JPS6123196B2

JPS6123196B2 -

Info

Publication number: JPS6123196B2
Application number: JP12413776A
Authority: JP
Inventors: Hisayasu Ishimaru; Minoru Hatanaka; Mariko Hatamura; Takeshi Nitsuta
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1976-10-16
Filing date: 1976-10-16
Publication date: 1986-06-04
Also published as: JPS5350193A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフアロスポリンに関する。
より詳しくは、この発明は、７−〔Ｄ−（−）−α
−アミノ−３−置換（または非置換）−４−アシ
ロキシフエニルアセタミド〕−３−（１・２・３−
トリアゾール−５−イル−チオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸およびその医薬的に受容
な塩類ならびにそれらを含有する抗菌組成物を提
供するものである。更にこの発明は、かかる化合
物の製造法を提供するものである。この発明の化合物は、次式示すると一般式
（）：（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示し、R²は低級アルキル基またはアラル
キル基を示す）で表わされるＤ−（−）系セフアロスポリン化合
物およびその医薬的に受容な塩類である。セフアロスポリン分野においては広範囲の抗菌
スペクトルを有するセフアロスポリンの開発が望
まれ、種々の研究がなされている。このうちセフ
アロトリジンはセフアレキシンに比べ、抗菌力
（MIC）が約４〜８倍強いことが知られている。
しかしながら経口投与した場合、セフアレキシン
はほとんど定量的に吸収されるのに対し（10mg/
Kgの投与で約20μｇ/ml）、セフアトリジンでは25
mg/Kgの投与で最高25μｇ/mlの血清中濃度しか得
られず、如何にして吸収を良くするかが大きな課
題であつた。かゝる事情から、我々は以上の点を改良したセ
フアロスポリン化合物を得るべく種々研究を重ね
た結果、一般式（）で表わされる化合物が以下
に述べるような特徴を有する極めてすぐれた抗菌
化合物であることを見い出し本発明に到達したも
のである。我々が見い出した前記一般式（）で示した化
合物のＤ−（−）体は次のような特徴を有しい
る。 (1) 経口投与による動物実験では７位の側鎖のフ
エニル基のバラ位が水酸基である化合物に比べ
て吸収性、臓器内濃度等が1.5〜2.0倍すぐれて
いる。 (2) 生体内および試験管内における抗菌力
（MIC）は側鎖におけるフエニル基のバラ位が
水酸基である化合物とほとんど同じである。以上のような抗菌剤としての特徴を有するた
め、この発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の
感染症に対する治療または予防にユニークな医療
として期待されるものである。この発明の式（）で示される化合物のＤ−
（−）体の“医薬的に受容な塩類”には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のようなア
ルカリ土類金属塩、リジン、アルギニン、オルニ
チン、ヒスチジンのような塩基性アミノ酸塩、有
機アミン塩、その他セフアロスポリンと通常形成
される塩類等のような塩基性塩；および塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、有機スルホン酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩等のような酸性塩が含まれる。式（）の化合物はその安定性の点から酸性塩
の形または遊離形であるのが好ましい。またこの発明の化合物は、時に無水物もしくは
水和物や他の溶媒和物として存在しうるが、これ
らは全てこの発明に含まれる。このうち適切な溶
媒和物としてはエチレングリコール、プロピレン
グリコール等との溶媒和物が挙げられる。一般式（）のR²における低級アルキル基と
してはメチル基、エチル基、直鎖または分枝プロ
ピル基、直鎖または分枝ブチル基等およびこれら
のハロゲン置換体（たとえば２・２・２−トリク
ロロエチル基）が挙げられ、アラルキル基として
はベンジル基が挙げられる。 R²は好ましい基としてはエチル基、イソプロ
ピル基、イソブチル基およびベンジル基が挙げら
れる。 R¹におけるハロゲン原子は塩素原子が好まし
い。この発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の細
菌性感染症の治療もしくは予防に用いることがで
きる。この発明の化合物は、ヒトの細菌性感染症
に対しては、成人に対し１回投与量として100mg
〜1500mg、好ましくは250mg／1000mgを１日４〜
６回経口または非経口的に投与される。この発明による抗菌組成物は、この発明の化合
物と固体もしくは液体の賦形剤とからなるもので
ある。そして、錠剤、カプセル、散剤、予製散剤
のような固形製剤、または注射液、懸濁液、シロ
ツプのような液体製剤の型に製剤化される。ここに使用される固体または液体の賦形剤とし
ては当該分野で公知のものが使用される。ただ前
述のような成人で例示したような１回の投与量に
必要なこの発明の化合物を含むように製剤化する
のが望ましい。この発明の化合物は、例えば次のようにして作
ることができる。すなわち第１の方法としては一般式（）：（式中、Ｂはアセトキシ基または基

【式】を示す）で示される３−置換−７−アミノセフアロスポラ
ン酸類、またはその塩類、有機シリル化合物や３
価リン化合物などとの混合酸無水物、あるいは易
加水分解性のエステルを一般式（）：（式中、R¹およびR²は前記と同一意味、Ａはアミ
ノ基の保護基を示す）で表わされる化合物の反応性誘導体と反応させた
後、必要に応じて１・２・３−トリアゾール−５
−チオールまたはその塩類を反応させ、次いでア
ミノ基の保護基を除去して所望により４−位が遊
離カルボン酸の化合物を得る方法が挙げられる。
この方法は側鎖のバラ位のヒドロキシ基が炭酸エ
ステル化されているアミノ酸誘導体を用いるた
め、そのカルボキシ基における反応性誘導体の製
造が容易であり、したがつて７−アミノセフアロ
スポラン酸またはその３位置換体との縮合反応が
高収率で進行する。さらに第２の方法としては一般式（）：（式中、R¹およびＡは前記と同一意味、Ｂはアシ
ロキシ基または基

【式】を示す）で表わされる化合物を脱酸剤の存在下、不活性溶
媒に溶解または懸濁し、ハロ炭酸アルキルエステ
ル、ハロ炭酸アラルキルエステル等のアシル化剤
を反応させて側鎖のフエノール性水酸基をアシル
化後、必要に応じて第１の方法によつて目的化合
物を得る方法が挙げられる。化合物（）の製造において用いられる不活性
溶媒としては例えば、水、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジ
置換アニリン、キノリン、トリアルキルアミン、
テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、エ
チレンジメチルエーテル、ジメチルホルマミド、
ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムエチレン
クロライドまたはそれらの混合溶媒等が挙げられ
る。これらの方法においてアシル化剤としての反応
性誘導体、３−置換−７−アミノセフアロスポラ
ン酸の易加水分解性エステルまたは混合酸無水
物、アミノ基の保護基、有機溶媒などの種類なら
びに反応条件、反応手段その他は、この分野の公
知の技術から適宜選択して利用することができ
る。このうち、アミノ基の保護基としては、例えば
ｔ−ブトキシカルボニル基、２・２・２−トリク
ロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、１−Ｎ・Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルプロペン−２−イル基、１−Ｎ−
モルホリノカルボニルプロペン−２−イル基、１
−メトキシカルボニルプロペン−２−イル基のよ
うな基が挙げられる。また第１の方法において保護アミノ基としてプ
ロトン化されたアミノ基（例えば鉱酸や有機スル
ホン酸、ハロゲン化脂肪酸等の塩）を有する化合
物を用いてカルボキシル基を酸ハライドにして所
望の反応を行うことにより目的化合物を得ること
もできる。また、３−置換−７−アミノセフアロスポラン
酸の易加水分解性エステルとして特に好ましいも
のとして、本発明者の一人が先に見い出した基

【式】や基

【式】等が挙げられる。このエステル基は所望の反応を行つた後、中性または弱
酸性の条件下で生成物をニトロソ化剤と処理する
ことによりβ−ラクタム環を開環させることな
く、高収率で遊離の酸とすることのできる非常に
好都合なエステル基である。この発明による化合物のうち特に好ましい化合
物としては次のものが挙げられる。 (1) ７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｍ−クロロ
（または非置換）−ｐ−エトキシカルボニルオキ
シ−フエニルアセタミド〕−３−（１・２・３−
トリアゾール−５−イル−チオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸、 (2) ７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｍ−クロロ
（または非置換）−ｐ−（ｎ−またはイソ−）プ
ロポキシカルボニルオキシ−フエニルアセタミ
ド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、 (3) ７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｍ−クロロ
（または非置換）−ｐ−（ｎ−またはイソ−）ブ
トキシカルボニルオキシ−フエニルアセタミ
ド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸、およびこれらの医薬的に受容な塩類が挙げられ
る。次に実施例によつてこの発明を説明する。実施例１ (a) Ｄ−（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−ｐ−ヒドロキシ−フエニル酢酸のナトリウ
ム塩2.32ｇ（８ミリモル）を水５mlに溶かし、
氷冷下撹拌下しながらクロル炭酸エチル1.75ｇ
（16ミリモル）を含むエーテル溶液と炭酸水素
ナトリウム水溶液を滴下し、PH８〜９に保ちな
がら反応させた。滴下終了後、PH８に保ちなが
ら約１時間撹拌した。反応の進行状況は薄層ク
ロマトグラフイーで追跡する（ベンゼン：酢酸
エチル：酢酸＝10：５：１。原料はRf値：
0.5；反応物はRf値：0.6）。反応終了後、酢酸エチルを加え、50％クエン
酸溶液でPH3.0に調整し、撹拌した。酢酸エチ
ル層を分け、更に数回抽出した。酢酸エチル層
は合せて食塩水少量で数回洗い乾燥した。溶媒
を減圧で留去して油状物を得た。これにイソプ
ロピルエーテルを加え、撹拌すると固化した。
Ｄ−（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ｐ−エトキシカルボニルオキシ−フエニル酢
酸を2.44ｇ（84.3％）得た。 mp 117〜120℃（分解） IR（KBr）：3390、1770、1745、1680cm^-1 (b) (a)で得られたＤ−（−）−α−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−ｐ−エトキシカルボニルオキ
シ−フエニル酢酸2.35ｇ（6.5ミリモル）を無
水のテトラヒドロフラン15mlに溶かし、氷冷
下、撹拌しながらＮ−メチルモルホリン0.73ｇ
（7.2ミリモル）を加え、塩を作らせ−30℃に冷
却した。これにクロル炭酸エチル0.74ｇ（6.8
ミリモル）を加え、−30〜−15℃で約120分間反
応させ−40℃に冷した。一方、７−アミノ−３−（１・２・３−トリ
アゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸2.03ｇを（6.5ミリモ
ル）を無水の塩化メチレンに懸濁させ、Ｎ・Ｏ
−ビストリメチルアセタミド2.4mlを加え撹拌
して溶解させた。この溶液を前記混合酸無水物
の溶液に撹拌下滴下した。−40〜−20℃で120
分、更に徐々に０℃まで昇温させて反応させ
た。不溶物を過補助剤を用いて除き、不溶物
は塩化メチレンで洗つた。洗液および反応液は
合せ、減圧下で溶媒を除去した。残渣に酢酸エ
チルと水15mlを加え、撹拌下炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.5に調整し、水層を分取した。
酢酸エチル層は少量の水で洗つた。水層を合
せ、新たに酢酸エチルを加え50％クエン酸でPH
3.0にし、食塩を加えた。酢酸エチル層を分
け、食塩水で洗い乾燥する。減圧下で溶媒を留
去すると残渣は固化した。これにエーテルを加
え、粉砕して固形物を集め、薄層クロマトグラ
フイー（ブタノール：酢酸：水＝４：１：１。
沃化アジド液またはニンヒドリン液噴霧後加熱
発色。Rf値：0.67）で１スポツトの生成物を得
た。７−〔Ｄ−（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−ｐ−エトキシカルボニルオキシ−フ
エニルアセタミド〕−３−（１・２・３−トリア
ゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を2.90ｇ（68％）得た。 mp 175〜185℃（分解） IR：1770cm^-1 UVλmax：273、227nｍ (c) (b)で得られたα−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−化合物を常法によりアニソールに懸濁
し、トリフルオロ酢酸を用いて氷冷下で処理
し、減圧濃縮後エーテルを加えれば固形物を得
た。７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｐ−エトキシ
カルボニルオキシ−フエニルアセタミド〕−３
−（１・２・３−トリアゾール−５−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の
トリフルオロ酢酸塩を2.43ｇ（82％）得た。 mp 150〜157℃（分解） IR：1770cm^-1（β−ラクタム） UVλmax：233、272nｍ．（エタノール） Rf：0.215（ブタノール：酢酸：水＝４：１：
１ (d) (c)で得たトリフルオロ酢酸塩を、イソプロパ
ノールにとかし、（とけにくい時は少量の20％
塩酸を滴下する）、これに当モルよりやや過剰
のピリジンを加え、一夜氷室においた。析出物
を集め少量のイソプロパノール、イソプロピル
エーテルで洗い真空で乾燥した。７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｐ−エトオキ
シカルボニルオキシ−フエニルアセタミド〕−
３−（１・２・３−トリアゾール−５−イル−
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
をトリフルオロ酢酸塩から収率86％で得た。本品のMICは、乳酸菌に対して0.39（μｇ/
ml）、肺炎菌に対して1.56、大腸菌に対して
1.56、サルモネラ菌に対して1.56で、セフアト
リジン（７位の側鎖のフエニル基のＰ位がヒド
ロキシ基の化合物）とほぼ同等か、やや劣る結
果を得たが、肺炎菌に対する感染治療実験で
は、経口投与法で約1.5倍の優れた結果を得
た。実施例２ (a) 実施例１−(a)における、Ｄ−（−）−α−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−ｐ−ヒドロキシ−
フエニル酢酸のナトリウム塩の代りに、Ｄ−
（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｍ
−クロロ−ｐ−ヒドロキシ−フエニル酢酸のナ
トリウム塩を用い他は、実施例１−(a)に従つて
反応させ処理した。Ｄ−（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−ｍ−クロロ−ｐ−エトキシカルボニルオキ
シ−フエニル酢酸を87％で得た。このものは、
油状のシラツプ状でのみ得られ、エーテルおよ
びベンゼンに可溶であつた。 (b) 実施例１−(b)におけるＤ−（−）−α−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−ｐ−エトキシカルボ
ニルオキシ−フエニル酢酸の代りに、Ｄ−
（−）−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｍ
−クロロ−ｐ−エトキシカルボニルアミノ−フ
エニル酢酸を用い、他は実施例１−(b)に従つて
反応させ処理した。７−〔Ｄ−（−）−α−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−ｍ−クロロ−ｐ−
エトキシカルボニルオキシ−フエニルアセタミ
ド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を収率73％で得た。 mp 165〜172℃（分解） IR（KBr）：1770cm^-1（β−ラクタム） UVλmax：232、273nｍ． Rf：0.65（ブタノール：酢酸：水＝４：１：
１） (c) 上記(b)で得られたα−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ化合物を実施例１−(c)に従い、常法に
よりトリフルオロ酢酸で脱離し、処理した。７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｍ−クロロ−
ｐ−エトキシカルボニルオキシ−フエニルアセ
タミド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５
−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を収率84％で得
た。 mp 158〜162℃（分解） IR：1770cm^-1（β−ラクタム） UVλmax：236、274nｍ（エタノール） Rf：0.155（ブタノール：酢酸：水＝４：１：
１） (d) 上記(c)で得られたトリフルオロ酢酸塩を実施
例１−(d)に従つて反応させ、処理する。７−〔Ｄ−（−）−α−アミノ−ｍ−クロロ−
Ｐ−エトキシカルボニルオキシ−フエニルアセ
タミド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５
−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸を、収率87％で得た。本品のMICは、乳酸菌に対して0.39（μｇ/
ml）、肺炎菌に対して0.78、大腸菌に対して
0.78、サルモネラ菌に対して0.78で、セフアト
リジンとほぼ同等であるが、肺炎菌に対する感
染治療実験では、経口投与法で約２倍の優れた
結果を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示し、R²は低級アルキル基またはアラル
キル基を示す）で表わされるＤ−（−）系セフアロスポリン化合
物またはその医薬的に受容な塩類。２一般式（）：（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子またはニト
ロ基を示し、R²は低級アルキル基またはアラル
キル基を示す）で表わされるＤ−（−）系セフアロスポリン化合
物またはその医薬的に受容な塩類と賦形剤とから
なる抗菌組成物。