CN117736124A - 萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途。本申请中制备获得了式(I)化合物的各种固体形式，例如式(I)化合物的钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐和二乙醇胺盐。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2023年03月21日提交的、申请号为2023102800439、发明名称为萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途”的中国专利申请的优先权，上述申请的全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
线粒体是调节各种细胞过程和功能的重要细胞器，它不仅是细胞中的能量来源，还可以调控细胞的生存与死亡。因此，线粒体本身的质量控制对于细胞而言是非常重要的。线粒体的质量控制主要分为清除损伤线粒体和调控新生线粒体，线粒体自噬作为一种选择性自噬过程对清除损伤线粒体起到了关键作用。线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能障碍的线粒体。由于线粒体通过氧化磷酸化在能量供应中起中心作用，还有一些重要功能包括能量代谢、氨基酸生产、脂质合成和离子稳态，对于维持依赖有氧代谢的细胞类型如神经元细胞、肌肉细胞和肝脏细胞等的功能具有非常重要的意义。线粒体生成和自噬的稳态调节是维持细胞功能的重要环节。线粒体自噬功能障碍将导致损伤线粒体积累，合成ATP+能力下降，产生大量过氧化物，从而导致细胞中间代谢产物的改变，引发一系列病理后果。若通过增强线粒体自噬清除衰老或功能障碍的线粒体，则线粒体自噬将对细胞起到保护作用。因此，开发能够有效诱导损伤线粒体发生自噬、特别是可选择性诱导损伤线粒体发生自噬的线粒体自噬诱导剂，对抑制或缓解由线粒体功能障碍引起的各种急性慢性疾病至关重要。
本申请人先前已经开发作为线粒体自噬诱导剂的若干具有萘胺结构的化合物。随后申请人进一步研究了这些化合物的作用效果，并选择疗效好的化合物制备获得各固体形式。本申请中，记载了其中最具成药前景的化合物的固体形式及其用途。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)化合物的固体形式。
本发明的另一目的在于提供制备式(I)化合物的固体形式的方法。
本发明的另一目的在于提供含有式(I)化合物的固体形式的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供式(I)化合物的固体形式或含有式(I)化合物的固体形式的药物组合物的用途。
为解决上述技术问题，本发明第一方面，提供了一种式(I)化合物的可药用盐的固体形式，
在一些优选的方案中，所述可药用盐为钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐或二乙醇胺盐。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的钠盐的固体形式(D晶型)，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰(Cu Kα射线)。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式具有如式(II)所示的结构，
其中，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在183.79℃(±3℃)处展示吸热峰，在210.79℃(±3℃)处展示放热峰；和
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图12大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)、27.65°(±0.2°)、27.05°(±0.2°)、21.68°(±0.2°)、25.91°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图10大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图11大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(A晶型)的X射线粉末衍射图谱中展示6.85°(±0.2°)和19.43°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(A晶型)具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(A晶型)的差示扫描量热曲线在144.89℃(±3℃)和150.40℃(±3℃)处展示吸热峰，且在214.79℃(±3℃)处展示放热峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(A晶型)的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.85°(±0.2°)、19.43°(±0.2°)、21.47°(±0.2°)和4.70°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图1大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图2大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图3大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(B晶型)的X射线粉末衍射图谱中展示7.88°(±0.2°)和19.29°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(B晶型)具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在72.14℃(±3℃)和145.82℃(±3℃)处展示吸热峰，且在184.61℃(±3℃)处展示放热峰；和
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的热重分析曲线在73.50℃(±3℃)处展示失重峰(优选地，相对所述固体形式的总重量，失重达6.78％(±0.2％))。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.88°(±0.2°)、9.64°(±0.2°)、14.42°(±0.2°)、19.29°(±0.2°)和22.65°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图4大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图5大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图6大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(C晶型)的X射线粉末衍射图谱中展示8.56°(±0.2°)和19.96°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式(C晶型)具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在59.75℃(±3℃)和140.91℃(±3℃)处展示吸热峰，且在185.61℃(±3℃)处展示放热峰；和
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的热重分析曲线在70.15℃(±3℃)处展示失重峰(优选地，相对所述固体形式的总重量，失重达4.96％(±0.2％))。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.56°(±0.2°)、13.24°(±0.2°)、14.62°(±0.2°)、19.96°(±0.2°)和24.542°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图7大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图8大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图9大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的钾盐的固体形式，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自9.67°(±0.2°)和19.63°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式具有如式(III)所示的结构，(F晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钾盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图17大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的钾盐的固体形式的热重分析曲线展示与图18大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式展示与图16大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自9.67°(±0.2°)、11.34°(±0.2°)、16.68°(±0.2°)、19.63°(±0.2°)和22.46°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的钙盐的固体形式，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自11.53°(±0.2°)和21.54°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式具有如式(IV)所示的结构，(G晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。(G晶型)
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钙盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图20大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的钙盐的固体形式的热重分析曲线展示与图21大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式展示与图19大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自11.53°(±0.2°)、21.54°(±0.2°)、12.46°(±0.2°)、18.56°(±0.2°)、20.92°(±0.2°)、25.20°(±0.2°)和26.06°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.94°(±0.2°)和14.35°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式具有如式(V)所示的结构，(H晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图23大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的热重分析曲线展示与图24大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式展示与图22大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.94°(±0.2°)、14.35°(±0.2°)、17.09°(±0.2°)、18.69°(±0.2°)、19.76°(±0.2°)、22.19°(±0.2°)、22.59°(±0.2°)、22.99°(±0.2°)、25.40°(±0.2°)和26.58°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自12.31°(±0.2°)和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式具有如式(VI)所示的结构，(I晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式的热重分析曲线展示与图27大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式展示与图25大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自12.31°(±0.2°)、17.72°(±0.2°)、21.16°(±0.2°)、24.13°(±0.2°)、和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.15°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式具有如式(VII)所示的结构，(J晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图29大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图30大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式展示与图28大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.15°(±0.2°)、17.85°(±0.2°)、18.28°(±0.2°)、19.19°(±0.2°)、20.51°(±0.2°)、22.03°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.87°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式具有如式VIII)所示的结构，(K晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图32大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图33大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式展示与图31大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.87°(±0.2°)、9.25°(±0.2°)、9.65°(±0.2°)、15.07°(±0.2°)、16.97°(±0.2°)、18.06°(±0.2°)、19.31°(±0.2°)、20.01°(±0.2°)、22.65°(±0.2°)、27.29°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述固体形式为式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.62°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式具有如式(IX)所示的结构，(L晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图35大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图36大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式展示与图34大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.62°(±0.2°)、9.72°(±0.2°)、14.98°(±0.2°)、19.34°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，，所述固体形式为式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.33°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式具有如式(X)所示的结构，(M晶型)
其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图38大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图39大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式展示与图37大致相同的X射线粉末衍射图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.33°(±0.2°)、7.41°(±0.2°)、12.46°(±0.2°)、22.02°(±0.2°)、28.45°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰。
本发明的第二方面，提供了一种式(I)化合物的游离酸的固体形式(E晶型)；所述式(I)化合物的游离酸的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)和23.31°(±0.2°)2θ的特征峰。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的游离酸的固体形式还具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图14大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和
所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图15大致相同的热重分析曲线图谱。
在一些优选的方案中，所述式(I)化合物的游离酸的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)、23.31°(±0.2°)、27.41°(±0.2°)、19.70°(±0.2°)、16.51°(±0.2°)、12.27°(±0.2°)、21.50°(±0.2°)、18.23°(±0.2°)和18.37°(±0.2°)2θ的特征峰。
本发明第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中含有本发明第一至第九方面任一项所述的式(I)化合物的固体形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面，提供了一种制备式(I)化合物的钠盐的固体形式的方法，所述方法包括步骤：使式(I)化合物溶解于反应介质中，并加入含有钠的碱反应获得。
在一些优选的方案中，所述反应介质选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中至少一种，或者甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中至少一种和水的混合物。例如丙酮、丙酮和水的混合物或者乙腈和水的混合物。
在一些优选的方案中，所述含有钠的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲酸钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中至少一种。
在一些优选的方案中，反应体系中，式(I)化合物和含有钠的碱的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
在一些优选的方案中，在35-55℃下(优选40-50℃)，使式(I)化合物溶解于丙酮，并加入碳酸氢钠溶液，待固体析出后保温静置至少20分钟(优选至少30分钟)，后冷却至室温获得式(I)化合物的钠盐的固体形式。
在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，冷却至室温加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少20分钟(优选至少30分钟)，获得式(I)化合物的钠盐的固体形式。
在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温搅拌至少20分钟(优选至少30分钟)，后冷却至室温获得式(I)化合物的钠盐的固体形式。
在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入甲醇钠甲醇溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，后冷却至室温搅拌至少50分钟(优选至少60分钟)，获得式(I)化合物的钠盐的固体形式。
在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，获得式(I)化合物的钠盐的固体形式。
本发明第五方面，提供了本发明第一方面或本发明第二方面所述的式(I)化合物的固体形式或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于：(i)制备预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病药物；和/或
(ii)预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病；和/或
(iii)预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关的疾病；和/或
(iv)制备预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关疾病的药物。
本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
(1)本发明中制备获得了式(I)化合物的各种固体形式，例如式(I)化合物的游离酸、钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐，并提供了对应的鉴别方法；
(2)本发明优选的实施方式中制备的式(I)化合物钠盐的固体形式，晶型稳定性、生物活性、安全性、生物利用度等方面的效果优异，此外，吸湿性小，水溶性好，成药前景良好。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。
图1是根据本发明实施例中A晶型X射线粉末衍射图谱；
图2是根据本发明实施例中A晶型差示扫描量热曲线图谱；
图3是根据本发明实施例中A晶型热重分析曲线图谱；
图4是根据本发明实施例中B晶型X射线粉末衍射图谱；
图5是根据本发明实施例中B晶型差示扫描量热曲线图谱；
图6是根据本发明实施例中B晶型热重分析曲线图谱；
图7是根据本发明实施例中C晶型X射线粉末衍射图谱；
图8是根据本发明实施例中C晶型差示扫描量热曲线图谱；
图9是根据本发明实施例中C晶型热重分析曲线图谱；
图10是根据本发明实施例中D晶型X射线粉末衍射图谱；
图11是根据本发明实施例中D晶型差示扫描量热曲线图谱；
图12是根据本发明实施例中D晶型热重分析曲线图谱；
图13是根据本发明实施例中E晶型X射线粉末衍射图谱；
图14是根据本发明实施例中E晶型差示扫描量热曲线图谱；
图15是根据本发明实施例中E晶型热重分析曲线图谱；
图16是根据本发明实施例中F晶型X射线粉末衍射图谱；
图17是根据本发明实施例中F晶型差示扫描量热曲线图谱；
图18是根据本发明实施例中F晶型热重分析曲线图谱；
图19是根据本发明实施例中G晶型X射线粉末衍射图谱；
图20是根据本发明实施例中G晶型差示扫描量热曲线图谱；
图21是根据本发明实施例中G晶型热重分析曲线图谱；
图22是根据本发明实施例中H晶型X射线粉末衍射图谱；
图23是根据本发明实施例中H晶型差示扫描量热曲线图谱；
图24是根据本发明实施例中H晶型热重分析曲线图谱；
图25是根据本发明实施例中I晶型X射线粉末衍射图谱；
图26是根据本发明实施例中钠盐多晶型相互转化关系图；
图27是根据本发明实施例中I晶型热重分析曲线图谱；
图28是根据本发明实施例中J晶型X射线粉末衍射图谱；
图29是根据本发明实施例中J晶型差示扫描量热曲线图谱；
图30是根据本发明实施例中J晶型热重分析曲线图谱；
图31是根据本发明实施例中K晶型X射线粉末衍射图谱；
图32是根据本发明实施例中K晶型差示扫描量热曲线图谱；
图33是根据本发明实施例中K晶型热重分析曲线图谱；
图34是根据本发明实施例中L晶型X射线粉末衍射图谱；
图35是根据本发明实施例中L晶型差示扫描量热曲线图谱；
图36是根据本发明实施例中L晶型热重分析曲线图谱；
图37是根据本发明实施例中M晶型X射线粉末衍射图谱；
图38是根据本发明实施例中M晶型差示扫描量热曲线图谱；
图39是根据本发明实施例中M晶型热重分析曲线图谱；
图40是根据本发明实施例中D晶型样品的dvs图谱；
图41是根据本发明实施例中D晶型FaSSIF缓冲液、FeSSIF缓冲液、水和SGF中溶解度图；
图42是根据本发明实施例中不同浓度D晶型诱导线粒体自噬水平热图；
图43是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后血肌酐变化图；
图44是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后血尿素氮变化图；
图45是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后血肌酐清除率变化图；
图46是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后肾组织Caspase9变化图；
图47是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后肾组织IL-6变化图；
图48是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后肾组织IL-1β变化图；
图49是根据本发明实施例中大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成肾损伤模型中给药D晶型前后肾组织TUNEL变化图。
具体实施方式
本发明制备获得了化合物TJ01-013(如式I所示)的各种固体形式，并对各晶型进行稳定性、溶解度、安全性、生物利用度等进行研究，最终发现化合物TJ01-013钠盐的D晶型成药前景最佳。
化合物TJ01-013的固体形式
本发明中涉及化合物TJ01-013(如式I所示)的各种固体形式。包括：式(I)化合物的钠盐、式(I)化合物的钾盐、式(I)化合物的钙盐、式(I)化合物的氨丁三醇盐、式(I)化合物的赖氨酸盐、式(I)化合物的叔丁胺盐、式(I)化合物的二异丙胺盐、式(I)化合物的乙醇胺盐和式(I)化合物的二乙醇胺盐；
本发明中，术语“固体形式”是指包括非晶形以及结晶形式的固态材料类型。术语“结晶形式”是指多晶型以及溶剂合物、水合物等。术语“多晶型”是指具有特定物理特性(例如X射线绕射、熔点以及类似物)的特定晶体结构。
本发明中，采用本领域常规的方法对上述各固体形式进行表征，例如X射线粉末衍射法、差示扫描量热法和热重分析法。应该理解的是，归因于对于技术人员来说已知的各种因素，在X射线粉末衍射图中的峰的位置和相对强度可以略微偏移。例如，归因于所使用的设备、样品制备的方法、优选的包装和朝向、射线来源和数据收集的方法和长度，可能发生图的峰位置或峰的相对强度的偏移。然而，技术人员将能够将在本文中的附图中显示的X射线粉末衍射图与未知的固体形式的那些进行比较以确认固体形式的身份。本发明中，术语“大致”、“大体上”、“基本上”意指存在±0.3(以2θ度表示)、优选±0.2(以2θ度表示)的2θ度的测量的不确定性，或应用于DSC曲线时±0.3℃的测量的不确定性，或应用于TGA热分析图时重量损失的±2％的变化。
(1)式(I)化合物的钠盐
本发明中，式(I)化合物的钠盐指的是式(I)化合物与含钠的碱接触反应获得的盐(含钠的碱包括含钠的有机碱，例如乙醇钠；含钠的无机碱，例如氢氧化钠；和含钠的强碱弱酸盐例如碳酸氢钠、碳酸二氢钠等)。式(I)化合物的钠盐优选具有如下式(II)所示的结构，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
根据制备方法不同，本发明中得到式(I)化合物的钠盐的至少四种不同的晶型(晶体A-D)。
在一些实施例中，通过下述方法制备式(I)化合物的钠盐的固体形式，包括步骤：
在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，并加入含有钠的碱反应获得。
在一些实施例中，在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，并加入碳酸氢钠溶液，待固体析出后保温静置至少30分钟，后冷却至室温抽滤获得式(I)化合物的钠盐的固体形式(晶型A)。
在一些实施例中，在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，冷却至室温加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少30分钟，获得式(I)化合物的钠盐的固体形式(晶型B)。
在一些实施例中，在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温搅拌至少30分钟，后冷却至室温抽滤获得式(I)化合物的钠盐的固体形式(晶型C)。
在一些优选的实施例中，在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入甲醇钠甲醇溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少60分钟，后冷却至室温搅拌至少60分钟，抽滤获得式(I)化合物的钠盐的固体形式(晶型D)。
在一些优选的实施例中，在40-50℃下，使式(I)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少60分钟，待固体析出后保温静置至少60分钟，抽滤获得式(I)化合物的钠盐的固体形式(晶型D)。
作为式(I)化合物的钠盐的一种固体形式(晶型D)，其X射线粉末衍射图谱至少具有下述特征：X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自18.07°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)和25.02°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自18.07°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)、27.65°(±0.2°)、27.05°(±0.2°)、21.68°(±0.2°)、25.91°(±0.2°)和25.02°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，X射线粉末衍射图谱中展示如下表1-1所示的2θ的特征峰；所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图10大致相同的X射线粉末衍射图谱。
表1-1
作为式(I)化合物的钠盐的一种固体形式(晶型D)，其差示扫描量热曲线在183.79℃(±3℃)处有一吸热峰，热焓值为3.9256J/g，起始温度为175.04℃，且在210.79℃(±3℃)处展示放热峰；更优选地，式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图11大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的钠盐的一种固体形式(晶型D)，其热重分析曲线显示该样品在分解前无失重；更优选地，式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图12大致相同的热重分析曲线图谱。
(2)式(I)化合物的钾盐
本发明中，式(I)化合物的钠盐的固体形式指的是式(I)化合物与含钾的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(III)所示的结构，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
作为式(I)化合物的钾盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示9.67°(±0.2°)和19.63°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示9.67°(±0.2°)和19.63°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自11.34°(±0.2°)、16.68°(±0.2°)和22.46°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的钾盐的固体形式展示与图16大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的钾盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图17大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的钾盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图18大致相同的热重分析曲线图谱。
(3)式(I)化合物的钙盐
本发明中，式(I)化合物的钙盐的固体形式指的是式(I)化合物与含钙的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(IV)所示的结构，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
作为式(I)化合物的钙盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示11.53°(±0.2°)和21.54°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示11.53°(±0.2°)和21.54°(±0.2°)2θ的特征峰，和至少一个选自12.46°(±0.2°)、18.56°(±0.2°)、20.92°(±0.2°)、25.20°(±0.2°)和26.06°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的钙盐的固体形式展示与图19大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的钙盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图20大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的钙盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图21大致相同的热重分析曲线图谱。
(4)式(I)化合物的氨丁三醇盐
本发明中，式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式指的是式(I)化合物与含氨丁三醇的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(V)所示的结构，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。
作为式(I)化合物的氨丁三醇盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示8.94°(±0.2°)和14.35°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示8.94°(±0.2°)和14.35°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自17.09°(±0.2°)、18.69°(±0.2°)、19.76°(±0.2°)、22.19°(±0.2°)、22.59°(±0.2°)、22.99°(±0.2°)、25.40°(±0.2°)和26.58°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式展示与图22大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的氨丁三醇盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图23大致相同的差示扫描量热曲线图谱
作为式(I)化合物的氨丁三醇盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图24大致相同的热重分析曲线图谱。
(5)式(I)化合物的赖氨酸盐
本发明中，式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式指的是式(I)化合物与含赖氨酸的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(VI)所示的结构，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
作为式(I)化合物的赖氨酸盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示12.31°(±0.2°)和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示12.31°(±0.2°)和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自17.72°(±0.2°)、21.16°(±0.2°)、24.13°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式展示与图25大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的赖氨酸盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图27大致相同的热重分析曲线图谱。
(6)式(I)化合物的叔丁胺盐
本发明中，式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式指的是式(I)化合物与含叔丁胺的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(VII)所示的结构，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
作为式(I)化合物的叔丁胺盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示7.15°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示7.15°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自17.85°(±0.2°)、18.28°(±0.2°)、19.19°(±0.2°)、20.51°(±0.2°)、22.03°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式展示与图28大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的叔丁胺盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图29大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的叔丁胺盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图30大致相同的热重分析曲线图谱。
(7)式(I)化合物的二异丙胺盐
本发明中，式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式指的是式(I)化合物与含二异丙胺的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式VIII)所示的结构，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
作为式(I)化合物的二异丙胺盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示8.87°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示8.87°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自9.25°(±0.2°)、9.65°(±0.2°)、15.07°(±0.2°)、16.97°(±0.2°)、18.06°(±0.2°)、19.31°(±0.2°)、20.01°(±0.2°)、22.65°(±0.2°)、27.29°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式展示与图31大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的二异丙胺盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图32大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的二异丙胺盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图33大致相同的热重分析曲线图谱。
(8)式(I)化合物的乙醇胺盐
本发明中，式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式指的是式(I)化合物与含乙醇胺的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(IX)所示的结构，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
作为式(I)化合物的乙醇胺盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示7.62°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示7.62°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰，以及至少一个选自9.72°(±0.2°)、14.98°(±0.2°)、19.34°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式展示与图34大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的乙醇胺盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图35大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的乙醇胺盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图36大致相同的热重分析曲线图谱。
(9)式(I)化合物的二乙醇胺盐
本发明中，式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式，指的是式(I)化合物与含二乙醇胺的碱接触反应获得的盐。其优选具有如式(X)所示的结构，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。
作为式(I)化合物的二乙醇胺盐的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示6.33°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，其X射线粉末衍射图谱中展示6.33°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰，和至少一个选自7.41°(±0.2°)、12.46°(±0.2°)、22.02°(±0.2°)、28.45°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式展示与图37大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的二乙醇胺盐的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图38大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的二乙醇胺盐的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图39大致相同的热重分析曲线图谱。
(10)式(I)化合物的游离酸的固体形式
本发明中，式(I)化合物的游离酸的固体形式，指的是式(I)化合物的固体。作为式(I)化合物的游离酸的一种固体形式，其X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)和23.31°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的游离酸的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)、23.31°(±0.2°)、27.41°(±0.2°)、19.70°(±0.2°)、16.51°(±0.2°)、12.27°(±0.2°)、21.50°(±0.2°)、18.23°(±0.2°)和18.37°(±0.2°)2θ的特征峰；更优选地，式(I)化合物的游离酸的固体形式展示与图13大致相同的X射线粉末衍射图谱。
作为式(I)化合物的游离酸的一种固体形式，其差示扫描量热曲线展示与图14大致相同的差示扫描量热曲线图谱。
作为式(I)化合物的游离酸的一种固体形式，其热重分析曲线展示与图15大致相同的热重分析曲线图谱。
药物组合物
本发明中还涉及含有式(I)化合物的固体形式的药物组合物，其包括式(I)化合物的固体形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
如本文中所使用，术语“组合物”是指出于治疗目的而适用于投与到既定个体的医药制剂，其含有至少一种医药活性化合物，包括其任何固体或非晶形式。所述组合物可包括至少一种药学上可接受的组分，以提供化合物的经改进调配物，例如合适的载剂或赋形剂。
术语“药学上可接受”指示在考虑待治疗的疾病或病况及各别投与途径的情况下，所指示的材料不具有将使相当谨慎的医学从业者避免向患者投与所述材料的特性。举例来说，通常需要此类材料基本上无菌，例如用于可注射剂。
用途
本发明中还涉及式(I)化合物的固体形式或药物组合物的用途，用于(i)制备预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病药物；和/或
(ii)预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病；和/或
(iii)预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关的疾病；和/或
(iv)制备预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关疾病的药物。
在一些优选的方案中，所述与肾脏损伤相关的疾病包括急性肾损伤和慢性肾损伤，优选为慢性肾损伤。
在一些优选的方案中，所述与肾脏损伤相关的疾病选自急性肾缺血再灌注损伤、脓毒症肾病、肾毒素损伤、原发性肾小球肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变、缺血性肾病和遗传性肾病。
在一些优选的方案中，所述肾小管间质病变选自慢性肾盂肾炎、慢性尿酸性肾病、梗阻性肾病和药物性肾病。
在一些优选的方案中，所述遗传性肾病选自多囊肾和遗传性肾炎。
在一些优选的方案中，所述与线粒体功能障碍相关的疾病选自以下至少一种：炎症性肠病；肺损伤；纤维化疾病；脓毒血症；前列腺疾病；心血管疾病；神经疾病；和与衰老相关疾病。
在一些优选的方案中，所述炎症性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩病中至少一种。
在一些优选的方案中，所述纤维化疾病选自肾小管间质纤维化、间质性肺疾病(ILD)、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病纤维化、组织纤维化、关节纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、纤维瘤病、骨髓纤维化、心纤维化和囊性纤维化病中至少一种。
在一些优选的方案中，所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌缺血/再灌注损伤和高血压、心肌病和糖尿病心血管并发症中至少一种。
在一些优选的方案中，所述神经疾病选自感音神经性听力损失、脑发育异常、先天性脑积水、先天性颅神经疾病、先天性脑穿通路畸形、代谢功能障碍、先天性听觉性失语、先天性视觉失语、脑性瘫痪、自闭症、抑郁症、精神分裂症、双相障碍、偏执型精神障碍、狂躁症、强迫症等精神疾病、帕金森症、阿尔茨海默病、脑损伤、肌肉萎缩侧索硬化症、癫痫、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调和脑缺血中至少一种。
在一些优选的方案中，所述与衰老相关的疾病为早衰症。
在一些优选的方案中，所述与衰老相关的疾病为皮肤衰老，更优选的，衰老相关的疾病为射线导致的皮肤衰老或损伤。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。
实施例1
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013(化合物TJ的钠盐)的晶型A。具体步骤如下：
称取0.300g式(I)化合物到20mL小瓶中并加入12mL丙酮，升温至45℃左右，样品溶解澄清，滴加0.520g 10％碳酸氢钠水溶液，不搅拌，固体析出后沉底，保温30分钟，缓慢冷却至常温(约20℃)，抽滤，并用少量丙酮淋洗，常温真空干燥得到晶型A样品。
实施例2
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013晶型B。具体步骤如下：
称取0.300g式(I)化合物到20mL小瓶中并加入12mL丙酮，升温至45℃左右，样品溶解澄清，冷却至常温(约20℃)滴加0.520g 10％碳酸氢钠水溶液，磁力搅拌(转速1000转/分)，固体析出后保温30分钟，抽滤，并用少量丙酮淋洗，得到晶型B样品。
实施例3
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013晶型C。具体步骤如下：
称取0.100g式(I)化合物到20mL小瓶中并加入4mL丙酮，升温至45℃左右，样品溶解澄清，滴加0.173g 10％碳酸氢钠水溶液，磁力搅拌，固体析出后加快搅拌保温30分钟，冷却至常温(约20℃)抽滤，并用少量丙酮淋洗，常温真空干燥得到晶型C样品。
实施例4
本实施例中，通过以下两种方法制备获得了化合物TJ01-013晶型D。
(1)方法一
称取0.100g式(I)化合物，加入4ml丙酮。升温至45℃左右，搅拌溶清。在45℃左右滴加0.223g甲醇钠甲醇溶液，滴入时有少量固体，搅拌后溶清。搅拌后缓慢有固体析出，在45℃左右保温1h。保温毕，冷却至约20℃，搅拌1h。抽滤，并用少量丙酮淋洗。常温(不加热)真空干燥20h左右。出料检测为晶型D。
表2-1投料配比表
(2)方法二
称取3.00g式(I)化合物，加入120ml丙酮。升温至45℃左右，搅拌溶清。在45℃左右滴加5.20g 10％碳酸氢钠水溶液，滴入时有少量固体，搅拌后溶清。搅拌后缓慢有固体析出，在45℃左右保温1h。保温毕，冷却至约20℃，搅拌1h。抽滤，并用少量丙酮淋洗。常温(不加热)真空干燥20h左右。出料检测为晶型D。
表2-2投料配比表
| 物料名称 | 投料量 | 分子量 | 来源 |
| 式(I)化合物 | 3.00 | 484.34 | E020388-103-15 |
| 10％碳酸氢钠水溶液 | 5.20 | 84 | 自配 |
| 丙酮 | 120ml | N/A | 5055R220201M |
实施例5
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013钾盐晶型F。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入10％碳酸氢钾0.62g，溶清后，析出固体(可加少量晶种)，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例6
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013钙盐晶型G。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入10％醋酸钙0.98g，溶清后，未析晶，氮气吹干溶剂，加入12mL异丙醇，析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例7
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013氨丁三醇盐晶型H。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入10mL甲醇，升温至45℃左右溶解澄清，加入1.5g 5％氨丁三醇水溶液保温0.5～1h，氮气吹干溶剂，加入10mL乙酸乙酯析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例8
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013赖氨酸盐晶型I。具体步骤如下：
称取0.05g式(I)化合物，加入3mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入5％赖氨酸水溶液0.30g，溶清后，冷却析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例9
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013叔丁胺盐晶型J。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入5％叔丁胺丙酮溶液0.906g，溶清后，析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例10
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013二异丙胺盐晶型K。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入5％二异丙胺丙酮溶液1.253g，溶清后，析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例11
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013乙醇胺盐晶型L。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入5％乙醇胺丙酮溶液0.756g，溶清后，析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例12
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013二乙醇胺盐晶型M。具体步骤如下：
称取0.3g式(I)化合物，加入12mL丙酮，升温至45℃左右溶解澄清，加入5％二乙醇胺丙酮溶液1.302g，溶清后，析出固体，冷却至20℃左右，抽滤。
实施例13
本实施例中，制备获得了化合物TJ01-013游离酸晶型E。具体步骤如下：
将UMI-77(15mg，0.032mmol)悬浮于DCM(0.5mL)并置于冰水浴中搅拌，加入85％mCPBA(6.5mg，0.032mmol)，随后缓慢恢复室温。抽滤，滤饼用DCM洗涤，干燥，得产物TJ01-013(晶型E，6mg)。
本发明中采用对X-射线衍射法、差示扫描量热法和热重分析法对上述各实施例中制备获得的各晶型样品进行表征。
【X-射线衍射法】
使用PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪分析上述制备的各晶型产品。扫描参数如下表3所示。
表3
A晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-1，XRPD图谱如图1所示。
表4-1
/>
B晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-2，XRPD图谱如图4所示。
表4-2
C晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-3，XRPD图谱如图7所示。
表4-3
D晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-4，XRPD图谱如图10所示。
表4-4
E晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-5，XRPD图谱如图13所示。
表4-5
F晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-6，XRPD图谱如图16所示。
表4-6
G晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-7，XRPD图谱如图19所示。
表4-7
H晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-8，XRPD图谱如图22所示。
表4-8
I晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-9，XRPD图谱如图25所示。
表4-9
I晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-10，XRPD图谱如图28所示。
表4-10
/>
K晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-11，XRPD图谱如图31所示。
表4-11
L晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-12，XRPD图谱如图34所示。
表4-12
M晶型的X射线粉末衍射图谱的特征峰的峰位置及强度示于下表4-13，XRPD图谱如图37所示。
表4-13
【差示扫描量热法】
使用TA Q200/2000差示扫描量热仪对上述各实施例制备的晶体进行测试，测试参数见下表5。
表5
| 参数 | DSC |
| 方法 | 线性升温 |
| 样品盘 | 铝坩埚，加盖，盖扎孔 |
| 温度范围 | 30℃-250℃ |
| 扫描速率(℃/min) | 10 |
| 保护气体 | 氮气 |
A晶型的DSC图谱如图2所示，A晶型的差示扫描量热曲线在144.89℃±3℃和150.40℃±3℃处具有吸热峰，在214.79℃±3℃处具有放热峰。
B晶型的DSC图谱如图5所示，B晶型的差示扫描量热曲线在72.14℃±3℃和145.82℃±3℃处具有吸热峰，在184.61℃±3℃处具有放热峰。
C晶型的DSC图谱如图8所示，C晶型的差示扫描量热曲线在59.75℃±3℃和140.91℃±3℃处具有吸热峰，在185.61℃±3℃处具有放热峰。
D晶型的DSC图谱如图11所示，D晶型的差示扫描量热曲线在183.79℃(±3℃)处有一吸热峰，210.79℃±3℃处具有放热峰。
E晶型的DSC图谱如图14所示，E晶型的差示扫描量热曲线在184.18±3℃处具有吸热峰，198.31℃±3℃处具有放热峰。
F晶型的DSC图谱如图17所示。
G晶型的DSC图谱如图20所示。
H晶型的DSC图谱如图23所示。
J晶型的DSC图谱如图29所示。
K晶型的DSC图谱如图32所示。
L晶型的DSC图谱如图35所示。
M晶型的DSC图谱如图38所示。
【热重分析法】
使用TA Q500/5000热重分析仪对上述各实施例制备的晶体进行测试，测试参数见下表6。
表6
| 参数 | TGA |
| 方法 | 线性升温 |
| 样品盘 | 铝坩埚，加盖，盖扎孔 |
| 温度范围 | 30℃-250℃ |
| 扫描速率(℃/min) | 10 |
| 保护气体 | 氮气 |
B晶型的TGA图谱如图6所示，B晶型的热重分析曲线在73.50±3℃处失重达6.78±0.2％。
C晶型的TGA图谱如图9所示，C晶型的热重分析曲线在70.15±3℃处失重达4.96±0.2％。
D晶型的TGA图谱如图12所示，D晶型的热重分析曲线显示该样品在分解前无失重。
E晶型的TGA图谱如图15所示。
F晶型的TGA图谱如图18所示。
G晶型的TGA图谱如图21所示。
H晶型的TGA图谱如图24所示。
I晶型的TGA图谱如图27所示。
J晶型的TGA图谱如图30所示。
K晶型的TGA图谱如图33所示。
L晶型的TGA图谱如图36所示。
M晶型的TGA图谱如图39所示。
另外，本发明中还对上述各实施例中制备获得的各晶型样品的性能进行研究。
【吸湿性】
使用沃特斯水分吸附仪测试化合物TJ01-013的单个晶型样品。取干燥得称样盘，将单个晶型样品平铺于称样盘内，装入样品体积约为称样盘1/3～2/3体积。仪器参数设置如下：温度：25℃；平衡：dm/dt＝0.01％/分钟(最短：10分钟，最长：180分钟)；干燥：0％RH下干燥120分钟；RH(％)测试梯级：10％；RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％。在90％相对湿度下，各晶型样品吸湿性进行测试，结果示于下表7。
表7
| 组别 | 晶型 | 吸湿增重百分比 |
| 实施例4 | 钠盐，化合物TJ01-013，D晶型 | 2.13％ |
| 实施例5 | 钾盐，化合物TJ01-013，F晶型 | 2.655％ |
| 实施例6 | 钙盐，化合物TJ01-013，G晶型 | 7.275％ |
| 实施例9 | 叔丁胺盐，化合物TJ01-013，J晶型 | 0.7884％ |
| 实施例10 | 二异丙胺盐，化合物TJ01-013，K晶型 | 0.2033％ |
| 实施例11 | 乙醇胺盐，化合物TJ01-013，L晶型 | 1.897％ |
| 实施例12 | 二乙醇胺盐，化合物TJ01-013，M晶型 | 6.026％ |
| 实施例7 | 氨丁三醇盐，化合物TJ01-013，H晶型 | 2.313％ |
| 实施例13 | 式(I)化合物的E晶型 | 0.439％ |
根据表7，化合物TJ01-013的钠盐D晶型、化合物TJ01-013的钾盐F晶型、化合物TJ01-013的叔丁胺盐J晶型、化合物TJ01-013的二异丙胺盐K晶型、化合物TJ01-013的乙醇胺盐L晶型、化合物TJ01-013的氨丁三醇盐H晶型、式(I)化合物的E晶型略有吸湿性，其余晶型吸湿性较强。
图40示例性地展示了化合物TJ01-013的钠盐D晶型样品的dvs图谱。
【溶解度】
分别将等量样品置于介质FaSSIF缓冲液、FeSSIF缓冲液、水和SGF中，分别测试其在0.5、2、24小时的溶解度。化合物TJ01-013的D晶型样品结果见表8。
表8
根据图41，化合物TJ01-013的D晶型在水、FaSSIF、FeSSIF中的溶解度较高，在SGF中溶解度低。
【晶型转化】
本实施例中通过氮气保护下的热处理和悬浮竞争试验进一步研究了钠盐ABCD各晶型之间的相互转化关系。实验结果表明晶型B加热到106℃然后冷却到室温能转化为晶型C。不同温度下(RT/50)等量的四种晶型样品物理混合后搅拌竞争试验显示，在磁力搅拌(约1000转/分)约20小时后晶型A和晶型B混合打浆能转化为晶型A，晶型A和晶型C混合打浆能转化为晶型A，晶型B和晶型D混合打浆能转化为晶型D，晶型C和晶型D混合能转化为晶型D。即晶型B、C能转化为晶型A、D，也就是说晶型A、D比晶型B、C稳定，各晶型转化关系如图26所示。
然而加热、悬浮打浆以及研磨的方法都不能研究出晶型A和晶型D的热力学转化关系，为了进一步研究晶型A和晶型D的热力学转变关系，从DSC图谱上分析，晶型A的DSC如图2，晶型D的DSC如图11所示，晶型A的熔点比晶型D的熔点高，而晶型A的熔融焓比晶型D低很多，从热力学稳定关系表可以判断，若TA＞TD，ΔHf，A＞ΔHf，D，晶型A和D为单变关系，晶型A稳定，若TA＞TD，ΔHf，A＜ΔHf，D，晶型A和D为互变关系，温度高于转晶温度则晶型A稳定，稳定低于转晶温度则晶型D稳定，从下表9至表10晶型A、D的DSC数据中可以看出，TA＞TD，ΔHf，A＜ΔHf，D，即温度低的情况下晶型D更稳定。
表9热力学稳定关系表
表10钠盐晶型A和晶型D的DSC数据汇总
| 晶型 | 样品批号 | DSC吸热峰(℃，峰值温度) | DSC放热峰(℃，峰值温度) | 熔融焓 |
| A | TJA-II-033-1 | 144.89，150.40 | 214.79 | 307.91mJ |
| D | TJA-I-057-1 | ND | 210.79 | 1225.67mJ |
【重组Mcl-1蛋白的亲和力测试】
通过体外表面等离子体共振SPR试验，利用Biacore分析仪，采用CM5芯片偶联蛋白的方式进行测定，研究TJ01-013的钠盐D晶型与Mcl-1蛋白结合亲和力实。实验结果见下表11。
表11TJ01-013的钠盐D晶型与Mcl-1蛋白的结合亲和力
实验结论：在SPR试验中，TJ01-013的钠盐D晶型与Mcl-1蛋白可特异性结合。
【选择性诱导Keima HEK293细胞模型发生破损线粒体自噬的测试】
在体外HEK293T细胞中，利用来源于珊瑚的Keima荧光蛋白与细胞色素C氧化酶亚基IV的线粒体定位序列融合为mtKeima蛋白，以Hoechst33342核染料进行细胞核染色，用Thermo CellInsightTMCX7 LZR高内涵筛选(HCS)平台，在EX/EM＝594nm/620nm条件下评估线粒体自噬水平。使用3μM的Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone(CCCP)破坏线粒体膜电位，造成线粒体损伤，测试损伤线粒体的自噬水平。结果如图42，显示不同浓度TJ01-013的钠盐D晶型(0μM，2.5μM，5μM，10μM)选择性诱导损伤线粒体发生自噬(T testtwo-tails test P＝0.0425)，具有良好的剂量相关性和选择性。
【大鼠药代动力学测试】
化合物TJ01-013的钠盐D晶型的大鼠药代动力学测试
健康SD大鼠给予TJ01-013的钠盐D晶型三剂量单次灌胃给药、单剂量连续多次灌胃给药，以及单剂量静脉注射给药后，分析原形药物在大鼠体内的血浆动力学特点。包括TJ01-013的D晶型的吸收速率和暴露程度、个体差异、剂量关系、消除速度、达稳态以及可能的蓄积情况等。SD大鼠单次灌胃给予TJ01-013的D晶型10、30、90mg/kg，连续7天、每天1次灌胃给予TJ01-013的D晶型30mg/kg，以及单次静脉注射给药10mg/kg后，将每只动物不同时间点血浆中原形药物浓度数据应用WinNonlin软件拟合计算，每组6只(雌雄各半)的平均药代动力学参数总结如下表12所示。
表12TJ01-013的D晶型平均药代动力学参数总结
注：*：Tmax统计为中位数(最小值，最大值)
根据上表12，SD大鼠单次灌胃及静脉给予TJ01-013的D晶型后，呈现出吸收速度快、表观分布容积较低、消除速度中等的药代动力学特征。
SD大鼠单次灌胃10、30、90mg/kg三个剂量后，原形TJ01-013的D晶型在血浆中暴露量Cmax分别为3.13±1.66、4.73±1.20、9.98±1.85μg/mL，AUC0-24h分别为10.7±4.44、22.1±6.66、49.9±12.2h·μg/mL，随剂量增加而增加，增加比例小于剂量增加比例。
大鼠每天一次、连续7天灌胃给药30mg/kg后，第4天已达稳态；与第一天灌胃给药相比，第7天的Cmax、AUC0-24h和Tmax基本不变，t1/2有减小趋势，提示每天一次、连续7天灌胃给药无明显蓄积，但呈现消除变快趋势。
SD大鼠单次静脉注射给药后，Vss为184mL/kg，提示TJ01-013的D晶型组织分布程度较低。与等剂量下静脉注射TJ01-013的D晶型相比，SD大鼠单次灌胃给药10mg/kg，原形TJ01-013的D晶型的绝对生物利用度为9.55％。
SD大鼠单次静脉注射、单次灌胃给药及多次灌胃给药后，雌雄动物间原形TJ01-013的D晶型的血浆药代动力学参数接近，无明显雌雄差异。
【体内药效研究：大鼠单侧肾脏缺血再灌注造成急性肾损伤模型】
在SD大鼠的肾缺血再灌注(I/R)模型中研究了TJ01-013的D晶型的药效学作用。每组12只雄鼠280-300g。连续灌胃给药3d，每天一次。分为3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg三个剂量组。假手术组和模型对照组给予等给药体积溶媒0.5％ CMC-Na。第4天给药后1h行左肾动脉结扎术，缺血45min后，在恢复血流再灌注前行右肾切除术，此后每天给药至药后3d。试验终点为药后3d。实验结果见图43-图49。
与模型对照组比较，3、10、30mg/kg组再灌注后72h对体重无显著影响。与模型对照组相比，10mg/kg组，缺血再灌注24h、48h、72h时后肌酐值均显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05～0.01)。30mg/kg组再灌注后24h、72h后肌酐值亦显著下降(P＜0.05)。10mg/kg、30mg/kg组缺血再灌注72h时后尿素氮水平有明显下降趋势。与模型对照组相比，3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg组肌酐清除率均有不同程度改善，其中10mg/kg组肌酐清除率与模型对照组相比有统计学意义(P<0.05)。与模型对照组相比，10mg/kg、30mg/kg组肾组织中凋亡因子caspase 9表达水平显著下降(P<0.001)；3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg肾组织中炎性因子IL-6、IL-1β表达水平显著下降(P<0.05～0.001)。与模型对照组相比，10mg/kg、30mg/kg组肾组织凋亡细胞率显著下降(P<0.001)。与模型对照组相比，10mg/kg组可明显减轻肾小管扩张、坏死、肾小球萎缩、间质炎细胞浸润、水肿、纤维组织增生、肾小球毛细血管球扩张、鲍曼氏囊扩张、肾小管矿化的病变程度，30mg/kg对上述病变有减轻的趋势。
【体内药效研究：PAN诱导大鼠肾损伤模型】
在SD大鼠氨基核苷嘌呤霉素(PAN)模型中研究了TJ01-013的D晶型的对肾功能的作用。每组12只雄鼠，160-180g，实验第1天除正常对照组外，其余各组大鼠单次腹腔注射100mg/kg PAN(氨基核苷嘌呤霉素)，诱导蛋白尿的产生。造模后随机分为模型对照组、TJ01-013的D晶型3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg三个剂量组以及正常对照组。在腹腔注射PAN造模同时开始每天灌胃给药一次，体积均为10mL/kg，连续4周。
与模型对照组相比，3、10、30mg/kg组药后7d、12d不同程度降低尿蛋白浓度以及药后7d的24h尿蛋白量，药后12d的24h尿蛋白量有一定下降趋势。与模型对照组相比，3、10、30mg/kg组在药后7d、12d血白蛋白有不同程度升高，其中3mg/kg组有统计学意义(P＜0.05)。3、10、30mg/kg组药后7d、12d能不同程度降低尿蛋白浓度以及药后7d的24h尿蛋白量，药后12d的24h尿蛋白量有一定下降趋势。同时使药后7d、12d血白蛋白有不同程度升高。
可见，灌胃给予3、10、30mg/kg TJ01-013的D晶型对PAN诱发的大鼠肾损伤有显著治疗作用。病理镜下结果显示，受试药低、中、高剂量组可减轻肾小管扩张、嗜碱性变、透明管型、肾小球萎缩、鲍曼氏囊扩张、囊壁增厚以及间质炎细胞浸润的病变程度。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (13)
1.一种式(I)化合物的可药用盐的固体形式；
2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述可药用盐的固体形式为钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐或二乙醇胺盐。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式为式(I)化合物的钠盐的固体形式，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰(Cu Kα射线)。
4.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰。
5.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)2θ的特征峰。
6.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)、27.65°(±0.2°)、27.05°(±0.2°)、21.68°(±0.2°)、25.91°(±0.2°)2θ的特征峰。
7.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式展示与图10大致相同的X射线粉末衍射图谱。
8.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于，所述式(I)化合物的钠盐的固体形式还具有下述至少一个特征：
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在183.79℃(±3℃)处有一吸热峰，且在210.79℃(±3℃)处展示放热峰；和
所述式(I)化合物的钠盐的固体形式的热重分析曲线展示与图12大致相同的热重分析曲线图谱。
9.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，所述固体形式为式(I)化合物的钾盐的固体形式，所述式(I)化合物的钾盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自9.67°(±0.2°)和19.63°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的钙盐的固体形式，所述式(I)化合物的钙盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自11.53°(±0.2°)和21.54°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式，所述式(I)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.94°(±0.2°)和14.35°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式，所述式(I)化合物的赖氨酸盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自12.31°(±0.2°)和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的叔丁胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.15°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的二异丙胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.87°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.62°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰；
和/或，所述固体形式为式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式，所述式(I)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.33°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰。
10.一种式(I)化合物的游离酸的固体形式；其特征在于，所述式(I)化合物的游离酸的固体形式的X射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)和23.31°(±0.2°)2θ的特征峰；
11.一种制备式(I)化合物的钠盐的固体形式的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使式(I)化合物溶解于反应介质中，并加入含有钠的碱反应获得。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有如权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物的固体形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.如权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物的固体形式，或如权利要求12所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：
(i)制备预防和/或治疗与肾脏损伤相关疾病的药物；和/或
(ii)预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病；和/或
(iii)预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关的疾病；和/或
(iv)制备预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关疾病的药物。
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2023
- 2023-03-22 CN CN202310313763.0A patent/CN117736124A/zh active Pending
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