JPS6124551A - アシルアミノフエニルケトン及びアミン - Google Patents
アシルアミノフエニルケトン及びアミンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は３３個のアミノ酸から成
る神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）である。
る神経ペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）である。
マット（Ｍｕｔｔ） 及びショーブス（Ｊｏｒｐｅｓ
） 、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ
、 Ｊ、 ）、第１２５巻、６７８ページ、１９７１年
、を参照。カルボ壬シル末端のオクタペプチド（ＣＣＫ
−８）もまた自然界に存在し、十分な活性を持つ。ＣＣ
Ｋは胃腸組織及び中枢神経系の両者に存在する。ブ）（
ｏｒｍｏｎｓ ） （ジー・ビー・ジエー・グラス（Ｇ
、 Ｂ、 Ｊ、 Ｇｌａｓｓ ）編集、レーブン・プレ
ス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ ）、ニュー・ヨーク（Ｎ
、Ｙ、）′ ）、１６９ページ、を参照。
） 、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ
、 Ｊ、 ）、第１２５巻、６７８ページ、１９７１年
、を参照。カルボ壬シル末端のオクタペプチド（ＣＣＫ
−８）もまた自然界に存在し、十分な活性を持つ。ＣＣ
Ｋは胃腸組織及び中枢神経系の両者に存在する。ブ）（
ｏｒｍｏｎｓ ） （ジー・ビー・ジエー・グラス（Ｇ
、 Ｂ、 Ｊ、 Ｇｌａｓｓ ）編集、レーブン・プレ
ス（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ ）、ニュー・ヨーク（Ｎ
、Ｙ、）′ ）、１６９ページ、を参照。
ＣＣＫは食欲の制御に重要な役割を演すると信じられて
おり、またＣＣＫは生理的な飽満ホルモンであることが
できる。シー・ピー・スミス（Ｇ、 Ｐ、 Ｓｍ１ｔｈ
）、イーティング・アンド・イツツ・デイスオーダー
ズ（Ｅａｔｉｎｇａｎｄ Ｉｔｓ ＩＨｓｏｒｄｅｒｓ
） （ニー・ジエー・スタンカード（Ａ、 Ｊ、 ５
ｔｕｎｋａｒｄ ） 及びイー・ステラ−（Ｅ、 ５
ｔｅｌｌａｒ ） 編集、レーブン・プレス（Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ ）、二ニー・ヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、 ）、１９８４年刊）、 ６７ページを参照。
おり、またＣＣＫは生理的な飽満ホルモンであることが
できる。シー・ピー・スミス（Ｇ、 Ｐ、 Ｓｍ１ｔｈ
）、イーティング・アンド・イツツ・デイスオーダー
ズ（Ｅａｔｉｎｇａｎｄ Ｉｔｓ ＩＨｓｏｒｄｅｒｓ
） （ニー・ジエー・スタンカード（Ａ、 Ｊ、 ５
ｔｕｎｋａｒｄ ） 及びイー・ステラ−（Ｅ、 ５
ｔｅｌｌａｒ ） 編集、レーブン・プレス（Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ ）、二ニー・ヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、 ）、１９８４年刊）、 ６７ページを参照。
ＣＣＫの更なる効果としては結腸運動の刺激、胆嚢収縮
の刺激、膵臓酵素分泌の刺激、及び胃排出（ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ） の抑制がある。ＣＣＫ
Ｆｉある中脳神経中にドパミンと共存すると言われてお
り、それ自身で神経伝達物質としての役割を果す外に、
脳におけるドパミン作動系（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ｓｙｓｔｅｍｓ ）の機能の中で役割を演することも
できる。ニー・ジエー・プレンシ（Ａ、 Ｊ、 Ｐｒ
ａｎｇｅ ）等、Ｍペプチド・イン・ザ・セントツル・
ナーバス・システム’ （Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ
）、 アニュアル・レボーツＲｅｐｔｓ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）、１７巻、３１ページ、３３ページ、
１９８２年、並びにそこに引用されている文献でちる、
ジエー・ニー・ウィリアムス（Ｊ、 Ａ、 Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ） 、バイオメゾ１０７ページ、１９８２年、
及びシエー・イー・モーシー（Ｊ、 Ｅ、 Ｍｏｒｌｅ
ｙ ）、 ライフ・ページ、１９８２、年、を参照。
の刺激、膵臓酵素分泌の刺激、及び胃排出（ｇａｓｔｒ
ｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ） の抑制がある。ＣＣＫ
Ｆｉある中脳神経中にドパミンと共存すると言われてお
り、それ自身で神経伝達物質としての役割を果す外に、
脳におけるドパミン作動系（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ
ｓｙｓｔｅｍｓ ）の機能の中で役割を演することも
できる。ニー・ジエー・プレンシ（Ａ、 Ｊ、 Ｐｒ
ａｎｇｅ ）等、Ｍペプチド・イン・ザ・セントツル・
ナーバス・システム’ （Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ ＣｅｎｔｒａｌＮｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ
）、 アニュアル・レボーツＲｅｐｔｓ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 ）、１７巻、３１ページ、３３ページ、
１９８２年、並びにそこに引用されている文献でちる、
ジエー・ニー・ウィリアムス（Ｊ、 Ａ、 Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ） 、バイオメゾ１０７ページ、１９８２年、
及びシエー・イー・モーシー（Ｊ、 Ｅ、 Ｍｏｒｌｅ
ｙ ）、 ライフ・ページ、１９８２、年、を参照。
ＣＣＫ拮抗物質は動物、特にヒトにおけるＣＣＫの関連
する胃腸、中枢神経及び食欲制御系の障害の治療及び予
防に有用である。
する胃腸、中枢神経及び食欲制御系の障害の治療及び予
防に有用である。
ＣＣＫ受容体拮抗物質の三つの明白な化学的な種類が報
告されている。一つの種類は環状ヌクレオチドの誘導体
から成り、詳細な構造−機能の研究がこの種類の種々な
構成員について発表され、ジブチリル環状ＧＭＰが最も
強力なことが証明された。エフ・バーロス（Ｎ、 Ｂａ
ｒｌｏｓ ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フイ
ジオロジー（Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 入２４
２巻、０１６１ページ、１９８２年、及びビー・ロバレ
フト（Ｐ、 Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ ）等、モレキュラ
ー・ファーマコロシー（Ｍｏｌ。
告されている。一つの種類は環状ヌクレオチドの誘導体
から成り、詳細な構造−機能の研究がこの種類の種々な
構成員について発表され、ジブチリル環状ＧＭＰが最も
強力なことが証明された。エフ・バーロス（Ｎ、 Ｂａ
ｒｌｏｓ ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フイ
ジオロジー（Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 入２４
２巻、０１６１ページ、１９８２年、及びビー・ロバレ
フト（Ｐ、 Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ ）等、モレキュラ
ー・ファーマコロシー（Ｍｏｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ） 、１７巻、２６８ページ、
１９８０年、を参照。第二の種類はＣＣＫのＣ末端断片
及びアナログであるペプチド拮抗物質から成る。最近の
構造−機能の研究により、よす長いＣＣＫ断片（Ｃｂｚ
−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ −Ｇｌｙ −Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ −Ａｓｐ −ＮＨ２） と同様に両方の
エリ短いＣＣＫのＣ末端断片（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ −Ａｓ
ｐ −Ｐｈｅ −ＮＨ２、Ｍｅｔ −Ａ８ｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２） もＣＣＫ拮抗物質として機能できること
が示された。アール・ティー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ、
Ｊｅｎｓｅｎ ） 等、バイオ壬ミカ・バイオフイジ
カ・アクタ （Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、
）、７５７巻、２５０ページ、１９８３年、及びエム・
スパナ−ケル（Ｍ、 ５ｐａｎａｒｋｅｌ ）等、 ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ）、２５８巻、６７４６ペ
ージ、１９８３年、を参照。ＣＣＫ受容体拮抗物質の第
三の種類はアミノ酸誘導体であるグルタラミン酸の誘導
体であるプロゲルミド及びパラ−クロロベンゾイル−Ｌ
−トリプトファン（ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉ
ｐｔ ） ）を含むＮ−アシルトリプトファンから成る
。
１９８０年、を参照。第二の種類はＣＣＫのＣ末端断片
及びアナログであるペプチド拮抗物質から成る。最近の
構造−機能の研究により、よす長いＣＣＫ断片（Ｃｂｚ
−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ −Ｇｌｙ −Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ −Ａｓｐ −ＮＨ２） と同様に両方の
エリ短いＣＣＫのＣ末端断片（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ −Ａｓ
ｐ −Ｐｈｅ −ＮＨ２、Ｍｅｔ −Ａ８ｐ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２） もＣＣＫ拮抗物質として機能できること
が示された。アール・ティー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ、
Ｊｅｎｓｅｎ ） 等、バイオ壬ミカ・バイオフイジ
カ・アクタ （Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、
）、７５７巻、２５０ページ、１９８３年、及びエム・
スパナ−ケル（Ｍ、 ５ｐａｎａｒｋｅｌ ）等、 ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ）、２５８巻、６７４６ペ
ージ、１９８３年、を参照。ＣＣＫ受容体拮抗物質の第
三の種類はアミノ酸誘導体であるグルタラミン酸の誘導
体であるプロゲルミド及びパラ−クロロベンゾイル−Ｌ
−トリプトファン（ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉ
ｐｔ ） ）を含むＮ−アシルトリプトファンから成る
。
ダブリュー・エフ・バーン（Ｗ、 Ｆ 、 Ｈａｈｎｅ
）Ｓｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、 Ａ、 ）、７８巻、６３０４
ページ、１９８１年、及びアール・ティー・ジエンセン
（Ｒ，Ｔ 、 Ｊｅｎｓｅｎ ）、バイオキミカ・バイ
オフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ。
）Ｓｃｉ、 Ｕ、 Ｓ、 Ａ、 ）、７８巻、６３０４
ページ、１９８１年、及びアール・ティー・ジエンセン
（Ｒ，Ｔ 、 Ｊｅｎｓｅｎ ）、バイオキミカ・バイ
オフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ。
Ａｃｔａ、）、７６１巻、２６９ページ、１９８３年、
を参照。これら化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの拮
抗物質である（ Ｉ Ｃ，。：１０−’ 〜１０−６Ｍ
０一般に１０−’ＭＴあるがペプチドの場合は１０−’
ＭＫ下がる。）。ペプチド拮抗物質は実質的な安定性
と吸収の問題を持つ。
を参照。これら化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの拮
抗物質である（ Ｉ Ｃ，。：１０−’ 〜１０−６Ｍ
０一般に１０−’ＭＴあるがペプチドの場合は１０−’
ＭＫ下がる。）。ペプチド拮抗物質は実質的な安定性
と吸収の問題を持つ。
現在、式■の化合物はコレシストキニン（ＣＣＫ）の拮
抗物質であることが見出された。これらのＣＣＫ拮抗物
質は哺乳動物、特にヒトのＣＣＫの関連する胃腸、中枢
神経及び食欲制御系の治療及び予防に有用である。
抗物質であることが見出された。これらのＣＣＫ拮抗物
質は哺乳動物、特にヒトのＣＣＫの関連する胃腸、中枢
神経及び食欲制御系の治療及び予防に有用である。
式ｒの化合物はまたカストリノ拮抗物質である。それら
は胃腸潰瘍の治療及び予防に有用である。
は胃腸潰瘍の治療及び予防に有用である。
本発明の化合物は式ｒ
Ｒ１ｘ７ Ｒ３
〔式中
Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ５の直鎖または分枝状アルキル基、
低級アルケニル基、 −（ＣＨｐ ） Ｃ０ＯＲ’ 、−（ＣＨ２） −
’ｉミクロ級７ ／Ｌ、 キ／Ｌ、基、または−（ＣＨ
２） ＮＲ’ Ｒ’ テあり、 Ｒ２は■Ｉ、低級アルキル基、置換されたまたは置換さ
れていないフェニル基（こ＼で置換基はハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カル
ボキシ゛低級アルキル基、ニトロ基、−ＣＦ’３ 、ま
たは水酸基のうちの１つまたは２つであることができる
。）、−ＣＣＨｖ ） ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳ
ＯＣＨ３、−（ＣＨ，）ｍｓｏｗ ＣＨ３、または−（
ＣＨ２） ＣＯＯＲ６であり、ＯＨ Ｒ３は−（ＣＨ，） Ｒ７、−（ＣＨ２） ＣＨＲ７、
ＯＨ０ Ｒ″８ −（ＣＨ，、）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ’ 、− （ＣＨ
，）、ＮＨＣＣＨＣＨ，Ｒ’ であり、ＮＨＣＯＯ
Ｒ” Ｒ４及びＲ’は独立してＨ１低級アル壬ル基、またはシ
クロ低級アルキル基であり、 Ｒ６はＨ１低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置
換されたまたは置換されていないフェニル基、または置
換されたまたは置換されていないフェニル低級アルキル
基（こ＼で置換基はハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、捷たは ＣＦ３のうちの１つまたは２つであることができる。）
であり、 Ｒ７及びｔｔ ７は独立してα−またはβ−、ナフチル
基、 低級アルキル基、置換されたまたは置換されていないフ
ェニル基（こ＼で置換基はハロゲン、−Ｎｏ、 、−Ｏ
Ｈ，−ＮＲ’ Ｒ’、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基のうち１″：）捷たは２つであることができ
る。）、であり（ただし、Ｒ７またはＲ７が のときは−（ＣＨ，） ＮＨ（ＣＨｔ ） Ｒ７におい
てｎ ｑ １゜ てｑは０でないことを条件とする。）、Ｒ８はＨ，低級
アルキル基、シクロ低級ア／Ｌ壬ル基、 または −ＣＯＣＨＮＨＣＯＯＲ” ＣＨ，Ｒ’ ２ であり、 ＲＩＯはＨ，−ＯＨまたは−ＣＨ３であり、Ｂ Ｉ Ｉ
とＲ１２は独立して低級アルキル基またはシクロ低級ア
ルキル基であり、 ＲＩ３はＨまたは ０ であり、−ＮＨＣＲ” Ｒ１４は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基
であり、 ＲＩ６はＨ１低級アル壬ル基、 −（ＣＨ，） ＮＨＣＯＯＲ” 、 ＮＨＣＯＯＲ” 一〇Ｒ１、または Ｈであり、 −（ＣＨ，）ＮＲ” Ｈｌ ７ はＡＩ Ａ２ Ａ３−１Ａ、Ａ３−１また
はＡ１−であり、 こ＼で Ａ１はＨＸＢｏａ ＸＣｂｚ 、またはアセチル基であ
り、 Ａ、はＴｙｒ 、 Ｔｙｒ −０−硫酸またはフェニル
基であり、 Ａ３はＭｅｔ、ツルーＬｅｕ、まだはツルーＶａｔであ
り、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒはｌまたは２であり、 ＸｌはＨ，−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、 ＯＨ。
低級アルケニル基、 −（ＣＨｐ ） Ｃ０ＯＲ’ 、−（ＣＨ２） −
’ｉミクロ級７ ／Ｌ、 キ／Ｌ、基、または−（ＣＨ
２） ＮＲ’ Ｒ’ テあり、 Ｒ２は■Ｉ、低級アルキル基、置換されたまたは置換さ
れていないフェニル基（こ＼で置換基はハロゲン、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、カル
ボキシ゛低級アルキル基、ニトロ基、−ＣＦ’３ 、ま
たは水酸基のうちの１つまたは２つであることができる
。）、−ＣＣＨｖ ） ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＳ
ＯＣＨ３、−（ＣＨ，）ｍｓｏｗ ＣＨ３、または−（
ＣＨ２） ＣＯＯＲ６であり、ＯＨ Ｒ３は−（ＣＨ，） Ｒ７、−（ＣＨ２） ＣＨＲ７、
ＯＨ０ Ｒ″８ −（ＣＨ，、）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ’ 、− （ＣＨ
，）、ＮＨＣＣＨＣＨ，Ｒ’ であり、ＮＨＣＯＯ
Ｒ” Ｒ４及びＲ’は独立してＨ１低級アル壬ル基、またはシ
クロ低級アルキル基であり、 Ｒ６はＨ１低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置
換されたまたは置換されていないフェニル基、または置
換されたまたは置換されていないフェニル低級アルキル
基（こ＼で置換基はハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、捷たは ＣＦ３のうちの１つまたは２つであることができる。）
であり、 Ｒ７及びｔｔ ７は独立してα−またはβ−、ナフチル
基、 低級アルキル基、置換されたまたは置換されていないフ
ェニル基（こ＼で置換基はハロゲン、−Ｎｏ、 、−Ｏ
Ｈ，−ＮＲ’ Ｒ’、低級アルキル基、または低級ア
ルコキシ基のうち１″：）捷たは２つであることができ
る。）、であり（ただし、Ｒ７またはＲ７が のときは−（ＣＨ，） ＮＨ（ＣＨｔ ） Ｒ７におい
てｎ ｑ １゜ てｑは０でないことを条件とする。）、Ｒ８はＨ，低級
アルキル基、シクロ低級ア／Ｌ壬ル基、 または −ＣＯＣＨＮＨＣＯＯＲ” ＣＨ，Ｒ’ ２ であり、 ＲＩＯはＨ，−ＯＨまたは−ＣＨ３であり、Ｂ Ｉ Ｉ
とＲ１２は独立して低級アルキル基またはシクロ低級ア
ルキル基であり、 ＲＩ３はＨまたは ０ であり、−ＮＨＣＲ” Ｒ１４は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基
であり、 ＲＩ６はＨ１低級アル壬ル基、 −（ＣＨ，） ＮＨＣＯＯＲ” 、 ＮＨＣＯＯＲ” 一〇Ｒ１、または Ｈであり、 −（ＣＨ，）ＮＲ” Ｈｌ ７ はＡＩ Ａ２ Ａ３−１Ａ、Ａ３−１また
はＡ１−であり、 こ＼で Ａ１はＨＸＢｏａ ＸＣｂｚ 、またはアセチル基であ
り、 Ａ、はＴｙｒ 、 Ｔｙｒ −０−硫酸またはフェニル
基であり、 Ａ３はＭｅｔ、ツルーＬｅｕ、まだはツルーＶａｔであ
り、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒはｌまたは２であり、 ＸｌはＨ，−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、 ＯＨ。
低級アルキル基、ハロゲン、低級アル壬ルチオ基、低級
アルコ壬シ基、 −（Ｃ１１ｐ ） Ｃ０ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ５で
あり、Ｘ２及びＸ３は独立してＨ，−ＯＨ，−Ｎｏ２、
ハロゲン、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、また
は低級アルコキシ基であり、Ｘ４はｓ、ｏ、またはＮＲ
８であり、 Ｘ５はＨ，ＣＦ３、ＣＮ１ＣＯＯＲ’、Ｎ０２、または
ハロゲンであり、 Ｘ６は０またはＨＨ￥″あり、 ＸｌはｏＸｔたはＨＨであり、 Ｘ８はＣ＝Ｏ１−Ｎ Ｒ１０、または ＯＨ 区 −ＣＨ，Ｒ２である。〕 の化合物及びその医薬的に受容し得る塩である。
アルコ壬シ基、 −（Ｃ１１ｐ ） Ｃ０ＯＲ’、または−ＮＲ’Ｒ５で
あり、Ｘ２及びＸ３は独立してＨ，−ＯＨ，−Ｎｏ２、
ハロゲン、低級アルキルチオ基、低級アルキル基、また
は低級アルコキシ基であり、Ｘ４はｓ、ｏ、またはＮＲ
８であり、 Ｘ５はＨ，ＣＦ３、ＣＮ１ＣＯＯＲ’、Ｎ０２、または
ハロゲンであり、 Ｘ６は０またはＨＨ￥″あり、 ＸｌはｏＸｔたはＨＨであり、 Ｘ８はＣ＝Ｏ１−Ｎ Ｒ１０、または ＯＨ 区 −ＣＨ，Ｒ２である。〕 の化合物及びその医薬的に受容し得る塩である。
式■の化合物において、より好ましい立体化学はＬ−ト
リプトファンに関しており、式１式％ −トリプトファンのカルボニル基、α−アミノ基、及び
インドールメチル側鎖の位置を占有する。
リプトファンに関しており、式１式％ −トリプトファンのカルボニル基、α−アミノ基、及び
インドールメチル側鎖の位置を占有する。
こ＼で使用する各々の字句、例えばｍ、ｎ。
低級アルキル基などの定義はそれがいずれかの構造式に
一回以上出現する場合は同じ構造式における他の位置で
の定義から独立させるものである。
一回以上出現する場合は同じ構造式における他の位置で
の定義から独立させるものである。
こ＼で使用するハロゲンはＦＸα、またはＢｒであり、
低級アルキル基は１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝
鎖のアルキル基であってメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、及びｔ
−ブチル基を含み、低級アルコ壬シ基及び低級アルキル
チオ基においてはアルキル部分は前に定義した低級アル
キル基であり、シクロ低級アルキル基は３〜５個の炭素
原子のシ・クロアルキル基であり、低級アルケニル基は
１〜５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルケニル基
であり、またアシル基はホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、まだはブチリル基である。
低級アルキル基は１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝
鎖のアルキル基であってメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、及びｔ
−ブチル基を含み、低級アルコ壬シ基及び低級アルキル
チオ基においてはアルキル部分は前に定義した低級アル
キル基であり、シクロ低級アルキル基は３〜５個の炭素
原子のシ・クロアルキル基であり、低級アルケニル基は
１〜５個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルケニル基
であり、またアシル基はホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、まだはブチリル基である。
式■の化合物の医薬的に受容し得る塩は式■の化合物の
通常の毒性の無い塩または第四級アンモニウム塩、例え
ば毒性の無い無機または有機酸から形成されたものを含
む。例えばそのような通常の毒性の無い塩は塩化水素、
臭化水素、硫酸、スルファミノ酸、リン酸、硝酸などの
ような無機酸から得られるもの、及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイツ
ク（ｐａｍｏｉｃ ） アシッド、マレイノ酸、ヒド
ロ壬シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安
息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、テオフィリ
ン、８−クロロテオフィリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ
−アセタミド安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸
から調製される塩を含む。
通常の毒性の無い塩または第四級アンモニウム塩、例え
ば毒性の無い無機または有機酸から形成されたものを含
む。例えばそのような通常の毒性の無い塩は塩化水素、
臭化水素、硫酸、スルファミノ酸、リン酸、硝酸などの
ような無機酸から得られるもの、及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイツ
ク（ｐａｍｏｉｃ ） アシッド、マレイノ酸、ヒド
ロ壬シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安
息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、テオフィリ
ン、８−クロロテオフィリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ
−アセタミド安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸
から調製される塩を含む。
本発明の医薬的に受容し得る塩は塩基性または酸性部分
を含む式■の化合物から通常の化学的方法で合成するこ
とができる。一般に塩は遊離の塩基または酸を化学量論
的貴重たは過剰の所望の塩を形成する無機若しくは有機
酸または塩基と適当な溶媒または種々な溶媒の組合せの
中で反応させることに、ｔ、Ｑ調製される。
を含む式■の化合物から通常の化学的方法で合成するこ
とができる。一般に塩は遊離の塩基または酸を化学量論
的貴重たは過剰の所望の塩を形成する無機若しくは有機
酸または塩基と適当な溶媒または種々な溶媒の組合せの
中で反応させることに、ｔ、Ｑ調製される。
式【の酸の医薬的に受容し得る塩はまた式１の酸を適当
量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の
ような塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、捷たはマグネシウムの水酸化物、またはア
ミンのような有機塩基、例えばジベンジルエチレンジア
ミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ペ
ンシルアミンなど、またはテトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシドのような第四級アンモニウムヒドロキシドと
処理する工うな通常の方法により容易に調製される。
量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の
ような塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、捷たはマグネシウムの水酸化物、またはア
ミンのような有機塩基、例えばジベンジルエチレンジア
ミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ペ
ンシルアミンなど、またはテトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシドのような第四級アンモニウムヒドロキシドと
処理する工うな通常の方法により容易に調製される。
本発明の具体イＬは式■の化合物の調製である。
他の具体化は哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢神経及び
食欲制御系の障害の治療及び予防のために式Ｉの化合物
を使用することである。特に弐Ｉの化合物は胃酸の分泌
、胃腸運動、膵液分泌、及びドパミン作動性機能の障、
害の治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物は特に過
敏性腸症候群の予防及び治療に有用である。
食欲制御系の障害の治療及び予防のために式Ｉの化合物
を使用することである。特に弐Ｉの化合物は胃酸の分泌
、胃腸運動、膵液分泌、及びドパミン作動性機能の障、
害の治療及び予防に有用である。式Ｉの化合物は特に過
敏性腸症候群の予防及び治療に有用である。
その上の具体化は式ｒの化合物の有効量及び医薬的に受
容し得る担体から成る組成物である。
容し得る担体から成る組成物である。
式ｌの化合物のＣＣＫ及びガストリンに拮抗する能力は
この化合物を医薬として有用なものとする。これらの化
合物は特にＣＣＫまたはガストリンが含まれうる疾病状
態、例えば過敏性腸症候群、潰瘍、過剰な膵液または胃
液の分泌、急性肺臓炎、運動障害のような胃腸障害、神
経遮断障害、遅発ノ性ジスキネシア、パーキノノン病、
精神病またはジルデラトウーレット（Ｇ１１ｌｅｓ ｄ
ｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ）症候群の工うなＣＣＫ
のドパミンとの相互作用により引き起される中枢神経系
障害、及び食欲制御系障害の治療及び予防に有用であろ
う。
この化合物を医薬として有用なものとする。これらの化
合物は特にＣＣＫまたはガストリンが含まれうる疾病状
態、例えば過敏性腸症候群、潰瘍、過剰な膵液または胃
液の分泌、急性肺臓炎、運動障害のような胃腸障害、神
経遮断障害、遅発ノ性ジスキネシア、パーキノノン病、
精神病またはジルデラトウーレット（Ｇ１１ｌｅｓ ｄ
ｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ）症候群の工うなＣＣＫ
のドパミンとの相互作用により引き起される中枢神経系
障害、及び食欲制御系障害の治療及び予防に有用であろ
う。
式１の化合物またはその医薬的に受容し得る塩は人体に
対して単独でまたはより好ましくは標準の製薬的手段に
よる医薬組成物として医薬的に受容し得る担体また゛は
希釈剤との組合せで投与することができる。本化合物は
経１コ的または非経口的に投与することができる。非経
口的投与は静脈、筋肉内、腹腔内、皮下及び局所投与を
含む。
対して単独でまたはより好ましくは標準の製薬的手段に
よる医薬組成物として医薬的に受容し得る担体また゛は
希釈剤との組合せで投与することができる。本化合物は
経１コ的または非経口的に投与することができる。非経
口的投与は静脈、筋肉内、腹腔内、皮下及び局所投与を
含む。
本発明のＣＣＫまたはガストリンの拮抗物質を経口的に
使用するためには、選ばれた化合物は、例えば錠剤また
はカプセルの形、または水醇液若しくは水性懸濁液とし
て投与することができる。経口使用のための錠剤の場合
、一般に使用される担体は乳糖及びコーンスターチを含
み、また一般にステアリン酸マゲネシウムのような滑沢
剤が添加される。カプセルの形での経口投与のためには
乳糖及び乾燥したコーンスターチが有用な希釈剤である
。水性懸濁液が経口使用のために要求されるときは活性
成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望ならば、
ある種の甘味剤及び／または香味剤を添加することがで
きる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈用には活性成分の
無菌溶液が通常調製され、また溶液のｐＨは適当に調製
され緩衝液化されるべきである。
使用するためには、選ばれた化合物は、例えば錠剤また
はカプセルの形、または水醇液若しくは水性懸濁液とし
て投与することができる。経口使用のための錠剤の場合
、一般に使用される担体は乳糖及びコーンスターチを含
み、また一般にステアリン酸マゲネシウムのような滑沢
剤が添加される。カプセルの形での経口投与のためには
乳糖及び乾燥したコーンスターチが有用な希釈剤である
。水性懸濁液が経口使用のために要求されるときは活性
成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望ならば、
ある種の甘味剤及び／または香味剤を添加することがで
きる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈用には活性成分の
無菌溶液が通常調製され、また溶液のｐＨは適当に調製
され緩衝液化されるべきである。
静脈用には溶質の全濃度は製剤が等優性となるように調
節するべきである。
節するべきである。
式■の化合物またはその塩をヒト被検者におけるＣＣＫ
まだはガストリンの拮抗物質として使用するとき、毎日
の投与量は普通には処方する医師によって決定されるで
あろう。
まだはガストリンの拮抗物質として使用するとき、毎日
の投与量は普通には処方する医師によって決定されるで
あろう。
その上投与量は患者の症状の重篤度と同様に個々の患者
の年令、体重、及び反応によって変化するであろう。し
かしながら、多くの場合において、有効な毎日の投与量
は一回または分割投与の形でにｇ当り約０．０５■〜約
５０■及びより好ましくはに７当り０．５■から約２０
〜の範囲にわたるであろう。一方、成る場合においては
これらの限度を越えた投与量を用いることが必要であろ
う。
の年令、体重、及び反応によって変化するであろう。し
かしながら、多くの場合において、有効な毎日の投与量
は一回または分割投与の形でにｇ当り約０．０５■〜約
５０■及びより好ましくはに７当り０．５■から約２０
〜の範囲にわたるであろう。一方、成る場合においては
これらの限度を越えた投与量を用いることが必要であろ
う。
式１の化合物は次の工程図により調製される。
区
−← 一 目 ２−アミノアリールケトシ類（Ｘ８− Ｃ−０である１）、好ましくは２−アミノベンゾフェノ
ン類、ｌ−アミノ−２−Ｎ−ｆ）を換アミノベンゼン類
（Ｘ”＝ＮＲＩＱである１）、好マしくは１−アミノ−
２−アリールアミノベンゼン類、または２−置換アニリ
ン類（Ｒ’ ＝ ＣＨ，Ｒ２である１）、好ましくは２
−（置換フェニルメチル）アニリン類（各々はアリール
環に種々の置換基、好ましくはハロゲン置換基を含む。
−← 一 目 ２−アミノアリールケトシ類（Ｘ８− Ｃ−０である１）、好ましくは２−アミノベンゾフェノ
ン類、ｌ−アミノ−２−Ｎ−ｆ）を換アミノベンゼン類
（Ｘ”＝ＮＲＩＱである１）、好マしくは１−アミノ−
２−アリールアミノベンゼン類、または２−置換アニリ
ン類（Ｒ’ ＝ ＣＨ，Ｒ２である１）、好ましくは２
−（置換フェニルメチル）アニリン類（各々はアリール
環に種々の置換基、好ましくはハロゲン置換基を含む。
）を、ジシクロへ半ジルカルボジイミド類（ＤＣＣ）、
ｔたは他の通常のペプチドカップリング試薬を使用して
Ｎ−保護されたし一アミノ酸類、好捷しくはＢｏｃ−Ｌ
−アミノ酸とカンプリングしてアミド２が得られる。２
は好ましくはＨＣｆ！ Ｋ工り脱保護されてアミン６を
得ることができ、またこれらはハロゲン化アルキルまた
はジアルキル硫酸と処理してアルキル化し、またはハロ
ゲン化アシルまたは酸無水物と、好捷しくけトリエチル
アミンなどのような塩基の存在下で処理することにより
アルキルまたはアシル誘導体を得ることができる。代り
の方法として、立は上からトリエチルアミンのような塩
基の存在下または不存在下で、塩化Ｌ−アミノ酸・塩酸
と共に直接アシル化することにより得ることができる。
ｔたは他の通常のペプチドカップリング試薬を使用して
Ｎ−保護されたし一アミノ酸類、好捷しくはＢｏｃ−Ｌ
−アミノ酸とカンプリングしてアミド２が得られる。２
は好ましくはＨＣｆ！ Ｋ工り脱保護されてアミン６を
得ることができ、またこれらはハロゲン化アルキルまた
はジアルキル硫酸と処理してアルキル化し、またはハロ
ゲン化アシルまたは酸無水物と、好捷しくけトリエチル
アミンなどのような塩基の存在下で処理することにより
アルキルまたはアシル誘導体を得ることができる。代り
の方法として、立は上からトリエチルアミンのような塩
基の存在下または不存在下で、塩化Ｌ−アミノ酸・塩酸
と共に直接アシル化することにより得ることができる。
Ｎ−保護された化合物２は最初にジメチルホルムアミド
（、ＤＭＦ）中水素化ナトリウムと共に１次いでハロゲ
ン化アルキルと共に処理することに工りアニリン窒素中
でアルキル化し−Ｃアルキル誘導体３を得ることができ
る。
（、ＤＭＦ）中水素化ナトリウムと共に１次いでハロゲ
ン化アルキルと共に処理することに工りアニリン窒素中
でアルキル化し−Ｃアルキル誘導体３を得ることができ
る。
これらは上で２について記載したように脱保護してアミ
ン４を得ることができ、このものは−卜述したようにア
ルキル比重たはアうル化して５を得ることができる。
ン４を得ることができ、このものは−卜述したようにア
ルキル比重たはアうル化して５を得ることができる。
代りの方法として、化合物ｌはハロゲン化アルキルまた
けスルホン酸エステルと反応させてアミン８を得ること
ができ、このものはまた上で２について記載したように
アニリン窒素中でアルキル化して化合物９を得ることが
できる。
けスルホン酸エステルと反応させてアミン８を得ること
ができ、このものはまた上で２について記載したように
アニリン窒素中でアルキル化して化合物９を得ることが
できる。
代りの方法として、化合物１はエボ壬シトと処理してカ
ルビノールアミンを得ることができ、このものはまたア
ニリン窒素中でアルキル化して化合物とユを得ることが
できる。
ルビノールアミンを得ることができ、このものはまたア
ニリン窒素中でアルキル化して化合物とユを得ることが
できる。
化合物１をＢｏｃ−Ｌ−トリプトファンであるＮ−保護
されたＬ−アミノ酸とカップリングすると得られる生産
物ヱは構造式１２で示すものである。ＨＣｌ、で脱保護
しＤＣＣを用いてＢｏｃ −Ｇｌｙとカップリングする
ことに、Ｃシ」を二に変換する。−を同様に脱保護しＢ
Ｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔとカップリングしてと」が得られ、ま
た他の脱保護とＣｂｚ−Ｌ−Ｔｙｒとそのカップリング
により１５が得られる。１５をピリジン三酸化硫黄複合
体または他の硫酸塩化試薬と処理して０−スルフェート
１６が得られる。
されたＬ−アミノ酸とカップリングすると得られる生産
物ヱは構造式１２で示すものである。ＨＣｌ、で脱保護
しＤＣＣを用いてＢｏｃ −Ｇｌｙとカップリングする
ことに、Ｃシ」を二に変換する。−を同様に脱保護しＢ
Ｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔとカップリングしてと」が得られ、ま
た他の脱保護とＣｂｚ−Ｌ−Ｔｙｒとそのカップリング
により１５が得られる。１５をピリジン三酸化硫黄複合
体または他の硫酸塩化試薬と処理して０−スルフェート
１６が得られる。
ケトンＬユヲ水素化ホウ素ナトリウムで還元するとカル
ビノール」が得られる。代りの方法として、１７をヒド
ロキシルアミンと処理するとオ壬シム１９が得られ、こ
のものは酸性培地で水素化シアノホウ素ナトリウムに工
り還元されてヒドロキシルアミン２０になる。
ビノール」が得られる。代りの方法として、１７をヒド
ロキシルアミンと処理するとオ壬シム１９が得られ、こ
のものは酸性培地で水素化シアノホウ素ナトリウムに工
り還元されてヒドロキシルアミン２０になる。
出発物質が光学的に活性の場合、Ｒ３、Ｒ１０、及びＨ
Ｉ３を持つ炭素の千ラリティーは合成の際に制御される
。ラセミ性の出発物質を使用するとラセミ性の生産物が
得られる。
Ｉ３を持つ炭素の千ラリティーは合成の際に制御される
。ラセミ性の出発物質を使用するとラセミ性の生産物が
得られる。
エナンチオマーは分割により分離される。
式１のイン・ビトロ（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ） 活性式Ｉ
の化合物の生物活性は”Ｉ−ＣＣＫ受容体結合分析とイ
ン・ビトロで単離された組織調製物を使用して評価した
。
の化合物の生物活性は”Ｉ−ＣＣＫ受容体結合分析とイ
ン・ビトロで単離された組織調製物を使用して評価した
。
材料と方法
１、ｃｃＫ受容体結合（膵臓）
ＣＣＫ−３３を１２Ｊ−ポルトン・ハンター（Ｂｏｌｔ
ｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ ）試薬（２０００Ｃｉ ／ミリモ
ル）を用い、サンカラ（５ａｎｋａｒａ ）等〔ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー （Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ）、２５４巻、９３４９〜９
３５１ページ、１９７９年）に記載の方法にエリ放射性
元素で標識した。受容体結合は追加のプロテアーゼ阻害
剤である塩化フェニルメタンスルホニル及び０−フェナ
ンスロリンを添加するわずかな変更を加えたインニス（
Ｉｎｎ１ｓ ）及びスナイダー（５ｎｙｄｅｒ ）７７
巻、６９１７〜６９２１ページ、１９８０年）の方法に
より実施した。後の二つの化合物は１２Ｊ−ＣＣＫ受容
体結合分析に全く影響を与えない。
ｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ ）試薬（２０００Ｃｉ ／ミリモ
ル）を用い、サンカラ（５ａｎｋａｒａ ）等〔ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー （Ｊ、
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ）、２５４巻、９３４９〜９
３５１ページ、１９７９年）に記載の方法にエリ放射性
元素で標識した。受容体結合は追加のプロテアーゼ阻害
剤である塩化フェニルメタンスルホニル及び０−フェナ
ンスロリンを添加するわずかな変更を加えたインニス（
Ｉｎｎ１ｓ ）及びスナイダー（５ｎｙｄｅｒ ）７７
巻、６９１７〜６９２１ページ、１９８０年）の方法に
より実施した。後の二つの化合物は１２Ｊ−ＣＣＫ受容
体結合分析に全く影響を与えない。
雄のスプレーグ・ドーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗ
ｌｅｙ ） ラット（２００〜３５０ｆ）を断頭にエ
リ犠牲に供した。全膵臓を脂肪組織から切り離し、プリ
ンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏ１ｙ
ｔｒｏｎ ） Ｐ Ｔ １０を添加した氷冷した５０
ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ ）ｉ（α（２５℃でｐＨ７，
７）の２０容量中で物質化した ホモジネートは４８．
０００ ｆで１０分間遠心分離した。ペレットをトリス
緩衝液に再び懸濁し、上のように遠心分離し、２００容
量の結合分析用緩衝液（５０ｍＭトリスＨα、ｐｉｆ
７．７ （２５℃）、５ｍＭジチオスリエトール、Ｏ，
ｌ ｍ Ｍバシトラシン、１．２ｍＭフッ化フェニルメ
タンスルホニル及ヒ０．５ｍＭｏ −フェナンスロリン
）に再懸濁した。結合分析のために、２５μｔの緩衝液
（全結合測定用）または１ｓＭの最終濃度を与える標識
してないＣＣＫ−、−８硫酸塩（非特異的結合測定用）
または式１の化合物（１２５１−ＣＣＫ結合阻害測定用
）及び２５μ＃）＋２’ Ｉ −ＣＣＫ −３３（３
０，０００〜４０，０００ｃｐｍ）を微小遠沈管に入れ
た４５０μｔの膜懸濁液に添加した。
ｌｅｙ ） ラット（２００〜３５０ｆ）を断頭にエ
リ犠牲に供した。全膵臓を脂肪組織から切り離し、プリ
ンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏ１ｙ
ｔｒｏｎ ） Ｐ Ｔ １０を添加した氷冷した５０
ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ ）ｉ（α（２５℃でｐＨ７，
７）の２０容量中で物質化した ホモジネートは４８．
０００ ｆで１０分間遠心分離した。ペレットをトリス
緩衝液に再び懸濁し、上のように遠心分離し、２００容
量の結合分析用緩衝液（５０ｍＭトリスＨα、ｐｉｆ
７．７ （２５℃）、５ｍＭジチオスリエトール、Ｏ，
ｌ ｍ Ｍバシトラシン、１．２ｍＭフッ化フェニルメ
タンスルホニル及ヒ０．５ｍＭｏ −フェナンスロリン
）に再懸濁した。結合分析のために、２５μｔの緩衝液
（全結合測定用）または１ｓＭの最終濃度を与える標識
してないＣＣＫ−、−８硫酸塩（非特異的結合測定用）
または式１の化合物（１２５１−ＣＣＫ結合阻害測定用
）及び２５μ＃）＋２’ Ｉ −ＣＣＫ −３３（３
０，０００〜４０，０００ｃｐｍ）を微小遠沈管に入れ
た４５０μｔの膜懸濁液に添加した。
すべての分析は二回または三回繰返して行なった。反応
混液は３７℃に３０分間保ち、氷冷した培養緩衝液ｌ＃
＋７！を添加した直後ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ ）
マイクロフユージ（Ｍｊｃｒｏｆｕｇｅ ）で遠心分離
（４分間〕した。
混液は３７℃に３０分間保ち、氷冷した培養緩衝液ｌ＃
＋７！を添加した直後ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ ）
マイクロフユージ（Ｍｊｃｒｏｆｕｇｅ ）で遠心分離
（４分間〕した。
上澄液は吸引、廃棄し、ペレットをベックマン・ガンマ
（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ ） ５０００で計数し
た。スカツチャード（５ｃａｔｃｈａｒｄ ）分析Ａｃ
ａｄ、 Ｓｅｔ、 ） ５１巻、６６０ページ、１９４
９年）については、”’ Ｉ−ＣＣＫ−３３を濃度を
増加しだＣＣＫ−３３で順次希釈した。
（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ ） ５０００で計数し
た。スカツチャード（５ｃａｔｃｈａｒｄ ）分析Ａｃ
ａｄ、 Ｓｅｔ、 ） ５１巻、６６０ページ、１９４
９年）については、”’ Ｉ−ＣＣＫ−３３を濃度を
増加しだＣＣＫ−３３で順次希釈した。
・ニューロケミストリー（Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
）、３７巻、４８３〜４９０ページ、１９８１年、の
記載に工り変更した膵臓法の記載に従ってＣＣＫ−３３
に放射性同位元素を使って標識し結合を実施した。
）、３７巻、４８３〜４９０ページ、１９８１年、の
記載に工り変更した膵臓法の記載に従ってＣＣＫ−３３
に放射性同位元素を使って標識し結合を実施した。
雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ ）モルモット（３０
０〜５００Ｆ）を断頭により犠牲に供し、脳を除き、７
．５８ｔ／ｌのトリズマ（Ｔｒｊｚｍａ ） −７，４
（２５℃でｐｉｆ ’７．４ ）を添加した水冷した５
０ｍＭのトリス緩衝液に置いた。大脳皮質を切除し受容
体源として使用した。新鮮なモルモットの脳組織を１２
づつとり、プリンクマン・ポリトロンＰＴ−１０を添加
したトリス・トリズマ（’ｌ’ｒｉａ Ｔｒｉｚｍａ）
緩衝液１（’Ｊｍｌ中で均質化した。ホモジネートは４
２．００ Ｏｆで１５分間遠心分離した。ペレットはト
リス緩衝液に再び懸濁し、上のように遠心分離し、２０
０容量の結合分析用緩ｉｉ（ＩｏｍＭのＮ−２−ヒドロ
キシエチル−ピペラジン−Ｎ′ −２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）、５ ｍＭのＭｇ０２．０．２５７ｑ
／ｒｎ１．バシトラシン、１ｍＭエチレングリコール−
ビス−（β−アミノエチル−エーテル−Ｎ、Ｎ’ −四
酢酸（ＥＧＴＡ）、及び０．４％ウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ））に再懸濁した。結合分析のために、２５１１
ｔの緩衝液（全結合測定用）または１ｓＭの最終濃度を
与える標識してないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合測
定用）または式Ｉの化合物 （１２５Ｉ−ＣＣＫ結合阻害測定用）及び２５μｔの１
２’ Ｉ−ＣＣＫ−３：３ （３０，０００〜４０、０
００ ｃｐｍ ）を微小遠沈管に入れ外４５０μｔの膜
懸濁液に添加した。すべての分析は２回または３回繰返
して行なった。反応混液は２５℃で２時間保ち、氷冷し
た培養緩衝蚊１ｍ７！を添加した直後ベックマン・マイ
クロフユージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ
）で遠心分離（４分間）した。上澄液は吸引、廃棄し、
ペレットをベックマン・ガンマ５０００で計数した。
０〜５００Ｆ）を断頭により犠牲に供し、脳を除き、７
．５８ｔ／ｌのトリズマ（Ｔｒｊｚｍａ ） −７，４
（２５℃でｐｉｆ ’７．４ ）を添加した水冷した５
０ｍＭのトリス緩衝液に置いた。大脳皮質を切除し受容
体源として使用した。新鮮なモルモットの脳組織を１２
づつとり、プリンクマン・ポリトロンＰＴ−１０を添加
したトリス・トリズマ（’ｌ’ｒｉａ Ｔｒｉｚｍａ）
緩衝液１（’Ｊｍｌ中で均質化した。ホモジネートは４
２．００ Ｏｆで１５分間遠心分離した。ペレットはト
リス緩衝液に再び懸濁し、上のように遠心分離し、２０
０容量の結合分析用緩ｉｉ（ＩｏｍＭのＮ−２−ヒドロ
キシエチル−ピペラジン−Ｎ′ −２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）、５ ｍＭのＭｇ０２．０．２５７ｑ
／ｒｎ１．バシトラシン、１ｍＭエチレングリコール−
ビス−（β−アミノエチル−エーテル−Ｎ、Ｎ’ −四
酢酸（ＥＧＴＡ）、及び０．４％ウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ））に再懸濁した。結合分析のために、２５１１
ｔの緩衝液（全結合測定用）または１ｓＭの最終濃度を
与える標識してないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合測
定用）または式Ｉの化合物 （１２５Ｉ−ＣＣＫ結合阻害測定用）及び２５μｔの１
２’ Ｉ−ＣＣＫ−３：３ （３０，０００〜４０、０
００ ｃｐｍ ）を微小遠沈管に入れ外４５０μｔの膜
懸濁液に添加した。すべての分析は２回または３回繰返
して行なった。反応混液は２５℃で２時間保ち、氷冷し
た培養緩衝蚊１ｍ７！を添加した直後ベックマン・マイ
クロフユージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ
）で遠心分離（４分間）した。上澄液は吸引、廃棄し、
ペレットをベックマン・ガンマ５０００で計数した。
式■の化合物は次の分析によりＣＣＫの競合的拮抗物質
として測定することができる。
として測定することができる。
雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ ）モルモット（４０
０〜６００９ ） を断°頭［、！：り犠牲に供する
。
０〜６００９ ） を断°頭［、！：り犠牲に供する
。
全胆嚢を近接組織から切り離し２等分に切る。
胆嚢片を５ｄの器官浴中に１２の張力を与えて輸胆官の
軸に沿ってつるす。器官浴は３２℃に保たれたクレブス
（Ｋｒｅｂ’ｓ ） 重炭酸塩溶液（ＮａＣ／！１１
８ ｍＭ 、 ＫＣｌ４．７５ ｍＭ。
軸に沿ってつるす。器官浴は３２℃に保たれたクレブス
（Ｋｒｅｂ’ｓ ） 重炭酸塩溶液（ＮａＣ／！１１
８ ｍＭ 、 ＫＣｌ４．７５ ｍＭ。
ＣａＣ／２ ２．５４ ｍＭ ＸＫＨ２ＰＯ４’ １
．１９ ｍＭ 。
．１９ ｍＭ 。
ＭｇＳＯ４１，２ｍＭ 、 ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ 、
及びブドー糖１１ ｍＭ ）を含み、９５％Ｏｙ及び
５％ＣＯ，を通気する。等良性収縮をステーサム（Ｓｔ
ａｔｈａｍ ） （６０’？ ； ０．１２ｍｍ）スト
レンケージ及びヒユーレット・パラカード（Ｈｅｗｌｅ
ｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ）記録計を用いて記録する。組
織は研究に先立ち平衡状態に至らすため１時間の間１０
分毎に洗浄する。ＣＣＫ−８を累加的に器官浴に添加し
ＥＣ，、を復帰分析を用いて測定する。洗浄（１０分毎
１時間）後代ｌの化合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも
５分前に添加し、式ｌの化合物の存在下でのＣＣＫ −
，８のＥＣ５ｏ を同様に測定する。
及びブドー糖１１ ｍＭ ）を含み、９５％Ｏｙ及び
５％ＣＯ，を通気する。等良性収縮をステーサム（Ｓｔ
ａｔｈａｍ ） （６０’？ ； ０．１２ｍｍ）スト
レンケージ及びヒユーレット・パラカード（Ｈｅｗｌｅ
ｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ）記録計を用いて記録する。組
織は研究に先立ち平衡状態に至らすため１時間の間１０
分毎に洗浄する。ＣＣＫ−８を累加的に器官浴に添加し
ＥＣ，、を復帰分析を用いて測定する。洗浄（１０分毎
１時間）後代ｌの化合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも
５分前に添加し、式ｌの化合物の存在下でのＣＣＫ −
，８のＥＣ５ｏ を同様に測定する。
４、 単離されたモルモット回腸の縦筋肉神経叢の付着
した縦筋肉片をプリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロシー（Ｂｒ１Ｌ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、
）、 ２３巻、３５６〜１３〜３３ページ、１９６９年
、に記載の方法で調製する。雄のハートレーモルモット
を断頭し、回腸を除去する（１０ｃｉの末端の回腸を棄
て近接した２０ｃｍの片を使用する。）。
した縦筋肉片をプリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロシー（Ｂｒ１Ｌ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ、
）、 ２３巻、３５６〜１３〜３３ページ、１９６９年
、に記載の方法で調製する。雄のハートレーモルモット
を断頭し、回腸を除去する（１０ｃｉの末端の回腸を棄
て近接した２０ｃｍの片を使用する。）。
回腸の一片（１０ｃｒｎ）をガラスピペットの上に伸ば
す。綿棒を使って腸間膜付着 （ｍｅｓｅｎｔｅｒｙ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ）
の一方の端から接線方向になでて縦筋肉を下にある環状
筋から分離する。次いで縦筋肉を糸に結び、優しく引い
て全筋肉からはぎ取る。約２αの片をクレブス溶液を入
れた５−の器官浴につるし、０．５２の張力を与えて３
７℃で９５１０２及び５ｓｃｏ、を通気する。ＣＣＫ−
８を器官浴に累加的に添加し、胆嚢についてのプロトコ
ル上記に記載したように式Ｉの化合物の存在下及び不存
在下におけるＥＣ，、ｏを決定する。
す。綿棒を使って腸間膜付着 （ｍｅｓｅｎｔｅｒｙ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ）
の一方の端から接線方向になでて縦筋肉を下にある環状
筋から分離する。次いで縦筋肉を糸に結び、優しく引い
て全筋肉からはぎ取る。約２αの片をクレブス溶液を入
れた５−の器官浴につるし、０．５２の張力を与えて３
７℃で９５１０２及び５ｓｃｏ、を通気する。ＣＣＫ−
８を器官浴に累加的に添加し、胆嚢についてのプロトコ
ル上記に記載したように式Ｉの化合物の存在下及び不存
在下におけるＥＣ，、ｏを決定する。
イン・ビトロの結果
式Ｉの好ましい化合物は特異的な＋２５Ｉ−ＣＣＫ −
３３結合を濃度依存の態様で阻害するものである。
３３結合を濃度依存の態様で阻害するものである。
第１表の資料は式■の化合物について得られた。
第 １ 表
ＩＣ５０（μＭ）
２ ０．７４
３、 ３．７０
５４．８゜
１２ １．３０
１３ １０．００
１５ ０．９０
１６ ｉ、ｏｏ
１７ ０．１９
１８ ８．００
１９ ２．４０
２０ ２．００
２１ ０．４［１
２２Ｂ ２．２０
式１の好寸しい化合物はＲ１がＨ１メチル基、エチル基
、カルボ壬ジメチル基、またはカルボ壬ジエチル基であ
るものである。
、カルボ壬ジメチル基、またはカルボ壬ジエチル基であ
るものである。
好捷しい化合物の他の系列はＲ２がフェニル基、ｐ−ク
ロロフェニル基、０−フルオロフェニル基、２．４−ジ
クロロフェニルＭ、２゜６−シフルオロフエニル基、−
ｃＨ２ｃ、ｏｏ −ｔ −ブチル基、−または−ＣＨ２
ＣＯＯＥｔ であるものである。
ロロフェニル基、０−フルオロフェニル基、２．４−ジ
クロロフェニルＭ、２゜６−シフルオロフエニル基、−
ｃＨ２ｃ、ｏｏ −ｔ −ブチル基、−または−ＣＨ２
ＣＯＯＥｔ であるものである。
Ｒ３が−ＣＣＨｅ ）１−３−２若しくは３−インドリ
ル基、捷たは−（ＣＨ２）。−３−２若しくは３−チオ
フェン基であるもの、Ｒ１０がＨであるもの、Ｘが０ま
たはＨＨであるもの、及びＸ８が−Ｃ−０であるものが
好捷しい。
ル基、捷たは−（ＣＨ２）。−３−２若しくは３−チオ
フェン基であるもの、Ｒ１０がＨであるもの、Ｘが０ま
たはＨＨであるもの、及びＸ８が−Ｃ−０であるものが
好捷しい。
またＸＩ がＨＸＣｌ、 Ｆ、 ＣＦ３、またはＮｏ２
であるものも好ましい。
であるものも好ましい。
Ｒ１３は−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ ）ｓ ’、−ＮＨＣ
ＯＯＣＨ２Ｐｈ、または−ＮＨＣＯ−２または３−チオ
フェン基であるのが好ましい。
ＯＯＣＨ２Ｐｈ、または−ＮＨＣＯ−２または３−チオ
フェン基であるのが好ましい。
式ｌの化合物の例を下の表に示す。
本発明は更に次の調製と実施例を参考として説明される
が、これらは例証的なものであり限定しようとするもの
ではない。
が、これらは例証的なものであり限定しようとするもの
ではない。
すべての温度は摂氏で表わす。
実施例１
２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（７，６５２，
３３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン（９，１
２５’、３０ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド（Ｄ ＣＣ）（二塩化メチレン（ＣＨ，Ｐ ）中
のＩＭ＠液の３３ｒｎｌ、３３ミリモル）を水浴中で攪
拌している４５＃Ｉ７４の乾燥したテトラヒドロフラノ
（ＴＨＦ ）中に合併した。混液を室温まで温度を上昇
せしめ一夜攪拌した。固形物を沢過により除きｒ液を真
空中で蒸発した。残留物は直径５５胴のカラム中９イン
チ（２３ｃｍ ）のシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ）上で塩化メチレン中５％（ｖ ／ ｖ ）ジエチル
エーテルを使用してクロマトグラフを行なった。
３３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン（９，１
２５’、３０ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド（Ｄ ＣＣ）（二塩化メチレン（ＣＨ，Ｐ ）中
のＩＭ＠液の３３ｒｎｌ、３３ミリモル）を水浴中で攪
拌している４５＃Ｉ７４の乾燥したテトラヒドロフラノ
（ＴＨＦ ）中に合併した。混液を室温まで温度を上昇
せしめ一夜攪拌した。固形物を沢過により除きｒ液を真
空中で蒸発した。残留物は直径５５胴のカラム中９イン
チ（２３ｃｍ ）のシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ）上で塩化メチレン中５％（ｖ ／ ｖ ）ジエチル
エーテルを使用してクロマトグラフを行なった。
生産物の分画を合併し真空中で蒸発した。
残留物はジエチルエーテルから再結晶化し得られた固形
物を真空中で６７°、２０時間乾燥した（ｍ、ｐ、９０
〜９２°、１５０〜１５２°で泡状物再固化）。
物を真空中で６７°、２０時間乾燥した（ｍ、ｐ、９０
〜９２°、１５０〜１５２°で泡状物再固化）。
この化合物は薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）（Ｒ＝０．
２４、シリカゲル板は二塩化メチシン中５％（ｖ ／
ｖ ）ジエチルエーテルで溶離した）で単一成分を示し
た。ＮＭＲスペクトルは表題の構造に一致しＥｔ、Ｏの
存在が証明された。この化合物はＨＰＬＣＫよると９９
．２％の純度であった。質量スペクトルはｍ／１＝５１
７に分子イオンを示した。
２４、シリカゲル板は二塩化メチシン中５％（ｖ ／
ｖ ）ジエチルエーテルで溶離した）で単一成分を示し
た。ＮＭＲスペクトルは表題の構造に一致しＥｔ、Ｏの
存在が証明された。この化合物はＨＰＬＣＫよると９９
．２％の純度であった。質量スペクトルはｍ／１＝５１
７に分子イオンを示した。
理論値（Ｃ，、Ｈ，８ＣｌＮ３Ｑ４・Ｃ，Ｈ，ｏＯとし
て計算ド Ｃ，６６，９３； Ｈ，６，４７； Ｎ、 ？、０８：
α、５．９９゜実測ｆｌｕ ： Ｃ，６７，２２： Ｈ１６，５４； Ｎ、 ７．１３；
ＣＡ６．１ｉ 。
て計算ド Ｃ，６６，９３； Ｈ，６，４７； Ｎ、 ？、０８：
α、５．９９゜実測ｆｌｕ ： Ｃ，６７，２２： Ｈ１６，５４； Ｎ、 ７．１３；
ＣＡ６．１ｉ 。
実施例２
２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（５，０８２ｍ
、 ２２．０ミリモル）、Ｂｏｃ −Ｌ−トリプト
ファン（６，０９ｒｍ、２０ミリモル）及びＤＣＣＣＣ
ＨｔＣ１２中１Ｍ溶液の２２ゴ、２２ミリモル）をＴＨ
Ｆ（＠０ｍ１）Ｋ合併したものを使用して実施例１の手
順を実行した。：ｊ：Ｔ過後真空中で蒸発し、クロマト
グラフ（シリカゲル、ＣＨｉα２ 中５ ％ （ｖ ／
ｖ ）ｇｔ２ｏ）を行ない、表題の化合物をＥｔ２ｏ
／ヘキサンから白色固形物として得、このものを真空中
６７℃で乾燥した（ ｍ、 ｐ、 １５２〜４℃）。
、 ２２．０ミリモル）、Ｂｏｃ −Ｌ−トリプト
ファン（６，０９ｒｍ、２０ミリモル）及びＤＣＣＣＣ
ＨｔＣ１２中１Ｍ溶液の２２ゴ、２２ミリモル）をＴＨ
Ｆ（＠０ｍ１）Ｋ合併したものを使用して実施例１の手
順を実行した。：ｊ：Ｔ過後真空中で蒸発し、クロマト
グラフ（シリカゲル、ＣＨｉα２ 中５ ％ （ｖ ／
ｖ ）ｇｔ２ｏ）を行ない、表題の化合物をＥｔ２ｏ
／ヘキサンから白色固形物として得、このものを真空中
６７℃で乾燥した（ ｍ、 ｐ、 １５２〜４℃）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ，＝ ０．２４、シリカゲル
、ＣＨ２（Ａ中５％（ｖ／ｖ ） Ｅｔ２０ＯＮＭＲニ
スベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ２（Ａ中５％（ｖ／ｖ ） Ｅｔ２０ＯＮＭＲニ
スベクトルは標記構造と一致。
Ｅｔ、０存在。
ＨＰＬＣ：９８．６％純粋。
質量スペクトル： ｍ／ｌ＝ ５１７’に分子イオン。
理論（ａ （Ｃ２Ｑ Ｈｅｓ Ｃ／４ Ｎ３０４ ・０
．５ ｃ４Ｈ１００として計算）： Ｃ，６７，０８； Ｈ，５，９９； Ｎ、 ７．５
７； へ６３９；実２測呟： Ｃ，６７，３３； Ｈ，６，０６； Ｎ、７．６９
； Ｑ ６．６３゜実施例３ ニー Ｔ、 ＨＦ （３５ゴ）中２−アミノ−２′−フルオロ
ベンツフェノン（５，０９ｍ、 ２３．２ミリモル）
Ｂ ｏ ｃ −Ｌ −トリプトファン（７，０７Ｓ’
？？＋ 、２３．２ミ’Ｊモ／Ｌ）及びＤＣＣ（ＣＨ２
６９１Ｍ溶液の２３．２ゴ、２３．２ミリモル）を使用
して実施例１０手順を実行した。
．５ ｃ４Ｈ１００として計算）： Ｃ，６７，０８； Ｈ，５，９９； Ｎ、 ７．５
７； へ６３９；実２測呟： Ｃ，６７，３３； Ｈ，６，０６； Ｎ、７．６９
； Ｑ ６．６３゜実施例３ ニー Ｔ、 ＨＦ （３５ゴ）中２−アミノ−２′−フルオロ
ベンツフェノン（５，０９ｍ、 ２３．２ミリモル）
Ｂ ｏ ｃ −Ｌ −トリプトファン（７，０７Ｓ’
？？＋ 、２３．２ミ’Ｊモ／Ｌ）及びＤＣＣ（ＣＨ２
６９１Ｍ溶液の２３．２ゴ、２３．２ミリモル）を使用
して実施例１０手順を実行した。
ｒ過後真空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル、
ＣＨ２Ｃ７！、 中４ ｆｏ （ｖ ／ ｖ ’）
Ｅｔ２０ ）を行ない、標記化合物をＥｔ、Ｏから白色
固形物として得、このものを真空中４０℃で乾燥した（
ｍ、ｐ・ ６４〜７ｔｌ：）。
ＣＨ２Ｃ７！、 中４ ｆｏ （ｖ ／ ｖ ’）
Ｅｔ２０ ）を行ない、標記化合物をＥｔ、Ｏから白色
固形物として得、このものを真空中４０℃で乾燥した（
ｍ、ｐ・ ６４〜７ｔｌ：）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．３７、シリカゲル、Ｃ
Ｈ２α２中６％（ｖ／ｖ）Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。Ｅ ｔ２０存在。
Ｈ２α２中６％（ｖ／ｖ）Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。Ｅ ｔ２０存在。
ＨＰＬＣ二９９．５％純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ ｔ ＝ ５０１に分子′イ
オン。
オン。
理論値（Ｃｚｏ Ｈｔａ ＦＮ３０４ ・Ｃ４Ｈｌａ
Ｏとして言」算）：Ｃ，６８，８５； Ｈ，６，６５
； Ｎ、 ７．３０；実測ｆｌｉＩ ： Ｃ，６９，１２； Ｈ，６，６５； Ｎ、 ７．３６゜
実施例４ 二 Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファンをＢｏｃ−Ｄ−トリプトフ
ァンに置き換えて実施例３０手順を実行した。工程を進
めＥｔ２０から結晶化して白色固形物として標記化合物
を得、このものを真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
Ｏとして言」算）：Ｃ，６８，８５； Ｈ，６，６５
； Ｎ、 ７．３０；実測ｆｌｉＩ ： Ｃ，６９，１２； Ｈ，６，６５； Ｎ、 ７．３６゜
実施例４ 二 Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファンをＢｏｃ−Ｄ−トリプトフ
ァンに置き換えて実施例３０手順を実行した。工程を進
めＥｔ２０から結晶化して白色固形物として標記化合物
を得、このものを真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
６４〜７℃う。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．３６、うりカゲル、Ｃ
Ｉ（２（４９６％（ｖ／ｖ）Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベク
トルは標記構造と一致。
Ｉ（２（４９６％（ｖ／ｖ）Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベク
トルは標記構造と一致。
Ｅｔ２０存在。
ＨＰＬＣ“９９．５％純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ Ｌ ＝ ５０１ ＶＣ分子
イオン。
イオン。
理論値（、Ｃ２９ｋｈａ ＦＮ３０４・Ｃ，Ｈ，。０
として計算）：Ｃ，６８，８５； Ｈ，６，６５；
Ｎ、７．３０；実測値： Ｃ，６９，２５； Ｈ，６，７５； Ｎ、 ７．３
０ 。
として計算）：Ｃ，６８，８５； Ｈ，６，６５；
Ｎ、７．３０；実測値： Ｃ，６９，２５； Ｈ，６，７５； Ｎ、 ７．３
０ 。
実施例５
ＴＨＦ（３５ｄ）中２−アミノベンツフェノン（５，Ｏ
ｔｒｎ 、 ２５．３ミリモル）、ＢＯＣ−Ｌ−トリプ
トファン（７，７０Ｉ’ｍ 、 ２５．３ミリモル）及
びＤ ＣＣ（ＣＨ２α２中ＩＭ溶液の２５．３ｍ！、２
５．３ミリモル）を使用して実施例１の手順を実行した
。ｒ過後真空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル
、 ＣＨ，Ｑ！、 中４％（ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔ２０
）を行ない、標記化合物をＥｔ２０から白色固形物と
して得、この物を真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
ｔｒｎ 、 ２５．３ミリモル）、ＢＯＣ−Ｌ−トリプ
トファン（７，７０Ｉ’ｍ 、 ２５．３ミリモル）及
びＤ ＣＣ（ＣＨ２α２中ＩＭ溶液の２５．３ｍ！、２
５．３ミリモル）を使用して実施例１の手順を実行した
。ｒ過後真空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル
、 ＣＨ，Ｑ！、 中４％（ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔ２０
）を行ない、標記化合物をＥｔ２０から白色固形物と
して得、この物を真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
７４〜８０℃）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．３４、シリカゲル、Ｃ
Ｈ，ＣＩ！２中６係Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトルは標
記構造と一致。
Ｈ，ＣＩ！２中６係Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトルは標
記構造と一致。
Ｅｔ２０存在。
ＨＰＬＣ：９９．７％純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ ｌ ＝ ４８３ Ｋ分子イ
オン。
オン。
理論値（Ｃ２９Ｎ２１１ Ｎ３０４ ’ ０８ Ｃ４Ｈ
ＩＯＯとして計量；Ｃ，７１，２４： Ｈ，６，８７
； Ｎ、７．７４；実測＠ ： Ｃ，７１，２４； Ｈ，７，０４； Ｎ、７．７８
。
ＩＯＯとして計量；Ｃ，７１，２４： Ｈ，６，８７
； Ｎ、７．７４；実測＠ ： Ｃ，７１，２４； Ｈ，７，０４； Ｎ、７．７８
。
実施例６
１３ｏｃ−Ｌ−１’リプトフアンをＢｏｃ−Ｄ−トリプ
トファンに置き換えて実施例５の手順を実行した。工程
を進めＥｔｔＯから結晶化して白色固形物として標記化
合物を得、このものを真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ
。
トファンに置き換えて実施例５の手順を実行した。工程
を進めＥｔｔＯから結晶化して白色固形物として標記化
合物を得、このものを真空中４０℃で乾燥した（ｍ、ｐ
。
７４〜ｂ
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒｆ ＝０．３４、シリカゲル
、ＣＨ２Ｃｌ２中６ ％ （ｖ／ｖ ） Ｅｔ２０゜Ｎ
Ｍ Ｒニスベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ２Ｃｌ２中６ ％ （ｖ／ｖ ） Ｅｔ２０゜Ｎ
Ｍ Ｒニスベクトルは標記構造と一致。
Ｅｔ２０存在。
ＨＰＬＣ：９９．８％純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ ｌ ＝ ４８３に分子イオ
ン。
ン。
理論値（Ｃｅｏ Ｈ２ＯＮ３０４ ・０．８ Ｃ４ＨＩ
ＯＯとして計算）：Ｃ，７１，２４； Ｈ，６，８７
； Ｎ、７．７４；実測値： Ｃ，７１，３４； Ｈ，６，９３； Ｎ、 ７．５
９ 。
ＯＯとして計算）：Ｃ，７１，２４； Ｈ，６，８７
； Ｎ、７．７４；実測値： Ｃ，７１，３４； Ｈ，６，９３； Ｎ、 ７．５
９ 。
実施例７
ＴＨＦ （５ｍｇ）中２−アミノ−５−クロロベンゾフ
ェノン（８４５■、３．６５ミリモノリ、Ｂ ｏ 、ｃ
−Ｄ Ｌ −ａ−ナフチルアラニン（１，１５℃ｍ、
３．６５ミリモル）、及びり、 ＣＣ（ＣＨｔ Ｃ４Ｉ
Ｍ溶液の３．６５ｒｎｌ、３．６５ミリモル）を使用し
て実施例１の手順を実行した。濾過後真空中で蒸発し、
クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＮ２α、中１％（ｖ
／ ｖ ） Ｅｔ２０）を行ない、標記化合物をＥｔ２
０から白色固形物として得、このものを真空中８０℃で
乾燥したＣｍ、ｐ。
ェノン（８４５■、３．６５ミリモノリ、Ｂ ｏ 、ｃ
−Ｄ Ｌ −ａ−ナフチルアラニン（１，１５℃ｍ、
３．６５ミリモル）、及びり、 ＣＣ（ＣＨｔ Ｃ４Ｉ
Ｍ溶液の３．６５ｒｎｌ、３．６５ミリモル）を使用し
て実施例１の手順を実行した。濾過後真空中で蒸発し、
クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＮ２α、中１％（ｖ
／ ｖ ） Ｅｔ２０）を行ない、標記化合物をＥｔ２
０から白色固形物として得、このものを真空中８０℃で
乾燥したＣｍ、ｐ。
１４２〜４℃）Ｊ
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ７に０，４２、シリカゲル、
ＣＮ２Ｃｌ！、中３％Ｅｔ２０ 。
ＣＮ２Ｃｌ！、中３％Ｅｔ２０ 。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致 。
ＨＰＬＣ：１００％純粋。
理論値（Ｃｓ＋ Ｎ２９ ＣＩ Ｎ２０４として計算）
：Ｃ，７０，３８； Ｈ，５，５３； Ｎ、 ５．
３０； Ｃｌ、 ６．７０；実測値： Ｃ，７０，５５； Ｈ，５，５８； Ｎ、 ５．１３；
ＣＩ６．８０゜実施例８ Ｂｏｃ−ＤＬ−α−ナフチルアラニンの代り１ＣＢｏｃ
−ＤＬ−β−ナフチルアラニンを使用して実施例７の手
順を実行した。工程を進めＥｔ、Ｏから結晶化して綿毛
状白色固形物として標記化合物を得、真空中８０℃で乾
燥した（ｍ、ｐ、１５１〜２° ）。
：Ｃ，７０，３８； Ｈ，５，５３； Ｎ、 ５．
３０； Ｃｌ、 ６．７０；実測値： Ｃ，７０，５５； Ｈ，５，５８； Ｎ、 ５．１３；
ＣＩ６．８０゜実施例８ Ｂｏｃ−ＤＬ−α−ナフチルアラニンの代り１ＣＢｏｃ
−ＤＬ−β−ナフチルアラニンを使用して実施例７の手
順を実行した。工程を進めＥｔ、Ｏから結晶化して綿毛
状白色固形物として標記化合物を得、真空中８０℃で乾
燥した（ｍ、ｐ、１５１〜２° ）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒｆ ＝０．４０、シリカゲル
、ＣＨ，Ｃ／、中３％（ｖ／ｖ）Ｅｔ、Ｏ６ＮＭＲニス
ベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ，Ｃ／、中３％（ｖ／ｖ）Ｅｔ、Ｏ６ＮＭＲニス
ベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：Ｚｏｏ％純粋。
理論値（Ｃ３１Ｎ２９ Ｎ２α０４として計算）：Ｃ，
７０，３８： Ｈ，５，５３： Ｎ、 ５．３０： Ｃ
Ｉ６．７０；実測値： ｃ、 ７０．５５； Ｈ，５，５２； Ｎ、 ５．３５
； （１，６，６８。
７０，３８： Ｈ，５，５３： Ｎ、 ５．３０： Ｃ
Ｉ６．７０；実測値： ｃ、 ７０．５５； Ｈ，５，５２； Ｎ、 ５．３５
； （１，６，６８。
実施例９
”Ｎ２ Ｃ／’２’（１５ｍｌ ）中２−アミノ−２′
−フルオロベンツフェノン（１，５９ｆｍ、７．４０
ミリモル）、ＤＬ−Ｂｏｃアミノ−３−チェニル酢酸（
２，０ｆｍ 、 ７．７７ミリモル〕及びＤ ＣＣ（
ＣＨ，輪中１．０Ｍ溶液の７．７７ ｍ、７．７７ミリ
モル）を使用して実施例１の手順を実行した。沢過後真
空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ
４中３％（ｖ ／ ｖ ）Ｅｔ２０）を行ない、標記化
合物をＥｔ、Ｏがら白色固形物として得、真空中７８℃
で乾燥した（ｍ、ｐ、１５５〜６℃）。
−フルオロベンツフェノン（１，５９ｆｍ、７．４０
ミリモル）、ＤＬ−Ｂｏｃアミノ−３−チェニル酢酸（
２，０ｆｍ 、 ７．７７ミリモル〕及びＤ ＣＣ（
ＣＨ，輪中１．０Ｍ溶液の７．７７ ｍ、７．７７ミリ
モル）を使用して実施例１の手順を実行した。沢過後真
空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ
４中３％（ｖ ／ ｖ ）Ｅｔ２０）を行ない、標記化
合物をＥｔ、Ｏがら白色固形物として得、真空中７８℃
で乾燥した（ｍ、ｐ、１５５〜６℃）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．４９、シリカゲル、Ｃ
Ｈ２Ｃ４中５％Ｅｔ２ｏ。
Ｈ２Ｃ４中５％Ｅｔ２ｏ。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰ Ｌ Ｃ： ９９．８係純粋。
理論値（Ｃ２４Ｎ２３ ＦＮ２０４ Ｓとして計算）：
Ｃ，６３，４２； Ｈ，５，１０； Ｎ、 ６．１６；
Ｆ、 ４．１８；実測値： Ｃ，６３，５５； Ｈ，５，２９； Ｎ、 ６．５０；
Ｆ、 ４．２２゜実施例１〇 二 ２−Ｎ−［［ｌ２（Ｒ８）−２−Ｂｏｃアミノ−２−〔
２−チェニル〕〕アセチル〕アミノ−２′−フルオロベ
ンゾフェノン（１，５℃ｍ 、 ３．３０ミリモル）を
Ｅｔ、ＯＡｃ （２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃
に冷却し、２０分間Ｈαガスで飽和し、１０分間攪拌し
真空中で蒸発乾燥して白色固形物を得た。白色固形物の
一部分（６５０１ｎｇ、１６６ミリモル）をＣＨｙ （
Ａ （２０ｒｎｌ！、 ）に懸濁し、塩化チオフェン−
３−カルボニル（２４３■、１．６６ミリモル）及びＥ
ｔ３Ｎ（０，４８−１３４５ミリモ”ル）と共に処理し
た。室温で２０分後混液を１０％ＮａＨ’Ｃ０３（水溶
液）、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、沢過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シ
リカゲル、ＣＨ，Ｃ４中３％（ｖ／ ｖ ） Ｅｔ２０
）の後標記化合物をＥｔ２０から微細な白色針状晶と
して得、このものを真空中６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、
１５６〜８℃）。
Ｃ，６３，４２； Ｈ，５，１０； Ｎ、 ６．１６；
Ｆ、 ４．１８；実測値： Ｃ，６３，５５； Ｈ，５，２９； Ｎ、 ６．５０；
Ｆ、 ４．２２゜実施例１〇 二 ２−Ｎ−［［ｌ２（Ｒ８）−２−Ｂｏｃアミノ−２−〔
２−チェニル〕〕アセチル〕アミノ−２′−フルオロベ
ンゾフェノン（１，５℃ｍ 、 ３．３０ミリモル）を
Ｅｔ、ＯＡｃ （２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃
に冷却し、２０分間Ｈαガスで飽和し、１０分間攪拌し
真空中で蒸発乾燥して白色固形物を得た。白色固形物の
一部分（６５０１ｎｇ、１６６ミリモル）をＣＨｙ （
Ａ （２０ｒｎｌ！、 ）に懸濁し、塩化チオフェン−
３−カルボニル（２４３■、１．６６ミリモル）及びＥ
ｔ３Ｎ（０，４８−１３４５ミリモ”ル）と共に処理し
た。室温で２０分後混液を１０％ＮａＨ’Ｃ０３（水溶
液）、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、沢過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シ
リカゲル、ＣＨ，Ｃ４中３％（ｖ／ ｖ ） Ｅｔ２０
）の後標記化合物をＥｔ２０から微細な白色針状晶と
して得、このものを真空中６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、
１５６〜８℃）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ，＝０．３’９、シリカゲル
、ＣＨ２Ｃｌ２ 中４％Ｅｔ２０ＯＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。
、ＣＨ２Ｃｌ２ 中４％Ｅｔ２０ＯＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。
ＨＰ Ｌ Ｃ： ９９．４％純粋。
理論値（Ｃ２４Ｈ１？ ＦＮｔ ０３ Ｓ２として計算
）二Ｃ，６２，０５； Ｈ，３，６９； Ｎ、６．
０３；実測値： Ｃ，６１，８７； Ｈ，３，５７； Ｎ、 ５．９
３゜実施例１Ｉ ＣＨ，Ｃ４（２５＃＋７り中２−アミノ−２′−フルオ
ロベンツフェノン（１，２６ｒｍ 、 ５．８６ミリ
モル）、Ｂｏａ−ＤＬ−β−（２−チェニル）アラニル
（１，７５ｔｍ 、 ６．４５ミリモル）及びＤ ＣＣ
（ＣＨ，輪中１．０Ｍ溶液の６．４５ｍ１！、６４５ミ
リモル）を使用して実施例１の手順を実行した。沢過後
真空中で蒸発し、クロマトグラフ（ＣＨ，ｐ中１ ％
（ｖ ／ ｖ ）Ｅｔ２０ ）を行ない、標記化合物
をｇｔ、０／へ壬サンから白色固形物として得、真空中
６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、８８〜９３℃、曇り２１２
０℃、透明） ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．４５、シリカゲル、Ｃ
Ｈ２′α、中４％Ｅｔ、０゜ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
）二Ｃ，６２，０５； Ｈ，３，６９； Ｎ、６．
０３；実測値： Ｃ，６１，８７； Ｈ，３，５７； Ｎ、 ５．９
３゜実施例１Ｉ ＣＨ，Ｃ４（２５＃＋７り中２−アミノ−２′−フルオ
ロベンツフェノン（１，２６ｒｍ 、 ５．８６ミリ
モル）、Ｂｏａ−ＤＬ−β−（２−チェニル）アラニル
（１，７５ｔｍ 、 ６．４５ミリモル）及びＤ ＣＣ
（ＣＨ，輪中１．０Ｍ溶液の６．４５ｍ１！、６４５ミ
リモル）を使用して実施例１の手順を実行した。沢過後
真空中で蒸発し、クロマトグラフ（ＣＨ，ｐ中１ ％
（ｖ ／ ｖ ）Ｅｔ２０ ）を行ない、標記化合物
をｇｔ、０／へ壬サンから白色固形物として得、真空中
６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、８８〜９３℃、曇り２１２
０℃、透明） ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．４５、シリカゲル、Ｃ
Ｈ２′α、中４％Ｅｔ、０゜ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
ＨＰ Ｌ Ｃ： ９９．７多純粋。
理論値（Ｃｅｓ Ｈ２Ｓ Ｆ Ｎ２０４ Ｓとして計算
）：Ｃ，６４，０８； Ｈ，５，３８： Ｎ、５．
９８；実測値： Ｃ，６４，２５； Ｈ，５，５０； Ｎ、 ６．０
９゜実施例１２ ２−Ｎ−（Ｎ −Ｂｏｃ−ＤＬ−β−（２−チェニル
）アラニル）アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（
、１，０ｆｍ 、 ２．１３ミリモル）をＥｔＯＡｃ
（２０Ｉｎｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、２０
分間膜、ガスで飽和し、１０分間攪拌し、真空中で蒸発
乾燥して白色泡状物を得た。泡状物の一部分（０，４６
ｆｍ、１．１４ミリモル）をＣＨｔ Ｃ４（１５ｍｌ
）に懸濁し、塩化チオフェン−３−カルボニル（１６６
■、１．１４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０，３３ｍＡ、
２．３７ミリモル）と共に処理した。室温で２０分間攪
拌後混液を１０チＮａＨＣ０３（水溶液）、水、及びブ
ラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、沢過し真空中
で蒸発乾燥した。標記化合物をＥｔ２０から無色結晶と
して得、このものを真空中６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、
１５２〜５℃）。
）：Ｃ，６４，０８； Ｈ，５，３８： Ｎ、５．
９８；実測値： Ｃ，６４，２５； Ｈ，５，５０； Ｎ、 ６．０
９゜実施例１２ ２−Ｎ−（Ｎ −Ｂｏｃ−ＤＬ−β−（２−チェニル
）アラニル）アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（
、１，０ｆｍ 、 ２．１３ミリモル）をＥｔＯＡｃ
（２０Ｉｎｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、２０
分間膜、ガスで飽和し、１０分間攪拌し、真空中で蒸発
乾燥して白色泡状物を得た。泡状物の一部分（０，４６
ｆｍ、１．１４ミリモル）をＣＨｔ Ｃ４（１５ｍｌ
）に懸濁し、塩化チオフェン−３−カルボニル（１６６
■、１．１４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０，３３ｍＡ、
２．３７ミリモル）と共に処理した。室温で２０分間攪
拌後混液を１０チＮａＨＣ０３（水溶液）、水、及びブ
ラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、沢過し真空中
で蒸発乾燥した。標記化合物をＥｔ２０から無色結晶と
して得、このものを真空中６５℃で乾燥した（ｍ、ｐ、
１５２〜５℃）。
Ｔ Ｌ Ｃ：単一スポット、Ｒ＝０．３８、シリカゲル
、ＣＨｔＣｌ、２ 中５％（ｖ／ ｖ ） Ｅｔ、
Ｏ８ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨｔＣｌ、２ 中５％（ｖ／ ｖ ） Ｅｔ、
Ｏ８ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９９．５チ純粋。
理論値（Ｃ２５ＨＩ、Ｆ Ｎｐ Ｏ３Ｓ２として計算）
：ｃ、６２．７４； Ｈ，４，００； Ｎ、５．８
５：実測値： Ｃ，６２，６３； Ｈ，４，０１； Ｎ、６．０４
；実施例１３ ＴＨＦ（２０ｄ）中２−アミノ−５−クロロベンツフェ
ノン（１，２７９ｍ −、５，２９ミリモル）、３−イ
ンドールプロピオノ酸（１，０℃ｍ、５．２９ミリモル
）及びＤＣＣ（ＣＨ２Ｃ１４２９１Ｍ溶液の５．２９４
５．２９ミ１ノモル）を使用して実施例１０手順を実行
した。
：ｃ、６２．７４； Ｈ，４，００； Ｎ、５．８
５：実測値： Ｃ，６２，６３； Ｈ，４，０１； Ｎ、６．０４
；実施例１３ ＴＨＦ（２０ｄ）中２−アミノ−５−クロロベンツフェ
ノン（１，２７９ｍ −、５，２９ミリモル）、３−イ
ンドールプロピオノ酸（１，０℃ｍ、５．２９ミリモル
）及びＤＣＣ（ＣＨ２Ｃ１４２９１Ｍ溶液の５．２９４
５．２９ミ１ノモル）を使用して実施例１０手順を実行
した。
濾過後置空中で蒸発し、クロマトグラフ（シリカゲル、
ＣＨｔ Ｃ１ｖ ）を行ない、標記化合物をエーテル／
ヘキサンから淡黄色泡状物として得た。泡状物を真空中
２５℃で乾燥した（ｒｌ、ｐ、５３〜６１℃（収縮）、
６１〜６７℃（融解））。
ＣＨｔ Ｃ１ｖ ）を行ない、標記化合物をエーテル／
ヘキサンから淡黄色泡状物として得た。泡状物を真空中
２５℃で乾燥した（ｒｌ、ｐ、５３〜６１℃（収縮）、
６１〜６７℃（融解））。
ＴＬＣ：単一スポット Ｒ＝０．３８、シ１ツカゲル、
ＣＨｔＣｌｌ、中３％ （ｖ／ｖ ） Ｅｔ、ＯｏＮＭ
Ｒニスベクトルは標記構造と一致。
ＣＨｔＣｌｌ、中３％ （ｖ／ｖ ） Ｅｔ、ＯｏＮＭ
Ｒニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９９．８％純粋。
質量スペクトル：ｍ／１＝４０２ＶＣ分子イオン。
理論値（Ｃ２４ＨＩ９ Ｎｔ ｏ２ Ｑ！として計算）
：Ｃ，７１，５５； Ｈ，４，７５； Ｎ、 ６．９
５； ＣＡ８．８０；実測値； Ｃ，７１，３４： Ｈ，４，７９； Ｎ、 ６．８
１； Ｃ４８，９４゜実施例１４ ２−Ｎ−（Ｎ”−Ｂｏｃ−Ｌ−トＩＪブトファニル）ア
ミノベンゾフェノン（４，８９ｍ 。
：Ｃ，７１，５５； Ｈ，４，７５； Ｎ、 ６．９
５； ＣＡ８．８０；実測値； Ｃ，７１，３４： Ｈ，４，７９； Ｎ、 ６．８
１； Ｃ４８，９４゜実施例１４ ２−Ｎ−（Ｎ”−Ｂｏｃ−Ｌ−トＩＪブトファニル）ア
ミノベンゾフェノン（４，８９ｍ 。
８６８４ミリモル）をＥｔＯＡｃ （１００ｍｌ ）
に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ガス）で２
０分間飽和し、１０分間攪拌し真空中で蒸発乾燥してＡ
、２−Ｎ−（Ｌ−トぎノプトファニル）アミノベンゾフ
ェノン・ｔｌｉＫ 酸ｆｆｌ ヲ淡黄色固形物として得
、真空中２５℃で乾燥した。Ａは実施例１５から１８ま
での化合物の調製に使用した。
に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ガス）で２
０分間飽和し、１０分間攪拌し真空中で蒸発乾燥してＡ
、２−Ｎ−（Ｌ−トぎノプトファニル）アミノベンゾフ
ェノン・ｔｌｉＫ 酸ｆｆｌ ヲ淡黄色固形物として得
、真空中２５℃で乾燥した。Ａは実施例１５から１８ま
での化合物の調製に使用した。
実施例１５
化合物Ａ（実施例１４）（４２０■、１．０ミーＩＪ
モル）を水（５ｒｎｌ）及びＣＨｔ （Ａ （２０’ｒ
ｎｌｌ）の間で分配した。Ｉ Ｎ、−ＮａＯＨ（２，０
ｍ）を添加し混液を０℃に冷却した。混液を塩化ｐ−ク
ロロベンゾイル（０，１２７ｒｎｌ、１ミリモル）、次
いでＩ Ｎ−ＮａＯＨ（０，５ｍＪ ）で処理した。１
０分間攪拌後混液をＣＨｌ ’Ａ （２Ｘ２５蔵）で抽
出した。合併した有機抽出液を水及びブラインで洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、沢過し真空中で蒸発乾燥した
。クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ２偽中輪中（ｖ／
ｖ）Ｅｔ２０ ）を行なった後、標記化合物をＥｔ、０
から白色泡状物として得、このものを真空中６５℃で乾
燥した（ｍ、ｐ、９５〜１０−５℃（収縮）、１０５〜
８℃（融解） ）。
モル）を水（５ｒｎｌ）及びＣＨｔ （Ａ （２０’ｒ
ｎｌｌ）の間で分配した。Ｉ Ｎ、−ＮａＯＨ（２，０
ｍ）を添加し混液を０℃に冷却した。混液を塩化ｐ−ク
ロロベンゾイル（０，１２７ｒｎｌ、１ミリモル）、次
いでＩ Ｎ−ＮａＯＨ（０，５ｍＪ ）で処理した。１
０分間攪拌後混液をＣＨｌ ’Ａ （２Ｘ２５蔵）で抽
出した。合併した有機抽出液を水及びブラインで洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、沢過し真空中で蒸発乾燥した
。クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ２偽中輪中（ｖ／
ｖ）Ｅｔ２０ ）を行なった後、標記化合物をＥｔ、０
から白色泡状物として得、このものを真空中６５℃で乾
燥した（ｍ、ｐ、９５〜１０−５℃（収縮）、１０５〜
８℃（融解） ）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒｆ ＝０．６８、シリカゲル
、ＣＨ，輪中２０％Ｅｔ２０゜ ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ，輪中２０％Ｅｔ２０゜ ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９８．５％純粋。
質量スペクトル：ｙｉ／１＝５２１１Ｃ分子イオン。
理論値（Ｃ：＋＋ Ｈ２４αＮ３０３として計算）：Ｃ
，７１，３３； Ｈ，４，６３； Ｎ、 ８．０５；
ｃＡ６．７９；実測値： Ｃ，７１，＋６； Ｈ，４，６８； Ｎ、 ８．０３；
ＣＡ６．６３゜実施例１６ 化合物（実施例１４）（４２０■、１．０ミリモル）を
水（５ゴ）とＣＨｔ （Ａ Ｃ２５ｍｌ ）の間で分配
した。Ｉ Ｎ−Ｎａｏｎ（２，ｏＦｎｌ）を添加し混液
を０℃に冷却した。３０分毎に添加した四つの等量部分
の塩化アセチル〔各０．０７１ｍｅ、 １．０ミリモ
ル）及びＩＮ−Ｎ−ａＯＨ（水溶液）（各１ｄ）で上記
混液を処理した。更に３０分間攪拌後混液をＣＨ，Ｃ４
（２×２５Ｆｎｌ）で抽出した。合併した有機抽出液を
水及びブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、＋５
過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲ
ル、ＣＨ２Ｃ４中２０％（ｖ／ｖ ）Ｅｔ２０ ）を行
なった後、標記化合物をＥｔｔＯから灰白色泡状物とし
て得、真空中６５℃で乾燥したｃｍｐｔｔｏ〜１１４℃
、収縮；１１０〜１１４℃、融解）。
，７１，３３； Ｈ，４，６３； Ｎ、 ８．０５；
ｃＡ６．７９；実測値： Ｃ，７１，＋６； Ｈ，４，６８； Ｎ、 ８．０３；
ＣＡ６．６３゜実施例１６ 化合物（実施例１４）（４２０■、１．０ミリモル）を
水（５ゴ）とＣＨｔ （Ａ Ｃ２５ｍｌ ）の間で分配
した。Ｉ Ｎ−Ｎａｏｎ（２，ｏＦｎｌ）を添加し混液
を０℃に冷却した。３０分毎に添加した四つの等量部分
の塩化アセチル〔各０．０７１ｍｅ、 １．０ミリモ
ル）及びＩＮ−Ｎ−ａＯＨ（水溶液）（各１ｄ）で上記
混液を処理した。更に３０分間攪拌後混液をＣＨ，Ｃ４
（２×２５Ｆｎｌ）で抽出した。合併した有機抽出液を
水及びブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、＋５
過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲ
ル、ＣＨ２Ｃ４中２０％（ｖ／ｖ ）Ｅｔ２０ ）を行
なった後、標記化合物をＥｔｔＯから灰白色泡状物とし
て得、真空中６５℃で乾燥したｃｍｐｔｔｏ〜１１４℃
、収縮；１１０〜１１４℃、融解）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒｆ ＝０．２２、シリカゲル
、ＣＨ，Ｃ２中２０％（ｖ ／ ｖ ） Ｅｔ２０゜Ｎ
ＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ，Ｃ２中２０％（ｖ ／ ｖ ） Ｅｔ２０゜Ｎ
ＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９９．８チ純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ ｔ＝ ４２５ Ｋ分子イオ
ン。
ン。
理論値（Ｃ４６Ｈ２Ｓ Ｎｓ ０３ ・０． Ｉ Ｃ４
ＨＩＯＯとして計算）： Ｃ１７３，２５； Ｈ，５，５９； Ｎ、９．７１
；実測値： ｃ、 ７２．８７； Ｈ，５，５４： Ｎ５１０．
００゜実施例１７ 化合物Ａ（実施例１４）（３０ＣＩＦ＃、０．７１４ミ
リモル）、チオフェノ−３−カルボン酸（１０１＋＋ｖ
、０．７８６ミリモル）、１−工、チル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤ
Ｃ１１５１〜、０．７８６ミリモル）及び１−ヒドロ壬
シベンソトリアゾール・水和物（ＨＢ Ｔ。
ＨＩＯＯとして計算）： Ｃ１７３，２５； Ｈ，５，５９； Ｎ、９．７１
；実測値： ｃ、 ７２．８７； Ｈ，５，５４： Ｎ５１０．
００゜実施例１７ 化合物Ａ（実施例１４）（３０ＣＩＦ＃、０．７１４ミ
リモル）、チオフェノ−３−カルボン酸（１０１＋＋ｖ
、０．７８６ミリモル）、１−工、チル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤ
Ｃ１１５１〜、０．７８６ミリモル）及び１−ヒドロ壬
シベンソトリアゾール・水和物（ＨＢ Ｔ。
１０６■、０．７８６ミリモル）を新しく脱気したＤＭ
Ｆ （２ｍ）に合併し室温で攪拌した。
Ｆ （２ｍ）に合併し室温で攪拌した。
溶液のｐｌｌをＥｔ３Ｎで９．０〜９．５に調節し攪拌
を２４時間継続した。混液を真空中で蒸発し、１０ Ｔ
ｏ Ｎａ２ ｃｏ、（水溶液）で処理しＣＨ，（Ａ（３
Ｘ ２０ ｍｅ ）で抽出した。合併した抽出液を水（
ｔｘｚＯＴｎ！、）、１０％クエン酸（１×２０−）、
水（１×２０ｒｎｌ）、及びブライン（ｌＸ２０ｍｌ）
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、を過し真空中で蒸発
乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，Ｌ：４
）を行なった後、標記化合物をＣＨ２ｐ （蒸発後）か
ら淡黄色固形物として得た。固形物を５６℃で乾燥した
（ｍ、ｐ、９０〜１１０℃、収縮しないで融解）。
を２４時間継続した。混液を真空中で蒸発し、１０ Ｔ
ｏ Ｎａ２ ｃｏ、（水溶液）で処理しＣＨ，（Ａ（３
Ｘ ２０ ｍｅ ）で抽出した。合併した抽出液を水（
ｔｘｚＯＴｎ！、）、１０％クエン酸（１×２０−）、
水（１×２０ｒｎｌ）、及びブライン（ｌＸ２０ｍｌ）
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、を過し真空中で蒸発
乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，Ｌ：４
）を行なった後、標記化合物をＣＨ２ｐ （蒸発後）か
ら淡黄色固形物として得た。固形物を５６℃で乾燥した
（ｍ、ｐ、９０〜１１０℃、収縮しないで融解）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝’０．５２、シリカゲル、
ＣＨ，Ｃ２中２０ ％ （ｖ ／ ｖ ）ｇｔ、ｏ
。
ＣＨ，Ｃ２中２０ ％ （ｖ ／ ｖ ）ｇｔ、ｏ
。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９９．２％純粋。
質量スペクトル：分子イオン−４９３゜理論値（Ｃ２１
１Ｈ２Ｓ Ｎｓ Ｏ３Ｓとして計算）：ｃ、 ７０．５
７； Ｈ，４，７０； Ｎ、 ８．５ｔ； ｓ、 ６
．５０；実測値： Ｃ，７０，５２： ）Ｔ、 ４．旧； Ｎ、 ８．３６
； Ｓ、 ６．５２゜実施例１８ 化合物Ａ（実施例１４）（１，７５ｆ、４．１７ミリモ
ル）、Ｂｏａ−グリシノ（８０３■、４５８ミリモル）
、ＥＤＣ（８８０〜、４．５８ミリモル）、及びＨＢＴ
（６１９■、４．５８ミリモル）を新しく脱気したＤＭ
Ｆ（１３ｄ）に合併し２５℃で攪拌した。溶液のｐＨを
Ｅｔ３Ｎで９０〜９．５に調節し、攪拌を２４時間継続
した。反応は実施例１７におけるように進行させた。ク
ロマトグラフ（シリカゲ／Ｌ、 ｌ ： １ （ｖ／
ｖ ）ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）を行なった後、標記
化合物をＥｔ、Ｏから黄色泡状物として得、真空中４０
℃で乾燥した（ｍ、９．７７〜９５℃、収縮−９５〜７
℃、融解）。
１Ｈ２Ｓ Ｎｓ Ｏ３Ｓとして計算）：ｃ、 ７０．５
７； Ｈ，４，７０； Ｎ、 ８．５ｔ； ｓ、 ６
．５０；実測値： Ｃ，７０，５２： ）Ｔ、 ４．旧； Ｎ、 ８．３６
； Ｓ、 ６．５２゜実施例１８ 化合物Ａ（実施例１４）（１，７５ｆ、４．１７ミリモ
ル）、Ｂｏａ−グリシノ（８０３■、４５８ミリモル）
、ＥＤＣ（８８０〜、４．５８ミリモル）、及びＨＢＴ
（６１９■、４．５８ミリモル）を新しく脱気したＤＭ
Ｆ（１３ｄ）に合併し２５℃で攪拌した。溶液のｐＨを
Ｅｔ３Ｎで９０〜９．５に調節し、攪拌を２４時間継続
した。反応は実施例１７におけるように進行させた。ク
ロマトグラフ（シリカゲ／Ｌ、 ｌ ： １ （ｖ／
ｖ ）ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）を行なった後、標記
化合物をＥｔ、Ｏから黄色泡状物として得、真空中４０
℃で乾燥した（ｍ、９．７７〜９５℃、収縮−９５〜７
℃、融解）。
ＴＬＣ：単一スポット Ｒｆ ＝０．２２、シリカゲル
、ＣＨ，Ｃ２中２５％（Ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔ２０゜
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
、ＣＨ，Ｃ２中２５％（Ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔ２０゜
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰ Ｌ Ｃ： ９７％純粋。
理論値（Ｃｓ＋ Ｈ３２Ｎ４０Ｓ・０．２Ｈｔ Ｏとし
て計算）：Ｃ，６８，４１； Ｈ，６，００； Ｎ
、１０．３０；実測１直： Ｃ，６８，３０； Ｈ，６，２１； ＮＸ１０．２
９゜実施例１９ ンゾフエノン シ ２−Ｎ−ＣＮ −Ｂｏｃ−グリシル−Ｌ−トリプトフ
ァニル）アミノベンゾフェノン（１，４６ｆｒｎ −、
２−７ミリモル）をＥｔＯＡ（！（２０ｄ）に溶解した
。溶液を０℃に冷却し、Ｈｃｌ、ガスで２０分間飽和し
、１０分間攪拌し、真空中で蒸発乾燥した。固形残留物
をＢｏｃ−Ｌ−メチオニン（６１７ｍｇ、２４７ミリモ
ル）、ＥＤＣ（４７５〜、２．４７ミリモル）及びＨＢ
Ｔ（３３４■、２４７ミリモル）と新しく脱気したＤＭ
Ｆ （１５Ｆｎｌ）中で合併し２５℃で攪拌した。溶液
のｐＨをＥｔ３Ｎで９．０〜９．５に調節し攪拌を２４
時間継続した。反応は実施例１７＆？：おけるように進
行させた。
て計算）：Ｃ，６８，４１； Ｈ，６，００； Ｎ
、１０．３０；実測１直： Ｃ，６８，３０； Ｈ，６，２１； ＮＸ１０．２
９゜実施例１９ ンゾフエノン シ ２−Ｎ−ＣＮ −Ｂｏｃ−グリシル−Ｌ−トリプトフ
ァニル）アミノベンゾフェノン（１，４６ｆｒｎ −、
２−７ミリモル）をＥｔＯＡ（！（２０ｄ）に溶解した
。溶液を０℃に冷却し、Ｈｃｌ、ガスで２０分間飽和し
、１０分間攪拌し、真空中で蒸発乾燥した。固形残留物
をＢｏｃ−Ｌ−メチオニン（６１７ｍｇ、２４７ミリモ
ル）、ＥＤＣ（４７５〜、２．４７ミリモル）及びＨＢ
Ｔ（３３４■、２４７ミリモル）と新しく脱気したＤＭ
Ｆ （１５Ｆｎｌ）中で合併し２５℃で攪拌した。溶液
のｐＨをＥｔ３Ｎで９．０〜９．５に調節し攪拌を２４
時間継続した。反応は実施例１７＆？：おけるように進
行させた。
クロマトグラフ（２Ｘ１シリカゲル、ｃＨ２α２中２％
（ｖ ／ ｖ ） ＭｅＯＨ）を行ない、標記化合物を
ＢｔｔＯ／へ壬サンから淡黄色固形物として得た。固形
物を真空中５６℃で乾燥した（ｍ、ｐ、９５〜１０８℃
）。
（ｖ ／ ｖ ） ＭｅＯＨ）を行ない、標記化合物を
ＢｔｔＯ／へ壬サンから淡黄色固形物として得た。固形
物を真空中５６℃で乾燥した（ｍ、ｐ、９５〜１０８℃
）。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９７．２チ純粋。
質量スペクトル： （ＦＡＢ）ｍ／Ｌ＝６７２にＭ −
１−Ｈ。
１−Ｈ。
理論値ｃ、 Ｃ３１！ Ｈ４１Ｎ５０６ Ｓとして計算
）：Ｃ，６４，３６； Ｈ，６，１５： Ｎ、 １０．
４３； Ｓ、 ４．７７；実測値： Ｃ，６４，２９； Ｈ，６，５１： Ｎ、 １０．３２
； Ｓ、 ４．５７゜実施例２〇 −と− ２−Ｎ−（Ｎ“−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニル−グリシル−
Ｌ−トリプトファニル）アミノベンゾフェノン（６２０
Ｔｎｇ、０．９２３ミリモル〕をＥｔＯＡｃ （５ｍ
ｌ ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣ／！ガス
で２０分間飽和し、１０分間攪拌し、真空中で蒸発乾燥
した。固形残留物をＥｔＯＡｃ （４ｍｌ ）中Ｎ
−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１６１■、０．５１２ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ。
）：Ｃ，６４，３６； Ｈ，６，１５： Ｎ、 １０．
４３； Ｓ、 ４．７７；実測値： Ｃ，６４，２９； Ｈ，６，５１： Ｎ、 １０．３２
； Ｓ、 ４．５７゜実施例２〇 −と− ２−Ｎ−（Ｎ“−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニル−グリシル−
Ｌ−トリプトファニル）アミノベンゾフェノン（６２０
Ｔｎｇ、０．９２３ミリモル〕をＥｔＯＡｃ （５ｍ
ｌ ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＨＣ／！ガス
で２０分間飽和し、１０分間攪拌し、真空中で蒸発乾燥
した。固形残留物をＥｔＯＡｃ （４ｍｌ ）中Ｎ
−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１６１■、０．５１２ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ。
０．０５６ｒｎ１．．０．５１２ミリモル）及びクロロ
ギ酸イソブチル（０，６６＃＋７！、０．５１２ミリモ
ル）の懸濁液に一５℃で攪拌しながら添加した。ＮＭＭ
の第二の部分を直接添加し反応液を３時間攪拌した。反
応液を水（５ゴ）で処理しＥ ｔ ＯＡ ｃ （３Ｘ
５ ｍｌ ）で抽出した。合併した有機層を０，５Ｍク
エン酸（２×）、水（２×）、Ｉ Ｎ ＮａＨＣＯ８（
水溶液）（２Ｘ）、水（２×）、及びブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ｒ過し真空中で蒸発した。ク
ロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、次いでシリカ
ゲル、１８０ ／ １０ ／ １ ／ １ （ｖ ／
ｖ ／ｖ ／ ｖ ） ＣＨ２（Ａ ／ＭｅＯＨ／Ｆｂ
Ｏ／ＨＯＡｃ ） を行ない、標記化合物をＥｔ、
ｏ（蒸発後）から灰白色固形物として得た。固形物を真
空中６５℃で乾燥した（ｍ、Ｐ、１２５〜４０℃）。
ギ酸イソブチル（０，６６＃＋７！、０．５１２ミリモ
ル）の懸濁液に一５℃で攪拌しながら添加した。ＮＭＭ
の第二の部分を直接添加し反応液を３時間攪拌した。反
応液を水（５ゴ）で処理しＥ ｔ ＯＡ ｃ （３Ｘ
５ ｍｌ ）で抽出した。合併した有機層を０，５Ｍク
エン酸（２×）、水（２×）、Ｉ Ｎ ＮａＨＣＯ８（
水溶液）（２Ｘ）、水（２×）、及びブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ｒ過し真空中で蒸発した。ク
ロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、次いでシリカ
ゲル、１８０ ／ １０ ／ １ ／ １ （ｖ ／
ｖ ／ｖ ／ ｖ ） ＣＨ２（Ａ ／ＭｅＯＨ／Ｆｂ
Ｏ／ＨＯＡｃ ） を行ない、標記化合物をＥｔ、
ｏ（蒸発後）から灰白色固形物として得た。固形物を真
空中６５℃で乾燥した（ｍ、Ｐ、１２５〜４０℃）。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９８．３％純粋。
質量スペクトル： （ＦＡＢ ）ｍ／１＝８６９にＭ
＋ Ｔ（。
＋ Ｔ（。
理論値（Ｃ４１１Ｈ４’８ Ｎ６０ｓ Ｓとして計算）
：Ｃ，６６，３４： Ｈ，５，５７： Ｎ、 ９．６７
：実測１直； Ｃ，６６，４７： Ｈ，５，８３； Ｎ、 ９．５３゜
実施例２１ エノン ２〜Ｎ−（Ｎ’ −ｏｃ−Ｌ−トリプトフアニル）ア
ミノ−５−クロロベンゾフェノン ゛（４，Ｏ
ｆｍ 、 ７．７２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）Ｋ溶解した。溶液をＯ′ｃＫ冷却し、Ｈ（Ｊガスで２
０分間飽和し、１０分間攪拌し真空中蒸発乾燥した。固
形残留物をＣＨ２α２（５０ｍｌ ）に懸濁し、０℃に
冷却し、塩化チオフェン−３−カルボニル（１，１３Ｓ
’ｍ 。
：Ｃ，６６，３４： Ｈ，５，５７： Ｎ、 ９．６７
：実測１直； Ｃ，６６，４７： Ｈ，５，８３； Ｎ、 ９．５３゜
実施例２１ エノン ２〜Ｎ−（Ｎ’ −ｏｃ−Ｌ−トリプトフアニル）ア
ミノ−５−クロロベンゾフェノン ゛（４，Ｏ
ｆｍ 、 ７．７２ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ
）Ｋ溶解した。溶液をＯ′ｃＫ冷却し、Ｈ（Ｊガスで２
０分間飽和し、１０分間攪拌し真空中蒸発乾燥した。固
形残留物をＣＨ２α２（５０ｍｌ ）に懸濁し、０℃に
冷却し、塩化チオフェン−３−カルボニル（１，１３Ｓ
’ｍ 。
７．７２ミリモルノで処理した。ｐＨｅＥｔ３Ｎで７．
４〜７．６に調節した。１５分間攪拌後有機溶液を１０
％ＮａＨＣＯ３（％ ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、ｒ過し真空中蒸発乾燥した。フラッシ
ュクロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，α、中５％Ｅｔ
、Ｏ）を行なった後、標記化合物をＦ、ｔ２０ ／ Ｃ
Ｈ２α、から灰白色固形物として得た。化合物を真空中
７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ、 １ｔｏ〜４℃）。
４〜７．６に調節した。１５分間攪拌後有機溶液を１０
％ＮａＨＣＯ３（％ ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、ｒ過し真空中蒸発乾燥した。フラッシ
ュクロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ，α、中５％Ｅｔ
、Ｏ）を行なった後、標記化合物をＦ、ｔ２０ ／ Ｃ
Ｈ２α、から灰白色固形物として得た。化合物を真空中
７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ、 １ｔｏ〜４℃）。
ＴＬＣ：単一スポット Ｒｆ＝ ０．２６、シリカ（、
Ｅ、ＣＨ２（Ａ中１０％Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトル
は標記構造と一致。
Ｅ、ＣＨ２（Ａ中１０％Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトル
は標記構造と一致。
ＣＨ，偽存在。
ＨＰＬＣ：９９．７％純粋。
質量スペクトル：ｍ／１＝５２７１Ｃ分子イオン。
理論値（Ｃ２９Ｈｔｔ Ｎ３α０３Ｓ・０．４３ＣＨ２
ｃ／４ として計算し Ｃ，６２，６１； Ｈ，４，０８； Ｎ、 ７．４４；
ｃＡｌｌ、６８；実測値コ Ｃ，６２，３４： Ｈ，４，１７： Ｎ、 ７．３６；
Ｃ４１１，５０゜実施例２２ 実施例２１の化合物（３，４５？ｍ’、 ６．５３ミリ
モル）をトリプルオロ酢酸（３０ｍ７りに溶解し、トリ
エチルシラン（７４４３，９ミリモル）と共に処理し、
室温で攪拌した。
ｃ／４ として計算し Ｃ，６２，６１； Ｈ，４，０８； Ｎ、 ７．４４；
ｃＡｌｌ、６８；実測値コ Ｃ，６２，３４： Ｈ，４，１７： Ｎ、 ７．３６；
Ｃ４１１，５０゜実施例２２ 実施例２１の化合物（３，４５？ｍ’、 ６．５３ミリ
モル）をトリプルオロ酢酸（３０ｍ７りに溶解し、トリ
エチルシラン（７４４３，９ミリモル）と共に処理し、
室温で攪拌した。
３０分後反応液を真空中で蒸発乾燥し残留物を水で処理
し、飽和Ｎａ２ ＣＯ３（水溶液）で塩基性化し、Ｅｔ
ＯＡｃ （３Ｘ ）で抽出した。合併した有機抽出液
を水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、ｆ
過し真空中で蒸発乾燥した。得られた一対のジアステレ
オマーをクロマトグラフ（シリカゲル、３０％〜５０％
、ＣＨ，Ｃ／、 中Ｅｔ、Ｏ） により分離し真空
中で蒸発乾燥した。
し、飽和Ｎａ２ ＣＯ３（水溶液）で塩基性化し、Ｅｔ
ＯＡｃ （３Ｘ ）で抽出した。合併した有機抽出液
を水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、ｆ
過し真空中で蒸発乾燥した。得られた一対のジアステレ
オマーをクロマトグラフ（シリカゲル、３０％〜５０％
、ＣＨ，Ｃ／、 中Ｅｔ、Ｏ） により分離し真空
中で蒸発乾燥した。
Ａ、 ｊり速く移動する化合物、化合物Ａ（ＴＬＣ−
Ｒ，＝０．２９、シリカＧＦ。
Ｒ，＝０．２９、シリカＧＦ。
ＣＨ，輪中４０チＥｔ、 Ｏ）をＥｔ、ｏから黄色泡状
物として単離した。化合物を真空中６９℃で乾燥した（
ｍ、ｐ、８８〜９２℃、収縮、１０５〜８℃、融解）。
物として単離した。化合物を真空中６９℃で乾燥した（
ｍ、ｐ、８８〜９２℃、収縮、１０５〜８℃、融解）。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９６％純粋。
質量スペクトル： ｍ ／ Ｌ ＝ ５２９に分子イオ
ン。
ン。
理論値（Ｃ，、Ｈ２４Ｃ／！Ｎ５Ｃ１３Ｓとして計算）
：Ｃ，６５，７１； Ｈ，４，５６： Ｎ、 ？、９３
；ＣＡ６．６９；実撰１■直： Ｃ，６５，５５； Ｈ，４，６４； Ｎ、 ７．７６；
ｃＡ６．４６゜Ｂ、 よりゆっくり移動する化合物、化
合物Ｂ（ＴＬＣ−Ｒ＝０．１９、シリカＧＦ、ＣＨ，Ｃ
／、 中ａＯ％Ｅｔ、ｏ）をＥｔ、Ｏから黄色泡状物
として単離した。化合物は真空中６９℃で乾燥した（ｍ
、ｐ、９７〜１１０℃）。
：Ｃ，６５，７１； Ｈ，４，５６： Ｎ、 ？、９３
；ＣＡ６．６９；実撰１■直： Ｃ，６５，５５； Ｈ，４，６４； Ｎ、 ７．７６；
ｃＡ６．４６゜Ｂ、 よりゆっくり移動する化合物、化
合物Ｂ（ＴＬＣ−Ｒ＝０．１９、シリカＧＦ、ＣＨ，Ｃ
／、 中ａＯ％Ｅｔ、ｏ）をＥｔ、Ｏから黄色泡状物
として単離した。化合物は真空中６９℃で乾燥した（ｍ
、ｐ、９７〜１１０℃）。
ＴＬＣ：単一スポット。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：９７．４％純粋。
質量スペクトル：ｍ／１＝５２９に分子イオン。
理論値（Ｃ２１１ＨｕαＮ３０３Ｓとして計算）：Ｃ，
６５，７１； Ｈ，４，５６： Ｎ、 ７．９３： Ｃ
１，６，６９；実測値： Ｃ，６５，８８； Ｈ，４，７２： Ｎ、 ７．８６；
ＣＡ６．６５゜実施例２３ 実施例２２の化合物Ａ（１００■、０．１８９ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン・−水和物（５１，８ｍｇ、
０．２０８ミリモル）、及び１−ヒドロ千ジベンゾトリ
アシー元・水和物（ＨＢＴ、２８．Ｏｒｎ？、ミリモル
）をＣＨ，Ｃ４（４ｄ）に溶解した。溶液を０℃に冷却
しＤＣＣ（ＣＨ，ＣＩ！２中ＩＭ溶液の０．２０８ゴ）
で処理した。混液を２５℃で２４時間攪拌し、次いで沢
過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲ
ル、ＣＨ２Ｃ／、中１０％Ｅｔ、０）を行なった後、標
記化合物をＥｔ、０（蒸発後）から淡黄色固形物として
得た。化合物を真空中７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
６５，７１； Ｈ，４，５６： Ｎ、 ７．９３： Ｃ
１，６，６９；実測値： Ｃ，６５，８８； Ｈ，４，７２： Ｎ、 ７．８６；
ＣＡ６．６５゜実施例２３ 実施例２２の化合物Ａ（１００■、０．１８９ミリモル
）、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン・−水和物（５１，８ｍｇ、
０．２０８ミリモル）、及び１−ヒドロ千ジベンゾトリ
アシー元・水和物（ＨＢＴ、２８．Ｏｒｎ？、ミリモル
）をＣＨ，Ｃ４（４ｄ）に溶解した。溶液を０℃に冷却
しＤＣＣ（ＣＨ，ＣＩ！２中ＩＭ溶液の０．２０８ゴ）
で処理した。混液を２５℃で２４時間攪拌し、次いで沢
過し真空中で蒸発乾燥した。クロマトグラフ（シリカゲ
ル、ＣＨ２Ｃ／、中１０％Ｅｔ、０）を行なった後、標
記化合物をＥｔ、０（蒸発後）から淡黄色固形物として
得た。化合物を真空中７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
１２０〜３０° ）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ，、＝０．６４、シリカＧＦ
、ＣＨ２Ｃｌ！２中１５％Ｆｊｔ、ｏＯＮＭＲニスベク
トルは標記構造と一致。
、ＣＨ２Ｃｌ！２中１５％Ｆｊｔ、ｏＯＮＭＲニスベク
トルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：絶対配置が決定されていない単一の立体異性
体（９９，０％）。
体（９９，０％）。
質量スペクトル： （ＦＡＢ）ｍ／Ａ＝７４３（Ｍ 十
Ｈ）。
Ｈ）。
理論値（Ｃ４０Ｈ４３Ｎ４αＯａＳとして計算）：Ｃ，
６４，６３； Ｈ，５，８３； Ｎ、 ７．５４； Ｃ
２，４，７７゜実測値： Ｃ，６４，５５： Ｈ，６，０５； Ｎ、 ７．２５；
（１４４，７５゜実施例２４ 実施例２２の化合物Ａを実施例２２の化合物Ｂに置き換
えたことを除いて、同一の試薬と量を用いて実施例２３
の手順を実行した。
６４，６３； Ｈ，５，８３； Ｎ、 ７．５４； Ｃ
２，４，７７゜実測値： Ｃ，６４，５５： Ｈ，６，０５； Ｎ、 ７．２５；
（１４４，７５゜実施例２４ 実施例２２の化合物Ａを実施例２２の化合物Ｂに置き換
えたことを除いて、同一の試薬と量を用いて実施例２３
の手順を実行した。
標記化合物はＥｔ、Ｏ蒸発後から入山固形物として得た
。固形物を真空中７８℃で乾燥した（ｍ、ＩＴ、１２３
〜３２℃、泡状物）。
。固形物を真空中７８℃で乾燥した（ｍ、ＩＴ、１２３
〜３２℃、泡状物）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒｆ＝ ０．５１、シリカＧＦ
、ＣＨ２Ｃ／！２中１５％Ｅｔ、Ｏ８ＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。
、ＣＨ２Ｃ／！２中１５％Ｅｔ、Ｏ８ＮＭＲニスベクト
ルは標記構造と一致。
ＨＰＬＣ：絶対配置が決定されていない単一の立体異性
体（９８，５％）。
体（９８，５％）。
質量スペクトル： （ＦＡＢ）ｍ／ｌ＝７４３（Ｍ十Ｈ
）。
）。
理論値（Ｃ４゜Ｈ４３Ｎ、αｏ、 ｓとして計算）：Ｃ
，６４，６３； Ｈ，５，８３； Ｎ、 ７．５４；
ＣＡ４．７７゜実測値： Ｃ，６４，５２： Ｈ，５，６８； Ｎ、 ７．４５：
ＣＡ４．８００実施例２５ Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン・水和物をＢｏｃ−Ｄ−ロイシン
・水和物に置き換えたことを除いて、同一の試薬と量を
用いて実施例２３の手順を実行した。標記化合物はＥｔ
２０（蒸発後）から白色固形物として得た。化合物は真
空中７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ、１１７〜２３℃、泡状
物）。
，６４，６３； Ｈ，５，８３； Ｎ、 ７．５４；
ＣＡ４．７７゜実測値： Ｃ，６４，５２： Ｈ，５，６８； Ｎ、 ７．４５：
ＣＡ４．８００実施例２５ Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン・水和物をＢｏｃ−Ｄ−ロイシン
・水和物に置き換えたことを除いて、同一の試薬と量を
用いて実施例２３の手順を実行した。標記化合物はＥｔ
２０（蒸発後）から白色固形物として得た。化合物は真
空中７８℃で乾燥した（ｍ、ｐ、１１７〜２３℃、泡状
物）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．５０、シリカＧＦ、Ｃ
Ｈ２Ｃ４中１５％Ｅｔ、Ｏ０ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
Ｈ２Ｃ４中１５％Ｅｔ、Ｏ０ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
ＨＰＬＣ：絶対配置が決定されていない単一の立体異性
体（９９，２％）。
体（９９，２％）。
Ｉｔ ｉｉｔスペクトル（Ｆ Ａ Ｂ ） ： ｍ ／
ｌ ＝ ７４３（Ｍ＋Ｈ）。
ｌ ＝ ７４３（Ｍ＋Ｈ）。
理論値（Ｃ４Ｑ Ｈ４３Ｎ４ ＣＩ Ｏａ Ｓとして計
算）：Ｃ，６４，６３； Ｈ，５，８３： Ｎ、 ７．
５４； Ｃ１，４，７７゜実測値： Ｃ，６４，９２： Ｈ，６，２３； Ｎ、 ７．５３；
ＣＡ４．７７゜実施例２６ 実施例２２の化合物Ａ及びＢｏｃ−Ｌ−ロイシン・水和
物をそれぞれ実施例２２の化合物Ａ及びＢｏｃ−Ｄ−ロ
イシン・水和物に置き換えたことを除いて実施例２３の
手順を実行した。標記化合物をＥｔ、Ｏ（蒸発後）から
灰白色泡状物として得た。化合物を真空中７８℃で乾燥
した（ｍ、ｐ、１２２〜３０℃、泡状物）。
算）：Ｃ，６４，６３； Ｈ，５，８３： Ｎ、 ７．
５４； Ｃ１，４，７７゜実測値： Ｃ，６４，９２： Ｈ，６，２３； Ｎ、 ７．５３；
ＣＡ４．７７゜実施例２６ 実施例２２の化合物Ａ及びＢｏｃ−Ｌ−ロイシン・水和
物をそれぞれ実施例２２の化合物Ａ及びＢｏｃ−Ｄ−ロ
イシン・水和物に置き換えたことを除いて実施例２３の
手順を実行した。標記化合物をＥｔ、Ｏ（蒸発後）から
灰白色泡状物として得た。化合物を真空中７８℃で乾燥
した（ｍ、ｐ、１２２〜３０℃、泡状物）。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．５０、シリカＧ、ＦＸ
ＣＨ２Ｃ４中１５％Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトルは標
記構造と一致。
ＣＨ２Ｃ４中１５％Ｅｔ２０゜ＮＭＲニスベクトルは標
記構造と一致。
ＨＰＬＣ：絶対配置が決定されていない単一の立体異性
体（９９，５％）。
体（９９，５％）。
質量スペクトル（Ｆ Ａ Ｂ ） ： ｍ ／ Ｌ ＝
７４３（Ｍ ＋ Ｈ）。
７４３（Ｍ ＋ Ｈ）。
理論値（Ｃ４ｏ）１４３Ｎ４Ｃ１０６Ｓとして計算）：
Ｃ，６４，６３； Ｈ，５，８３： Ｎ、 ７．５４；
ＣＡ４．７？：実測値： Ｃ，６４，７７； Ｈ，６，０３： Ｎ、 ７．６１；
ＣＡ４．８９゜実施例２７ ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（１２２７２ｎ
、５．２９ミリモル）、３−インドールプロピオン酸（
１，Ｏｆｍ 、 ５．２９ミリモル〕及びＤ ＣＣ（
ＣＨ２偽中輪中溶液の５．２９ｄ）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）に合併した。沢過後真空中で蒸発し、クロマトグラフ
（シリカゲル、ｃＨｐｃａ）を行なって標記化合物をエ
ーテル／ヘキサンから淡黄色泡状物として得た。
Ｃ，６４，６３； Ｈ，５，８３： Ｎ、 ７．５４；
ＣＡ４．７？：実測値： Ｃ，６４，７７； Ｈ，６，０３： Ｎ、 ７．６１；
ＣＡ４．８９゜実施例２７ ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（１２２７２ｎ
、５．２９ミリモル）、３−インドールプロピオン酸（
１，Ｏｆｍ 、 ５．２９ミリモル〕及びＤ ＣＣ（
ＣＨ２偽中輪中溶液の５．２９ｄ）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）に合併した。沢過後真空中で蒸発し、クロマトグラフ
（シリカゲル、ｃＨｐｃａ）を行なって標記化合物をエ
ーテル／ヘキサンから淡黄色泡状物として得た。
泡状物を真空中２５℃で乾燥した（ｍ、ｐ。
５３〜６１℃（収縮）、６１〜７℃（融解））。
ＴＬＣ：単一スポット、Ｒ＝０．３８、シリカＧＦ１
Ｃ■１２時中３チＥｔ、Ｏ０ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
Ｃ■１２時中３チＥｔ、Ｏ０ＮＭＲニスベクトルは標記
構造と一致。
ＨＰ Ｌ Ｃ： ９９．８％純粋。
質量スペクトル： ｍ／ｌ＝ ４０２に分子イオン。
理論＠（Ｃｐｓ Ｈ＋ｏ Ｎ２０ｔ Ｑ！として計算）
：Ｃ，７１，５５； Ｈ，４，７５； Ｎ、６．９
５； α、８．８０；実測値： Ｃ，７１，３４； Ｈ，４，７９； Ｉ’Ｊ、 ６．８
１； ＣＡ８．９４゜実施例２８ ゼン Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−アミノフエニｌリアミン（０
，９２Ｆ、５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン
（１，５２１ｉ’、５ミリモノり及びジシクロへキシル
カルボジイミド （ＣＨ，ＣＩ、 中１Ｍ溶液の５ｒｎｌＶ、、５ミリ
モル）を乾燥したテトラヒドロフラン（７ｄ）に合併し
、周囲温度で４８時間攪拌した。混液を濾過し真空中で
蒸発し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ（２３
０〜４００メツシユ、９インチ（２３ｃｍ ）カラム、
２５．ｍｍ直径、ＣＨ，Ｃ／！、中及び５％（ｖ ／
ｖ ） Ｅｔ２０／ＣＨｔ Ｃ’２溶離溶離性なった。
：Ｃ，７１，５５； Ｈ，４，７５； Ｎ、６．９
５； α、８．８０；実測値： Ｃ，７１，３４； Ｈ，４，７９； Ｉ’Ｊ、 ６．８
１； ＣＡ８．９４゜実施例２８ ゼン Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−アミノフエニｌリアミン（０
，９２Ｆ、５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン
（１，５２１ｉ’、５ミリモノり及びジシクロへキシル
カルボジイミド （ＣＨ，ＣＩ、 中１Ｍ溶液の５ｒｎｌＶ、、５ミリ
モル）を乾燥したテトラヒドロフラン（７ｄ）に合併し
、周囲温度で４８時間攪拌した。混液を濾過し真空中で
蒸発し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ（２３
０〜４００メツシユ、９インチ（２３ｃｍ ）カラム、
２５．ｍｍ直径、ＣＨ，Ｃ／！、中及び５％（ｖ ／
ｖ ） Ｅｔ２０／ＣＨｔ Ｃ’２溶離溶離性なった。
生産物の分画を真空中で蒸発し残留物をＥｔｔＯ／ヘキ
サンがら結晶化した。固形生産物を真空中４００で乾燥
した（ｍ、ｐ、９５〜１０００ ン。
サンがら結晶化した。固形生産物を真空中４００で乾燥
した（ｍ、ｐ、９５〜１０００ ン。
理論値（Ｃ２８Ｈ２ＯＮ４０３として計算）：Ｃ，７］
、４７； Ｈ，６，４３； Ｎ、 １１．９１；実測値
： Ｃ，７１，５２； Ｈ，６，６５； Ｎ、 １１．９５
゜ＴＬＣ：単一成分Ｒ＝ｏ、４ｅ。シリカゲル板を１５
９’ （ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔｔ Ｏ／ ＣＨ２α、
で溶離。
、４７； Ｈ，６，４３； Ｎ、 １１．９１；実測値
： Ｃ，７１，５２； Ｈ，６，６５； Ｎ、 １１．９５
゜ＴＬＣ：単一成分Ｒ＝ｏ、４ｅ。シリカゲル板を１５
９’ （ｖ ／ ｖ ） Ｅ ｔｔ Ｏ／ ＣＨ２α、
で溶離。
ＮＭＲニスベクトルは標記構造と一致。
質量スペクトル： ｍ／Ｌに４７０に分子（オン。
ＨＰＬＣ：９７．８％純粋。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５の直鎖または分枝状アルキ
ル基、低級アルケニル基、 −（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾６、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
−シクロ低級アルキル基、または−（ＣＨ＿２）ＮＲ＾
１Ｒ＾５であり、 Ｒ＾２はＨ、低級アルキル基、置換されたままたは置換
されていないフェニル基（こ ゝで置換基はハロゲン、低級アルキル基、 低級アルコキシ基、カルボキシル基、カ ルボキシ低級アルキル基、ニトロ基、 −ＣＦ＿３、または水酸基のうちの１つまたは２つであ
ることができる。）、 −（ＣＨ＿２）＿ｍＳＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｍＳ
ＯＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｍＳＯ＿２ＣＨ＿３、ま
たは−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾６であり、 Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７、▲数
式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾４及びＲ＾５は独立してＨ、低級アルキル基、また
はシクロ低級アルキル基であり、 Ｒ＾６はＨ、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
置換されたまたは置換されて いないフェニル基、または置換されたま たは置換されていないフェニル低級アル キル基（こゝで置換基はハロゲン、低級 アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ 基、またはＣＦ３＿のうちの１つまたは２つであること
ができる。）であり、 Ｒ＾７及びＲ＾７＿ａは独立してα−またはβ−ナフチ
ル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 低級アルキル基、置換されたまたは置換 されていないフェニル基（こゝで置換基 はハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−ＮＲ＾４Ｒ＾５、
低級アルキル基、または低級アルコキシ 基のうち１つまたは２つであることがで きる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾７またはＲ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼ のときは−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾
７においてｑは１でなく、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ においてｑは０でないことを条件とする。）であり、 Ｒ＾８はＨ、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 であり、 Ｒ＾１＾０はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ＿３であり、Ｒ＾
１＾１とＲ＾１＾２は独立して低級アルキル基またはシ
クロ低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾３はＨまたは▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 Ｒ＾１＾４は低級アルキル基またはフェニル低級アルキ
ル基であり、 Ｒ＾１＾６はＨ、低級アルキル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｎＮＨＣＯＯＲ＾１＾１、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、 −ＯＲ＾１＾１、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｒ＾１＾７はＡ＿１Ａ＿２Ａ＿３−、Ａ＿１Ａ＿３−、
またはＡ＿１−であり、こゝで Ａ＿１はＨ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはアセチル基であり
、 Ａ＿２はＴｙｒ、Ｔｙｒ−Ｏ−硫酸またはフェニル基で
あり、 Ａ＿３はＭｅｔ、ノル−Ｌｅｕ、またはノル−Ｖａｌで
あり、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１または２であり、 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、低級
アルキル基、ハロゲン、低級アルキル チオ基、低級アルコキシ基、 −（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾６、または−ＮＲ＾４Ｒ
＾５であり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
ハロゲン、低級アルキルチオ基、低級ア ルキル、または低級アルコキシ基であり、 Ｘ＾４はＳ、Ｏ、またはＮＲ＾８であり、 Ｘ＾５はＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＣＯＯＲ＾６、ＮＯ＿２
、またはハロゲンであり、 Ｘ６はＯまたはＨＨであり、 Ｘ７はＯまたはＨＨであり、 Ｘ８はＣ＝Ｏ、−ＮＲ＾１＾０、または ▲数式、化学式、表等があります▼である。〕 の化合物及びその医薬的に受容し得る塩。 ２、Ｒ＾１はＨ、低級アルキル基、または −（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾６であり、 Ｒ＾２は置換されたまたは置換されていないフェニル基
（こゝで置換基はハロゲン、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、カ ルボキシル基、カルボキシ低級アルキル 基、ニトロ基、−ＣＦ＿３、または水酸基のうち１つま
たは２つであることができる。）または−（ＣＨ＿２）
ＣＯＯＲ＾６であり、Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）Ｒ＾７で
あり、 Ｒ＾４及びＲ＾５は独立してＨ、低級アルキル基、また
はシクロ低級アルキル基であり、 Ｒ＾６はＨ、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
置換されたまたは置換されて いないフェニル基、または置換されたま たは置換されていないフェニル低級アル キル基（こゝで置換基はハロゲン、低級 アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ 基、またはＣＦ＿３のうち１つまたは２つであることが
できる。）であり、 Ｒ＾７はα−またはβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 低級アルキル基、置換されたまたは置換 されていないフェニル基（こゝで置換基 はハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−ＮＲ＾４Ｒ＾５、
低級アルキル基、または低級アルコキシ のうち１つまたは２つである。） ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾８はＨまたは低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾０はＨであり、 Ｒ＾１＾１は低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾３はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、 Ｒ＾１＾６は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、 ＯＲ＾１＾１、または▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 Ｒ＾１＾７はＡ＿１Ａ＿２Ａ＿３−、Ａ＿１Ａ＿３−、
またはＡ＿１−であり、 こゝで Ａ＿１はＨ、−Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはアセチル基であ
り、 Ａ＿２はＴｙｒ、Ｔｙｒ−Ｏ−硫酸、またはフェニル基
であり、 Ａ＿３はＭｅｔ、ノル−Ｌｅｕ、またはノル−Ｖａｌで
あり、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１または２であり、 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、またはハロ
ゲンであり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
ハロゲン、低級アルキル基、または低級 アルコキシ基であり、 Ｘ＾４はＳ、Ｏ、またはＮＲ＾８であり、 Ｘ＾５はＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＣＯＯＲ＾６、またはハ
ロゲンであり、 Ｘ＾６はＯまたはＨＨであり、 Ｘ＾７はＯまたはＨＨであり、 Ｘ＾８はＣ＝Ｏである 特許請求の範囲第１項に記載の化合物及び その医薬的に受容し得る塩。 ３、Ｒ＾１はＨ、メチル基、エチル基、または−（ＣＨ
＿２）＿１＿２ＣＯＯＲ＾６であり、Ｒ＾２は置換され
たまたは置換されていないフェニル基（こゝで置換基は
ハロゲンま たはカルボキシル基のうち１つまたは２ つである。）、または −（ＣＨ＿２）＿１＿２ＣＯＯＲ＾６であり、Ｒ＾３は
−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７であり、Ｒ＾４及びＲ＾５は
独立してＨまたはメチル基であり、 Ｒ＾６はＨまたは低級アルキル基であり、 Ｒ＾７はα−またはβ−ナフチル基、低級アルキル基、
置換されていないフェニル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾８はＨ、メチル基、またはエチル基であり、 Ｒ＾１＾０はＨであり、 Ｒ＾１＾３はＨ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｒ＾１＾６は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または −ＯＣ（ＣＨ＿３）＿３であり、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１または２であり、 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、またはハロ
ゲンであり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
またはハロゲンであり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
またはハロゲンであり、 Ｘ＾５はＨまたはハロゲンであり、 Ｘ＾７はＯまたはＨＨであり、 Ｘ＾８はＣ＝Ｏである 特許請求の範囲第２項に記載の化合物及び その医薬的に受容し得る塩。 ４、Ｒ＾１はＨ、メチル基、エチル基、または−（ＣＨ
＿２）＿１＿−＿２ＣＯＯＨであり、Ｒ＾２はフェニル
基、ｏ−フルオロフェニル基、 ｐ−クロロフェニル基、ｏ−カルボキシ フェニル基、２，６−ジフルオロフェニル 基、−ＣＨ＿２ＣＯＯＥｔ、または −ＣＨ＿２ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕであり、 Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７であり、Ｒ＾７はα
−またはβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、 Ｒ＾１＾０はＨであり、 Ｒ＾１＾３はＨ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｒ＾１＾６は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または−ＯＣ（Ｃ
Ｈ＿３）＿３であり、ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１であり、 Ｘ＾１はＨ、４−クロロ基、４−フルオロ基、または４
−ニトロ基であり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、フッ素、また
は臭素であり、 Ｘ＾７はＯであり、 Ｘ＾８はＣ＝Ｏである 特許請求の範囲第３項に記載の化合物及び その医薬的に許容し得る塩。 ５、化合物が ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトフアニル）ア
ミノ−５−クロロベンゾフェ ノン、 ２−Ｎ−（Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプト フアニル）アミノ−５−クロロベンゾフ ェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアニル）ア
ミノ−２′−フルオロベンゾ フェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトフアニル）ア
ミノ−２′−フルオロベンゾ フェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアニル）ア
ミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトフアニル）ア
ミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−ＤＬ−１−ナフチルアラニ
ル）アミノベンゾフェノン、 ２−２Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−ＤＬ−２−ナフチルアラ
ニル）アミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔〔２（ＲＳ）−２−Ｂｏｃアミ ノ−２−（３−チエニル）〕アセチル〕 アミン−２′−フルオロベンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔〔２（ＲＳ）−２−（３−チエ ノイルアミノ）−２−（３−チエニル）〕 アセチル〕アミノ−２′−フルオロベン ゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−ＤＬ−β−（２−チエニル
）アラニル）アミノ−２′− フルオロベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−３−チエノイル−ＤＬ−β−（２−
チエニル）アラニル）アミノ− ２′−フルオロベンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔３−（３′−インドリル）プロ パノイル〕アミノ−５−クロロベンゾフ ェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−２−クロロベンゾイル Ｌ−トリプトフアニル）アミノベンゾフ ェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−アセチル−Ｌ−トリプトフアニル）
アミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−３−チエノイル−Ｌ−トリプトフア
ニル）アミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−グリシル−Ｌ−トリプトフ
アニル）アミノベンゾフェノ ン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニル−グリシル
−Ｌ−トリプトフアニル）ア ミノベンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロ
シル−Ｌ−メチオニル−グリ シル−Ｌ−トリプトフアニル）アミノベ ンゾフェノン、 ２−Ｎ−（Ｎ＾α−３−チエノイル−Ｌ−トリプトフア
ニル）アミノ−５−クロロベ ンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔２−（３′α− ２′，３′−ジヒドロインドリル）メチ ル−２−（３−チエノイルアミノ）〕ア セチル〕アミノ−５−クロロベンゾフェ ノン、 ２−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔２−（３′β− ２′，３′−ジヒドロインドリル）メチ ル−２−（３−チエノイルアミノ）〕ア セチル〕アミノ−５−クロロベンゾフェ ノン、 ２−Ｎ−〔２−（Ｓ）−〔２−〔３α′− １′−（Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル）−２′， ３′−ジヒドロインドリル〕メチル−２ −（３−チエノイルアミノ）〕アセチル〕 アミノ−５−クロロベンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔２−〔３′β− １′−（Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル）−２′， ３′−ジヒドロインドリル〕メチル− ２−（３−チエノイルアミノ）〕アセチ ル〕アミノ−５−クロロベンゾフェノン、 ２−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔２−〔３′α− １′−（Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシル）− ２′，３′−ジヒドロインドリル〕メチ ル−２−（３−チエノイルアミノ）〕ア セチル〕アミノ− ５−クロロベンゾフェ ノン、 ２−Ｎ−〔２（Ｓ）−〔２−〔３′β− １′−（Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシル）− ２′，３′−ジヒドロインドリル〕メチ ル−２−（３−チエノイルアミノ）〕ア セチル〕アミノ−５−クロロベンゾフェ ノン、 ２−Ｎ−〔３−（３′−インドリル）プロ パノイル〕アミノ−５−クロロベンゾフ ェノン、 １−（Ｎ＾α−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアニルアミノ）
−２−（Ｎ−フェニルアミノ） ベンゼン である特許請求の範囲第１項に記載の化合 物。 ６、式 I の化合物の治療的有効量と受容し得る医薬的
担体から成る哺乳動物における胃 腸障害、中枢神経系の治療、または食欲の 制御に有用な医薬組成物。 ７、Ｒ＾１はＨ、低級アルキル基、または −（ＣＨ２）＿ｍＣＯＯＲ＾６であり、 Ｒ＾２は置換されたまたは置換されていないフェニル基
（こゝで置換基はハロゲン、低 級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボ キシル基、カルボキシ低級アルキル基、ニ トロ基、−ＣＦ＿３、また水酸基のうち１つまたは２つ
であることができる。）、または −（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾６であり、 Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７であり、Ｒ＾４及び
Ｒ＾５は独立してＨ、低級アルキル基、またはシクロ低
級アルキル基であり、 Ｒ＾６はＨ、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
置換されたまたは置換されて いないフェニル基、または置換されたま たは置換されていないフェニル低級アル キル基（こゝで置換基はハロゲン、低級 アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ 基、−ＣＦ＿３、または水酸基のうち１つまたは２つで
あることができる。）であり、 Ｒ＾７はα−またはβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 低級アルキル基、置換されたまたは置換 されていないフェニル基（こゝで置換基 はハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−ＮＲ＾４Ｒ＾５、
低級アルキル基、または低級アルコキシ 基のうち１つまたは２つであることがで きる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾８はＨまたは低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾０はＨであり、 Ｒ＾１＾１は低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾３はＨ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｒ＾１＾６は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ＯＲ＾１＾１、または▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 Ｒ＾１＾７はＡ＿１Ａ＿２Ａ＿３−、Ａ＿１Ａ＿３−、
またはＡ＿１−であり、こゝで Ａ＿１はＨ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはアセチル基であり
、 Ａ＿１はＴｙｒ、Ｔｙｒ−Ｏ−硫酸またはフェニル基で
あり、 Ａ＿３はＭｅｔ、ノル−Ｌｅｕ、またはノル−Ｖａｌで
あり、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１または２であり、 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、またはハロ
ゲンであり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
ハロゲン、低級アルキル基、または低級 アルコキシ基であり、 Ｘ＾４はＳ、Ｏ、またはＮＲ＾８であり、 Ｘ＾５はＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ＾６、またはハロ
ゲンであり、 Ｘ＾６はＯまたはＨＨであり、 Ｘ＾７はＯ、またはＨＨであり、 Ｘ＾８はＣ＝Ｏである 式 I の化合物及びその医薬的に受容し得る 塩から成る哺乳動物における胃腸障害、中 枢神経系障害の治療、または食欲の制御に 有用な特許請求の範囲第６項に記載の医薬 組成物。 ８、式 I の化合物の治療的有効量と受容し得る医薬的
担体から成るヒトにおける胃腸障 害、中枢神経系障害の治療、または食欲の 制御に有用な特許請求の範囲第６項に記載 の医薬組成物。 ９、式 I の化合物の医薬的有効量を当該哺乳動物に投
与することから成る哺乳動物に おける胃腸障害、中枢神経系障害の治療、 または食欲を制御する方法。 ０．Ｒ＾１はＨ、低級アルキル基、または −（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾６であり、 Ｒ＾２は置換されたまたは置換されていないフェニル基
（こゝで置換基はハロゲン、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、カ ルボキシル基、カルボキシ低級アルキル 基、ニトロ基、−ＣＦ＿３または水酸基の うちの１つまたは２つであることができ る。）または−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾６であり、
Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７であり、Ｒ＾４及び
Ｒ＾５は独立してＨ、低級アルキル基、またはシクロ低
級アルキル基であり、 Ｒ＾６はＨ、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
置換されたまたは置換されて いないフェニル基、置換されたまたは置 換されていないフェニル低級アルキル基 （こゝで置換基はハロゲン、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ま たはＣＦ＿３のうちの１つまたは２つであ ることができる。）であり、 Ｒ＾７はα−またはβ−ナフチル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 低級アルキル基、置換されたまたは置換 されていないフェニル基（こゝで置換基 はハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ＿２、−ＮＲ＾４Ｒ＾
５、低級アルキル基、または低級アルコキシ 基のうちの１つまたは２つであることが できる。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾８はＨまたは低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾０はＨであり、 Ｒ＾１＾１は低級アルキル基であり、 Ｒ＾１＾３はＨ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり、 Ｒ＾１＾６は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、 ＯＲ＾１＾１、または▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 ＯＲ＾１＾１、または▲数式、化学式、表等があります
▼であり、 Ｒ＾１＿７はＡ＿１Ａ＿２Ａ＿３−、Ａ＿１Ａ＿３−、
またはＡ＿１−であり、こゝで Ａ＿１はＨ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはアセチル基であり
、 Ａ＿２はＴｙｒ、Ｔｙｒ−Ｏ−硫酸またはフェニル基で
あり、 Ａ＿３はＭｅｔ、ノル−Ｌｅｕ、またはノル−Ｖａｌで
あり、 ｍは１〜４であり、 ｎは０〜４であり、 ｑは０〜４であり、 ｒは１または２であり、 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、またはハロ
ゲンであり、 Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−ＯＨ、 −ＮＯ＿２、ハロゲン、低級アルキル基、 または低級アルコキシ基であり、 Ｘ＾４はＳ、Ｏ、またはＮＲ＾８であり、 Ｘ＾５はＨ、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＣＯＯＲ＾６、またはハ
ロゲンであり、 Ｘ＾６はＯまたはＨＨであり、 Ｘ＾７はＯ、またはＨＨであり、 Ｘ＾８はＣ＝Ｏである 式 I の化合物及びその医薬的に受容し得る 塩の医薬的有効量を当該ヒトに投与するこ とから成るヒトにおける胃腸障害を治療 する特許請求の範囲第９項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62485384A | 1984-06-26 | 1984-06-26 | |
| US624853 | 1984-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6124551A true JPS6124551A (ja) | 1986-02-03 |
Family
ID=24503600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13709085A Pending JPS6124551A (ja) | 1984-06-26 | 1985-06-25 | アシルアミノフエニルケトン及びアミン |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0166355A2 (ja) |
| JP (1) | JPS6124551A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0231445A (ja) * | 1988-07-20 | 1990-02-01 | Hitachi Ltd | 半導体装置およびその製造方法 |
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| FR2667864B2 (fr) * | 1990-03-07 | 1994-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. |
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-
1985
- 1985-06-18 EP EP85107500A patent/EP0166355A2/en not_active Withdrawn
- 1985-06-25 JP JP13709085A patent/JPS6124551A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0231445A (ja) * | 1988-07-20 | 1990-02-01 | Hitachi Ltd | 半導体装置およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0166355A2 (en) | 1986-01-02 |
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