た。
エタノン。
工程Aからの生成物2.58(]と]tーブチルアミン
83Ir11と炭酸カリウム2.171Jとの混合物を
撹拌下にN,N−ジメチルホルムアミド7MI中にて1
20℃まで19時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水し、溶剤を蒸発させか
つシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶出剤:酢
酸エチルートリエチルアミン9/1)2、571qの求
める生成物を得た。
83Ir11と炭酸カリウム2.171Jとの混合物を
撹拌下にN,N−ジメチルホルムアミド7MI中にて1
20℃まで19時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水し、溶剤を蒸発させか
つシリカ上でクロマトグラフィーにかけて(溶出剤:酢
酸エチルートリエチルアミン9/1)2、571qの求
める生成物を得た。
叢支: 1− [2− [3− [ (1.1−ジメチ
ルエチル)アミノ]プロピルオ土’/ 7工ーJLz
1例5からの塩基4.38(Jと硼水素化ナトリウム1
、76gとピリジン3.4dとからなるエタノール75
d中の混合物を70℃まで15分間加熱し、次いで水浴
中で冷却しながら水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、
有機相を水洗し、次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し
、濾過しかつ乾燥させた後、ペンタンを加えた。生成し
た結晶を濾別し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下で
乾燥させて2.576gの求める生成物を得た。m,p
.さ140℃。
ルエチル)アミノ]プロピルオ土’/ 7工ーJLz
1例5からの塩基4.38(Jと硼水素化ナトリウム1
、76gとピリジン3.4dとからなるエタノール75
d中の混合物を70℃まで15分間加熱し、次いで水浴
中で冷却しながら水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、
有機相を水洗し、次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し
、濾過しかつ乾燥させた後、ペンタンを加えた。生成し
た結晶を濾別し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下で
乾燥させて2.576gの求める生成物を得た。m,p
.さ140℃。
例6におけるように得た生成物3. 38gとテトラヒ
ドロフラン25rnlとを一18℃にてアンモニア3(
7に加え、次いで3gのナトリウムを一40℃にて不活
性雰囲気下で撹拌しながら1.5時間かけて加えた。2
4gの塩化アンモニウムを一40℃にて加え、そして蒸
発させた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、濾過しかつ乾燥
させた後、2.860の求める生成物を得た。
ドロフラン25rnlとを一18℃にてアンモニア3(
7に加え、次いで3gのナトリウムを一40℃にて不活
性雰囲気下で撹拌しながら1.5時間かけて加えた。2
4gの塩化アンモニウムを一40℃にて加え、そして蒸
発させた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、濾過しかつ乾燥
させた後、2.860の求める生成物を得た。
中性(E)ブテンジオン 塩の生成
熱アセトン60d中の7マルl 0.898gをアセト
ン30rR1中の上記塩基2.82gの溶液に加えた。
ン30rR1中の上記塩基2.82gの溶液に加えた。
濾過し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下で乾燥し、
エタノール100Id中で加熱し、再び濾過しかつ減圧
下で80℃にて乾燥させた後、2.165gの求める生
成物を得た。m、p、さ230℃。
エタノール100Id中で加熱し、再び濾過しかつ減圧
下で80℃にて乾燥させた後、2.165gの求める生
成物を得た。m、p、さ230℃。
分析:C24H32N20令
1 / 2 (C4H404) = 422.572h
1篩値:0%73.908%a、ii N%6.63実
測値: 69.98 7,55 5.83
1.1−のピリジンと624mgの硼水素化ナトリウム
とを不活性雰囲気下でエタノール35d中の例1で得た
塩基1.50の溶液に加え、かつ70℃にて15分間撹
拌した。次いで水を加え、さらに水浴中で冷却した。酢
酸エチルで抽出を行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、乾燥させモしてシリカ上でのクロマトグラフィー
により精製した後(溶出剤:酢酸エチル−トリエチルア
ミン9−1)、1.32gの求める生成物を得た。
1篩値:0%73.908%a、ii N%6.63実
測値: 69.98 7,55 5.83
1.1−のピリジンと624mgの硼水素化ナトリウム
とを不活性雰囲気下でエタノール35d中の例1で得た
塩基1.50の溶液に加え、かつ70℃にて15分間撹
拌した。次いで水を加え、さらに水浴中で冷却した。酢
酸エチルで抽出を行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、乾燥させモしてシリカ上でのクロマトグラフィー
により精製した後(溶出剤:酢酸エチル−トリエチルア
ミン9−1)、1.32gの求める生成物を得た。
U■スペクトル(エタノール)
max: 221im E: 685 E=
24,968i nf I :233im E3
533i nf l :276im E: 15
1i nf l :285im E: 186i
nf l :292im E: 219max
: 308im E: 267 ε= 9
,732ン及びその中性(E)ブタンジオン酸塩テトラ
ヒドロフラン25d中の例8の生成物3、9360の溶
液を一78℃にてアンモニア30dに加えた。この混合
物を一40℃となし、4.2gのナトリウムを少しづつ
加え、次いで不活性雰囲気下で2時間撹拌した。360
の塩化アンモニウムを一40℃にて加え、かつ蒸発させ
、水浴中で冷却しながら水で希釈した後、抽出を酢酸エ
チルで行なった。
24,968i nf I :233im E3
533i nf l :276im E: 15
1i nf l :285im E: 186i
nf l :292im E: 219max
: 308im E: 267 ε= 9
,732ン及びその中性(E)ブタンジオン酸塩テトラ
ヒドロフラン25d中の例8の生成物3、9360の溶
液を一78℃にてアンモニア30dに加えた。この混合
物を一40℃となし、4.2gのナトリウムを少しづつ
加え、次いで不活性雰囲気下で2時間撹拌した。360
の塩化アンモニウムを一40℃にて加え、かつ蒸発させ
、水浴中で冷却しながら水で希釈した後、抽出を酢酸エ
チルで行なった。
抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、次いで濾過し、かつ
乾燥させた。イソプロパツールで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した後、2.43qの求める生成物を得た。m、
p、ご114℃。
乾燥させた。イソプロパツールで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した後、2.43qの求める生成物を得た。m、
p、ご114℃。
中性ブテンジオン酸塩(E)の生成
撹拌下に0.795gのフマル酸をエタノール90d中
の上記塩基2.4gの溶液に加え、そして濃縮した後に
結晶化を開始し、全体を+4℃に16時間放置した。次
いでこれを濾過し、減圧下で乾燥させて1.67(Jの
求める生成物を得た。
の上記塩基2.4gの溶液に加え、そして濃縮した後に
結晶化を開始し、全体を+4℃に16時間放置した。次
いでこれを濾過し、減圧下で乾燥させて1.67(Jの
求める生成物を得た。
m、p、さ190℃。
分析:C23H3ON20・
1 / 2 (C4Ha 04 ) = 408.54
5計輝値二C%73.50 H%7.89N%6.86
実測値: 73.3 7.9 7.2撹拌
下かつ不活性雰囲気中にて2.55gのインドール−4
−カルボキシアルデヒドと4dの50%水酸化ナトリウ
ムとをエタノール4od中の1−[4−[2−[(1,
1−ジメチルエチル)アミンエトキシ]フェニル]エタ
ノン3.5gの溶液に加えた。24時間撹拌しかつ水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出を行ない、次いで水洗し
がっ水相をクロロホルムとメタノールとの8:2の混合
物で再抽出した。抽出物を先ず水洗し、次いで塩水で洗
浄し、これを合した後、脱水剤で脱水し、乾燥させかつ
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)、4.3gの
求める生成物を塩基として得た。
5計輝値二C%73.50 H%7.89N%6.86
実測値: 73.3 7.9 7.2撹拌
下かつ不活性雰囲気中にて2.55gのインドール−4
−カルボキシアルデヒドと4dの50%水酸化ナトリウ
ムとをエタノール4od中の1−[4−[2−[(1,
1−ジメチルエチル)アミンエトキシ]フェニル]エタ
ノン3.5gの溶液に加えた。24時間撹拌しかつ水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出を行ない、次いで水洗し
がっ水相をクロロホルムとメタノールとの8:2の混合
物で再抽出した。抽出物を先ず水洗し、次いで塩水で洗
浄し、これを合した後、脱水剤で脱水し、乾燥させかつ
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)、4.3gの
求める生成物を塩基として得た。
m、p、 ≧ 162℃。
中性エタンジオン酸塩の生成
80℃にて撹拌下にメタノール20mI中の修酸二水塩
1.043(lの溶液をエタノール40d及びメタノー
ル50rn1における上記塩基3gの懸濁物に加えた。
1.043(lの溶液をエタノール40d及びメタノー
ル50rn1における上記塩基3gの懸濁物に加えた。
濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させ、熱時にメタノール5
0dとエタノール100rIIlと水1ooiとの混合
物中に溶解させ、そして濃縮した後、結晶化を生ぜしめ
た。
0dとエタノール100rIIlと水1ooiとの混合
物中に溶解させ、そして濃縮した後、結晶化を生ぜしめ
た。
得られた結晶を濾過し、減圧下で80℃にて乾燥させて
、1.1gの求める生成物を得た。
、1.1gの求める生成物を得た。
m、p、ユ248℃。
分析:C23H26N202 m
l /2 (C2H204) = 407.494計算
値二C%70.74 H%6.68N%6,87実測値
: 70.5 6.8 6.7二上上二工
皇l之よ 4−1ニトロキシアセトフエノン100mgとn−テト
ラブチルアンモニウム水素硫酸塩96mgと50%水酸
化ナトリウム1.5dとベンゼン3dとアセトニトリル
i、5rrJ1と2−クロルエチルパラトルエンスルホ
ン酸0.2mとの混合物を不活性雰囲気下で18時間還
流させた。次いでこれをデカントし、そしてベンゼンで
抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、シリカ上
でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤ニジク
ロルメタン) 、127mgの求める生成物を得た。
値二C%70.74 H%6.68N%6,87実測値
: 70.5 6.8 6.7二上上二工
皇l之よ 4−1ニトロキシアセトフエノン100mgとn−テト
ラブチルアンモニウム水素硫酸塩96mgと50%水酸
化ナトリウム1.5dとベンゼン3dとアセトニトリル
i、5rrJ1と2−クロルエチルパラトルエンスルホ
ン酸0.2mとの混合物を不活性雰囲気下で18時間還
流させた。次いでこれをデカントし、そしてベンゼンで
抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、シリカ上
でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤ニジク
ロルメタン) 、127mgの求める生成物を得た。
m、p、−62℃。
ン
t−ブチルアミン30IIIi中の工程Aの生成物6.
5gの混合物を120℃まで30時間加熱した。水及び
酢酸エチルで希釈し、デカントし、水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過し、溶剤を蒸発させかつシリカ上でのクロマ
トグラフィーにより精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリ
エチルアミン9−1> 7.264gの求める生成物
を得た。
5gの混合物を120℃まで30時間加熱した。水及び
酢酸エチルで希釈し、デカントし、水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過し、溶剤を蒸発させかつシリカ上でのクロマ
トグラフィーにより精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリ
エチルアミン9−1> 7.264gの求める生成物
を得た。
例2の記載と同様な手順で操作したが、例5の1−[2
−[2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポ
キシコフェニル−3−(IH−インドール−4−イル)
−1−プロパノン3.6t6(Jから出発して、2.9
8(]の求める生成物を得た。
−[2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポ
キシコフェニル−3−(IH−インドール−4−イル)
−1−プロパノン3.6t6(Jから出発して、2.9
8(]の求める生成物を得た。
m、p、−64℃。
塩酸塩の生成
上記で得られた生成物2gを熱イソプロパツール30n
eに溶解させ、塩酸性酢酸エチルを酸性p[]まで加え
、次いで冷却し、濾過し、減圧下に80℃で乾燥させか
つイソプロパツールから再結晶化させた後、1.22(
IIの求める生成物を得た。m、p。
eに溶解させ、塩酸性酢酸エチルを酸性p[]まで加え
、次いで冷却し、濾過し、減圧下に80℃で乾燥させか
つイソプロパツールから再結晶化させた後、1.22(
IIの求める生成物を得た。m、p。
さ162℃。
UVスペクトル(エタノール)
max : 215om E31278 ε=
53,000max 二 251ni E
2 257 、E=10,700max :
270om E? 198 ε= 8,2
00max : 278om Ej 192
ε= 7,950i nf l :282nl
a E: 188max: 288om
E: 167 ε=e、9s。
53,000max 二 251ni E
2 257 、E=10,700max :
270om E? 198 ε= 8,2
00max : 278om Ej 192
ε= 7,950i nf l :282nl
a E: 188max: 288om
E: 167 ε=e、9s。
i nf I :301om E: 92
例3に記載したと同様な手順で操作したが、例11にて
得られた塩基2.937oから出発して2.86C1の
求める生成物を得た。メタノールから再結晶化させた後
のm、p、≧240℃。
例3に記載したと同様な手順で操作したが、例11にて
得られた塩基2.937oから出発して2.86C1の
求める生成物を得た。メタノールから再結晶化させた後
のm、p、≧240℃。
分析: C2a H32N202 。
1 / 2 (C41−4a 04 ) = 438.
571計算値二C%71.21 H%7.81 N%6
.39実測値: 71.1 7.9 6.
4チル]−2−メチルー2−プロパンアミン例4に記載
したと同様な手順で操作したが、例1で得られた塩基か
ら出発しかつ6時間反応させて、求める生成物を1qた
。m、p、さ112℃。
571計算値二C%71.21 H%7.81 N%6
.39実測値: 71.1 7.9 6.
4チル]−2−メチルー2−プロパンアミン例4に記載
したと同様な手順で操作したが、例1で得られた塩基か
ら出発しかつ6時間反応させて、求める生成物を1qた
。m、p、さ112℃。
Rf= 0.39 (酢酸エチル−トリエチルアミン
930℃にて撹拌下かつ不活性雰囲気下に0.5stF
の38%水酸化カリウムをインドール−4−カルボキシ
アルデヒド0.1320と2−ヒドロキシアセトフェノ
ン0.1@jとトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド0.1891;lとのエタノール2d中における混
合物に加えた。30℃にて23時間撹拌しかつ水で希釈
した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し
、脱水剤で脱水し、乾燥させかつシリカ上でのクロマト
グラフィーにより精製して(抽出剤:塩化エチレン)、
求める生成物159mgを得た。m、p、さ164℃。
930℃にて撹拌下かつ不活性雰囲気下に0.5stF
の38%水酸化カリウムをインドール−4−カルボキシ
アルデヒド0.1320と2−ヒドロキシアセトフェノ
ン0.1@jとトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド0.1891;lとのエタノール2d中における混
合物に加えた。30℃にて23時間撹拌しかつ水で希釈
した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し
、脱水剤で脱水し、乾燥させかつシリカ上でのクロマト
グラフィーにより精製して(抽出剤:塩化エチレン)、
求める生成物159mgを得た。m、p、さ164℃。
ロバノン
メタノール10In1中の工程Aからの生成物2001
11gをパラジウム化炭素の存在下で吸収が止るまで水
素化した。濾過し、メタノールを蒸発させかつシリカ上
でのクロマトグラフィー(より生成した俊(溶出剤ニジ
クロヘキサン−ジクロルメタン−トリエチルアミン6−
3−1 > 、143muの求める生成物を得た。m、
p、さ143℃。
11gをパラジウム化炭素の存在下で吸収が止るまで水
素化した。濾過し、メタノールを蒸発させかつシリカ上
でのクロマトグラフィー(より生成した俊(溶出剤ニジ
クロヘキサン−ジクロルメタン−トリエチルアミン6−
3−1 > 、143muの求める生成物を得た。m、
p、さ143℃。
Uvスペクトル(エタノール)
max : 214im E3 2,080
ε=55,200max: 254na+ E3
555 ε=14,700i nf I :27
5im E: 295i n f l : 28
6nlll E: 220max : 323
im E3 117 、E= 4,700]1
:1− 2− 2−(ジメチルアミノ)エトキシ フェ
ニル]−3−(1H−インドベンゼン50d及びアセト
ニトリル25rdにおける工程Bの生成物2.7gと3
45.51110のテトラブチルアンモニウム水素硫酸
塩とを撹拌下かつ不活性雰囲気下に置き、39dの50
%水酸化ナトリウム水溶液を加え、全体を80℃まで加
熱しそして1.47gのジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩を加えた。
ε=55,200max: 254na+ E3
555 ε=14,700i nf I :27
5im E: 295i n f l : 28
6nlll E: 220max : 323
im E3 117 、E= 4,700]1
:1− 2− 2−(ジメチルアミノ)エトキシ フェ
ニル]−3−(1H−インドベンゼン50d及びアセト
ニトリル25rdにおける工程Bの生成物2.7gと3
45.51110のテトラブチルアンモニウム水素硫酸
塩とを撹拌下かつ不活性雰囲気下に置き、39dの50
%水酸化ナトリウム水溶液を加え、全体を80℃まで加
熱しそして1.47gのジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩を加えた。
次いで、3時間にわたり毎時間0.7380のこの塩酸
塩を加えた。水及び酢酸エチルで希釈し、デカントした
後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合しかつ水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、そし
てシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶
出剤:クロロホルム−アセトン−トリエチルアミン、6
−3−1 )、2、81gの求める生成物を得た。m、
p、=64℃。
塩を加えた。水及び酢酸エチルで希釈し、デカントした
後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合しかつ水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、そし
てシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶
出剤:クロロホルム−アセトン−トリエチルアミン、6
−3−1 )、2、81gの求める生成物を得た。m、
p、=64℃。
Uvスペクトル(エタノール)
max : 216im E: 1589 ε
=53,500max : 249im E3
286 1E= 9,600max: 270im
E: 250 ε=a、4o。
=53,500max : 249im E3
286 1E= 9,600max: 270im
E: 250 ε=a、4o。
max: 2yanm E3 247 ε=
a、3o。
a、3o。
max : 2a9nm E: 213 5=
7,200i nf I :301nrn Ej
109不活性雰囲気下に例14からの生成物2.4
3gの溶液をG、820gの硼水素化ナトリウムと共に
メタノール60d中で10分間撹拌し、次いで水を加え
、その間混合物を水浴中で冷却した。抽出を酢酸エチル
で行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過しか
つ蒸発乾燥させて、2.42+I+の求める生成物を得
た。
7,200i nf I :301nrn Ej
109不活性雰囲気下に例14からの生成物2.4
3gの溶液をG、820gの硼水素化ナトリウムと共に
メタノール60d中で10分間撹拌し、次いで水を加え
、その間混合物を水浴中で冷却した。抽出を酢酸エチル
で行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過しか
つ蒸発乾燥させて、2.42+I+の求める生成物を得
た。
Uvスペクトル(エタノール)
max : 218im E: 1308 ε
=44,3o。
=44,3o。
maX : 270im E: 279 ε=
9,450i nf I :276im E3
260max: 2aanm Ex 139
1E=4,700酒石酸塩の生成 熱メタノール30m1中のDL酒石酸0.795gをメ
タノール30d中のα−[2−[(ジメチルアミノ)エ
トキシ]フェニル]−1H−インドール−4−イル)−
1−プロパツール1.8gの溶液に加えた。
9,450i nf I :276im E3
260max: 2aanm Ex 139
1E=4,700酒石酸塩の生成 熱メタノール30m1中のDL酒石酸0.795gをメ
タノール30d中のα−[2−[(ジメチルアミノ)エ
トキシ]フェニル]−1H−インドール−4−イル)−
1−プロパツール1.8gの溶液に加えた。
結晶化を開始させた後、冷却しかつ分離し、次いでメタ
ノールから再結晶化させて求める生成物0.65(lを
得た。m、 p、= 170℃。
ノールから再結晶化させて求める生成物0.65(lを
得た。m、 p、= 170℃。
UVスペクトル(エタノール)
max : 217im E: 900 ε
−aa、oo。
−aa、oo。
max : 269im E: 187 E
= 9,100i nf I :274im E:
1γ5i nf l :281im E:
138max : 288im E: 97
E= 4,750例14の工程Aから得た生成物3g
を撹拌下かつ不活性雰囲気下にベンゼン50dとアセト
ニトリル25dとの中に387mgのテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩と共に入れ、457の50%水酸化
ナトリウムを加え、そして全体を50℃まで加熱した。
= 9,100i nf I :274im E:
1γ5i nf l :281im E:
138max : 288im E: 97
E= 4,750例14の工程Aから得た生成物3g
を撹拌下かつ不活性雰囲気下にベンゼン50dとアセト
ニトリル25dとの中に387mgのテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩と共に入れ、457の50%水酸化
ナトリウムを加え、そして全体を50℃まで加熱した。
1.64gのジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩を
加え、次いで毎時間(すなわち3時間にわたり)0、8
20gの前記塩酸塩を加えた。4時間俊、この混合物を
先ず水で希釈し、次いで酢酸エチルで希釈し、次いでデ
カントしかつ酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、シリ
カ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤:
C1−fCL3−アセトン−トリエチルアミン、6−3
−1>3.7gの求める生成物を得た。
加え、次いで毎時間(すなわち3時間にわたり)0、8
20gの前記塩酸塩を加えた。4時間俊、この混合物を
先ず水で希釈し、次いで酢酸エチルで希釈し、次いでデ
カントしかつ酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、シリ
カ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤:
C1−fCL3−アセトン−トリエチルアミン、6−3
−1>3.7gの求める生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール)
max: 2isroa E2 870 5=
29,100max: 266im E: 3
53 5:=11,800i nf I :344i
m E: 24&max : 387im
E3 380 ε=12.70011良敢崖五1
慮 メタノール2Ord中の溶液として修酸二水塩0.81
9(Jをメタノール40M1中の上記で得られた塩基2
.18gの溶液に加え、30dのイソプロパツールを加
え、かつ濃縮した俊に結晶化を開始し、次いで冷却し、
濾過しそして減圧下に80℃で乾燥して2gの求める生
成物を得た。m、p、さ174℃。
29,100max: 266im E: 3
53 5:=11,800i nf I :344i
m E: 24&max : 387im
E3 380 ε=12.70011良敢崖五1
慮 メタノール2Ord中の溶液として修酸二水塩0.81
9(Jをメタノール40M1中の上記で得られた塩基2
.18gの溶液に加え、30dのイソプロパツールを加
え、かつ濃縮した俊に結晶化を開始し、次いで冷却し、
濾過しそして減圧下に80℃で乾燥して2gの求める生
成物を得た。m、p、さ174℃。
UVスペクトル(エタノール)
max : 2s4nm E3 330 ε
=i4.oozi nf I :358im E3
250maX: 390nlll E’:
354 ε=15,025酸塩 テトラヒドロフラン25d中の溶液として例15で得た
塩基2.245CIを一78℃にて濃厚アンモニア25
dに加え、そして2gのナトリウムを少しつづ一40℃
にて加えた。アンモニアを室温にて徐々に蒸発させた後
、水を徐々に加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させかつシ
リカ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)、1.9gの
求める生成物を得た。m、p、さ78℃。
=i4.oozi nf I :358im E3
250maX: 390nlll E’:
354 ε=15,025酸塩 テトラヒドロフラン25d中の溶液として例15で得た
塩基2.245CIを一78℃にて濃厚アンモニア25
dに加え、そして2gのナトリウムを少しつづ一40℃
にて加えた。アンモニアを室温にて徐々に蒸発させた後
、水を徐々に加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させかつシ
リカ上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1)、1.9gの
求める生成物を得た。m、p、さ78℃。
UVスペクトル(エタノール)
max : 22onm E: 1BB7
ε=sa、4o。
ε=sa、4o。
max: 271im E3 375 5:=
12,000max: 279im E、 3
50 ε=11,3o。
12,000max: 279im E、 3
50 ε=11,3o。
max : 289im E: 192
e= 6.20011m五皿皇五生虞 熱エタノール305d中のDL酒石酸0.7809の溶
液を熱エタノール40d中の溶液として上記で得られた
塩l 1.680の溶液に加えた。この酒石rI1.@
を析出させ、かつ濾過しそしてメタノールから再結晶化
させた俊、2.153gの求める生成物を得た。
e= 6.20011m五皿皇五生虞 熱エタノール305d中のDL酒石酸0.7809の溶
液を熱エタノール40d中の溶液として上記で得られた
塩l 1.680の溶液に加えた。この酒石rI1.@
を析出させ、かつ濾過しそしてメタノールから再結晶化
させた俊、2.153gの求める生成物を得た。
m、p、さ190℃。
UVスペクトル(エタノール
m、ax : 219im E: 1060
ε=50,100i nf I :267im
E3 211max: 270im E: 2
25 ε=1o、6o。
ε=50,100i nf I :267im
E3 211max: 270im E: 2
25 ε=1o、6o。
max : 277im E3 211 E
=10,000max : 289im E’4
119 6= 5,600例14に記載したと同様
な手順で操作したが、2−ピペリジン−1−クロル−エ
タン塩酸塩から出発して求める生成物を得た。m、p、
≧78℃。
=10,000max : 289im E’4
119 6= 5,600例14に記載したと同様
な手順で操作したが、2−ピペリジン−1−クロル−エ
タン塩酸塩から出発して求める生成物を得た。m、p、
≧78℃。
UVスペクトル(エタノール)
max : 215im E: 1454
E=54,700max : 248im Ei
264 ε= 9,900max: 268
im E: 225 ε=2,500max
: 278im E: 221 E=
8,300i nf I :280im E3 2
17max : 288im E’、 190
ε= 7,150i nf I :301im
E: 101ン及びその酸性修酸塩 例16に記載したと同様な手順にしたがって操作したが
、2−ピペリジノ−1−クロルエタン塩酸塩から出発し
て求める生成物を得、かつその酸性修酸塩を製造し、後
者は114℃で溶融した。
E=54,700max : 248im Ei
264 ε= 9,900max: 268
im E: 225 ε=2,500max
: 278im E: 221 E=
8,300i nf I :280im E3 2
17max : 288im E’、 190
ε= 7,150i nf I :301im
E: 101ン及びその酸性修酸塩 例16に記載したと同様な手順にしたがって操作したが
、2−ピペリジノ−1−クロルエタン塩酸塩から出発し
て求める生成物を得、かつその酸性修酸塩を製造し、後
者は114℃で溶融した。
UVスペクトル(エタノール)
max : 2esnm E3 297 1E
=13,800i nf l :345nni E
: 195max : 39onm E3 3
19 ε=14.go。
=13,800i nf l :345nni E
: 195max : 39onm E3 3
19 ε=14.go。
例15に記載したと同様な手順にしたがって操作したが
、例18の生成物から出発して求める生成物を得、かつ
中性フマル酸塩を製造したが、後者は190℃で溶融し
た。
、例18の生成物から出発して求める生成物を得、かつ
中性フマル酸塩を製造したが、後者は190℃で溶融し
た。
UVスペクトル(エタノール)
max: 21anm E: 190 ε
−s2.oo。
−s2.oo。
max : 270im E3 231 ε
=10,100i nf l :276im [E
: 215i nf I :281im E3
180i nf I :288im E:
117例17に記載したと同様な手順で操作したが、例
20の生成物から出発して求める生成物を得、かつ酸性
酒石酸塩を製造したが、後者は125℃で溶融した。
=10,100i nf l :276im [E
: 215i nf I :281im E3
180i nf I :288im E:
117例17に記載したと同様な手順で操作したが、例
20の生成物から出発して求める生成物を得、かつ酸性
酒石酸塩を製造したが、後者は125℃で溶融した。
UVスペクトル(エタノール)
max: 217im E: 818 a
:=41,900max: 270im E’、
975 E=9,000max : 276
im E3 166 ε= 8,500i n
f ! :282nlll E: 125max
: 288im E: 93 ε= 4
,750ン 例14の工程Cに記載したと同様な手順で操作したが、
ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩から出発
して求める生成物を得た。
:=41,900max: 270im E’、
975 E=9,000max : 276
im E3 166 ε= 8,500i n
f ! :282nlll E: 125max
: 288im E: 93 ε= 4
,750ン 例14の工程Cに記載したと同様な手順で操作したが、
ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩から出発
して求める生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール)
max : 214im Ei 1292
ε=50,700max: 249im E3
239 5=9,400max : 2yonm
E2 2()1 ε= 7,900max :
zr9nm E: 199 、E= 7
,800max : 290im E: 17
0 6= 6,700r n f l : 301i
m E3 88 E = 3,450例16に
記載したと同様な手順で操作したが、ジイソプロピルア
ミノエチルクロライド塩酸塩から出発して求める生成物
を得、かつ酸性修酸塩を製造した。
ε=50,700max: 249im E3
239 5=9,400max : 2yonm
E2 2()1 ε= 7,900max :
zr9nm E: 199 、E= 7
,800max : 290im E: 17
0 6= 6,700r n f l : 301i
m E3 88 E = 3,450例16に
記載したと同様な手順で操作したが、ジイソプロピルア
ミノエチルクロライド塩酸塩から出発して求める生成物
を得、かつ酸性修酸塩を製造した。
UVスペクトル(エタノール)
+ n f I : 21anln Ei 68
5max:2B&−267im E: 272
ε=13,000infl 二342nm
E3159max: 393nm E3 2
93 E=14,000例15に記載したと同様な
手順にしたがって操作したが、例22の生成物から出発
して求める生成物を得た。m、p、Σ110℃(安息香
酸塩)。
5max:2B&−267im E: 272
ε=13,000infl 二342nm
E3159max: 393nm E3 2
93 E=14,000例15に記載したと同様な
手順にしたがって操作したが、例22の生成物から出発
して求める生成物を得た。m、p、Σ110℃(安息香
酸塩)。
Uvスペクトル(エタノール)
max : 22onm E31136 ε
=sa、7o。
=sa、7o。
i nf l :267nm E: 205ma
x: 270nm E: 216 ε=1
1,200i n f l : 276nm E:
200max : 289nm E: 1
04 ε= 5,400例17に記載したと同様な
手順で操作したが、例24の生成物から出発して求める
生成物を得た。
x: 270nm E: 216 ε=1
1,200i n f l : 276nm E:
200max : 289nm E: 1
04 ε= 5,400例17に記載したと同様な
手順で操作したが、例24の生成物から出発して求める
生成物を得た。
m、p、さ108−112℃(酸性修酸塩)。
Uvスペクトル(エタノール)
max: 220nm E: 938 ε
=44,000maX : 270nm Ej
198 ε= 9,300max : z7y
nm E2 187 E= 8,800maX
: 289nlll E: 106 E=
5,000酢酸94gd中の例9で得られた生成物4.
749を2.170のN−クロルスクシンイミドと共に
撹拌下 ″かつ不活性雰囲気下に40分間置き
、次いで水で希釈し、氷冷しかつ32%水酸化ナトリウ
ムでアルカリ化した。抽出を酢酸エチルで行ない、抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させそして
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン、9−1)、3.76
(lの求める生成物を得た。
=44,000maX : 270nm Ej
198 ε= 9,300max : z7y
nm E2 187 E= 8,800maX
: 289nlll E: 106 E=
5,000酢酸94gd中の例9で得られた生成物4.
749を2.170のN−クロルスクシンイミドと共に
撹拌下 ″かつ不活性雰囲気下に40分間置き
、次いで水で希釈し、氷冷しかつ32%水酸化ナトリウ
ムでアルカリ化した。抽出を酢酸エチルで行ない、抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させそして
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
:酢酸エチル−トリエチルアミン、9−1)、3.76
(lの求める生成物を得た。
マル酸塩
工程Aからの生成物3.760を不活性雰囲気下で塩酸
のN水溶液94mと96%エタノール94dとにおいて
19時間撹拌し、次いでこれを水で希釈し、氷冷し、3
2%水酸化ナトリウムでアルカリ化させかつ酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し
、乾燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1
)、2.189の求める生成物を得た。
のN水溶液94mと96%エタノール94dとにおいて
19時間撹拌し、次いでこれを水で希釈し、氷冷し、3
2%水酸化ナトリウムでアルカリ化させかつ酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し
、乾燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン9−1
)、2.189の求める生成物を得た。
中性フマル酸塩の生成
上記塩基を熱イソプロパツール107中に溶解させ、0
.690gの7マル酸を加え、次いで冷却し、濾過し、
脱水しかつメタノールとイソプロパツールとの混合物(
1−7>から再結晶化させて、1.77gの求める生成
物を得た。m、p、さ193℃。
.690gの7マル酸を加え、次いで冷却し、濾過し、
脱水しかつメタノールとイソプロパツールとの混合物(
1−7>から再結晶化させて、1.77gの求める生成
物を得た。m、p、さ193℃。
U■スペクトル(エタノール)
i n f l :216nm E? 769i
nf l :247nm E: 219maX
: 250nlll E: 225 5=
9,600i nf I :259nm E:
174i nf I :269nm E3 93
i nf I :276nm E: 79 6
= 3,350i nf l :288nm E:
30ル酸塩 例26に記載したと同様な手順で操作して求める生成物
を得た。m、p、さ223℃(中性フマル酸塩)。
nf l :247nm E: 219maX
: 250nlll E: 225 5=
9,600i nf I :259nm E:
174i nf I :269nm E3 93
i nf I :276nm E: 79 6
= 3,350i nf l :288nm E:
30ル酸塩 例26に記載したと同様な手順で操作して求める生成物
を得た。m、p、さ223℃(中性フマル酸塩)。
2− [3−(1H−インドール−4−イル)プロヒド
ラジン水和物22.6mとそれに続いて11.613の
例14の工程Bによる生成物とを撹拌下に50rIIl
のジエチレングリコールに徐々に加え、これに20dの
38%水酸化ナトリウムを加え、次いで全体を140℃
まで不活性雰囲気下で30分間加熱した。過剰の水とヒ
ドラジン水和物とを210℃にて溜去し、次いでさらに
2時間撹拌し、水浴中で冷却しかつ水を加えた後、酢酸
エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過しかつ濾液を乾燥させた。残渣をシリカ上で
のクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤:塩化メ
チレン)、8.61313の求める生成物を得た。m、
p、−89℃。
ラジン水和物22.6mとそれに続いて11.613の
例14の工程Bによる生成物とを撹拌下に50rIIl
のジエチレングリコールに徐々に加え、これに20dの
38%水酸化ナトリウムを加え、次いで全体を140℃
まで不活性雰囲気下で30分間加熱した。過剰の水とヒ
ドラジン水和物とを210℃にて溜去し、次いでさらに
2時間撹拌し、水浴中で冷却しかつ水を加えた後、酢酸
エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過しかつ濾液を乾燥させた。残渣をシリカ上で
のクロマトグラフィーにより精製して(溶出剤:塩化メ
チレン)、8.61313の求める生成物を得た。m、
p、−89℃。
Uvスペクトル(エタノール)
max : 219im E31705 ε
=42,900i nf I :260im E:
313max : 273im E3 38
0 5= 9,550i nf l :278im
E? 375max : 289im E
2 225 ε= 5,650i nf I
:310im i nf l :334im 叢並: 下記の配合にしたがって錠剤を作成した二N−[2−[
2−[3−(1)−1−インドール−4−イル)プロピ
ル]フェノキシ]エチル]−2−メチル−2−プロパン
アミンの中性フマル酸塩・・・・・・1 ooma 右同に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・旧・・15 om
g(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 叢輩: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:1−[2−[2
−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]エトキシ]フ
ェニル]−3−11−インドール−4−イル−1−プロ
パノン塩酸塩・・・・・・100mg 6但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・団・150mc
+(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 鯉亜: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:=N−[2−[
2−[3−(IH−インドール−4−イル)プロピル]
フェノキシ]エチル−N−(1−メチルエチル)−2−
プロパンアミンの酸性修酸塩 ・・・・・・100mg 右但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・150
mg(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム) 牲U: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:1− [2−[
3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ
]フェニル] −3−(11−1−インドール−4−イ
ル)−1−プロパノン塩酸塩・・・・・・100mg 6量に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・150
mg(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム) 薬理学的検討 (1)ラットにおける不整脈防止 用 体重300〜350(Jの雄ラットを腹腔内ルートによ
り1.20Mkgのウレタンで麻酔し、次いで気管切開
しかつ人口呼吸(3!Idl/min、(7)40〜5
0回(7)通気)にかけた。
=42,900i nf I :260im E:
313max : 273im E3 38
0 5= 9,550i nf l :278im
E? 375max : 289im E
2 225 ε= 5,650i nf I
:310im i nf l :334im 叢並: 下記の配合にしたがって錠剤を作成した二N−[2−[
2−[3−(1)−1−インドール−4−イル)プロピ
ル]フェノキシ]エチル]−2−メチル−2−プロパン
アミンの中性フマル酸塩・・・・・・1 ooma 右同に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・旧・・15 om
g(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 叢輩: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:1−[2−[2
−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]エトキシ]フ
ェニル]−3−11−インドール−4−イル−1−プロ
パノン塩酸塩・・・・・・100mg 6但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・団・150mc
+(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム) 鯉亜: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:=N−[2−[
2−[3−(IH−インドール−4−イル)プロピル]
フェノキシ]エチル−N−(1−メチルエチル)−2−
プロパンアミンの酸性修酸塩 ・・・・・・100mg 右但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・150
mg(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム) 牲U: 次の配合にしたがって錠剤を作成した:1− [2−[
3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロポキシ
]フェニル] −3−(11−1−インドール−4−イ
ル)−1−プロパノン塩酸塩・・・・・・100mg 6量に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・150
mg(賦形剤の詳細:乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム) 薬理学的検討 (1)ラットにおける不整脈防止 用 体重300〜350(Jの雄ラットを腹腔内ルートによ
り1.20Mkgのウレタンで麻酔し、次いで気管切開
しかつ人口呼吸(3!Idl/min、(7)40〜5
0回(7)通気)にかけた。
ラットの心電図をDII誘導信号で登録すべく針を皮下
移植した。
移植した。
試験化合物を静脈内又は経口投与した。
化合物を投与してから5分後、ラットの頚静脈に毎分1
0IIgの速度でアコニチンの溶液0.2dを潅流させ
、心拍の乱れの出現時間を記録した。
0IIgの速度でアコニチンの溶液0.2dを潅流させ
、心拍の乱れの出現時間を記録した。
その結果を、対照と比較しかつ試験化合物の投与量の関
数として心拍乱れの出現時間の延長割合として現す。
数として心拍乱れの出現時間の延長割合として現す。
下表に示した結果は、本発明の化合物が顕著な不整脈防
止特性を有することを示している。
止特性を有することを示している。
例Nαの ルート 投与量 時間の延長化合物
割合I IV
0.5mMkg26PO10mMkg
ai 2 IV 2.5mMkc+
40PO25mMkg32 3 1V O,05mMka 3
6PO5mMkg38 5 1V 2.5mMko 5
6PO2,5mMk0 41 9 IV 2.5ma/ka
49PO25mMklll 4011
IV 1mMku 42PO
25mMkg66 20 TV 2.5mVkQ
5024 IV O,25mg/kg25
PO5mQ/kQ 46.526 I
V 1 mg/ha 25.5
28 IV O,25ma/ka
24(2)インビトロにおける抗力ルシウム活性の
翳 螺旋状に切断したラットの尾動脈を緊張プローブに
接続し、37℃のクレブス緩衝液−重炭酸ナトリウム(
NaC乏: 12Q、8mHSKCe : 5.
9mH1MQ(、f! 2 : 1.2mH,NaH
2PO4: 1.2111M。
割合I IV
0.5mMkg26PO10mMkg
ai 2 IV 2.5mMkc+
40PO25mMkg32 3 1V O,05mMka 3
6PO5mMkg38 5 1V 2.5mMko 5
6PO2,5mMk0 41 9 IV 2.5ma/ka
49PO25mMklll 4011
IV 1mMku 42PO
25mMkg66 20 TV 2.5mVkQ
5024 IV O,25mg/kg25
PO5mQ/kQ 46.526 I
V 1 mg/ha 25.5
28 IV O,25ma/ka
24(2)インビトロにおける抗力ルシウム活性の
翳 螺旋状に切断したラットの尾動脈を緊張プローブに
接続し、37℃のクレブス緩衝液−重炭酸ナトリウム(
NaC乏: 12Q、8mHSKCe : 5.
9mH1MQ(、f! 2 : 1.2mH,NaH
2PO4: 1.2111M。
NaHCO3:15.5m)l、グルD−ス: 12.
6mH> 25dの槽中に02:95%−〇〇2 :
5%の混合物で通気しながら保った。
6mH> 25dの槽中に02:95%−〇〇2 :
5%の混合物で通気しながら保った。
調整物をに+イオンにおける濃度100mHの緩衝溶液
(NaC4’ :26.71118. KCI!:
100mM。
(NaC4’ :26.71118. KCI!:
100mM。
MOCI!2 : 1.2mH,NaH2PO4:
1.2m)l。
1.2m)l。
Na1−icO3:15.5mM、グルコース: 12
.6mH)によって復極させた。塩化カルシウムを2.
5m)lの濃度で容1250成にて加え、誘発された動
脈の収縮を記録した。この操作を15分間毎に反復し、
各収縮の後にカルシウムを含有しない緩衝液で2回洗浄
した。
.6mH)によって復極させた。塩化カルシウムを2.
5m)lの濃度で容1250成にて加え、誘発された動
脈の収縮を記録した。この操作を15分間毎に反復し、
各収縮の後にカルシウムを含有しない緩衝液で2回洗浄
した。
安定な応答が得られた際、この操作を試験化合物のm度
を増大させて反復した。各IIKに対する接接触時間は
15分間とした。
を増大させて反復した。各IIKに対する接接触時間は
15分間とした。
動脈の収縮は、平滑筋細胞中へのCa2+イオンの流入
に依存し、かつに+イオンによる細胞の復極及びプレシ
ナプシスレベルで遊離されるノルアドレナリンの作用に
よって引き起こされる。ノルアドレナリンの血管収縮作
用を抑制するため、フェトラミンすなわちα−アドレナ
リン拮抗剤10−5Mの存在下で試験を行なった。
に依存し、かつに+イオンによる細胞の復極及びプレシ
ナプシスレベルで遊離されるノルアドレナリンの作用に
よって引き起こされる。ノルアドレナリンの血管収縮作
用を抑制するため、フェトラミンすなわちα−アドレナ
リン拮抗剤10−5Mの存在下で試験を行なった。
その結果をIC5o(抑制濃度50)すなわちに+イオ
ンによって収縮を50%抑制する試験化合物の濃度とし
て現す。
ンによって収縮を50%抑制する試験化合物の濃度とし
て現す。
下表に示した結果から判るように、本発明の化合物は強
力な坑カルシウム活性を有する。
力な坑カルシウム活性を有する。
例Naの化合物 IC5o(μM)1
1.9 2 0.8 3 1.9 5 1.4 7 0.9 9 0.8 11 0.26 17 ’1.2 19 1、5 20 0.71 21 0.52 24 1.3 25 0.23 (3)急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死ff1LD oをネズミに
対する経口投与の後に評価した。
1.9 2 0.8 3 1.9 5 1.4 7 0.9 9 0.8 11 0.26 17 ’1.2 19 1、5 20 0.71 21 0.52 24 1.3 25 0.23 (3)急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死ff1LD oをネズミに
対する経口投与の後に評価した。
LDoは8日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与ω
である。
である。
下の結果が得られた:
例Nαの化合物 LDo (mMkg)1
>400 17 >400 19 >200
>400 17 >400 19 >200
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R及びR_1はそれぞれ独立して水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原
子を有しできれば置換されているアラルキル基を示すか
、又はR及びR_1は一緒になって飽和若しくは不飽和
の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素原
子から選択される第2の異原子を有することができ、こ
の窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するアル
キル基、フェニル若しくはナフチル基又は7〜12個の
炭素原子を有するアラルキル基により置換され、aはb
と一緒になってオキソ基を示すか又はcと一緒になって
炭素−炭素結合を示し、bは水素原子を示すか又はaと
一緒になってオキソ基を示し、cは水素原子を示すか又
はaと一緒になって炭素−炭素結合を示し、破線はでき
れば炭素−炭素結合の存在を示し、Aは連鎖−(CH_
2)n−を示し、ここでnは数値2、3、4若しくは5
とすることができ、R_2は水素原子、1〜5個の炭素
原子を有する線状アルキル基又は3〜5個の炭素原子を
有する分枝鎖アルキル基を示し、xはヒドロキシル基若
しくは水素原子を示すか又はyと一緒になってオキソ基
を示し、yは水素原子を示すか又はxと一緒になってオ
キソ基を示す] に対応することを特徴とする4−フェニルプロピル−イ
ンドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付
加塩。 (2)a及びcが一緒になって炭素−炭素結合を示すこ
とを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の式 I によ
る4−フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにそ
の鉱酸若しくは有機酸との付加塩。 (3)R_1及びR_2が水素原子を示すことを特徴と
する特許請求の範囲第2項記載の4−フェニルプロピル
−インドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸と
の付加塩。 (4)N−[2−[3(1H−インドール−4−イル)
プロピル]フェノキシ]エチル]−2−メチル−2−プ
ロパンアミンである特許請求の範囲第1項記載の式 I
を有する誘導体。 (5)1−/2−/3−((1,1−ジメチルエチルア
ミノ)プロポキシ/フェニル/−3−(1H−インドー
ル−4−イル)−1−プロパノン並びにその鉱酸若しく
は有機酸との付加塩。 (6)N−[2−[2−[3−(1H−インドール−4
−イル)プロピル]フェノキシ]エチル]−N−(1−
メチルエチル)−2−プロパンアミン並びにその鉱酸若
しくは有機酸との付加塩。 (7)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II [式中、R_2は上記の意味を有する] の誘導体を式III: ▲数式、化学式、表等があります▼III [式中、R及びR_1は上記の意味を有する]の誘導体
と反応させて式 I _A: ▲数式、化学式、表等があります▼ I _A [式中、R、R_1及びR_2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金若しくはパラジウム系触媒の
存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカノ
ールのような溶媒中にて水素ガスの作用により水素化す
るか又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化するか
又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中でアン
モニア中のナトリウムによる3時間未満の作用で水素化
し式 I _B: ▲数式、化学式、表等があります▼ I _B [式中、A、R、R_1及びR_2は上記の意味を有す
る] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じて塩生成さ
せるか、又はアルカリ硼水素化物若しくはシアノ硼水素
化物により還元して式 I _C:▲数式、化学式、表等
があります▼ I _C [式中、A、R、R_1及びR_2は上記の意味を有す
る] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又はアンモニア中のナトリウムで還元して式 I
_D: ▲数式、化学式、表等があります▼ I _D [式中、A、R、R_1及びR_2は上記の意味を有す
る] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又は式 I _Aを有する前記生成物をアルカリ硼
水素化物とピリジンとの間で生成された錯体と反応させ
て式 I _E: ▲数式、化学式、表等があります▼ I _E [式中、A、R、R_1及びR_2は上記の意味を有す
る] の生成物を得、これを単離するか又はアンモニア中のナ
トリウムで還元して式 I _Dを有する生成物を得、こ
れを単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式 I
_Aを有する前記生成物をアンモニア中でナトリウムに
より還元して式 I _Dを有する生成物を得、これを単
離かつ所望に応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式 I
_A、 I _B、 I _C、 I _D及び I _Eを有する
前記生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼IV [式中、HaLは臭素若しくは塩素原子を示しかつx、
y、A、R、R_1、R_2及び破線は上記の意味を有
する] の生成物を得、これを加水分解にかけて式 I _F:▲
数式、化学式、表等があります▼ I _F [式中、x、y、A、R、R_1、R_2及び破線は上
記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の式 I
による4−フェニルプロピル−インドールの誘導体並び
にその塩の製造方法。 8)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を式III′: ▲数式、化学式、表等があります▼III′ を有する誘導体と反応させて式IX: ▲数式、化学式、表等があります▼IX [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を得、これを白金系若しくはパラジウム系触媒
の存在下にたとえば1〜5個の炭素原子を有するアルカ
ノールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化
し、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化させ、
又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中にてア
ンモニア中のナトリウムによる3時間未満の作用により
水素化して式X: ▲数式、化学式、表等があります▼X [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアルカリ硼水素化物若しくはシア
ノ硼水素化物により還元して式X I :▲数式、化学式
、表等があります▼X I [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式XII: ▲数式、化学式、表等があります▼XII [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を得るか、又は式IXを有する前記生成物をアル
カリ硼水素化物及びピリジンとの間の錯体と反応させて
式XIII: ▲数式、化学式、表等があります▼XIII [式中、R_2は上記の意味を有する] の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式XIIの生成物を得るか、又は式IXを有する前
記生成物をアンモニア中のナトリウムにより還元して上
記式XIIの生成物を得るか、又は式Xを有する前記生成
物をエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化カリ
ウムにより還元して上記式XIIを有する生成物を得、次
いで所望に応じ式IX、X、X I 、XII及びXIIIを有す
る生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式XIV: ▲数式、化学式、表等があります▼XIV [式中、HaLは臭素若しくは塩素原子を示し、x、y
、R_2及び破線は上記の意味を有する] の生成物を得、これを加水分解にかけて式XV▲数式、
化学式、表等があります▼XV [式中、x、y、R_2及び点線は上記の意味を有する
] の生成物を得、次いで式IX、X、X I 、XII、XIII及
びXVを有する前記生成物を式XVI:▲数式、化学式、
表等があります▼XVI [式中、HaLは塩素、臭素若しくは沃素原子を示しA
、R及びR_1は上記の意味を有する] のハロゲン化物と反応させて式 I _F: ▲数式、化学式、表等があります▼ I _F [式中、破線、x、y、A、R、R_1及びR_2は上
記の意味を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の式 I
による誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩
の製造方法。 (9)ハロゲン化剤がN−ハロスクシンイミドであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第7項又は第8項記載の
方法。 (10)特許請求の範囲第1項記載の式 I による4−
フェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並びにそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されること
を特徴とする薬物。 (11)特許請求の範囲第2項又は第3項記載の4−フ
ェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並びにその
医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されることを
特徴とする薬物。 (12)特許請求の範囲第4項、第5項又は第6項のい
ずれかに記載の4−フェニルプロピル−インドールの誘
導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩により構
成されることを特徴とする薬物。 (13)活性成分として特許請求の範囲第10項、第1
1項又は第12項のいずれかに記載の薬物の少なくとも
1種を含有することを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8506135 | 1985-04-23 | ||
FR8506135A FR2580638B1 (fr) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Nouveaux derives du 4-phenylpropyl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR8600761 | 1986-01-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61249959A true JPS61249959A (ja) | 1986-11-07 |
Family
ID=9318554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61092469A Pending JPS61249959A (ja) | 1985-04-23 | 1986-04-23 | 4−フエニルプロピルインド−ル及びその塩の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使用並びにそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61249959A (ja) |
FR (1) | FR2580638B1 (ja) |
ZA (1) | ZA862974B (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2528043A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1985
- 1985-04-23 FR FR8506135A patent/FR2580638B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-21 ZA ZA862974A patent/ZA862974B/xx unknown
- 1986-04-23 JP JP61092469A patent/JPS61249959A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2580638A1 (fr) | 1986-10-24 |
ZA862974B (en) | 1987-06-24 |
FR2580638B1 (fr) | 1987-06-12 |
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