JPS6119635B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセフアロスポリン誘導体、更に詳しく
は抗菌活性を有する新規シアノメチルチオアセチ
ルセフアロスポリンのピリジニルチオメチル誘導
体に関する。

本発明目的化合物は次の一般式で示すことがで
きる。

式： 〔式中、Ｒは水素または塩形成イオン、R₁，
R₂およびR₃はそれぞれ水素を表わす〕。

塩形成イオンは金属イオンたとえばアルミニウ
ム、アルカリ金属イオン（たとえばナトリウムま
たはカリウム）、アルカリ土類金属イオン（たと
えばカルシウムまたはマグネシウム）、またはア
ミン塩（たとえばジシクロヘキシルアミンのよう
なシクロアルキルアミンまたはメチルアミン、ト
リエチルアミンなどのような低級アルキルアミン
塩）イオンであつて、特にアルカリ金属またはジ
シクロヘキシルアミン塩イオンが好ましい。

本発明目的化合物〔〕は２つの方法のどちら
かで製造することができる。１つの方法では、 式： 〔式中、Ｒは前者と同意義（アルカリ金属また
は水素が好ましい）。〕 で示される化合物と 式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素または
臭素）を表わす。R₁，R₂およびびR₃は前記と同
意義。〕 で示され化合物を、特に先ずアセトンのような不
活性有機溶媒中、たとえばトリエチルアミンのよ
うなアミン塩の存在下で、好ましくは低温（たと
えば約０〜５℃）で反応させる。得られた化合物
のＲが水素であるとき、すなわち得られた目的化
合物〔〕が遊離酸であるとき、これを適当な溶
媒中で所望の塩イオンを有する化合物と反応させ
ることより、これをその塩に変換する。逆に得ら
れた目的化合物〔〕のＲが塩イオンであると
き、この塩を中和のような常套の方法によつてそ
の遊離酸に変換することができる。

もう１つの好ましい方法としては、 式： 〔式中、Ａは低級アルカノイルオキシ（好まし
くはアセトキシ）を表わす。Ｒは前記と同意義
（塩形成イオン特にカリウムのようなアルカリ金
属が好ましい。）。R₁，R₂およびR₃は前記と同意
義。〕 で示される化合物と２−ピリジンチオール・１−
オキシドまたはその塩（好ましくはカリウムまた
はナトリウム塩のようなアルカリ金属塩）を反応
させることにより、本発明目的化合物〔〕を得
ることができる。この反応は反応試剤を水性溶媒
中で好ましくは僅かにアルカリ性のPHで加熱して
反応させることにより行われる。

出発物質〔〕は７−アミノセフアロスポラン
酸と２−ピリジンチオール・１−オキシドまたは
その塩を上記と同じ方法で反応させることにより
製造される。

出発物質〔〕はたとえば 式： 〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物を、 式： 〔式中、R₁，R₂およびR₃は前記と同意義。〕 で示される酸の反応性誘導体でアシル化すること
により製造される（反応操作については米国特許
第3855212号（特許日1974年12月17日）参照）。

酸〔〕の反応性誘導体はたとえば酸ハライ
ド；酸無水物；酸〔〕と炭酸モノエステル、ト
リメチル酢酸もしくは安息香酸との混合酸無水
物；酸アジド；シアノメチルエステル、ｐ−ニト
ロフエニルエステルもしくは２，４−ジニトロフ
エニルエテルのような活性エステル；またはアシ
ルアミドアゾールのような活性アミドを包含す
る。

また、本発明目的化合物〔〕は酸〔〕と化
合物〔〕を、カルボジイミド（たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキルカルボジイミド）、イソオキ
サゾリウム塩（たとえばＮ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホネート）また
は２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１
−カルボン酸エステルの存在下に反応させること
により得ることができる。なお、化合物〔〕は
同様に酸〔〕と化合物〔〕を上記反応条件で
反応させることによつても得ることができる。

前記酸〔〕および後記式〔〕で示されるそ
のエステルは新規化合物であつて、 式： 〔式中、R₁およびR₂は前記と同意義。Ｘはハ
ロゲン（特に塩素）を表わす。〕 で示される対応するハロアセトニトリル誘導体と 式： 〔式中、R₃は前記と同意義。R₆は低級アルキ
ル（特にメチルまたはエチル）を表わす。〕 で示されるチオ酢酸エステルを、酸結合剤の存在
下に反応させることにより製造される。この反応
によつて製造されるエステルは 式： なる式で示され、これはその反応の最後には普通
の鹸化によつて遊離酸〔〕に変換される。

あるいはまた、酸〔〕はハロアセトニトリル
〔〕とR₆が低級アルキルでなく水素である式
〔〕で示されるチオ酢酸を、塩基たとえばトリ
エチルアミンのようなアルキルアミンの存在下に
反応させることにより直接に製造することができ
る。

化合物〔〕のもう１つの製造法は、 式： で示されるチオアセトニトリルと、 式： 〔式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素を表わ
す。〕 で示されるハロ酢酸を酸結合剤の存在下に反応さ
せる方法である。

本発明目的化合物〔〕は塩を形成し、これも
また本発明目的化合物に包含される。記号Ｒが水
素の場合は前述したように酸部分において塩基性
の塩を形成する。

本発明目的化合物〔〕のいくつかは種々の溶
媒和の状態ならびに違つた異性形または光学活性
形で存在することが認められるであろう。これら
の種々の形ならびにその混合物も本発明目的化合
物に包含される。

製法については後記実施例で詳細に述べる。

本発明目的化合物は黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）、パラチフスＢ菌
（Salmonella schottmuelleri）、プロテウス・ブル
ガリス（Proteus vulgaris）、大腸菌
（Escherichia coli）、化膿レンサ球菌
（Streptococcus pyogenes）、プロテウス・レツ
トゲリ（Proteus rettgeri）およびエンテロバク
ター・ハフニア（Enterobacter hafniae）のよう
なグラム陽性およびグラム陰性菌の両方に対して
抗菌活性を有している。これらは上記のような菌
による感染と戦う抗菌剤として用いられ、一般に
セフラジンおよびその他のセフアロスポリン類と
類似の方法で利用することができる。たとえば目
的化合物〔〕またはその生理学的に許容される
塩は細菌に起因する感染の治療に種々の動物に約
１〜50mg／Kg／日、経口または非経口的に、１回
または２〜４回投与で用いられ、たとえばマウス
では3.0mg／Kgである。

本発明目的化合物〔〕またはその生理学的に
許容される塩の約600mgを越えない量を常套の薬
学的手段により錠剤、カプセル剤またはエリキシ
ル剤のような経口投与剤形中に、または滅菌水性
賦形剤中に配合して注射剤形として製剤される。

次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。追加の目的化合物は出発物質を適当に
置きかえることにより同様な方法で製造される。

実施例 １ チオ酢酸メチルエステル31.8ｇ（0.3モル）を
2Nナトリウムメチラート溶液150ml（0.03モル）
に加える。メタノール30mlに溶解したクロロアセ
トニトリル22.6ｇ（0.3モル）を冷却し撹拌しな
がら滴加する。一夜撹拌し次いで30分間還流させ
る。反応混合物を冷却し溶媒を蒸発させる。残渣
に水100mlを加え、水溶液をエーテルで２回抽出
する。エーテル抽出液を合わせて活性炭で脱色し
硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去し
残渣を減圧下に蒸留する。２−〔（シアノメチル）
チオ〕酢酸メチルエステル300.5ｇが得られる。
沸点132〜134℃／10mm。

実施例 ２ ２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸メチルエステ
ル14.5ｇ（0.1モル）をエタノールに溶解し、水
酸化カリウム6.7ｇ（0.12モル）のエタノール40
ml溶液を冷却しながら滴加する。これを４時間室
温、次いで１時間０℃で撹拌する。生ずる沈澱を
吸引濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し
乾燥する。２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリ
ウム塩15.4ｇを得る。融点203〜205℃（分解）。
遊離酸はカリウム塩を水に溶解し当量の硫酸水溶
液で処理することにより得られる。エーテル溶液
を乾燥、濃縮して遊離酸を得る。

実施例 ３ ２−〔（シアノメチル）チオ〕酢酸カリウム塩30
ｇをベンゼンに懸濁し、ピリジン５滴を加え混合
物を10℃に冷却する。この温度でベンゼン150ml
中のオキサリルクロリド76.7ｇを撹拌しながら
徐々に滴下する。ガスのはげしい放出が止つてか
ら反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いでこ
れを濾過し濾液を室温で濃縮する。残渣を減圧下
に蒸留し２−〔（シアノメチル）チオ〕アセチルク
ロリド19.8ｇを得る。沸点110〜115℃／0.1mm。

実施例 ４ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇ（0.01モ
ル）を50mlの水に室温で懸濁する。トリエチルア
ミン1.4mlを加え、澄明な溶液が得られるまで撹
拌する。アセトン50mlを加え溶液を０〜５℃に冷
却する。２−〔（シアノメチル）チオ〕アセチルク
ロリド1.65ｇ（0.01モル）のアセトン15ml溶液と
トリエチルアミン1.4mlのアセトン15ml溶液を同
時に撹拌しながらPHが7.5〜８の範囲にあるよう
に注意して滴加する。これを更に５℃で30分間撹
拌する。次に酢酸エチル50mlを加え、０℃に冷却
し2N塩酸でPH1.5に調節する。この混合物を濾過
し、各層を分離し、有機相を３回水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒をロータリーエバポレー
ターで蒸発させ３−〔（アセチルオキシ）メチル〕
−７β−〔〔〔（シアノメチル）チオ〕アセチル〕ア
ミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
を得る。この粗生成物をメタノールに溶媒し、濾
過し2Nカリウムエチルヘキサノエートのｎ−ブ
タノール溶液５mlを加える。この溶液をエーテル
300ml中に注ぐ。沈澱を吸引濾過しエーテルで洗
浄しカリウム塩を得る。融点168〜170℃。

実施例 ５ ３−〔（アセチルオキシ）メチル〕−７β−
〔〔〔（シアノメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸カリ
ウム塩4.23ｇ（0.01モル）を水50mlに溶解し、２
−ピリジンチオール−１−オキシドナトリウム塩
1.49ｇを加える。この透明な溶液を60℃に６時間
加熱する。この溶液を水150mlで希釈し、酢酸エ
チル300mlで抽出し、各層を分離し、ナトリウム
塩溶液を冷却して2N塩酸でPH５に調節する。生
成する沈澱を吸引濾過し７β−〔〔〔（シアノメチ
ル）チオ〕アセチル〕アミノ〕−８−オキソ−３
−〔（２−ピリジニルチオ）メチル〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸Ｎ−オキシド２ｇを得る。上記酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、少量に
濃縮し一夜冷蔵庫中に放置する。更に0.3ｇの生
成物を得る。融点136〜138℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるセフアロスポリン誘導体 〔式中、Ｒは水素または塩形成イオン、R₁，
   R₂およびR₃はそれぞれ水素を表わす〕。