JPS61249959A - ４−フエニルプロピルインド−ル及びその塩の新規な誘導体、その製造方法、薬物としてのその使用並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並
びにその塩、薬物としてのその使用並びにそれを含有す
る医薬組成物に関するものである。

本発明の主題は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原子
を有しできれば置換されているアラルキル基を示すか、
又はＲ及び°Ｒ１は一緒になって飽和若しくは不飽和の
複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素原子
から選択される第２の異原子を有することができ、この
窒素原子はできれば１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フェニル若しくはナフチル基又は７〜１２個の炭
素原子を有するアラルキル基により置換され、ａはｂと
一緒になってオキソ基を示すか又はＣと一緒になって炭
素−炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一
緒になってオキソ基を示し、Ｃは水素原子を示すか又は
ａと一緒になって炭素−炭素結合を示し、点線はできれ
ば炭素−炭素結合の存在を示し、Ａは連鎖−（ＣＨ２）
、−を示し、ここでｎは数値２．３．４若しくは５とす
ることができく　Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子
を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子を有す
る分枝鎖アルキル基を示し、Ｘはヒドロキシル基若しく
は水素原子を示すか又はｙと一緒になってオキソ基を示
し、ｙは水素原子を示すか又はＸと一緒になってオキソ
基を示す］ を有することを特徴とする４−フェニルプロピル−イン
ドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。

一般式（Ｉ）及び以下の説明において、１〜５個の炭素
原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル若しくはプロピル基を意味し、３〜５個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好まし
くはイソプロピル若しくはｔ−ブチル基を意味し、３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語は
好ましくはシクロペンチル基を意味し、４〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は好
ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、７〜１２個
の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好ましく
はベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはでき
ればハロゲン並びにメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニト
ロ基よりなる群から選択される１、２若しくは３個の基
により置換され、Ｒ及びＲ１が窒素原子と一緒になって
複素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジ
ニル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニ
ル環とすることができる。

鉱酸若しくは有機酸との付加塩は、たとえば次の酸によ
り生成される塩とすることができる：塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たとえ
ばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアルカ
ンスルボン酸、たとえばベンゼン−若しくはパラトルエ
ン−スルホン酸のようなアリールスルホン酸並びにアリ
ールカルボン酸。

本発明の主題である化合物としては、特に前記式（Ｉ＞
においてａ及びＣが一緒になって炭素−炭素結合を形成
することを特徴とする上記式（Ｉ＞を有する誘導体並び
にその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることがで
きる。

これらのうち、特に前記式（Ｉ＞においてＲ１及びＲ２
が水素原子を示すことを特徴とする誘導体、殊に：Ｎ−
［２−［２−［３−（１１（−インドール−４−イル）
プロピル］フェノキシ］エチル］２−メチル−２−ブｏ
ｔ＜ンアミン、１−［２−［３−［（１，１−ジメチル
エチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］３−（ＩＨ−
インドール−４−イル）−プロパノン及びＮ−［２−［
２−［３−（ＩＨ−インドール−４−イル）プロピル］
フェノキシ］エチル］　Ｎ−（１−メチルエチル）−２
−プロパンアミン並びにその鉱酸若しくは有機酸との付
加塩を挙げることができる。

ざらに実施例に記載した化合物並びに式：■ に対応する化合物を挙げることができ、上記式中具なる
パラメータは次の意味を有する：さらに対応する２−オ
キソ誘導体を挙げることができる。

さらに本発明は、その主題として、式■：乙 ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の誘導体を弐■： １式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する］の誘導体と
反応させて式１Ａ： ＾２ ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを白金若しくはパラジウム系触媒の
存在下にたとえば１〜５個の炭素原子を有するアルカノ
ールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化す
るか、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチ
ルのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化する
か、又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中で
アンモニア中のナトリウムによる３時間未満の作用で水
素化して式■Ｂ： “２ ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じて塩生成さ
せるか、又はアルカリ硼水素化物若しくはシアン硼水素
化物により還元して式■ｃ：［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及び
Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又はアンモニア中のナトリウムで還元して式■Ｄ
＝ ゝ２ ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、又は式１Ａを有する前記生成物をアルカリ硼水素
化物とピリジンとの間で生成された錯体と反応させて式
■Ｅ： ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離するか又はアンモニア中のナ
トリウムで還元して式Ｉ□を有する化合物を得、これを
単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式■Ａを有
する前記生成物をアンモニア中でナトリウムにより還元
して式■Ｄを有する生成物を得、これを単離かつ所望に
応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式ｌＡ１１Ｂ、ＩＣ
，ＩＤ及びＩＥを有する前記生成物をハロゲン化剤の作
用にかけて式ｌｖニ ド２ ［式中、Ｈａｍは臭素若しくは塩素原子を示しかつｘ、
Ｖ、Ａ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及び破線は上記の意味を有する
コ の生成物を得、これを加水分解にかけて式１Ｆ：［式中
、ｘ、　ｙ、Ａ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及び破線は上記の意味
を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による４−フェニルプロピ
ル−インドールの誘導体並びにその塩の製造方法に関す
るものである。

式■を有する４−ホルミルインドールと弐■を有する誘
導体との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウム
若しくはカリウムのような無機塩基の存在下にたとえば
１〜５個の炭素原子を有するアルカノールのような溶媒
、特にエタノール中で行なわれる。

式１Ａを有する化合物から出発してアンモニア中でのナ
トリウムの作用により式■Ｂを有する化合物を製造する
のが望ましければ接触時間は好ましくは約１時間であり
、式１Ｄを有する化合物を製造することが望ましければ
接触時間は好ましくは約６時間である。たとえばテトラ
ヒドロフランのような溶媒の存在下で操作するのが好適
である。

式１Ｂを有する化合物の還元に使用するアルカリ硼水素
化物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水
素化カリウム若しくはナトリウム、又は好ましくは硼水
素化す１〜リウムである。また、式ＩＢを有する化合物
の還元はエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化
カリウムによって行なうこともできる。

ピリジンとの錯体として使用されるアルカリ硼水素化物
は好ましくは硼水素化ナトリウムであり、これを最高５
個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタノー
ル中で反応させるのが好ましい。

式（■Ａ）、（より）、（■ｃ）、（■Ｄ）及び（■Ｅ
）を有する化合物のハロゲン化は、たとえば臭素化の場
合には式： を有する臭素化ピリジン錯体によって行なうことができ
る。有利には、Ｎ−へロスクシンイミド、好ましくはＮ
−ブロモ若しくはＮ−クロロスクシンイミドによって行
なわれる。操作はジオキサン中にて又は好ましくは酢酸
中にて行なわれる。得られる式（ＩＶ）の化合物は好ま
しくは塩素化化合物である。

式（ＩＶ）を有する化合物の加水分解は、好ましくはた
とえば燐酸、硫酸、好ましくは塩酸のような鉱酸によっ
て水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使
用しうるが、好ましくは希釈してたとえばノルマル溶液
とする。さらに、たとえばエタノールのような脂肪族ア
ルコールなどの溶媒を使用することもできる。

さらに本発明は、その主題として、式■：［式中、Ｒ２
は上記の意味を有する］ の生成物を式■′　： を有する誘導体と反応させて式■Ｘ： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを白金系若しくはパラジウム系触媒
の存在下にたとえば１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化
し、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化し、又
はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中にてアン
モニア中のナトリウムによる３時間未満の作用により水
素［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これをアルカリ硼水素化物若しくはシア
ノ硼水素化物により還元して式Ｘ工：［式中、Ｒ２は上
記の意味を有する］ の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式Ｘ■： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得るか、又は式ＩＸを有する前記生成物をカ
ルカリ硼水素化物とピリジンとの間の錯体と反応させて
式Ｘ■： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
還元して式Ｘ■の生成物を得るか、又は式ＩＸを有する
前記生成物をアンモニア中のナトリウムにより還元して
上記式Ｘ■の生成物を得るか、又は式Ｘを有する前記生
成物をエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化カ
リウムにより還元して上記式Ｘ■を有する生成物を得、
次いで所望に応じ式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、Ｘ■及びＸ■を有
する生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式ＸＩＶ：［
式中、ＨａＬは臭素若しくは塩素原子を示しかつｘ、ｙ
１Ｒ２及び破線は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを加水分解にかけて式Ｘｖ：に２ ［式中、Ｘ、　ｙ、Ｒ２及び破線は上記の意味を有する
］ の生成物を得、次いで式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、Ｘ■、Ｘ■及
びＸｖを有する前記生成物を式ＸＶＩ：ＨａＬｔ　−Ａ
−Ｎ　　　　　　ＸＶＩ［式中、ＨａＬｌは塩素、臭素
若しくは沃素原子を示しＡ、Ｒ及びＲ１は上記の意味を
有する］のハロゲン化物と反応させて式１Ｆ： ［式中、破線、ｘ、ｙｌＡ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の
意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記式■による誘導体並びにその塩
の製造方法に関するものである。

式■を有する４−ホルミルインドールと式■′を有する
誘導体との反応は、好ましくは式■を有する化合物と式
■を有する誘導体との反応につき上記したように行なわ
れる。

式Ｘを有する化合物又は式Ｘ■を有する化合物を製造す
ることが望ましければ、操作は式■Ｂ又はＩＤを有する
化合物の製造につき上記した条件にしたがって行なわれ
る。

式Ｘを有する化合物の還元に使用するアルカリ硼水素化
物若しくはシアノ硼水素化物は、たとえばシアノ硼水素
化カリウム若しくはナトリウム又は好ましくは硼水素化
ナトリウムであり、かつ好ましくはヒドラジンを水酸化
カリウムの存在下にエチレングリコール中で水和物とし
て使用する。

ピリジンとの錯体で使用するアルカリ硼水素化物は好ま
しくは硼水素化ナトリウムであり、これを好ましくは最
高５個の炭素原子を有するアルカノール、たとえばエタ
ノール中で反応させる。

式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、Ｘ■及びＸ■を有する化合物のハロ
ゲン化は、式■Ａ、ＩＢ、ＩＣ１Ｉ□及び■Ｅを有する
化合物のハロゲン化にって上記したように行なうことが
できる。

得られる式ＸＩＶを有する化合物は、好ましくは塩素化
化合物である。

式ＸＩＶを有する化合物の加水分解は、式ＩＶを有する
化合物と同様にして行なわれる。

式Ｘｖを有する化合物と式ｘ■■を有するハロゲン化物
との反応は、好ましくはたとえば水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ水酸化物の水溶液を水相として使用しかつ
たとえばベンゼンのような溶媒を水と混和しない有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの臭
化物、好ましくは水素硫酸塩のような転移剤の存在下で
操作して、相転移反応により行なわれる。

式■を有する化合物は公知であるか、又は特にジャーナ
ル・オーガニック・ケミストリー（１９８０）、第４５
巻、第３３５０頁以降に記載されたように製造すること
ができる。

式■′を有する化合物も公知である。

弐■を有する化合物は公知であるか、又は特にエルベチ
力・ヒミカ・アクタ、第４６巻、第１６９６−７０４頁
（１９６３）に記載されたように製造することができる
。これらも、たとえば式Ｖ： を有するフェノール誘導体とω−クロルアルキルパラト
ルエンスルホン酸との間で、好ましくはたとえば水酸化
ナトリウムのようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相と
して使用しかつたとえばベンゼンのような溶媒を水と混
和しない有機相として使用して、テトラブチルアンモニ
ウムの臭化物若しくは水素硫酸塩のような転移剤の存在
下で、或いはα−ブロモ−ω−クロルアルキレンとの間
で好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩若しくは重炭酸塩
などの塩基のような縮合剤の存在下で相転移反応させて
式■１： ［式中、Ａは上記の意味を有する］ の生成物を得、これを式ｖＩ： ）−１−Ｎ　　　　　　　　　ＶＩ ［式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有し、Ｒ１とＲとは
同時には水素を示すことができない］のアミンと溶媒中
にて、好ましくはたとえばアルカリ炭酸塩のような縮合
剤の存在下で反応させ、或いは溶媒としてアミンを使用
することにより製造することができる。式■［式中Ｒ＝
Ｒ１＝Ｉ−（］を有する化合物を得るためには、式Ｖを
有する誘導体を式■ニ ーＣＩ−Ａ’　−Ｃ三Ｎ　　　　■ ［式中、Ａ′はＡの低級同族体である］のニトリルと好
ましくは縮合剤の存在下で反応させ、次いで（Ｈられた
生成物を好ましくはラネーニッケルの存在下で接触水素
化する。

式（Ｉ＞を有する誘導体は塩基性を有する。式（Ｉ＞を
有する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有機酸
を式（Ｉ＞を有する前記誘導体と化学量論比で反応させ
て製造することができる。

これらの塩は対応する塩基を単離せずに製造することが
できる。

本発明の主題である誘導体は極めて興味ある薬理学的性
質を有する。特に、これらは顕著な不整脈防止特性並び
に緩徐なカルシウム−ナトリウムキャナルを阻止する性
質を有する。これらの性質については後期の実験の部に
示す。

これら誘導体の成る種のものは、ざらにアンチセロトニ
ン特性をも有する。本発明による化合物の薬理学的性質
は、さらに従来文献中に記載されたこれら性質を検出す
るための薬理学的試験によって、たとえばアンチセロト
ニン活性につきセロトニンによる気管支痙彎を阻止する
試験によって示すこともできる。

これらの性質は４−フェニルプロピル−インドールの誘
導体並びにその医薬上許容しつる塩を薬物として使用す
ることを合理化する。

ざらに本発明は、その主題として、上記式■による４−
フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩の薬物としての使用にも関す
るものである。

本発明の主題である薬物としては、好ましくは式１にお
いてａ及びＣが一緒になって炭素−炭素結合を形成する
４−フェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並び
にその医薬上許容しうる酸との付加塩で構成されること
を特徴とする薬物が挙げられる。

これらのうち、特に好適なものは式１においてＲ１及び
Ｒ２が水素原子を示すもの、並びにその医薬上許容しう
る酸との付加塩である。

後者のうち、特に好適なものは次の通りである＝Ｎ−［
２−［２−［３−ＩＨ−インドール−４−イル）プロピ
ル］フェノキシ］エチル］−２−メチル−２−プロパン
アミン、１−　［２−［３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ］プロポキシ］フェニル］−３−（１Ｈ−イ
ンドール−４−イル）−１−プロパノン及びＮ−［２−
［２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル
］フェノキシ］エチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−
２−プロパンアミン、並びにその医薬上許容しうる酸と
の付加塩。

本発明による薬物はたとえば心不全症、全ゆる種類のア
ンギナ症の治療並びに不整脈の治療に使用することがで
きる。成る種の化合物は、さらに痙傘の治療に使用する
こともできる。

使用する誘導体の種類、治療する患者及び関係する症状
によっても変化するが通常の投与量は、たとえば毎日５
０ｍｇ〜１ｇとすることができる。ヒトにおける経口ル
ートの場合、実施例４又は２４の誘導体はたとえば心室
、上部心室及び接合部不整脈の治療の場合２００ｍｇ〜
８００ｍｇの１Ｈ投与量で投与することができ、すなわ
ち体重１ｋｃ＋当り約３ｍｇ〜１２ｍｇとすることがで
きる。

最後に本発明はその主題として、上記誘導体の少なくと
も１種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の１種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。

薬物として式（Ｉ＞に対応する誘導体並びにその医薬上
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。

これら医薬組成物はたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形態
、たとえば錠剤、普通錠若しくは糖衣錠、ゲル、カプセ
ル、顆粒、座薬及び注射製剤として提供され、これらは
常法にしたがって製造される。活性成分には、医薬組成
物中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラ
ビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは
植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各
種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合す
ることができる。

以下、限定はしないが実施例により本発明を説明する。

−１Ｈ〜インドールー４−イル］−２−プロペン−１−
オン（Ｅ）及びその（＋）撹拌下に不活性雰囲気中で３
．３３９ｑのインドール−４−カルボキシアルデヒド 化ナトリウムとをエタノール７Ｓｍｆｆ中の１−［２−
［２（’１．１ージメチルエチル）アミノエトキシ］フ
ェニル１エタノン５．４ｇの溶液に加え、そし゛て４時
間撹拌しかつ水で希釈した後、酢酸エチルで抽出を行な
った。抽出物を塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、減圧下
で乾燥した後、シリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１
）、７．４１（Ｊの求める生成物を塩基として得た。

（±）２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸塩の」 ８０℃にて撹拌下に１．２４４（ｌＩのＤし酒石酸をイ
ソプロパツール１５０ｍｆｆｉ及びメタノール５０ｍｅ
中の上記塩基３ｇの溶液へ加え、これを８０℃にて２０
分間保ち、次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物をメタ
ノール４５ｍｌとイソプロパツール５０ｍｅとの混合物
により少量のペンタンの存在下で溶解させ、そして結晶
化させた。

（ｑられた結晶を濾別しかつ減圧下に８０℃にて乾燥さ
せ、２．　８３０の求める生成物を２つのロットとして
得た。ｍ．ｐ．≧１７２℃。

分析（第１０ツト）：Ｃ２３　１−１２６　Ｎ２　０２
　・Ｃ４　Ｈｅ　Ｏ６＝　５１２．５６４ 計算値二Ｃ％６３．２７　　）−１％６．２９　　Ｎ％
５．４６実測値：　　　６３．３　　　　　６．６　　
　　　５．５例１からの塩基３．２１８ｇをメタノール
３５０ｒｄ中の１０％パラジウム化炭素１．１ｇの存在
下で撹拌下に水素化した。濾過し、減圧下で乾燥させ、
７ｄのイソプロパツールで洗浄し、濾過し、減圧下で乾
燥させた後、２．３５ｇの求める生成物を２つのロット
として得た。ｍ．ｐ．さ１１２℃。

簾隈皇五生感 酢酸エチルの塩酸溶液４ｄをイソプロパツール７０７中
の上記塩基２．２５　０の懸濁物に加えた。濾過しかつ
８０℃で乾燥した後、２．３ａａｉ求める生成物を得た
。ｍ．　ｐ．　’：：　２５０℃。

分析：０２３　Ｈ２８　Ｎ２　０２　・ＨＣｊ　＝　４
００．９５２計算値二Ｃ％６８．９　　Ｈ％７、２９　
Ｎ％６，９９実測値：　　　６Ｂ．９　　　　７．５　
　　　Ｂ．９計算値：０４％８．８４ 実測値二８，７ ０、　９３４９の硼水素化ナトリウムをメタノール９０
ｄ中の例２からの塩基３ｇの溶液に加え、不活性雰囲気
下で２０分間撹拌した。次いで氷水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水して乾燥させた後、２
．７９ｇの求める生成物を得た。

Ｅ）中性ブテンジオエートの生成： ０、　８６２ｇのフマル酸をイソプロパツール７０ｄ中
の上記塩基２．７３ａの溶液に撹拌下で加え、次いでさ
らに２０ｄのイソプロパツールを加え、そして結晶化を
開始した。＋４℃にて１６時間の後、濾過し、かつ減圧
下に８０℃で乾燥して２．５ｇの求める生成物を得た。

ｍ．ｐ，さ１９０℃。

分析：　（Ｃ２　３　Ｈ３　ＯＮ２　０２　）２　・Ｃ
４　Ｈ４　０４　＝　８４９．０８９計詐値二Ｃ％７０
．７３　Ｈ％７．６ＯＮ％６．６０実測値：　　　７０
．５　　　　７．８　　　　６．５テトラヒドロフラン
２７！中の例３の塩基３１ｍｇの溶液を一７８℃のアン
モニウムｍｉに加え、１　００ｍｇのナトリウムを一４
０℃にて撹拌しながら不活性雰囲気下で１時間かけて加
え、次いで８００ｍｇの塩化アンモニウムを一４０℃に
て加え、そして混合物を室温で蒸発させた。水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで塩水で洗浄しか
つ脱水剤で脱水し、濾過し、溶剤を蒸発させた後、少量
のペンタンを加え、濾過しかつ乾燥した後、２２ｍｇの
求める生成物が得られた。ｍ、　ｐ、＝　１１２℃。

５０％水酸化ナトリウム３ｄ及び次いで１．４８４０の
インドール−４−カルボキシアルデヒドノール３５！Ｉ
ｌ！！中の１−　Ｃ２−　［３−　Ｅ　（１．１−ジメ
チルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニルコエタノン
２．５５（Ｊの溶液に不活性雰囲気下で撹拌しながら２
０分間かけて加えた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
、水洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、減圧下に乾
燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製
して（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１）
、２．　８０４ｇの求める生成物を得た。

（＋＞２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸塩の生成 １、０６５（ｌのＤＬ酒石酸を８０℃のイソプロパツー
ル７０ｒｎＩｌにおける上記塩基２．６７２ｇの溶液に
加え、この温度にて２５分間保ち、次いで乾燥させた。

残渣をペンタンと共にトリチル化し、次いでメタノール
とイソプロパツールとの混合物を加え、そして濾過しか
つ減圧下に８０℃で乾燥させた後２．３１９０の求める
生成物を２つのロットとして得た。

ｍ，ｐ．さ１８４℃。

９１’ｒ：Ｃ．２４　Ｎ２　ｅ　Ｎ２　０２　。

Ｃ４　ト１ｅ　　ＯＲ　　＝　　５２６．５９１計算値
＝Ｃ％６３．８６　８％６．５１　Ｎ％５．３２実測値
：　　　６３．７　　　　６．７　　　　５．４撹拌下
に２蛇の２−ヒドロキシアセトフェノンをアセトニトリ
ル４０ｄ中のｎ−テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩
２．３１ｇと５０％水酸化ナトリウム２０ｄとの混合物
に加えた。８、２６ｇの３−クロルプロピル−を−トル
エンスルホン酸を加え、そして全体を不活性雰囲気下で
８０℃にて１７時間加熱した。デカントし、ベンゼンで
抽出し、水洗しかつ脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ
、そしてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ（溶出剤
：ベンピン−酢酸エチル９５／　５）かつ溶剤を蒸発さ
せた後、３．　５８ｇの求める生成物を得た。

エタノン。

工程Ａからの生成物２．５８（］と］ｔーブチルアミン
８３Ｉｒ１１と炭酸カリウム２．１７１Ｊとの混合物を
撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ＭＩ中にて１
２０℃まで１９時間加熱した。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、水洗し、脱水剤で脱水し、溶剤を蒸発させか
つシリカ上でクロマトグラフィーにかけて（溶出剤：酢
酸エチルートリエチルアミン９／１）２、５７１ｑの求
める生成物を得た。

叢支：　１−　［２−　［３−　［　（１．１−ジメチ
ルエチル）アミノ］プロピルオ土’／　　７工ーＪＬｚ
１例５からの塩基４．３８（Ｊと硼水素化ナトリウム１
、７６ｇとピリジン３．４ｄとからなるエタノール７５
ｄ中の混合物を７０℃まで１５分間加熱し、次いで水浴
中で冷却しながら水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、
有機相を水洗し、次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し
、濾過しかつ乾燥させた後、ペンタンを加えた。生成し
た結晶を濾別し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下で
乾燥させて２．５７６ｇの求める生成物を得た。ｍ，ｐ
．さ１４０℃。

例６におけるように得た生成物３．　３８ｇとテトラヒ
ドロフラン２５ｒｎｌとを一１８℃にてアンモニア３（
７に加え、次いで３ｇのナトリウムを一４０℃にて不活
性雰囲気下で撹拌しながら１．５時間かけて加えた。２
４ｇの塩化アンモニウムを一４０℃にて加え、そして蒸
発させた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
次いで塩水で洗浄し、脱水剤で脱水し、濾過しかつ乾燥
させた後、２．８６０の求める生成物を得た。

中性（Ｅ）ブテンジオン　塩の生成 熱アセトン６０ｄ中の７マルｌ　０．８９８ｇをアセト
ン３０ｒＲ１中の上記塩基２．８２ｇの溶液に加えた。

濾過し、イソプロパツールで洗浄し、減圧下で乾燥し、
エタノール１００Ｉｄ中で加熱し、再び濾過しかつ減圧
下で８０℃にて乾燥させた後、２．１６５ｇの求める生
成物を得た。ｍ、ｐ、さ２３０℃。

分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２０令 １　／　２　（Ｃ４Ｈ４０４）　＝　４２２．５７２ｈ
１篩値：０％７３．９０８％ａ、ｉｉ　Ｎ％６．６３実
測値：　　　６９．９８　　　７，５５　　　５．８３
１．１−のピリジンと６２４ｍｇの硼水素化ナトリウム
とを不活性雰囲気下でエタノール３５ｄ中の例１で得た
塩基１．５０の溶液に加え、かつ７０℃にて１５分間撹
拌した。次いで水を加え、さらに水浴中で冷却した。酢
酸エチルで抽出を行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、乾燥させモしてシリカ上でのクロマトグラフィー
により精製した後（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルア
ミン９−１）、１．３２ｇの求める生成物を得た。

Ｕ■スペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　２２１ｉｍ　　　Ｅ：　　６８５　　Ｅ＝
２４，９６８ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２３３ｉｍ　　　Ｅ３　
５３３ｉ　ｎｆ　ｌ　：２７６ｉｍ　　　Ｅ：　　１５
１ｉ　ｎｆ　ｌ　：２８５ｉｍ　　　Ｅ：　　１８６ｉ
　ｎｆ　ｌ　：２９２ｉｍ　　　Ｅ：　　２１９ｍａｘ
　：　　３０８ｉｍ　　　Ｅ：　　２６７　　ε＝　９
，７３２ン及びその中性（Ｅ）ブタンジオン酸塩テトラ
ヒドロフラン２５ｄ中の例８の生成物３、９３６０の溶
液を一７８℃にてアンモニア３０ｄに加えた。この混合
物を一４０℃となし、４．２ｇのナトリウムを少しづつ
加え、次いで不活性雰囲気下で２時間撹拌した。３６０
の塩化アンモニウムを一４０℃にて加え、かつ蒸発させ
、水浴中で冷却しながら水で希釈した後、抽出を酢酸エ
チルで行なった。

抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、次いで濾過し、かつ
乾燥させた。イソプロパツールで洗浄し、そして減圧下
で乾燥した後、２．４３ｑの求める生成物を得た。ｍ、
ｐ、ご１１４℃。

中性ブテンジオン酸塩（Ｅ）の生成 撹拌下に０．７９５ｇのフマル酸をエタノール９０ｄ中
の上記塩基２．４ｇの溶液に加え、そして濃縮した後に
結晶化を開始し、全体を＋４℃に１６時間放置した。次
いでこれを濾過し、減圧下で乾燥させて１．６７（Ｊの
求める生成物を得た。

ｍ、ｐ、さ１９０℃。

分析：Ｃ２３Ｈ３ＯＮ２０・ １　／　２　（Ｃ４Ｈａ　０４　）　＝　４０８．５４
５計輝値二Ｃ％７３．５０　Ｈ％７．８９Ｎ％６．８６
実測値：　　　７３．３　　　７．９　　　７．２撹拌
下かつ不活性雰囲気中にて２．５５ｇのインドール−４
−カルボキシアルデヒドと４ｄの５０％水酸化ナトリウ
ムとをエタノール４ｏｄ中の１−［４−［２−［（１，
１−ジメチルエチル）アミンエトキシ］フェニル］エタ
ノン３．５ｇの溶液に加えた。２４時間撹拌しかつ水で
希釈した後、酢酸エチルで抽出を行ない、次いで水洗し
がっ水相をクロロホルムとメタノールとの８：２の混合
物で再抽出した。抽出物を先ず水洗し、次いで塩水で洗
浄し、これを合した後、脱水剤で脱水し、乾燥させかつ
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１）、４．３ｇの
求める生成物を塩基として得た。

ｍ、ｐ、　　≧　１６２℃。

中性エタンジオン酸塩の生成 ８０℃にて撹拌下にメタノール２０ｍＩ中の修酸二水塩
１．０４３（ｌの溶液をエタノール４０ｄ及びメタノー
ル５０ｒｎ１における上記塩基３ｇの懸濁物に加えた。

濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させ、熱時にメタノール５
０ｄとエタノール１００ｒＩＩｌと水１ｏｏｉとの混合
物中に溶解させ、そして濃縮した後、結晶化を生ぜしめ
た。

得られた結晶を濾過し、減圧下で８０℃にて乾燥させて
、１．１ｇの求める生成物を得た。

ｍ、ｐ、ユ２４８℃。

分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０２　ｍ ｌ　／２　（Ｃ２Ｈ２０４）　＝　４０７．４９４計算
値二Ｃ％７０．７４　Ｈ％６．６８Ｎ％６，８７実測値
：　　　７０．５　　　６．８　　　６．７二上上二工
皇ｌ之よ ４−１ニトロキシアセトフエノン１００ｍｇとｎ−テト
ラブチルアンモニウム水素硫酸塩９６ｍｇと５０％水酸
化ナトリウム１．５ｄとベンゼン３ｄとアセトニトリル
ｉ、５ｒｒＪ１と２−クロルエチルパラトルエンスルホ
ン酸０．２ｍとの混合物を不活性雰囲気下で１８時間還
流させた。次いでこれをデカントし、そしてベンゼンで
抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、シリカ上
でのクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤ニジク
ロルメタン）　、１２７ｍｇの求める生成物を得た。

ｍ、ｐ、−６２℃。

ン ｔ−ブチルアミン３０ＩＩＩｉ中の工程Ａの生成物６．
５ｇの混合物を１２０℃まで３０時間加熱した。水及び
酢酸エチルで希釈し、デカントし、水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過し、溶剤を蒸発させかつシリカ上でのクロマ
トグラフィーにより精製しく溶出剤：酢酸エチル−トリ
エチルアミン９−１＞　　７．２６４ｇの求める生成物
を得た。

例２の記載と同様な手順で操作したが、例５の１−［２
−［２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポ
キシコフェニル−３−（ＩＨ−インドール−４−イル）
−１−プロパノン３．６ｔ６（Ｊから出発して、２．９
８（］の求める生成物を得た。

ｍ、ｐ、−６４℃。

塩酸塩の生成 上記で得られた生成物２ｇを熱イソプロパツール３０ｎ
ｅに溶解させ、塩酸性酢酸エチルを酸性ｐ［］まで加え
、次いで冷却し、濾過し、減圧下に８０℃で乾燥させか
つイソプロパツールから再結晶化させた後、１．２２（
ＩＩの求める生成物を得た。ｍ、ｐ。

さ１６２℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１５ｏｍ　　　Ｅ３１２７８　　ε＝
５３，０００ｍａｘ　　二　　２５１ｎｉ　　　　　Ｅ
２　　２５７　　　、Ｅ＝１０，７００ｍａｘ　：　　
２７０ｏｍ　　　　Ｅ？　　１９８　　ε＝　　８，２
００ｍａｘ　：　　２７８ｏｍ　　　　Ｅｊ　　１９２
　　ε＝　　７，９５０ｉ　ｎｆ　ｌ　　：２８２ｎｌ
ａ　　　　Ｅ：　　１８８ｍａｘ：　　２８８ｏｍ　　
　　Ｅ：　　１６７　　ε＝ｅ、９ｓ。

ｉ　ｎｆ　Ｉ　　：３０１ｏｍ　　　　Ｅ：　　　９２
例３に記載したと同様な手順で操作したが、例１１にて
得られた塩基２．９３７ｏから出発して２．８６Ｃ１の
求める生成物を得た。メタノールから再結晶化させた後
のｍ、ｐ、≧２４０℃。

分析：　Ｃ２ａ　Ｈ３２Ｎ２０２　。

１　／　２　（Ｃ４１−４ａ　０４　）　＝　４３８．
５７１計算値二Ｃ％７１．２１　Ｈ％７．８１　Ｎ％６
．３９実測値：　　　７１．１　　　７．９　　　６．
４チル］−２−メチルー２−プロパンアミン例４に記載
したと同様な手順で操作したが、例１で得られた塩基か
ら出発しかつ６時間反応させて、求める生成物を１ｑた
。ｍ、ｐ、さ１１２℃。

Ｒｆ＝　０．３９　　（酢酸エチル−トリエチルアミン
９３０℃にて撹拌下かつ不活性雰囲気下に０．５ｓｔＦ
の３８％水酸化カリウムをインドール−４−カルボキシ
アルデヒド０．１３２０と２−ヒドロキシアセトフェノ
ン０．１＠ｊとトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド０．１８９１；ｌとのエタノール２ｄ中における混
合物に加えた。３０℃にて２３時間撹拌しかつ水で希釈
した後、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し
、脱水剤で脱水し、乾燥させかつシリカ上でのクロマト
グラフィーにより精製して（抽出剤：塩化エチレン）、
求める生成物１５９ｍｇを得た。ｍ、ｐ、さ１６４℃。

ロバノン メタノール１０Ｉｎ１中の工程Ａからの生成物２００１
１１ｇをパラジウム化炭素の存在下で吸収が止るまで水
素化した。濾過し、メタノールを蒸発させかつシリカ上
でのクロマトグラフィー（より生成した俊（溶出剤ニジ
クロヘキサン−ジクロルメタン−トリエチルアミン６−
３−１　＞　、１４３ｍｕの求める生成物を得た。ｍ、
ｐ、さ１４３℃。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１４ｉｍ　　　Ｅ３　２，０８０　　
ε＝５５，２００ｍａｘ：　　２５４ｎａ＋　　　Ｅ３
　５５５　　　ε＝１４，７００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２７
５ｉｍ　　　Ｅ：　　２９５ｉ　ｎ　ｆ　ｌ　：　２８
６ｎｌｌｌ　　　Ｅ：　　２２０ｍａｘ　：　　３２３
ｉｍ　　　Ｅ３　１１７　　　、Ｅ＝　４，７００］１
：１−　２−　２−（ジメチルアミノ）エトキシ　フェ
ニル］−３−（１Ｈ−インドベンゼン５０ｄ及びアセト
ニトリル２５ｒｄにおける工程Ｂの生成物２．７ｇと３
４５．５１１１０のテトラブチルアンモニウム水素硫酸
塩とを撹拌下かつ不活性雰囲気下に置き、３９ｄの５０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え、全体を８０℃まで加
熱しそして１．４７ｇのジメチルアミノエチルクロライ
ド塩酸塩を加えた。

次いで、３時間にわたり毎時間０．７３８０のこの塩酸
塩を加えた。水及び酢酸エチルで希釈し、デカントした
後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合しかつ水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、そし
てシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して（溶
出剤：クロロホルム−アセトン−トリエチルアミン、６
−３−１　）、２、８１ｇの求める生成物を得た。ｍ、
ｐ、＝６４℃。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１６ｉｍ　　　Ｅ：　１５８９　　ε
＝５３，５００ｍａｘ　：　　２４９ｉｍ　　　Ｅ３　
２８６　１Ｅ＝　９，６００ｍａｘ：　　２７０ｉｍ　
　　　Ｅ：　　２５０　　ε＝ａ、４ｏ。

ｍａｘ：　　２ｙａｎｍ　　　　Ｅ３　２４７　　ε＝
ａ、３ｏ。

ｍａｘ　：　　２ａ９ｎｍ　　　Ｅ：　　２１３　５＝
　７，２００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：３０１ｎｒｎ　　　Ｅｊ
　　１０９不活性雰囲気下に例１４からの生成物２．４
３ｇの溶液をＧ、８２０ｇの硼水素化ナトリウムと共に
メタノール６０ｄ中で１０分間撹拌し、次いで水を加え
、その間混合物を水浴中で冷却した。抽出を酢酸エチル
で行ない、抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過しか
つ蒸発乾燥させて、２．４２＋Ｉ＋の求める生成物を得
た。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１８ｉｍ　　　Ｅ：　　１３０８　ε
＝４４，３ｏ。

ｍａＸ　：　　２７０ｉｍ　　　Ｅ：　　２７９　ε＝
　９，４５０ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２７６ｉｍ　　　Ｅ３　
２６０ｍａｘ：　　２ａａｎｍ　　　Ｅｘ　　１３９　
１Ｅ＝４，７００酒石酸塩の生成 熱メタノール３０ｍ１中のＤＬ酒石酸０．７９５ｇをメ
タノール３０ｄ中のα−［２−［（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］−１Ｈ−インドール−４−イル）−
１−プロパツール１．８ｇの溶液に加えた。

結晶化を開始させた後、冷却しかつ分離し、次いでメタ
ノールから再結晶化させて求める生成物０．６５（ｌを
得た。ｍ、　ｐ、＝　１７０℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１７ｉｍ　　　Ｅ：　　９００　　ε
−ａａ、ｏｏ。

ｍａｘ　：　　２６９ｉｍ　　　Ｅ：　　１８７　　Ｅ
＝　９，１００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２７４ｉｍ　　　Ｅ：
　　１γ５ｉ　ｎｆ　ｌ　：２８１ｉｍ　　　Ｅ：　　
１３８ｍａｘ　：　　２８８ｉｍ　　　Ｅ：　　９７　
　Ｅ＝　４，７５０例１４の工程Ａから得た生成物３ｇ
を撹拌下かつ不活性雰囲気下にベンゼン５０ｄとアセト
ニトリル２５ｄとの中に３８７ｍｇのテトラブチルアン
モニウム水素硫酸塩と共に入れ、４５７の５０％水酸化
ナトリウムを加え、そして全体を５０℃まで加熱した。

１．６４ｇのジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩を
加え、次いで毎時間（すなわち３時間にわたり）０、８
２０ｇの前記塩酸塩を加えた。４時間俊、この混合物を
先ず水で希釈し、次いで酢酸エチルで希釈し、次いでデ
カントしかつ酢酸エチルで抽出した。有機相を合し、水
洗し、次いで脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させ、シリ
カ上でのクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤：
Ｃ１−ｆＣＬ３−アセトン−トリエチルアミン、６−３
−１＞３．７ｇの求める生成物を得た。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　２ｉｓｒｏａ　　　Ｅ２　８７０　　５＝
２９，１００ｍａｘ：　　２６６ｉｍ　　　Ｅ：　　３
５３　　５：＝１１，８００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：３４４ｉ
ｍ　　　Ｅ：　　２４＆ｍａｘ　：　　３８７ｉｍ　　
　Ｅ３　３８０　　　ε＝１２．７００１１良敢崖五１
慮 メタノール２Ｏｒｄ中の溶液として修酸二水塩０．８１
９（Ｊをメタノール４０Ｍ１中の上記で得られた塩基２
．１８ｇの溶液に加え、３０ｄのイソプロパツールを加
え、かつ濃縮した俊に結晶化を開始し、次いで冷却し、
濾過しそして減圧下に８０℃で乾燥して２ｇの求める生
成物を得た。ｍ、ｐ、さ１７４℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２ｓ４ｎｍ　　　Ｅ３　３３０　　　ε
＝ｉ４．ｏｏｚｉ　ｎｆ　Ｉ　：３５８ｉｍ　　　Ｅ３
　２５０ｍａＸ：　　３９０ｎｌｌｌ　　　Ｅ’：　　
３５４　　　ε＝１５，０２５酸塩 テトラヒドロフラン２５ｄ中の溶液として例１５で得た
塩基２．２４５ＣＩを一７８℃にて濃厚アンモニア２５
ｄに加え、そして２ｇのナトリウムを少しつづ一４０℃
にて加えた。アンモニアを室温にて徐々に蒸発させた後
、水を徐々に加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させかつシ
リカ上でのクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤
：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１）、１．９ｇの
求める生成物を得た。ｍ、ｐ、さ７８℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２２ｏｎｍ　　　Ｅ：　１ＢＢ７　　　
ε＝ｓａ、４ｏ。

ｍａｘ：　　２７１ｉｍ　　　Ｅ３　３７５　　５：＝
１２，０００ｍａｘ：　　２７９ｉｍ　　　Ｅ、　　３
５０　　　ε＝１１，３ｏ。

ｍａｘ　：　　２８９ｉｍ　　　Ｅ：　　１９２　　　
ｅ＝　６．２００１１ｍ五皿皇五生虞 熱エタノール３０５ｄ中のＤＬ酒石酸０．７８０９の溶
液を熱エタノール４０ｄ中の溶液として上記で得られた
塩ｌ　１．６８０の溶液に加えた。この酒石ｒＩ１．＠
を析出させ、かつ濾過しそしてメタノールから再結晶化
させた俊、２．１５３ｇの求める生成物を得た。

ｍ、ｐ、さ１９０℃。

ＵＶスペクトル（エタノール ｍ、ａｘ　：　　２１９ｉｍ　　　Ｅ：　１０６０　　
　ε＝５０，１００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２６７ｉｍ　　　
Ｅ３　２１１ｍａｘ：　　２７０ｉｍ　　　Ｅ：　　２
２５　　　ε＝１ｏ、６ｏ。

ｍａｘ　：　　２７７ｉｍ　　　Ｅ３　２１１　　　Ｅ
＝１０，０００ｍａｘ　：　　２８９ｉｍ　　　Ｅ’４
　１１９　　６＝　５，６００例１４に記載したと同様
な手順で操作したが、２−ピペリジン−１−クロル−エ
タン塩酸塩から出発して求める生成物を得た。ｍ、ｐ、
≧７８℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１５ｉｍ　　　Ｅ：　１４５４　　　
Ｅ＝５４，７００ｍａｘ　：　　２４８ｉｍ　　　Ｅｉ
　　２６４　　　ε＝　９，９００ｍａｘ：　　２６８
ｉｍ　　　Ｅ：　　２２５　　　ε＝２，５００ｍａｘ
　：　　２７８ｉｍ　　　Ｅ：　　２２１　　　Ｅ＝　
８，３００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２８０ｉｍ　　　Ｅ３　２
１７ｍａｘ　：　　２８８ｉｍ　　　Ｅ’、　　１９０
　　　ε＝　７，１５０ｉ　ｎｆ　Ｉ　：３０１ｉｍ　
　　Ｅ：　　１０１ン及びその酸性修酸塩 例１６に記載したと同様な手順にしたがって操作したが
、２−ピペリジノ−１−クロルエタン塩酸塩から出発し
て求める生成物を得、かつその酸性修酸塩を製造し、後
者は１１４℃で溶融した。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２ｅｓｎｍ　　　Ｅ３　２９７　　１Ｅ
＝１３，８００ｉ　ｎｆ　ｌ　：３４５ｎｎｉ　　　Ｅ
：　　１９５ｍａｘ　：　　３９ｏｎｍ　　　Ｅ３　３
１９　　　ε＝１４．ｇｏ。

例１５に記載したと同様な手順にしたがって操作したが
、例１８の生成物から出発して求める生成物を得、かつ
中性フマル酸塩を製造したが、後者は１９０℃で溶融し
た。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　２１ａｎｍ　　　Ｅ：　　１９０　　　ε
−ｓ２．ｏｏ。

ｍａｘ　：　　２７０ｉｍ　　　Ｅ３　２３１　　　ε
＝１０，１００ｉ　ｎｆ　ｌ　：２７６ｉｍ　　　［Ｅ
：　　２１５ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２８１ｉｍ　　　Ｅ３　
１８０ｉ　ｎｆ　Ｉ　　：２８８ｉｍ　　　　Ｅ：　　
１１７例１７に記載したと同様な手順で操作したが、例
２０の生成物から出発して求める生成物を得、かつ酸性
酒石酸塩を製造したが、後者は１２５℃で溶融した。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　２１７ｉｍ　　　Ｅ：　　８１８　　　ａ
：＝４１，９００ｍａｘ：　　２７０ｉｍ　　　Ｅ’、
　　９７５　　　Ｅ＝９，０００ｍａｘ　：　　２７６
ｉｍ　　　Ｅ３　１６６　　　ε＝　８，５００ｉ　ｎ
ｆ　！　：２８２ｎｌｌｌ　　　Ｅ：　　１２５ｍａｘ
　：　　２８８ｉｍ　　　Ｅ：　　９３　　　ε＝　４
，７５０ン 例１４の工程Ｃに記載したと同様な手順で操作したが、
ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩から出発
して求める生成物を得た。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１４ｉｍ　　　Ｅｉ　１２９２　　　
ε＝５０，７００ｍａｘ：　　２４９ｉｍ　　　Ｅ３　
２３９　　５＝９，４００ｍａｘ　：　　２ｙｏｎｍ　
　　Ｅ２　２（）１　　　ε＝　７，９００ｍａｘ　：
　　ｚｒ９ｎｍ　　　Ｅ：　　１９９　　　、Ｅ＝　７
，８００ｍａｘ　：　　２９０ｉｍ　　　Ｅ：　　１７
０　　６＝　６，７００ｒ　ｎ　ｆ　ｌ　：　３０１ｉ
ｍ　　　Ｅ３　８８　　　Ｅ　＝　３，４５０例１６に
記載したと同様な手順で操作したが、ジイソプロピルア
ミノエチルクロライド塩酸塩から出発して求める生成物
を得、かつ酸性修酸塩を製造した。

ＵＶスペクトル（エタノール） ＋　ｎ　ｆ　Ｉ　：　２１ａｎｌｎ　　　Ｅｉ　　６８
５ｍａｘ：２Ｂ＆−２６７ｉｍ　　Ｅ：　　２７２　　
　ε＝１３，０００ｉｎｆｌ　　二３４２ｎｍ　　　　
　Ｅ３１５９ｍａｘ：　　３９３ｎｍ　　　　Ｅ３　２
９３　　　Ｅ＝１４，０００例１５に記載したと同様な
手順にしたがって操作したが、例２２の生成物から出発
して求める生成物を得た。ｍ、ｐ、Σ１１０℃（安息香
酸塩）。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２２ｏｎｍ　　　Ｅ３１１３６　　　ε
＝ｓａ、７ｏ。

ｉ　ｎｆ　ｌ　：２６７ｎｍ　　　Ｅ：　　２０５ｍａ
ｘ：　　２７０ｎｍ　　　Ｅ：　　２１６　　　ε＝１
１，２００ｉ　ｎ　ｆ　ｌ　：　２７６ｎｍ　　　Ｅ：
　　２００ｍａｘ　：　　２８９ｎｍ　　　Ｅ：　　１
０４　　　ε＝　５，４００例１７に記載したと同様な
手順で操作したが、例２４の生成物から出発して求める
生成物を得た。

ｍ、ｐ、さ１０８−１１２℃（酸性修酸塩）。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　２２０ｎｍ　　　Ｅ：　　９３８　　　ε
＝４４，０００ｍａＸ　：　　２７０ｎｍ　　　Ｅｊ　
　１９８　　　ε＝　９，３００ｍａｘ　：　　ｚ７ｙ
ｎｍ　　　Ｅ２　１８７　　　Ｅ＝　８，８００ｍａＸ
：　　２８９ｎｌｌｌ　　　Ｅ：　　１０６　　　Ｅ＝
５，０００酢酸９４ｇｄ中の例９で得られた生成物４．
７４９を２．１７０のＮ−クロルスクシンイミドと共に
撹拌下　　　　　″かつ不活性雰囲気下に４０分間置き
、次いで水で希釈し、氷冷しかつ３２％水酸化ナトリウ
ムでアルカリ化した。抽出を酢酸エチルで行ない、抽出
物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し、乾燥させそして
シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製しく溶出剤
：酢酸エチル−トリエチルアミン、９−１）、３．７６
（ｌの求める生成物を得た。

マル酸塩 工程Ａからの生成物３．７６０を不活性雰囲気下で塩酸
のＮ水溶液９４ｍと９６％エタノール９４ｄとにおいて
１９時間撹拌し、次いでこれを水で希釈し、氷冷し、３
２％水酸化ナトリウムでアルカリ化させかつ酢酸エチル
で抽出した。抽出物を水洗し、脱水剤で脱水し、濾過し
、乾燥させかつシリカ上でのクロマトグラフィーにより
精製しく溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１
）、２．１８９の求める生成物を得た。

中性フマル酸塩の生成 上記塩基を熱イソプロパツール１０７中に溶解させ、０
．６９０ｇの７マル酸を加え、次いで冷却し、濾過し、
脱水しかつメタノールとイソプロパツールとの混合物（
１−７＞から再結晶化させて、１．７７ｇの求める生成
物を得た。ｍ、ｐ、さ１９３℃。

Ｕ■スペクトル（エタノール） ｉ　ｎ　ｆ　ｌ　：２１６ｎｍ　　　Ｅ？　　７６９ｉ
　ｎｆ　ｌ　：２４７ｎｍ　　　Ｅ：　　２１９ｍａＸ
　：　　２５０ｎｌｌｌ　　　Ｅ：　　２２５　　５＝
　９，６００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２５９ｎｍ　　　Ｅ：　
　１７４ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２６９ｎｍ　　　Ｅ３　９３
ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２７６ｎｍ　　　Ｅ：　　７９　　６
＝　３，３５０ｉ　ｎｆ　ｌ　：２８８ｎｍ　　　Ｅ：
　　３０ル酸塩 例２６に記載したと同様な手順で操作して求める生成物
を得た。ｍ、ｐ、さ２２３℃（中性フマル酸塩）。

２−　［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロヒド
ラジン水和物２２．６ｍとそれに続いて１１．６１３の
例１４の工程Ｂによる生成物とを撹拌下に５０ｒＩＩｌ
のジエチレングリコールに徐々に加え、これに２０ｄの
３８％水酸化ナトリウムを加え、次いで全体を１４０℃
まで不活性雰囲気下で３０分間加熱した。過剰の水とヒ
ドラジン水和物とを２１０℃にて溜去し、次いでさらに
２時間撹拌し、水浴中で冷却しかつ水を加えた後、酢酸
エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水剤で脱
水し、濾過しかつ濾液を乾燥させた。残渣をシリカ上で
のクロマトグラフィーにより精製して（溶出剤：塩化メ
チレン）、８．６１３１３の求める生成物を得た。ｍ、
ｐ、−８９℃。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　２１９ｉｍ　　　Ｅ３１７０５　　　ε
＝４２，９００ｉ　ｎｆ　Ｉ　：２６０ｉｍ　　　Ｅ：
　　３１３ｍａｘ　：　　２７３ｉｍ　　　Ｅ３　３８
０　　５＝　９，５５０ｉ　ｎｆ　ｌ　：２７８ｉｍ　
　　Ｅ？　　３７５ｍａｘ　：　　２８９ｉｍ　　　Ｅ
２　２２５　　　ε＝　５，６５０ｉ　　ｎｆ　Ｉ　　
：３１０ｉｍ ｉ　ｎｆ　ｌ　　：３３４ｉｍ 叢並： 下記の配合にしたがって錠剤を作成した二Ｎ−［２−［
２−［３−（１）−１−インドール−４−イル）プロピ
ル］フェノキシ］エチル］−２−メチル−２−プロパン
アミンの中性フマル酸塩・・・・・・１　ｏｏｍａ 右同に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・旧・・１５　ｏｍ
ｇ（賦形剤の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム） 叢輩： 次の配合にしたがって錠剤を作成した：１−［２−［２
−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ］フ
ェニル］−３−１１−インドール−４−イル−１−プロ
パノン塩酸塩・・・・・・１００ｍｇ ６但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・団・１５０ｍｃ
＋（賦形剤の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム） 鯉亜： 次の配合にしたがって錠剤を作成した：＝Ｎ−［２−［
２−［３−（ＩＨ−インドール−４−イル）プロピル］
フェノキシ］エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−
プロパンアミンの酸性修酸塩 ・・・・・・１００ｍｇ 右但に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・１５０
ｍｇ（賦形剤の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 牲Ｕ： 次の配合にしたがって錠剤を作成した：１−　［２−［
３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ
］フェニル］　−３−（１１−１−インドール−４−イ
ル）−１−プロパノン塩酸塩・・・・・・１００ｍｇ ６量に仕上げる錠剤に必要な賦形剤・・・・・・１５０
ｍｇ（賦形剤の詳細：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 薬理学的検討 （１）ラットにおける不整脈防止　用 体重３００〜３５０（Ｊの雄ラットを腹腔内ルートによ
り１．２０Ｍｋｇのウレタンで麻酔し、次いで気管切開
しかつ人口呼吸（３！Ｉｄｌ／ｍｉｎ、（７）４０〜５
０回（７）通気）にかけた。

ラットの心電図をＤＩＩ誘導信号で登録すべく針を皮下
移植した。

試験化合物を静脈内又は経口投与した。

化合物を投与してから５分後、ラットの頚静脈に毎分１
０ＩＩｇの速度でアコニチンの溶液０．２ｄを潅流させ
、心拍の乱れの出現時間を記録した。

その結果を、対照と比較しかつ試験化合物の投与量の関
数として心拍乱れの出現時間の延長割合として現す。

下表に示した結果は、本発明の化合物が顕著な不整脈防
止特性を有することを示している。

例Ｎαの　ルート　　　投与量　　　時間の延長化合物
　　　　　　　　　　　　　　　割合Ｉ　　　ＩＶ　　
　　０．５ｍＭｋｇ２６ＰＯ１０ｍＭｋｇ　　　　　　
ａｉ ２　　　　ＩＶ　　　　　２．５ｍＭｋｃ＋　　　　　
　　４０ＰＯ２５ｍＭｋｇ３２ ３　　１Ｖ　　　　Ｏ，０５ｍＭｋａ　　　　　　　３
６ＰＯ５ｍＭｋｇ３８ ５　　１Ｖ　　　　　２．５ｍＭｋｏ　　　　　　　５
６ＰＯ２，５ｍＭｋ０　　　　　　４１ ９　　　ＩＶ　　　　　２．５ｍａ／ｋａ　　　　　　
　４９ＰＯ２５ｍＭｋｌｌｌ　　　　　　　４０１１　
　　ＩＶ　　　　　１ｍＭｋｕ　　　　　　　４２ＰＯ
２５ｍＭｋｇ６６ ２０　　　ＴＶ　　　　　２．５ｍＶｋＱ　　　　　　
　５０２４　　　ＩＶ　　　　Ｏ，２５ｍｇ／ｋｇ２５
ＰＯ５ｍＱ／ｋＱ　　　　　　　４６．５２６　　　Ｉ
Ｖ　　　　　１　　ｍｇ／ｈａ　　　　　　　２５．５
２８　　　ＩＶ　　　　Ｏ，２５ｍａ／ｋａ　　　　　
　　２４（２）インビトロにおける抗力ルシウム活性の
翳　螺旋状に切断したラットの尾動脈を緊張プローブに
接続し、３７℃のクレブス緩衝液−重炭酸ナトリウム（
ＮａＣ乏：　　１２Ｑ、８ｍＨＳＫＣｅ　　：　　５．
９ｍＨ１ＭＱ（、ｆ！　２　：　　１．２ｍＨ，ＮａＨ
２ＰＯ４：　　１．２１１１Ｍ。

ＮａＨＣＯ３：１５．５ｍ）ｌ、グルＤ−ス：　１２．
６ｍＨ＞　２５ｄの槽中に０２：９５％−〇〇２　　：
　　５％の混合物で通気しながら保った。

調整物をに＋イオンにおける濃度１００ｍＨの緩衝溶液
（ＮａＣ４’　：２６．７１１１８．　ＫＣＩ！：　　
１００ｍＭ。

ＭＯＣＩ！２　：　　１．２ｍＨ，ＮａＨ２ＰＯ４：　
　１．２ｍ）ｌ。

Ｎａ１−ｉｃＯ３：１５．５ｍＭ、グルコース：　１２
．６ｍＨ）によって復極させた。塩化カルシウムを２．
５ｍ）ｌの濃度で容１２５０成にて加え、誘発された動
脈の収縮を記録した。この操作を１５分間毎に反復し、
各収縮の後にカルシウムを含有しない緩衝液で２回洗浄
した。

安定な応答が得られた際、この操作を試験化合物のｍ度
を増大させて反復した。各ＩＩＫに対する接接触時間は
１５分間とした。

動脈の収縮は、平滑筋細胞中へのＣａ２＋イオンの流入
に依存し、かつに＋イオンによる細胞の復極及びプレシ
ナプシスレベルで遊離されるノルアドレナリンの作用に
よって引き起こされる。ノルアドレナリンの血管収縮作
用を抑制するため、フェトラミンすなわちα−アドレナ
リン拮抗剤１０−５Ｍの存在下で試験を行なった。

その結果をＩＣ５ｏ（抑制濃度５０）すなわちに＋イオ
ンによって収縮を５０％抑制する試験化合物の濃度とし
て現す。

下表に示した結果から判るように、本発明の化合物は強
力な坑カルシウム活性を有する。

例Ｎａの化合物　　　ＩＣ５ｏ（μＭ）１　　　　　　
　１．９ ２　　　　　　　０．８ ３　　　　　　　１．９ ５　　　　　　　１．４ ７　　　　　　　０．９ ９　　　　　　　０．８ １１　　　　　　　　０．２６ １７　　　　　　　　　’１．２ １９　　　　　　　　１、５ ２０　　　　　　　　０．７１ ２１　　　　　　　　０．５２ ２４　　　　　　　　１．３ ２５　　　　　　　　　　　０．２３ （３）急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死ｆｆ１ＬＤ　ｏをネズミに
対する経口投与の後に評価した。

ＬＤｏは８日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与ω
である。

下の結果が得られた： 例Ｎαの化合物　　ＬＤｏ　（ｍＭｋｇ）１　　　　　
　　　＞４００ １７　　　　　　　　＞４００ １９　　　　　　　　＞２００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＲ＿１はそれぞれ独立して水素原子、１
   〜５個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の
   炭素原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原
   子を有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有
   するシクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原
   子を有しできれば置換されているアラルキル基を示すか
   、又はＲ及びＲ＿１は一緒になって飽和若しくは不飽和
   の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素原
   子から選択される第２の異原子を有することができ、こ
   の窒素原子はできれば１〜５個の炭素原子を有するアル
   キル基、フェニル若しくはナフチル基又は７〜１２個の
   炭素原子を有するアラルキル基により置換され、ａはｂ
   と一緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって
   炭素−炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと
   一緒になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又
   はａと一緒になって炭素−炭素結合を示し、破線はでき
   れば炭素−炭素結合の存在を示し、Ａは連鎖−（ＣＨ＿
   ２）ｎ−を示し、ここでｎは数値２、３、４若しくは５
   とすることができ、Ｒ＿２は水素原子、１〜５個の炭素
   原子を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子を
   有する分枝鎖アルキル基を示し、ｘはヒドロキシル基若
   しくは水素原子を示すか又はｙと一緒になってオキソ基
   を示し、ｙは水素原子を示すか又はｘと一緒になってオ
   キソ基を示す］ に対応することを特徴とする４−フェニルプロピル−イ
   ンドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付
   加塩。 （２）ａ及びｃが一緒になって炭素−炭素結合を示すこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式 I によ
   る４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにそ
   の鉱酸若しくは有機酸との付加塩。 （３）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素原子を示すことを特徴と
   する特許請求の範囲第２項記載の４−フェニルプロピル
   −インドールの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸と
   の付加塩。 （４）Ｎ−［２−［３（１Ｈ−インドール−４−イル）
   プロピル］フェノキシ］エチル］−２−メチル−２−プ
   ロパンアミンである特許請求の範囲第１項記載の式 I
   を有する誘導体。 （５）１−／２−／３−（（１，１−ジメチルエチルア
   ミノ）プロポキシ／フェニル／−３−（１Ｈ−インドー
   ル−４−イル）−１−プロパノン並びにその鉱酸若しく
   は有機酸との付加塩。 （６）Ｎ−［２−［２−［３−（１Ｈ−インドール−４
   −イル）プロピル］フェノキシ］エチル］−Ｎ−（１−
   メチルエチル）−２−プロパンアミン並びにその鉱酸若
   しくは有機酸との付加塩。 （７）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の誘導体を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｒ及びＲ＿１は上記の意味を有する］の誘導体
   と反応させて式 I ＿Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ａ ［式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを白金若しくはパラジウム系触媒の
   存在下にたとえば１〜５個の炭素原子を有するアルカノ
   ールのような溶媒中にて水素ガスの作用により水素化す
   るか又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
   のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化するか
   又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中でアン
   モニア中のナトリウムによる３時間未満の作用で水素化
   し式 I ＿Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｂ ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
   る］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じて塩生成さ
   せるか、又はアルカリ硼水素化物若しくはシアノ硼水素
   化物により還元して式 I ＿Ｃ：▲数式、化学式、表等
   があります▼ I ＿Ｃ ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
   る］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
   るか、又はアンモニア中のナトリウムで還元して式 I
   ＿Ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｄ ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
   る］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
   るか、又は式 I ＿Ａを有する前記生成物をアルカリ硼
   水素化物とピリジンとの間で生成された錯体と反応させ
   て式 I ＿Ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｅ ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
   る］ の生成物を得、これを単離するか又はアンモニア中のナ
   トリウムで還元して式 I ＿Ｄを有する生成物を得、こ
   れを単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式 I
   ＿Ａを有する前記生成物をアンモニア中でナトリウムに
   より還元して式 I ＿Ｄを有する生成物を得、これを単
   離かつ所望に応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式 I
   ＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ＿Ｄ及び I ＿Ｅを有する
   前記生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、ＨａＬは臭素若しくは塩素原子を示しかつｘ、
   ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及び破線は上記の意味を有
   する］ の生成物を得、これを加水分解にかけて式 I ＿Ｆ：▲
   数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｆ ［式中、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及び破線は上
   記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式 I
   による４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並び
   にその塩の製造方法。 ８）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を式III′： ▲数式、化学式、表等があります▼III′ を有する誘導体と反応させて式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼IX ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを白金系若しくはパラジウム系触媒
   の存在下にたとえば１〜５個の炭素原子を有するアルカ
   ノールのような溶媒中にて気体水素の作用により水素化
   し、又はラネーニッケルの存在下にたとえば酢酸エチル
   のような溶媒中にて気体水素の作用により水素化させ、
   又はたとえばテトラヒドロフランのような溶媒中にてア
   ンモニア中のナトリウムによる３時間未満の作用により
   水素化して式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これをアルカリ硼水素化物若しくはシア
   ノ硼水素化物により還元して式Ｘ I ：▲数式、化学式
   、表等があります▼Ｘ I ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
   還元して式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得るか、又は式IXを有する前記生成物をアル
   カリ硼水素化物及びピリジンとの間の錯体と反応させて
   式ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これをアンモニア中のナトリウムにより
   還元して式ＸIIの生成物を得るか、又は式IXを有する前
   記生成物をアンモニア中のナトリウムにより還元して上
   記式ＸIIの生成物を得るか、又は式Ｘを有する前記生成
   物をエチレングリコール中でヒドラジン及び水酸化カリ
   ウムにより還元して上記式ＸIIを有する生成物を得、次
   いで所望に応じ式IX、Ｘ、Ｘ I 、ＸII及びＸIIIを有す
   る生成物をハロゲン化剤の作用にかけて式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV ［式中、ＨａＬは臭素若しくは塩素原子を示し、ｘ、ｙ
   、Ｒ＿２及び破線は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを加水分解にかけて式ＸＶ▲数式、
   化学式、表等があります▼ＸＶ ［式中、ｘ、ｙ、Ｒ＿２及び点線は上記の意味を有する
   ］ の生成物を得、次いで式IX、Ｘ、Ｘ I 、ＸII、ＸIII及
   びＸＶを有する前記生成物を式ＸVI：▲数式、化学式、
   表等があります▼ＸVI ［式中、ＨａＬは塩素、臭素若しくは沃素原子を示しＡ
   、Ｒ及びＲ＿１は上記の意味を有する］ のハロゲン化物と反応させて式 I ＿Ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｆ ［式中、破線、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上
   記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式 I
   による誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩
   の製造方法。 （９）ハロゲン化剤がＮ−ハロスクシンイミドであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第７項又は第８項記載の
   方法。 （１０）特許請求の範囲第１項記載の式 I による４−
   フェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並びにそ
   の医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されること
   を特徴とする薬物。 （１１）特許請求の範囲第２項又は第３項記載の４−フ
   ェニルプロピル−インドールの新規な誘導体並びにその
   医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されることを
   特徴とする薬物。 （１２）特許請求の範囲第４項、第５項又は第６項のい
   ずれかに記載の４−フェニルプロピル−インドールの誘
   導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩により構
   成されることを特徴とする薬物。 （１３）活性成分として特許請求の範囲第１０項、第１
   １項又は第１２項のいずれかに記載の薬物の少なくとも
   １種を含有することを特徴とする医薬組成物。