CH643851A5 - Derives de la 7alpha-methoxycephalosporine et procedes pour leur preparation. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte à des dérivés de la 7a-mêthoxycéphalosporine et à des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, qui sont de nouveaux composés présentant une activité antibactérienne élevée, ainsi qu'à des procédés pour la préparation de ces dérivés.

Les composés du type céphalosporine ont une activité antibactérienne, et de nombreux dérivés de ceux-ci ont été produits jusqu'à présent. Quelques-uns de ces dérivés (par exemple céphalexine et cé-phalotine) sont utilisés en thérapeutique comme d'excellents agents antibactériens. Comme résultat d'études récentes sur les composés de type céphamycine qui présentent un groupe méthoxy en position 7a du noyau céphalosporine (par exemple céfoxitine), de nombreux dérivés appartenant à ce type ont été décrits. Toutefois, très peu de composés du type traditionnel céphalosporine présentent une activité antibactérienne satisfaisante à la fois contre les bactéries Gram . positive et Gram négative.

A la suite de nouvelles recherches limitées aux dérivés de la 7a-méthoxycéphalosporine ayant une activité antibactérienne élevée, il a été maintenant trouvé que de nouveaux composés présentent une activité antibactérienne élevée qui ne peut être remplacée par aucun des dérivés traditionnels de la 7a-méthoxycéphalosporine. Ces nouveaux composés sont représentés par la formule générale (I) suivante:

(O)

nhr och ch-(b)-s-(a)-conh coor dans laquelle Ri représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe —COORs, où Rs est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe

—ch—o—rs,

I

Y

où R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe

-ch-o-r6,

I

Y

où R<5 et Y sont comme définis précédemment; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1, ou bien les sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme d'un sel interne lorsque R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène et, dans d'autres cas, ces composés peuvent exister de façon avantageuse sous la forme d'un de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Si R2 est un groupe carboxyle ou un groupe —COOR5, les composés de formule (I) peuvent prendre la forme d'un D-stéréo-isomère ou d'un L-stéréo-isomère, les deux isomères étant compris dans la portée de cette invention. La forme D présente habituellement une activité bactérienne supérieure à la forme L, excepté en ce qui concerne le substituant amino.

Le noyau hétérocyclique de Rt est un hétérocycle à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 atomes d'azote comme hétéroatome. Le noyau hétérocyclique peut également contenir un ou deux atomes de soufre comme hétéroatome différent des atomes d'azote. De préférence, le noyau hétérocyclique est un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 atomes d'azote comme hétéroatome.

Le groupe acyle inférieur de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être substitués avec un atome d'halogène ou un groupe amino. Le groupe acyle préféré de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe tri-fluoroacétyle, un groupe glycyle, un groupe alanyle et un groupe propionyle.

Le groupe alkyle inférieur de R4 et R5 est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Dans le groupe alkyle dialkylamino inférieur de R4 et R5,

chaque noyau alkyle est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Le groupe alkyle inférieur de R6 est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Le groupe acyle de R6 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée non substitué ayant de 1 à 6 atomes de carbone.

Dans le groupe alcoxycarbonyle de R6, le noyau alkyle est un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.

Le groupe alkyle inférieur de Y est un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Le groupe alkylène de A et B est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.

De préférence x vaut 0.

Plus particulièrement, le dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine est représenté par les formules suivantes:

nhr

9CH

ch-ch -s-ch„-conh

(I-a)

"ch„r

2 101

201

cooh dans laquelle Ri0i représente les groupes suivants:

n n n n

J 11 J 11

\/ ' \/

n n

I I

ch3 ch2-cooh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 851

8

N N

-S-< N /

N

I

ch2s03h ch2ch2-s03h

-S >CH2~COOH , -s

N N

COOH

°h

~s^n^0

ch3

R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur;

"H2 <?>, OCH,

it 1 3

CH-(B)-S-(A)-CONH '

i

COOH O

25

30

(I-b)

chorim 2 10135

COOH

dans laquelle R101 est comme défini pour la formule (I-a) ci-dessus; A et B identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1 ;

40

NH_

ch-(ch2)y-s

TX

(ch och,

_) -conh-2 z coor.

501

coor ch2-s-

ch.

n (I-c)

50

dans laquelle R4 et Rsol, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe

-CH-0-R6,

i

Y

où Re représente un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; x vaut 0 ou 1 ; y et z, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de ^ 1 à 5; R4 et RSOi n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène; ou un sel de ces composés acceptable du point de vue pharmaceutique.

Dans la formule (I-a), R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur. Le groupe acyle in- 65 férieur de R3 est un groupe acyle aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être substitué avec un atome d'halogène ou avec un groupe amino. Les groupes acyles inférieurs préférés comprennent un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe trifluoroacétyle, un groupe propionyle, un groupe glycyle et un groupe alanyle.

Les groupements suivants illustrent les noyaux hétérocycliques contenant des substituants en position 3 :

5-( 1 -méthyl-1 H-tétrazolyl)thiométhyle, 5-( 1 -carboxyméthyl-lH-tétrazolyl)thiométhyle, 5-(l-sulfométhyl (ou sulfoéthyl)-lH-tétrazolyl)thiométhyle, et 5-(2-carboxyméthyl-lH-triazolyl)thio-méthyle, 5-(2-carboxyméthyl-l-méthyl-lH-triazolyl)thiométhyle, 3-(4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazinyl)thiométhyle, pyridiniumméthyle et p-carbamoylpyridiniumméthyle.

Les composés de formule (I-a) sont illustrés par les exemples suivants:

Acide 7p-aminométhylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-têtrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2DL-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2L-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-cêphem-4-carboxy-lique.

Acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-carboxy-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-carboxy-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-( 1 -carboxyméthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-éthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfo-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-sulfométhyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-sulfoéthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique.

Acide 7P-trifluoroacétamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-formamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-acétamidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxy-méthyl-lH-triazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-D-alanylaminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-(2L-2-uréido-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazbl-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique.

Acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carboxy-amidopyridinium)méthyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(p-carboxyamidopyridinium)méthyl-3-céphem-4-carb-oxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-pyridiniumméthyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxyméthyl-1 -méthyl-1 H-triazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique.

9

643 851

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Dans la formule (I-b), des exemples du substituant en position 3 comprenant un noyau hétérocyclique sont les mêmes que ceux mentionnés précédemment pour la formule (I-a).

Les composés de formule (I-b) peuvent être illustrés par les exemples suivants.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylsulfinylacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(2-carboxyméthyl-lH-triazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7p-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphem-4-carb-oxylique.

Acide 7P-(3DL-3-amino-3-carboxy)propylthioacêtamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthiopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7ß-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthiopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(4D-4-amino-4-carboxybutylthioacétamido)-7a-méth-oxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxyli-que.

Acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy-l, l-diméthyl)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Des exemples de sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formules (I-a) et (I-b) sont les sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium et les sels d'aminoacides basiques tels que le sel L-lysine. L'aminoacide terminal en position 7 dans les formules (I-a), (I-b) et (I-c) peut être constitué soit par un D-stéréo-isomère soit par un L-stéréo-isomère, les deux types d'isomères étant compris dans la portée de cette invention. La forme D présente généralement une activité bactérienne supérieure à celle de la forme L, excepté en ce qui concerne les substituants amino.

Le dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine de formule (I-c) présente une activité antibactêrienne élevée pour une administration par voie orale ou par voie parentérale, de préférence par voie orale.

Les composés de formule (I-c) peuvent être utilisés sous la forme d'une base libre lorsque deux groupes carboxyliques sont estérifiés, mais il est plus avantageux d'utiliser ceux-ci sous la forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, avec par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos-phorique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide glutamique ou l'acide aspartique ou un sel interne. Ces sels d'addition d'acide ou sels internes ne sont pas seulement hautement stables, mais ils sont également très solubles dans l'eau et par conséquent appropriés pour leur administration. En outre, leur pouvoir de former une dispersion uniforme conduit à un effet thérapeutique augmenté.

En référence maintenant à la formule (I-c), R4 et R501 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (tel que méthyle, éthyle, propyle ou t-butyle) et diméthyl-aminoéthyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle ( — CH2(CH3) — OEt), acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, propionyl-oxyméthyle, 1-propionyloxyéthyle, pivaloyloxyméthyle, 1-pivaloyl-oxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, etc.

L'aminoacide terminal en position 7 peut être un D- ou un L-stéréo-isomère, les deux isomères ainsi que leur forme racémique étant inclus dans la portée de cette invention. La forme D présente généralement une activité antibactérienne supérieure in vivo à la forme L.

Les composés de formule (I-c) sont illustrés par les exemples ci-après.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(2DL-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Acide 7P-(3D-3-amino-3-éthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle.

7P-(3D-3-Amino-3-éthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-riiéthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle.

7 p-(2D-2- Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthiopropionamido-7 a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diméthylaminoéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diméthylaminoéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1 -acétoxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate d'acétoxyméthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle.

7P-(2D-2-Aminoéthoxycarbonyl)éthylsulfoxydeacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle.

7P-(3D-3-Aminoéthoxycarbonyl)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazoI-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-y l)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxycarbonyloxyméthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)méthylthio-3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-acétoxyéthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 851

10

7p-(2D-2-Amino-2-pivaloyloxyéthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle.

7P-(2D-2-Amino-2-méthoxyméthoxycarbonyl)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazoI-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle.

Les composés de formules (I-a) et (I-b) présentent une activité

antibactérienne élevée contre un large spectre de bactéries pathogènes. Les composés de formules (I-a) et (I-b) présentent une telle activité antibactérienne non seulement in vitro, mais également in vivo. L'activité des composés selon l'invention à l'encontre de plusieurs 5 espèces de bactéries est présentée dans le tableau 1 qui montre l'efficacité de ces composés en comparaison avec la céfoxitine (produit fabriqué par Merk et Co.) utilisée comme contrôle.

Tableau 1

Micro-organisme

MIC* (mcg/ml)

Compose Ex. 1

Composé Ex. 2

Composé Ex. 3

Composé Ex. 11

Composé Ex. 12

Composé Ex. 13

Céfoxitine

Staphylococcus aureus 209p

1.56

3.13

6.25

3.13

6.25

12.5

1.56

Bacillus anthracis N° 119

0.39

0.78

0.78

0.20

1.56

1.56

3.13

Escherichia coli 255

6.25

12.5

12.5

0.78

3.13

3.13

50

Citrobacter freundii

1.56

25

25

25

25

50

50

Klebsiella pneumoniae

3.13

1.56

0.78

1.56

6.25

6.25

3.13

Proteus morganii

6.25

3.13

0.39

3.13

12.5

12.5

6.25

Serratia marcescens N° 1

3.13

3.13

1.56

0.78

12.5

25

3.13

Pseudomonas aeruginosa IFO 3080

25

25

50

100

6.25

100

100

* Les bactéries ont été préincubées dans un bouillon de soja Tripticase (fabriqué par BBL) à 37° C pendant une nuit, puis diluées jusqu'à 100 fois avec le même bouillon que ci-dessus afin de fournir la solution à inoculer. Un agar nutritif (Difco) comme milieu pour la mesure de MIC a été inoculé avec la solution à inoculer obtenue ci-dessus et incubé à 37° C pendant 20 h afin de déterminer la valeur MIC (minimum inhibitory concentration = concentration inhibitrice minimale).

Les composés de formule (I-c) ne présentent qu'une faible activité antibactérienne in vitro mais, lorsqu'ils sont administrés in vivo, la liaison ester se rompt facilement pour qu'ils puissent ainsi présenter une activité antibactérienne puissante. L'activité antibactérienne in vivo (ED50) de plusieurs composés selon l'invention qui ont été administrés oralement à des souris est mentionnée dans le tableau 2 qui permet de constater l'efficacité de ces composés en comparaison avec la cêphaléxine et la céfoxitine utilisés comme contrôles.

Tableau 2

Voie pour l'administration

EDS0 (mg/souris)* avec Escherichia coli N» 29

Composé de orale

0,86

l'exemple 17

sous-cutanée

0,046

Composé de orale

0,36

l'exemple 18

sous-cutanée

0,24

Composé de orale

0,25

l'exemple 19

sous-cutanée

0,17

Céphalexine orale sous-cutanée

1,60

Céfoxitine orale sous-cutanée

>5,0 0,43

* "Des souris mâles ddY (5 souris par groupe, chaque souris pesant 20 g en moyenne) ont été traitées de façon intrapéritonéale avec une suspension de 7,9 x 104 (31,9 LDS0) cellules d'Escherichia coli N° 29 préincubées dans de la mucine aqueuse 2,5%. Immédiatement après 00 l'inoculation, les composés tests et les composés de contrôle dissous ou suspendus dans 0,2 ml d'une solution saline physiologique ont été administrés aux souris qui ont été ensuite nourries pendant 1 semaine afin d'observer leur destin. Les valeurs ED50 ont été calculées par la méthode «Probit». 65

Les composés de formule (I) selon l'invention présentent une valeur LDS0 d'environ 6 à 8 g/kg par injection intraveineuse chez les souris et sont donc pratiquement non toxiques.

Par conséquent, ces composés sont avantageusement utilisés comme médicament pour le traitement de maladies produites par des bactéries. Dans ce but, les composés de formules (I-a) et (I-b) peuvent être administrés soit parentéralement sous forme d'injection intraveineuse ou musculaire, ou de suppositoire, ou oralement sous forme de tablette, de poudre, de capsule, de sirop, etc., et les composés de formule (I-c) peuvent être de préférence administrés oralement sous forme de tablette, de poudre, de capsule, de sirop, etc. Si un sel d'addition du composé de formule (I-c) est soluble dans l'eau, il peut être administré de façon parentérale sous la forme d'une injection intraveineuse ou musculaire ou d'un suppositoire.

Il est évident que le dosage préféré de la substance active de formule (I) varie selon la composition particulière formulée pour son administration, selon le mode d'administration et selon les particularités de la maladie à traiter. De nombreux facteurs qui modifient l'action du médicament doivent être pris en considération par l'homme du métier, par exemple l'âge, le poids, le sexe, le régime, la durée d'administration, la voie d'administration, le taux de sécrétion, les combinaisons de médicaments, la sensibilité réactionnelle et la gravité de la maladie. Généralement, dans le cas d'administration intraveineuse ou intramusculaire des composés de formules (I-a) et (I-b), 1 g du composé actif est donné par jour à une personne adulte et, lorsqu'un patient souffre d'une maladie grave, 2 à 4 g du composé actif sont administrés par jour à une personne adulte. Dans le cas de l'administration orale des composés de formule (I-c), 0,5 g à 1 g du composé actif est administré par jour à une personne adulte.

Les dérivés de la 7a-méthoxycéphalosporine représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés par l'une des méthodes suivantes.

i) Par réaction d'un composé de formule (II):

och-! 3

(II)

ch2or7

cooh

11

643 851

dans laquelle X représente un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, et A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un 5 composé de formule (III) :

nhr-

i ch-(b)-sh

(III)

201

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carba- '5 moyle ou un groupe acyle inférieur, et B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en utilisant un solvant inerte (par exemple eau, méthanol, acétone aqueuse, etc.), en présence d'une base comme piège à acide (par exemple un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, 20 la pyridine, etc.), à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant environ 1 à 5 h, afin d'obtenir un composé de formule (IV):

nhr-

i 3 qch 25 ch- (b) -s- (a) -conh—1 > (TV)

r

201

ch2or7

cooh dans laquelle R20i, R3, R7, A et B sont comme définis précédemment, puis par réaction du composé de formule (IV) ci-dessus avec un réactif nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1- 35 acétique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique, acide 5-mercapto-1H-triazol-2-acétique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine), en utilisant un solvant (par exemple de l'eau) dans des conditions prati- 40 quement neutres (par exemple à un pH de 6,0-7,5) à une température comprise entre 40 et 70° C et pendant 7 à 20 h.

ii) Par réaction d'un composé de formule (VI):

och I

x- (a) -conh— (VI)

cooh dans laquelle R, représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III):

nhr-,

ch-(b)-sh

(III)

r

201

dans laquelle B, R3 et R2(H sont comme définis précédemment, en utilisant un solvant (par exemple de l'eau, du méthanol, de l'acétone aqueuse, etc.), en présence d'un piège à acide (par exemple un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine, 65 etc.) dans des conditions pratiquement neutres (par exemple à un pH de 6,5-7,5), à température ambiante ou à une température inférieure et pendant environ 30 min à 5 h.

iii) Par réaction d'un composé de formule (VII):

och-

H

<f NV*~ CH2

(VII)

r,

cooz,

dans laquelle Rj représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique et Zj représente un groupe de protection carboxylique éliminable, avec un composé de formule (VIII) :

nhz- (o)

I 2 t X

ch- (b) -s- (a) -cot (VIII)

I

cooz3

dans laquelle A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, Z2 représente un groupe de protection amino éliminable, Z3 représente un groupe de protection carboxyle éliminable, x vaut 0 ou 1 et T est un groupe hydroxyle ou un atome ou groupe nécessaire pour former un dérivé actif d'acide carboxylique tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide mixte, un succi-nimide ou un ester p-nitrophényle. La réaction est effectuée dans un solvant (par exemple dichlorométhane, chloroforme, benzène, diméthylformamide, etc.) en présence d'un piège à acide (par exemple trialkylamine, pyridine, N-N-diméthylaniline, etc.) ou d'un agent de déshydratation-condensation (par exemple N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide) à température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, puis par élimination des groupes de protection Zi, Z2 et Z3, si nécessaire.

Dans la méthode de préparation ci-dessus, le composé de départ de formule (II) peut être obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Chemical et Pharma-ceutical Bulletin», vol. 24, p. 2629 (1976), et par la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», N° 16, p. 1307 (1976). Le composé de départ de formule (VI) peut être obtenu également de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans le brevet US N° 4115645. Quant au composé de départ de formule (VII), il peut également être obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Journal of Antibiotics», vol. 29, p. 554 (1976), la méthode décrite dans «Tetrahedron Letters», p. 2705 (1975) ou la méthode décrite dans «Journal of American Chemical Society», vol. 99, p. 5505 (1977).

La préparation des composés de formule (I) selon l'invention sera décrite ci-après plus en détail.

Les composés de formule (I-a) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (Il-a) :

och »

/S-

x-ch2conh

(Il-a)

cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R, représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, avec un composé de formule (Ill-a) :

nhr„

ch-ch-sh 1 2

(Ill-a)

r

201

643 851

12

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, pour obtenir un composé de formule (IV-a):

?hr3 och.

ch-ch -s—ch_conh-

n r

201

(IV-a)

O" -NYA~CH20R7 COOH

dans laquelle R20i, R7 et R3 sont comme définis précédemment,

puis par réaction de ce composé de formule (IV-a) avec un agent nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1-acétique,

acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydroxy-l,2-4-triazine) ou un sel de métal alcalin de celui-ci.

Les composés de formule (Il-a) utilisés comme produit de départ peuvent être obtenus par une méthode traditionnelle, par exemple par la méthode décrite dans «Chemical et Pharmaceutical Bulletin», vol. 24, p. 2629 (1976) et dans «Tetrahedron Letters», N° 16, p. 1307 (1976).

Parmi les atomes d'halogène pour X dans la formule (Il-a), le chlore, le brome et l'iode sont utilisables, le brome étant préféré.

La réaction pour la production du composé de formule (IV-a) à partir du composé de formule (Il-a) et du composé de formule (III-a) est généralement effectuée en utilisant un solvant inerte approprié, en présence d'un piège à acide, et dans un rapport molaire d'environ 1 à 1,5 pour les réactifs. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière, pour autant qu'il n'intervienne pas dans la réaction, et les exemples appropriés d'un tel solvant sont l'eau et le méthanol. Des exemples du piège à acide sont les bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyridine. Les composés de formule (Il-a) réagissent avec le composé de formule (Ill-a) en présence d'un tel piège à acide, à température ambiante ou à une température inférieure, afin d'obtenir le composé de formule (IV-a). La durée de la réaction dépend principalement du type d'halogène, du piège à acide et du solvant utilisé, et elle est généralement comprise entre 1 et 5 h.

Les composés de formule (IV-a) ainsi préparés peuvent être récupérés à partir du mélange réactionnel par une méthode traditionnelle, si nécessaire. Par exemple, le mélange réactionnel dilué avec de l'eau, absorbé sur une résine absorbante (par exemple Diaion HP-20, etc.) ou sur du charbon actif, et élué au moyen d'un solvant organique contenant de l'eau pour être purifié. Si nécessaire, les composés obtenus peuvent être soumis à une Chromatographie sur colonne comportant différents types d'absorbants (par exemple Diaion HP-20, etc.) en vue d'être purifiés. Les composés de formule (IV-a) ainsi obtenus peuvent être par exemple l'acide 7ß-{2-amino (ou carbamoylé ou aminoacétylé)éthylthioacétamido}-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'acide 7ß-{2-amino (ou carbamoylé ou aminoacétylé)-2-carboxyéthylthioacétamido}-7a-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique.

Les composés obtenus de formule (IV-a) sont en outre mis en réaction avec un réactif nucléophile (par exemple pyridine, p-carbamoylpyridine, 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazol, acide 5-mer-capto-lH-tétrazol-1-acétique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique, acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1 -éthane-sulfonique, acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, acide 5-mercap-to-H-triazol-2-carboxylique, 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazine) ou un sel de métal alcalin de celui-ci tel que le sel de sodium ou le sel de potassium, en utilisant un solvant.

N'importe quel solvant peut être utilisé sans limitation possible pour autant qu'il ne participe pas à la réaction, l'eau étant le solvant préféré. La réaction est effectuée de préférence dans des conditions substantiellement neutres (pH de 6,0-7,5) et, si le réactif nucléophile décrit ci-dessus est très légèrement soluble dans l'eau, la réaction est de préférence effectuée dans une solution aqueuse en présence d'une s base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un phosphate alcalin, de manière à convertir le composé en un sel d'une telle base. Il n'y a pas de limitation particulière en ce qui concerne la température réaction-nelle, mais une température d'environ 40 à 70° C est utilisée de façon avantageuse. La réaction de substitution décrite ci-dessus est 10 un peu plus longue que la réaction pour la préparation d'une céphalosporine n'ayant pas de groupe 7a-méthoxy, et elle est réalisée généralement en environ 7 à 20 h, lorsque la température réaction-nelle est de 70° C .

Selon un procédé modifié pour la préparation du composé de 15 formule (I-a), un composé de formule (Ill-a):

nhr_

i ch-ch-sh (Ill-a)

i

20 A

201

dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, ou un sel de celui-ci, est mis en 25 réaction avec un composé de formule (Vl-a):

och.

xch2conh-

30 O'

dans laquelle R101 représente:

ny^-

cooh ch r 2 101

(VI-a)

®Oc°-2.

CH2"COOH

CH2S03H

ch2ch2-s03h

N N

-CH2"COOH , -s

N^Nìv OH

-s<nA(

COOH

i

Cli3

et X représente un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci.

13

643 851

Le composé de formule (Vl-a) est obtenu par une méthode traditionnelle, par exemple par celle décrite dans le brevet US N» 4115645.

L'atome d'halogène X dans la formule (Vl-a) est le chlore, le brome ou l'iode, le chlore et le brome étant préférés.

La réaction pour la préparation du composé de formule (I-a) à partir du composé de formule (Vl-a) est généralement effectuée en faisant réagir le composé de formule (Ill-a) avec le composé de formule (Vl-a) dans un solvant inerte et en présence d'un piège à acide. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière, pour autant qu'il ne prenne pas part à la réaction, et des exemples appropriés sont l'eau, le méthanol et l'acétone. Des exemples de piège à acide sont des bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyridine. Le composé de formule (Vl-a) réagit avec le composé de formule (Ill-a) en présence d'un tel piège à acide à température ambiante ou à une température inférieure, à un pH approximativement neutre (pH 6,5 à 7,5) afin de former le composé de formule (I-a). La durée de la réaction dépend principalement de l'activité de l'halogène, du type de piège à acide et du solvant, et elle est généralement comprise entre environ 30 min et 5 h.

Le produit de la réaction peut être récupéré à partir du mélange réactionnel d'une manière traditionnelle. Par exemple, le mélange réactionnel est rendu acide pour précipiter le produit de la réaction qui est ensuite récupéré. De façon alternative, le produit de la réaction est adsorbé sur du charbon actif ou sur une résine adsorbante (par exemple Diaion HP-20, etc.), élué avec un solvant contenant de l'eau et soumis à une Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou de G-10 (fabriqué par Pharmacia, Suède) afin de le purifier.

Un composé de formule (I-a), dans laquelle R3 est un groupe carbamoyle ou un groupe acyle, peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule (I-a) obtenu par la méthode décrite ci-dessus (lorsque R3 est un atome d'hydrogène) avec un réactif de carbamoylation, tel qu'un cyanate de métal alcalin ou un chlorure de carbamoyle ou d'un agent d'acylation tel que le S-éthyl-trifluorothioacétate, l'anhydride trifluoroacétique, l'anhydride acide formique/acide carbonique ou l'anhydride acétique. La réaction peut être effectuée dans un solvant qui ne participe pas à la réaction (par exemple eau, pyridine ou diméthylformamide) et est achevée en plusieurs heures (de 5 à 30 h) à la température ambiante ou à une température inférieure, et dans des conditions neutres à légèrement alcalines (pH de 7,5 à 8). Après la réaction, le composé final de formule (I-a) où R3 est un groupe carbamoyle ou un groupe acyle peut être purifié de façon appropriée et récupéré par adsorption sur du charbon actif ou de la résine absorbante, par élution et Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou G-10.

Les composés de formule (I-b) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (III-l):

nh„

ch-(b)-sh cooh dans laquelle B est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule (Vl-b):

och.

x-(a)-conh

CH2R101

cooh dans laquelle A est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R101 est comme défini en ce qui concerne la formule (I-a) et X comme un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci. Le composé de formule (Vl-b) est obtenu par une méthode traditionnelle, par exemple par celle décrite dans le brevet US N° 4115645.

L'atome d'halogène X dans la formule (Vl-b) est le chlore, le 5 brome ou l'iode, le chlore et le brome étant préférés.

La réaction pour la préparation d'un composé de formule (I-b) à partir d'un composé de formule (Vl-b) est généralement effectuée en faisant agir le composé de formule (III-I) sur le composé de formule (Vl-b) dans un solvant inerte et en présence d'un piège à acide, io N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant que ledit solvant ne participe pas à la réaction, et des exemples appropriés sont l'eau, le méthanol et l'acétone. Des exemples de piège à acide sont des bases telles qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin, une trialkylamine et la pyri-15 dine. Le composé de formule (Vl-b) réagit avec le composé de formule (III-l) en présence d'un tel piège à acide, à température ambiante ou à une température inférieure et dans des conditions approximativement neutres (pH 6,5-7,5), afin de former le composé de formule (I-b). La durée de la réaction dépend principalement de l'ac-20 tivité de l'halogène et du type du piège à acide et du solvant, et elle est généralement comprise entre environ 30 min et 5 h.

Selon un procédé modifié pour la préparation des composés de formule (I-b), un composé de formule (VH-b) :

och-,

25

ê

— ch cooz,

2R101

(VH-b)

35

dans laquelle R10i est comme défini précédemment et Zj est un groupe de protection carboxy éliminable, est mis en réaction avec un composé de formule (VIII):

nhz_ (o)

| 2 J

çh- (b) -s- (a) -cot (VIII)

(III-l)

c00z3

dans laquelle Z2 est un groupe de protection amino éliminable, Z3 est un groupe de protection carboxyle éliminable, A et B sont chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, x vaut 0 ou 1, T est un groupe hydroxyle ou un 45 atome ou un groupe nécessaire pour former un dérivé actif d'acide carboxylique (tel qu'un halogénure d'acide, un anhydride mixte, un succinimide et un ester p-nitrophényle), Zl, Z2 et Z3 étant éliminés si nécessaire du produit de réaction.

Les composés de formule (VlI-b) utilisés comme produits de 50 départ sont obtenus d'une manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans «Journal of Antibiotics», vol. 29, p. 554 (1976), celle décrite dans «Tetrahedron Letters», p. 2705 (1975) ou celle décrite dans «Journal of American Chemical Society», vol. 99, p. 5504 (1977).

55 Les composés de formule (VIII) sont obtenus par réaction d'un composé de formule (IX) :

nhz2

60

ch-(b)-sh

(IX)

(Vl-b)

ooz.

dans laquelle Z2, Z3 et B sont comme définis précédemment, avec un composé de formule (X):

x- (a) -cooh (X)

dans laquelle X est un atome d'halogène et A est un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone,

643 851

14

suivie éventuellement par la réaction d'un agent de formation d'un sulfoxyde tel que le peroxyde d'hydrogène sur le produit de la réaction, puis par réaction d'un agent de formation d'un halogénure d'acide tel que le chlorure de thionyle ou d'un agent de formation d'un anhydride mixte tel que le chlorocarbonate d'éthyle sur le produit obtenu.

Le symbole Z2 de la formule (IX) représente un groupe de protection amino tel qu'un groupe t-butoxycarbonyle ou trichloro-éthoxycarbonyle, le symbole Z3 de la formule (IX) et le symbole Z1 de la formule (Vll-b) représentent un groupe de protection car- ' boxyle tel qu'un groupe diphénylméthyle ou trichloroéthyle, et sont introduits et éventuellement éliminés de manière traditionnelle. En référence à la formule (X), l'atome d'halogène est le chlore, le brome ou l'iode, le brome étant préféré.

Les composés de formule (I-b) sont obtenus à partir des compo- i sés de formule (Vll-b), et la réaction pour la préparation de ces composés (I-b) peut généralement être effectuée en faisant réagir le composé (VIII) sur le composé (Vll-b) dans un solvant inerte et dans des conditions telles qu'elles permettent la formation d'une liaison amide. N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette : réaction, sans limitation particulière, pour autant que ledit solvant n'intervienne pas dans la réaction. Des solvants appropriés sont, par exemple, des solvants organiques tels que dichlorométhane, chloroforme, benzène et diméthylformamide. Lorsque le composé de formule (VIII) est un halogénure d'acide, les composés de formule : (Vll-b) et (VIII) réagissent l'un avec l'autre en présence d'un piège à acide, par exemple une base telle que la trialkylamine, la N,N-di-méthylaniline ou la pyridine, à la température ambiante ou à une température inférieure. L'élimination des groupes de protection amino et carboxyle conduit à la formation des composés de formule : (I-b). La durée de la réaction varie en premier lieu avec l'activité du dérivé acide carboxylique et est généralement comprise entre 1 et 5 h.

Si le symbole T de la formule (VIII) est un groupe hydroxyle, le composé de formule (I-b) peut être obtenu par réaction du composé : de formule (VIII) avec le composé de formule (Vll-b) en présence d'un agent de déshydratation et de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Les composés de formule (I-b) ainsi préparés peuvent être récupérés du mélange réactionnel par une méthode traditionnelle. Par exemple, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, adsorbé sur une résine adsorbante ou sur du charbon actif, et élué avec un solvant organique contenant de l'eau pour purification. Si nécessaire, une nouvelle purification/isolation peut être effectuée par Chromatographie sur colonne de Séphadex LH-20 ou G-10 (produit ■ par Pharmacia, Suède) ou de Diaion HP-20 (fabriqué par Mitsubishi Chemical Industries Limited).

Les composés de formule (I-c) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XI):

x-ch-orc

| 6 (XI)

y dans laquelle R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alkoxycarbonyle inférieur, Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un atome d'halogène, avec un composé de formule (I'):

nhz.

I 4

ch-(ch2)y-s-(ch2)zconh c00h cooh dans laquelle Z4 est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection amino et y et z sont chacun un nombre entier de 1 à 5, ce composé ayant été synthétisé comme décrit précédemment.

L'atome d'halogène de la formule (XI) peut être le chlore, le brome ou l'iode lorsque R6 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, c'est-à-dire un halogénure d'alcoxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle, mais seul l'iode est choisi si Rs est un groupe acyle inférieur, c'est-à-dire un halogénure d'acyloxyalkyle. Des exemples de groupes de protection amino éliminables sont les groupes t-butoxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle et 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle.

La réaction d'estérification est effectuée généralement par réaction d'un composé de formule (XI) sur un composé de formule (T) dans un solvant inerte approprié et en présence d'une base comme piège à acide, le rapport molaire des réactifs étant d'environ 1 à 1,5.

N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant qu'il n'intervienne pas dans la réaction, et des exemples appropriés de solvant sont le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétone, le N,N-diméthyl-acétamide, le dichlorométhane, le dioxyde de soufre liquide, le dioxanne et le tétrahydrofuranne.

Des exemples de piège à acide sont des aminés organiques telles que trialkylamine, pyridine, N-éthylaniline, dicyclohexylamine, morpholine et N-méthylmorpholine, de même que des bases inorganiques telles qu'hydrogénocarbonate de sodium, hydrogénocarbonate de potassium et carbonate de lithium. En présence d'un tel piège à acide, et avec un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle utilisé comme agent d'estérification, la réaction se produit facilement à une température comprise entre —30 et + 15°C et, si un halogénure d'alcoxyalkyle ayant généralement une activité élevée est utilisé, la réaction a lieu facilement à une température comprise entre —50 et +10° C . La durée de la réaction dépend en premier lieu du type de l'halogène, du piège à acide et du solvant, et est généralement comprise entre 1 et 5 h.

Les composés de formule (I-c) peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (VI'):

ociit x-(ch2)zconh

AJ»

(VF)

cooh

N

I

en,

dans laquelle X est un atome d'halogène et z est un nombre entier de 1 à 5, avec un composé de formule (XI):

x-ch-orc

| 6 (XI)

y afin de former un composé de formule (XII):

oeil,

,SN

x-(cii2) conii-t r^ N"

cii2-s coocll-or

A3

(XII)

N

I

Cil,

dans laquelle X, z, Y et R6 sont comme définis précédemment, puis par réaction du composé obtenu de formule (XII) avec un composé de formule (III'):

och nh0

I 2

ch-(ch_) -sh

I y coorj;

(ino

65

dans laquelle R'2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et y est un nombre entier de 1 à 5.

Le composé de formule (VI') est obtenu de manière traditionnelle, par exemple en utilisant la méthode décrite dans le brevet US N° 4007177. La réaction entre le composé de formule (VI') et le composé de formule (XI) pour former l'ester de formule (XII) est

15

643 851

effectuée dans des conditions identiques à celles prévues pour la réaction entre le composé de formule (I') et le composé (XI) mentionnés précédemment.

Le composé obtenu de formule (XII) est ensuite mis en réaction avec de la cystéine ou un de ses homologues ou avec un ester d'alkyle inférieur de celle-ci, dans un solvant, pour former le composé de formule (I-c). N'importe quel solvant peut être utilisé dans cette réaction sans limitation particulière pour autant que celui-ci n'intervienne pas dans la réaction. Des solvants appropriés comprennent l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le N,N-diméthylformamide, qui peuvent être utilisés seuls ou en mélange. La réaction est de préférence effectuée dans des conditions substantiellement neutres et un acide ou un alcali peut être éventuellement ajouté pour maintenir le pH du mélange réactionnel entre 6,5 et 7,5. La réaction se produit à une température comprise entre — 10°C et la température ambiante. La durée de la réaction varie selon l'activité de l'halogène et le type de solvant, et est généralement comprise entre 30 min et 5 h.

Une modification du procédé décrit ci-dessus comprend la réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule

(I"):

NH, OCH, I = S CH-(CH2)yS-(CH2)zCONH-r f N N

W o NN^\H S-V"

t 2 7 (I")

eoo.. CHj dans laquelle R"2 est un groupe alkyle inférieur, et y et z sont chacun un nombre entier de 1 à 5, ce composé étant obtenu par réaction d'un composé de formule (VF) avec un composé de formule (III'). La réaction peut être effectuée dans des conditions identiques à celles mentionnées précédemment.

Un dérivé ester d'alkyle inférieur dialkylamino du composé de formule (I-c) peut être facilement préparé par réaction d'un ester réactif du composé N-t-butoxycarbonyle de formule (F) ou (I") (par exemple un ester actif formé en utilisant un anhydride d'acide mixte, un ester de p-nitrophényle et un carbodiimide ou un carbonyldi-imidazole) avec un alcool, N,N-dialkylamino inférieur alkylique dans un solvant organique (tel que dichlorométhane, chloroforme, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou dioxanne), puis en utilisant de l'acide trifluoroacétique pour éliminer un groupe t-butoxycarbonyle du produit réactionnel.

Le composé de formule (I-c) peut également être préparé par réaction d'un composé représenté par la formule suivante:

OCH-î S II,N-î S ^ N N

„J-UL xjj u ch2-s ïr

COOCH-OR, ' , | 6 CH3 Y

dans laquelle R6 et Y sont comme définis précédemment dans la formule (I-c), avec un composé de formule (VIII'):

nhz (o)

I t x ch- (ch ) -s- (ch ) -cot (VIII')

| 2 y 2 z coor£

dans laquelle R"2 est un groupe alkyle inférieur, x, y et z sont comme définis précédemment dans la formule (I-c), Z est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection amino éliminable, T est un groupe hydroxyle ou un atome ou un groupe d'atomes formant un dérivé actif d'acide carboxylique, puis par élimination du groupe de protection amino du produit obtenu. Des exemples de groupes de protection amino sont ceux qui ont été mentionnés dans la définition de la formule (I').Des exemples de dérivés actifs d'acide carboxylique sont ceux qui sont généralement employés dans la formation de liaison amide, par exemple un halogénure d'acide tel que chlorure d'acide ou bromure d'acide, un anhydride d'acide mixte tel qu'un produit éthoxycarbonyloxylé, un succinimide et un ester p-nitrophényle.

La réaction qui vient d'être discutée utilise un agent de condensation et de déshydratation tel que dicyclohexylcarbodiimide si T de la formule (VIII') est un groupe hydroxyle. N'importe quel solvant qui ne participe pas à la réaction peut être utilisé, comme par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diéthyléther et le N,N-diméthylformamide. La réaction a lieu à température ambiante ou à une température inférieure. La durée de la réaction varie selon l'activité du dérivé de l'acide carboxylique, du type de solvant et de la température, et est comprise généralement entre 1 et 10 h. La facilité avec laquelle le groupe de protection amino est éliminé dépend du type de groupe de protection choisi et cette élimination a généralement lieu facilement en présence d'acide trifluoroacétique, d'acide zincacétique ou d'acide for-mique, ou par réduction catalytique.

Après la réaction, le produit réactionnel ou le produit final de formule (I) peut être purifié de façon efficace et récupéré par extraction au moyen d'un solvant alcalin faible ou par extraction avec de l'eau acide si le composé est un diester, et par extraction avec de l'alcool, de l'acétone, etc., si le composé est un monoester.

Si nécessaire, une nouvelle purification peut être effectuée par Chromatographie sur Séphadex LH-20, etc., de manière traditionnelle telle que décrite précédemment.

La présente invention sera maintenant illustrée et décrite en détail en référence aux exemples suivants.

Exemple 1 :

1 g d'acide 7p-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalosporanique a été suspendu dans 20 ml d'eau, et du NaHC03 a été ajouté afin d'ajuster le pH de la suspension à 7,0 pour former une solution aqueuse de l'acide. Ensuite, 300 mg de chlorhydrate de mercapto-éthylamine ont été ajoutés à la solution, et la réaction a été effectuée à la température ambiante pendant une période de 2 h, le pH étant maintenu à 7,0. Après la réaction, le mélange réactionnel a été dilué 3 fois avec de l'eau, passé à travers une colonne remplie de 500 ml de Diaion HP-20 (marque de commerce pour un haut polymère poreux fabriqué par Mitsubishi Chemical Industries Limited), lavé avec de l'eau et élué avec de l'acétone aqueuse à 10%. Les fractions contenant le produit final ont été concentrées et séchées à froid afin de donner 620 mg d'acide 7p-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-céphalosporanique. 500 mg du produit ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 155 mg de 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazol ont été ajoutés à la solution, qui a alors été ajustée à un pH compris entre 6,5 et 7,0 et soumis à la réaction à 60° C pendant 7 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été dilué 3 fois avec de l'eau, le pH a été ajusté à 6,5, et le mélange a été passé à travers une colonne de Diaion HP-20, et élué avec de l'acétone aqueuse à 10%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 250 mg d'acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ayant les caractéristiques suivantes:

Valeur RF par Chromatographie sur couche mince de Silicagel: 0,49 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1) PMR (dans l'eau lourde, valeurs en ppm à partir de TMS comme standard externe)

5,16 (1H, s), 4,16 (2H, q), 4,05 (3H, s), 3,6 (2H, q), 3,55 (3H, s),

3,5 (2H, q), 3,3 (2H, t), 3,0 (2H, t)

Exemple 2:

50 mg de l'acide 7P-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique

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obtenu dans l'exemple 1 ont été dissous dans 3 ml d'eau, et 30 mg de cyanate de potassium ont été ajoutés à la solution, qui a alors été ajustée à un pH compris entre 7,5 et 8,0, puis soumis à la réaction à température ambiante pendant une période de 6 h. Après la réaction, 7 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel, le pH a été ajusté à 6,5 et le mélange a été passé sur une colonne de Diaion HP-20, les fractions éluées avec de l'eau et contenant le produit final étant ensuite concentrées et séchées à froid pour donner 20 mg d'acide 7p-uréidoéthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-çarboxylique, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,73 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 3:

425 g d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalosporani-que ont été suspendus dans 10 ml d'eau, puis cette suspension a été ajustée à un pH de 7,0 pour former une solution aqueuse de l'acide, et 200 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à cette solution qui a à nouveau été ajustée à un pH de 7,0 et soumise à la réaction à température ambiante pendant une période de 2 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 1, pour donner 270 mg d'acide 7ß-(2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-mêthoxycéphalosporanique. 210 mg du produit ont été mis en réaction avec du 5-mercapto-1-méthyl-1H-tétrazol, et le mélange a été traité par Chromatographie sur colonne de Diaion HP-20 pour donner 120 mg du produit final, l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique, ayant une valeur Rf par Chromatographie sur couche mince de Silicagel de 0,41 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 4:

9,2 g d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 100 ml d'eau, et une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium a été ajoutée à la suspension en refroidissant afin d'ajuster son pH à 7,2 pour former une solution aqueuse de cet acide. A cette solution ont été ajoutés, en refroidissant, 4,63 g de chlorhydrate de D-cystéine, puis le mélange a été agité à température ambiante pendant une période de 30 à 40 min durant laquelle le pH a été ajusté à un niveau compris entre 7,1 et 7,2. Le mélange réactionnel a été ensuite passé à travers une colonne (5 x 70 cm) remplie de 800 ml de Diaion HP-20 et élué avec de l'eau. A partir des fractions éluées à l'eau, 5,25 g d'un sel de sodium d'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été obtenus. La colonne de Diaion HP-20 a été lavée avec de l'acétone aqueuse à 5% pour récupérer une fraction additionnelle de 1,45 g du composé final.

Exemple 5:

100 mg d'acide 7ß-aminoéthylthioacétamido-7a-méthoxycépha-losporanique ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 61 mg d'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-éthanesulfonique ont été ajoutés à la solution, puis du bicarbonate de sodium aqueux a été ajouté à cette solution afin d'ajuster son pH à 6,8, le mélange étant alors chauffé à 60° C pendant 12 h.

Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité avec de l'acide chlorhydrique IN pour amener son pH à 1,9, lavé avec 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois, puis traité avec de l'acide chlorhydrique IN pour amener son pH à 1,0, passé sur une colonne (2 x 50 cm) de Diaion HP-20, et élué avec de l'eau et de l'acétone aqueuse à 5%. Les fractions ayant une réaction positive à la ninhydrine ont été combinées et traitées avec du bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à 7,0. L'éluat a été concentré, passé à travers une colonne de Séphadex LH-20, lavé avec de l'eau et élué avec du méthanol 50%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 50 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-amino-

éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfoéthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Exemple 6:

Un mélange comprenant 230 mg d'acide 7ß-(2D-2-amino-mino-.2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxycéphalosporaniqueet 65 mg d'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthanesulfonique a été dissous dans 10 ml d'eau, et du bicarbonate de sodium aqueux a été ajouté à la solution pour ajuster son pH à 7,1, la réaction étant effectuée à 60° C pendant 20 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 5 pour donner 5 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy^thyl-thioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-sulfométhyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Exemple 7:

La même procédure que dans l'exemple 3 a été répétée, excepté en ce que de l'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxycéphalospora-nique (1,42 g) a été dissous dans 60 ml d'eau, et que la D-cystéine a été remplacée par 640 mg de L-cystéine. 240 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2L-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méth-oxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxyli-que ont été obtenus.

Exemple 8:

La même procédure que celle de l'exemple 3 a été répétée,

excepté en ce que 0,71 g d'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxy-céphalosporanique a été dissous dans 30 ml d'eau et que la D-cystéine a été remplacée par 320 mg de DL-cystéine. 130 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2DL-2-amino-2-carboxy)éthylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-"tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été obtenus.

Exemple 9:

78 mg du sel de sodium obtenu dans l'exemple 7 ont été dissous dans 10 ml d'eau, et 50 mg de cyanate de potassium ont été ajoutés à la solution, qui a été laissée au repos à température ambiante pendant 2 d. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,7, passé à travers une colonne (1,5 x 40 cm) de Diaion HP-20 et élué avec de l'eau. Les fractions contenant le composé final ont été combinées et concentrées à sec pour donner 64 mg d'un sel de sodium de l'acide 7ß-(2L-2-carbamoylamino-2-carboxy^thylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique.

Exemple 10:

200 mg du sel de sodium obtenu dans l'exemple 4 ont été dissous dans 2 ml d'eau, puis la solution a été traitée avec de l'acide chlorhydrique IN pour ajuster son pH entre 2,5 et 2,6, passée à travers une colonne remplie de 100 ml de Diaion HP-20, lavée avec de l'eau, éluée dans de l'acétone aqueuse 20%, pour donner 184 mg de l'acide libre.

140 mg de l'acide libre ont été dissous dans 5 ml d'eau et à cette solution a été ajoutée une solution de 40 mg de L-lysine dans 0,8 ml d'eau, le mélange obtenu (pH=7,05) étant ensuite séché à froid pour donner 180 mg d'un sel de L-lysine de l'acide 7ß-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

Exemple 11:

960 mg de l'acide 7ß-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 20 ml d'eau, et de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH de la suspension à 7,0, afin de former une solution aqueuse de l'acide. 300 mg de D-homocystéine ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée à température ambiante pendant une période de 1,5 h, le pH étant maintenu entre 7 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH

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compris entre 5,5 et 6,0, concentré jusqu'à un faible volume, passé à travers une colonne (2 x 68 cm) remplie de 150 ml de Diaion HP-20, et élué avec de l'eau. Les fractions contenant le composé final ont été combinées, concentrées et séchées à froid pour donner 390 mg de 7ß-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,39 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 12:

1,45 g de l'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carba-moylpyridinium)mêthyl-3-céphem-4-carboxylique a été dissous dans 30 ml d'eau, puis 450 mg de DL-homocystéine ont été ajoutés à cette solution et la réaction a été effectuée à température ambiante pendant 2 h, le pH de la solution étant maintenu à 7,0. Après la réaction, la procédure de l'exemple 11 a été répétée pour donner 600 mg d'acide 7p-(3DL-3-amino-carboxy)propylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(p-carbamoylpyridinium)méthyl-3-céphem-4-carboxyli-que ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,25 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 13:

1,25 g de l'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique a été suspendu dans 20 ml d'eau, puis de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour former une solution aqueuse de l'acide, et 530 mg de chlorhydrate de D-pénicillamine ont été ajoutés, la réaction étant alors effectuée à 10°C pendant 1,5 h, et en maintenant le pH du mélange réactionnel entre 7,0 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 11 afin de donner 680 mg de 7p-(2D-2-amino-2-carboxy-l,l-diméthyl)-thioacêtamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,45 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 14:

500 mg d'acide 7P-2-bromopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 10 ml d'eau, puis de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH de la suspension à 7,0 et former une solution aqueuse de l'acide, et 210 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à la solution, la réaction étant alors effectuée à température ambiante pendant une période de 2 h, et en maintenant le pH de la réaction entre 7,0 et 7,5. Après la réaction, le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,0, concentré jusqu'à un faible volume et traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 230 mg de 7P-{2-(2D-amino-2-carboxy)éthylthio-propionamido}-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,4 (n-butanol/ acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 15:

980 mg d'acide 7P-bromopropionamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 20 ml d'eau, et de l'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté pour ajuster le pH à 7,0 et former une solution aqueuse de cet acide. 325 mg de D-cystéine ont été ajoutés à cette solution et la réaction a été effectuée pendant une période de 2 h en maintenant le pH du mélange entre 7,0 et 7,5. Le mélange réactionnel a été traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 410 mg de 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylthiopropion-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,43 (n-butane/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 16:

1,05 g de 7P-amino-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle a été dissous dans 20 ml de dichlorométhane, 0,35 ml de diméthylaniline a été ajouté en refroidissant à — 20° C , puis 5 ml d'une solution de 1,2 g de chlorure de 3D-3-t-butoxycarbonylamino-3-diphénylméth-oxycarbonylpropylsulfinylacétyle dans le dichlorométhane ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, et la réaction a été effectuée pendant une période de 3 h. Après la réaction, le mélange réactionnel a été mélangé avec 100 ml de dichlorométhane, lavé séquentiellement avec de l'hydrogénosulfate de sodium aqueux à 5%, avec du chlorure de sodium aqueux saturé et avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%, puis lavé avec de l'eau, déshydraté par du sulfate de sodium anhydre et concentré à sec. Le résidu a été dissous dans 8 ml d'anisole, puis 10 ml d'acide trifluoroacétique ont été ajoutés à la solution en refroidissant à 0°C , et la réaction a été effectuée pendant une période de 40 min. Après la réaction, le mélange réactionnel a été concentré pour éliminer l'acide trifluoroacétique. 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu qui a alors été extrait avec 150 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 5%. L'extrait a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et son pH a été ajusté à 6,0, puis a été concentré à un faible volume et traité de la même manière que dans l'exemple 11 pour donner 430 mg de 7P-(3D-3-amino-3-carboxy)propylsulfinylacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,35 (n-butanol/acide acétique/eau = 2/1/1).

Exemple 17:

480 mg d'acide 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été suspendus dans 15 ml d'eau, et du bicarbonate de sodium a été ajouté à la suspension pour ajuster son pH à 7,0 et former une solution aqueuse de l'acide. 170 mg de chlorhydrate de l'ester éthylique de D-cystéine ont été ajoutés à la solution dont le pH a été maintenu à 7,0 lors de la réaction qui a été effectuée à 5°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 6,0, passé à travers une colonne remplie de 70 ml de XAD-2, lavé avec de l'eau et élué avec de l'acétone aqueuse à 50%. Les fractions contenant le composé final ont été concentrées et séchées à froid pour donner 450 mg d'une poudre blanche d'acide 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)-éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1-méthyl-1 H-têtrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. Cette poudre donnait un spot unique correspondant à une valeur Rf de 0,6 par Chromatographie en couche mince sur Silicagel (acétone/méthanol = 2/1).

310 mg de l'acide obtenu ci-dessus ont été dissous dans 5 ml d'eau, et la solution a été traitée avec de la soude caustique IN à 0°C pour ajuster son pH à 9,5, puis a été immédiatement séchée à froid. Le produit sec a été suspendu dans 6 ml de N,N-diméthyl-formamide, et 3 ml d'une solution de 220 mg d'iodure de pivaloyl-oxyméthyle dans le N,N-diméthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension pendant une période de 10 min à — 20° C,

puis la réaction a été effectuée pendant 1 h à 0°C et sous agitation. Le mélange réactionnel a été dilué avec 30 ml d'eau, lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 3,0, traité avec du bicarbonate de sodium pour amener le pH à 8,0 et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé deux fois avec 30 ml d'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre et filtré. Le filtrat a été mélangé avec 0,3 ml d'acide trifluoroacétique, et immédiatement concentré à sec pour donner 340 mg d'une poudre blanche d'un trifluoroacétate de 7P-(2D-2-amino-2-éthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxymêthyle, ayant .une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,75 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1).

Exemple 18:

960 mg d'acide 7p-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous

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643 851

18

dans 10 ml de N,N-diméthyIformamide, et 0,28 ml de triéthylamine ont été ajoutés à cette solution à — 20° C, puis 5 ml d'une solution de 500 mg d'iodure de 1-acétoxyéthyle dans N,N-diméthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte au mélange pendant une période de 15 min, suivi par une agitation pendant 1 h à 0°C. Le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml d'eau, et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 6,0. L'extrait a été lavé avec 50 ml d'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré à sec. Le résidu a été lavé avec 30 ml d'éther de pétrole et le résidu insoluble a été séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner 1080 g d'une poudre blanche de 7P-bromoacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,85 (acétone/méthanol = 2/1).

Une portion de 565 mg de la poudre a été dissoute dans 8 ml de dioxanne, et 15 ml d'eau ont été ajoutés à cette solution qui a alors été traitée avec du bicarbonate de sodium pour ajuster son pH à 7,0, et 180 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-cystéine ont été ajoutés à la solution, et la réaction a été effectuée à une température comprise entre 0 et 5°C pendant 2,5 h, le pH étant maintenu entre 6,5 et 6,8. Le mélange réactionnel a été dilué avec 50 ml d'eau, extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 8,0, puis transféré à 50 ml d'acide chlorhydrique dilué. L'extrait a été traité avec du bicarbonate de sodium pour ajuster son pH à 8,0, extrait à nouveau avec 100 ml d'acétate d'éthyle et déshydraté avec du sulfate de sodium anhydre, puis concentré à sec pour donner 470 mg d'une poudre blanche de 7P-(2D-2-amino-2-méthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,70 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1).

Exemple 19:

620 mg de l'ester 1-pivaloyloxyéthyle de l'acide 7ß-bromo-acétamido-7a-méthoxy-3-(l -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique obtenu par la méthode de l'exemple 18, ont été dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne, et 20 ml d'eau ont été ajoutés à la solution qui a ensuite été traitée avec du bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster son pH à 7,0, et 190 mg de chlorhydrate de D-cystéine ont été ajoutés à la solution, la réaction étant effectuée par une température comprise entre 0 et 5° C pendant une période de 2 h, et le pH étant maintenu entre 6,5 et 6,8. Le mélange réactionnel a été ajusté à un pH de 5,5, puis séché immédiatement à froid, et le résidu a été extrait avec 20 ml d'acétone. Le solvant a été évaporé à sec, et le solide obtenu a été dissous dans 50 ml d'eau, et lavé avec 50 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 2,0. La couche aqueuse a été ajustée à nouveau à un pH de 5,5, saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle trois fois. Les extraits ont été combinés et séchés avec du sulfite de sodium anhydre, puis concentrés à sec pour donner 380 g d'une poudre blanche de 7P-(2D-2-amino-2-carboxy)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-

carboxylate de 1-pivaloyloxyéthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,2 (acétone/méthanol = 2/1).

Exemple 20:

1,25 g d'acide 7P-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-carboxy)éthyl-thioacétamido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thio-méthyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, et 0,66 ml de triéthylamine a été ajouté à la solution en refroidissant à — 15°C, puis une solution de 1,2 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle dans le N,N-diméthylformamide a été ajoutée goutte à goutte au mélange pendant une période de 20 min, suivie par la réaction pendant 1 h sous agitation. Le mélange réactionnel a été versé dans 100 ml d'eau glacée, et extrait avec 100 ml d'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits ont été combinés, lavés avec 50 ml d'eau trois fois, déshydratés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu a été lavé avec 20 ml d'éther de pétrole pour donner 1,02 g d'un sirop jaune pâle de 7ß-(2D-2-t-butoxycarbonylamino-2-pivaloyloxyméthoxycarbonyl)éthylthio-acétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle.

Une portion de 450 mg du sirop ci-dessus a été dissoute dans 4 ml d'acide trifluoroacétique à — 10°C et laissée au repos pendant 20 min. L'acide trifluoroacétique a été éliminé par l'évaporation, et le mélange réactionnel a été passé à travers ime colonne remplie avec 100 ml de Séphadex LH-20 et élué avec de l'acétone. Les fractions contenant le composé final ont été combinées et concentrées à sec pour donner 260 mg d'une poudre blanche de 7ß-(2D-2-amino-2-pivaloyloxyméthoxycarbonyl)éthylthioacétamido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,33 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1).

Exemple 21:

250 mg d'acide 7ß-(3DL-3-amino-3-carboxy)propylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique ont été dissous dans un mélange de 4,0 ml de N,N-diméthylformamide et de 1,5 ml de dichlorométhane, et 0,135 ml de triéthylamine ont été ajoutés à la solutiòn obtenue. Ensuite, 3 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 80 jj.1 de chlorure de méthoxyméthyle ont été ajoutés goutte à goutte à —35° C sur une période de 30 min, suivie par une réaction de 3 h à —35°C et sous agitation. Le mélange réactionnel a été versé dans 50 ml d'eau glacée, puis extrait trois fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 8,0. Les extraits ont ensuite été combinés,, lavés avec de l'eau, déshydratés avec du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu a été lavé avec 10 ml d'hexane, dissous dans 3 ml de dioxanne et séché à froid pour donner 80 mg d'une poudre blanche de 7ß-(3DL-3-amino-méthoxyméthoxycarbonyl)propylthioacét-amido-7a-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de méthoxyméthyle, ayant une valeur Rf par Chromatographie en couche mince sur Silicagel de 0,19 (acétate d'éthyle/acétone = 5/1).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims (34)

1. 643 851

   2

   (I)

   REVENDICATIONS

   1. Dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine représenté par la formule générale (I):

   nhr (o)

   1 3 t x ch-(b)-s-(a)-conh

   I

   R2

   coor,

   dans laquelle Ri représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; r2 représente un atome d'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe — coor5, où r5 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur où un groupe

   -ch-o-r6,

   '// \ -isr N> ' -s n n li il fv*

   "COOH ou -S A. X)

   n i
2. ch.

   'ir l ch.

   10 3. Composé selon la revendication 1 représenté par la formule (I-a):

   nhr„

   9ch,

   15 ch-ch2~s-ch2-conh ç

   R

   201

   O

   (I-a)

   CH2R101

   où r6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; r3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; r4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle dialkylamino inférieur ou un groupe

   -ch-o-r6,

   où Re et Y sont comme définis précédemment; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1,

   ou bien un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
3. 2. Composé selon la revendication 1, dans laquelle Rt représente l'un des groupes suivants:

   n n cooh dans laquelle R10i représente l'un des groupes suivants:

   ®,q .

   w C0NH2'

   ch2"cooh ch2s03h ch2ch2-so3h ch2-cooh n n

   -ch2~cooh , -s cooh ch2-s03h ch2ch2-s03h n n

   60

   ,c-ch2-c00h , -n^ ^-cqnh2 ,

   ou n^nvoh

   -sX.nAo i

   ch3

   R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; et R3 65 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur ou bien un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

   3

   643 851
4. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le groupe acyle R3 est un groupe formyle, un groupe acétyle, un groupe trifluoroacétyle, un groupe propionyle, un groupe glycyle ou un groupe alanyle.
5. 5. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante:

   nh_

   I

   och,

   CH2-CH2-S-CH2CONH

   CH2S03H

   ch2ch2-so3h

   CH2S\/

   COOH
6. ch.

   ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
7. 6. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante:

   -CH2-COOH , -s

   NHCONH,

   i

   CH2-CH2"S-CH2CONH-

   qcH.

   cooh

   >s

   ■1^4-CH2S-cooh n n

   II
8. N ./

   N !

   CH,

   n^OH

   ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
9. 7. Composé selon la revendication 3, représenté par la formule suivante:

   ch3
10. 10. Composé selon la revendication 8 représenté par la formule suivante:
11. NH.

    CH-CH2-S-CH2"CONH-

    OCH.

    30

    COOH

    -tK^-CH2S COOH

    N N

    J 1

    A/

    ni!. I

    OCH,

    CIICIi2CH2SCH2CONH COOH

    ET

    N

    I
12. CH.

    COOH

    ch2s

    "■N

    I

    Cil,

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
13. 8. Composé selon la revendication 1, représenté par la formule (I-b),

    suivante: 40 NH

    sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Composé selon la revendication 8 représenté par la formule

    I

    OCH.

    NH2 'Î'x

    | 2 , x

    CH-(B)-S-(A)-CONH-

    I

    COOH

    OCH

    CH2R101

    (I-b)

    CHCH_CH_SCH CONH-| £ £ £

    COOH

    î

    'Y^ch -N'

    COOH N

    COOH

    dans laquelle R101 représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique; A et B, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; x vaut 0 ou 1,

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
14. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R10I représente l'un des groupes suivants:

    2 O»"*

    45 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Composé selon la revendication 1 représenté par la formule (I-c):
15. nh.

    T

    OCH.

    50 CH-(CH2)y-S-(CH2)z-CONH-

    COOR

    '501

    n n ch2-s-

    COOR.

    v/

    N (I-C)

    N
16. CH.

    ' X3X0,,H2'

    N N

    dans laquelle R4 et R50i, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe dialkylamino alkyle inférieur ou un groupe

    -ch-o-r6,

    CH2-C00H

    60

    où R6 est un groupe alkyle inférieur, un groupe acyle inférieur ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur et Y est un atome d'hydrogène ou 65 un groupe alkyle inférieur; x vaut 0 ou 1 ; y et z, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier de 1 à 5, R4 et R5 n'étant pas simultanément un atome d'hydrogène,

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

    643 851

    4
17. 13. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante:

    nh- och,

    ch-ch_-s-ch_-conh-

    i 2 2

    cooc2h5

    7^,-JT

    cooch-o-coch, n

    1 I

    CH3 CH3

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
18. 14. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante:

    nh,

    ch-ch2-s-ch2conh-

    i coochoçc(ch3>3

    I 0

    ch,

    och,

    ì 3 n n

    P=p—

    coochocc( ch , ), I H 3 3

    I 0

    ch,

    n i

    CH^1

    3 3

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
19. 15. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante:

    nh,

    ch-ch2-s-ch2conh-

    cooch2och3

    och,

    : 3 „ N_

    :—J

    ^ ch2 s-4!

    -n

    /

    cooch2och3

    n i

    ch ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
20. 16. Composé selon la revendication 12 représenté par la formule suivante:

    30

    nh,

    ch-ch2"s-ch2conh och

    35

    cooch3

    cooch-o—cooc-h, v I 2 5 I

    CH3 CH3

    ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.
21. 17. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II): och.

    x-(a)-conh

    45

    ch2or7

    (II)

    cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène; R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-sulfoxycinnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, et A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un composé de formule (III):

    nhr_

    i 3

    ch- (b) -sh (III)

    i

    R201

    dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur; B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone; dans un solvant inerte, en présence d'une base comme piège à acide, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, afin de former un composé de formule (IV) :

    nhr

    6 9ch3

    / i ch-(b)-s-(a)-conh

    R

    (IV)

    ch2or7

    20

    201

    cooh dans laquelle R201, R3, R7, A et B sont comme définis précédemment, puis qu'on fait réagir ce composé de formule (IV) avec un réactif nucléophile, dans un solvant inerte, dans des conditions pratiquement neutres, à une température comprise entre 40 et 70° C et pendant 7 à 20 h.
22. 18. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VI):

    OCH^
23. /S.

    x-(a)-conh

    (VI)

    cooh dans laquelle Rx représente un noyau hétérocyclique ou un noyau S-hétérocyclique, A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III) :

    nhr_

    I

    çh- (b) -sh (III)

    R201

    dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dans un solvant, en présence d'un piège à acide, dans des conditions pratiquement neutres, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 30 min à 5 h.
24. 19. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7a-méthoxy-céphalosporine de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VII):

    och-

    cooz,

    CH2R1

    (VII)

    dans laquelle R! représente un noyau hétérocyclique ou un noyau

    55 S-hétérocyclique et Z représente un groupe carboxyle de protection

    éliminable, avec un composé de formule (VIII):

    nhz (o)

    ,2 j x

    «o ch- ( b ) - s- ( a ) -cot (VIII)

    i cooz3

    dans laquelle A et B, identiques ou différents, représentent chacun 65 un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée, Z2 représente un groupe amino de protection éliminable, Z3 représente un groupe de protection carboxyle éliminable, x vaut 0 ou 1 et T est un groupe hydroxyle ou un atome ou un groupe nécessaire pour la formation

    5

    643 851

    d'un dérivé actif d'acide carboxylique, dans un solvant, en présence d'un piège à acide ou d'un agent de déshydratation et de condensation, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 1 à 5 h, puis par le fait qu'on élimine les groupes de protection Zt, Z2 et Z3.
25. 20. Procédé selon l'une des revendications 17 à 19, caractérisé par le fait que R, représente l'un des groupes suivants:

    çO

    ch2-cooh

    CH2S03H

    -ch2~cooh ,

    N-N*on

    0
26. ch.
27. 21. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'agent nucléophile est choisi parmi la Pyridine, la p-carbamoyl-pyridine, le 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazol, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazolacétique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthane-sulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazoléthanesulfonique, l'acide 5-mercapto-1 H-triazol-2-acétique, l'acide 5-mercapto-1 H-triazol-2-carboxylique ou la 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihy-dro-l,2,4-triazine.
28. 22. Procédé selon la revendication 17 pour la préparation d'un composé de formule (I-a) selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (Il-a):

    och.,

    x-ch2conh ch2or?

    cooh dans laquelle X représente un atome d'halogène et R7 représente un groupe acétyle, un groupe carbamoyle, un groupe a-méthoxy-p-

    sulfoxycynnamoyle ou un groupe p-hydroxycinnamoyle, avec un composé de formule (Ill-a):

    NHR^

    ch-ch2-sh

    (Ill-a)

    r

    201

    io dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène un groupe carbamoyle ou un groupe acyle inférieur, pour former un composé de formule (IV-a):

    nhr.

    ch-ch2-s-ch2conh

    201

    och

    (IV-a)

    ch2or7

    cooh

    CH2CH2~S03H

    dans laquelle R201, R, et R3 sont comme définis précédemment,

    puis qu'on fait réagir ce composé de formule (IV-a) avec un réactif nucléophile ou avec un sel de métal alcalin de celui-ci.
29. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que le réactif nucléophile est choisi parmi la pyridine, la p-carbamoyl-pyridine, le 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazole, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-1-acétique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-méthane-

    30 sulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-tétrazol-l-êthanesulfonique, l'acide 5-mercapto-lH-triazol-2-acétique, l'acide 5-mercapto-1H-triazol-2-carboxylique ou la 3-mercapto-4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,3,4-triazine.
30. 24. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait 35 qu'on fait réagir un composé de formule (Ill-a):

    nhr.,

    1 3

    ch-ch2"sh (IH-a)

    R201

    dans laquelle R20i représente un atome d'hydrogène ou un groupe carboxy et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe carba-45 moyle ou un groupe acyle inférieur, ou un sel de celui-ci avec un composé de formule (Vl-a) :

    och.

    xch2conh-

    -n o

    'Nn^-CH R I 2 101

    cooh

    (VI-a)

    dans laquelle R10i représente l'un des groupes suivants:

    60

    (Il-a)

    n n

    Il II

    -s-4 n

    A/

    n

    I

    ch2-cooh

    643 851

    6

    n n n n

    J ' J 11

    -S-4! N , -S—l N

    \/ \/

    n ch2s03h n

    ch2ch2-so3h

    -ch2-cooh

    -s n n

    -s \ c~ch_-cooh , -S

    n i

    H

    ou cooh

    -s-ÌnXo i

    ou oh

    N N

    Il II

    N

    I
31. ch.

    ■cooh n^voh "S"\N/Lq ch.

    et X représente un atome d'halogène, ou un sel de celui-ci, dans un solvant inerte, en présence d'un piège à acide à la température ambiante ou à une température inférieure, dans des conditions approximativement neutres et pendant 30 min à 5 h.
32. 25. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (Vl-b):

    och

    30

    CH3

    et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule

    (um): nh

    I 2

    ch- (b) -sh (iii-l)

    i cooh dans laquelle B représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dans un solvant en présence d'un piège à acide, dans des conditions approximativement neutres, à la température ambiante ou à une température inférieure et pendant 30 min à 5 h.
33. 26. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R.! représente l'un des groupes suivants:

    ' X=3~cot)H2'

    x- (a)-conh

    (Vl-b)

    CH2R101

    cooh dans laquelle A représente un groupe alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R10i représente un groupe choisi parmi les groupes suivants:

    «O

    eOC0»v ch2~cooh

    CH2S03H

    ch2-cooh n n

    H

    n n

    I »

    n /

    -ch2~cooh ch2ch2-s03h cooh ou n

    65

    CH2S03H

    ch2ch2-so3h n^nv

    -o>

    I

    ch„

    oh 0

    7

    643 851
34. 27. Composition pharmaceutique contenant un dérivé de la 7a-méthoxycéphalosporine de formule (I) selon la revendication 1 comme ingrédient actif.