JPS61186321A - 消化管粘膜保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多数のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤
）は、数年来降圧剤として知られており、その活性はレ
ニンーアンギオテンジ系の遮断に基いている。特に充分
な研究が、一般名カブトリルの下に知られているＤ−２
−メチル−３−メルカプトプロパノイル−Ｌ−プロリン
、および１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル］ーシーアラニルＩＬ−プロリン−１′
−エチルエステル（エナラプリル）についてなされてい
る。

過去数年において、更に活性がカプトプリルについて発
見されてた。即ち、それはリウマチ性関節炎（１）、レ
イノー徴候群（２）、抑うつ（３）、心不全（４）およ
び疼痛、たとえば片頭痛（５）、（６）の治療において
有効であることが認められている。

驚くべきことには、ＡＣＥ阻害剤として主に知られてい
る化合物、特にアミノ酸またはジペプチドに由来するも
のは、多くの場合知られており商業的に入手しうる生成
物力ルベノキソロンの同用蚤の対応する効果をはるかに
超える消化器に対する強力な粘膜保護効果を発現するこ
とが見出された。

従って、本発明は、活性物質として１種もしくはそれ以
上の構造式１ ％式％ ［式中、Ａは、ＳＨ，Ｃ００Ｈｔ、たはｃＯｏ−フルキ
ルにより置換されえ、そして随意にＣＯ基または硫黄原
子により中断されうる直鎖または分枝鎖のアルキルまた
はアシル基；そのアルキルまたはアシル鎖が直鎖または
分枝鎖でありえ、そして５Ｈ１Ｓ−アルキル、Ｓ−アシ
ル、Ｓ−アルキルアミノカルボニル またはＮＯ２によりモノ−またはポリ−置換しえ、そし
て随意にＣＯ基または硫黄原子により中断されうるフェ
ニルアルキルまたはフェニルアシル基を示し； Ｐは、随意に１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたは
オキソ基により置換されえ、あるいは随意にジアルコキ
シ、ジチオアルコキシ、アルキレンジオキシまたはアル
キレンジチオにより一対で置換されえ、および（または
）随意に５〜または６−員の複素環、たとえばフラン、
ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベ
ンゾチオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾ
ール、イソキサゾール、ピラゾール、ピロリジン、テト
ラヒドロフラン、テトラヒトロチオフエン、ピリジン、
ピリダジン、キノリン、イソキノリンまたはピペリジン
、あるいはチアゾリジンカルボン酸により置換されまた
はそれらと縮合しうるカルボキシピロリジニルまたはカ
ルボキシピペリジニルを示し；そして、 Ｂは、単結合、アミノ酸、あるいは１個以上のペプチド
結合を介してお互いに結合する数個のアミノ酸を示し、
そして、 もしも分子がＳＨ基を含有するならば、それは−Ｓ−Ｓ
−を介して二量体を形成しうる］の化合物、あるいはそ
れらの医薬的に受容しうる塩、エステルまたはアミドを
含有する、消化管に対する粘膜保護効果を有する医薬組
成物に関する。

“アルキル”、゛アルキレン”または゛アシル”なる語
は、単独であるかまたは他の置換基の構成分であるかの
いずれかであるＣ　　　基に関する。

１〜８ Ｃ　　　アルキル、アルキレンおよびアシル基が１〜３ 好ましい。

Ａについての適当な意味は、たとえば３−メルカプトプ
ロピオニル、３−メルカプト−２−メチルプロピオニル
、３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニル、３−メ
ルカプトブチリル、２−メチル−４−エトキシ−カルボ
ニルペンタノイル、３−アセチルチオブチリル、３−ト
リメチルアセチルチオブチリル、ヒドロキシ力ルポニル
メチルチオブＯピオニル、３−フェニル−２−メルカプ
トプロピオニル、３−フェニル−２−メチルメルカプド
ブ０ピオニル、３−フェニル−２−ベンゾイルメルカプ
ト−プロピオニル、３−フェニル−２−トリメチルアセ
チルメルカプトプロピオニル、３−フェニル−２−エチ
ルアミノ力ルポニルメルカブトブロビオニル、１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル、１−ヒドロキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルまたは３−（２−
ニトロ−１−フェニルエチルチオ）−２−メチルプロピ
オニル基を包含する。

八についての好ましい意味は、 ３−アセデルチオ−２−メチルプロピオニル：３−メル
カプト−２−メチルプロピオニル＝３ーフェニル−２−
メルカプトプロピオニル；１−エトキシ−３−フェニル
プロピル；１−ヒドロキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル：および、 ３−（２−ニドｏ−１−フェニルエチルチオ）−２−メ
チルプロピオニル基である。

Ｂは、好ましくは単結合、あるいはアミノ酸グリシン、
アラニン、セリンまたはリジンの１つに由来するアミノ
酸基である。

Ｐは、好ましくは２−カルボキシピロリジニル、４．５
．６．７−テトラヒドロチエノ［３，２−Ｃ］ピペリジ
ニル−４−カルボン酸または４，５゜６．７−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃｌピペリジニル−７−カルボン
酸を示す。Ｐの他の適当な定義は、４−ケト−２−カル
ボキシピロリジニル、４−ヒドロキシプロリン、２−カ
ルボキシピロリジニル、２−カルボキシ−４−ジ（Ｃ）
１〜３ アルキルケタールピロリジニルまたは２−カルボキシ−
４−ジチオ（Ｃ１〜３）アルキルケタールピロリジニル
（開環または閉環）、たとえば２−カルボキシ−４，４
−エチレンジオキシ−ピロリジニルまたは２−カルボキ
シ−４，４−エチレンジチオ−ピロリジニルである。

遊離カルボキシル基を有するアミノ酸以外に、それらア
ミノ酸の塩、エステルおよびアミドを本発明の目的のた
めに使用することがまた可能である。

式Ｉの化合物は塩基性または酸性基、たとえばカルボキ
シル基またはアミン基を有しえ、従って分子内塩として
、医薬目的に使用される通常の酸、たとえば塩酸または
マレイン酸との塩として、あるいは医薬的に受容しうる
塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土金属塩、たと
えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシ
ウム塩としてのいずれかで得られうる。エステル化アミ
ノ酸の場合、エステル基は、容易に、たとえば酵素的に
開裂しうるものでなければならない。そのようなエステ
ルの例は、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアシル
オキシアルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメ
チル、そしてまた２−オキソ−ベンゾフラン−５−イル
または１−サクシニルイミドイル−１−エチルエステル
を包含する。

上記酸のアミドは、たとえば脂肪族または環状アミン、
たとえばアルキル−またはジアルキル−アミン、ヒドロ
キシアルキルアミン、シクロベンチルーまたはシクロヘ
キシルアミン、あるいはアミノ酸、たとえばバリン、プ
ロリン、フェニルアラニンまたはグリシンに由来する。

記載したカテゴリーの化合物は一般に、数個の不斉中心
を有し；従って本化合物はジアステレオマーとして、あ
るいはそれらのラセミ体またはラセミ混合物の形におい
て得られる。本発明は、ラセミ混合物の使用、そしてま
た個々のジアステレオマーの使用の両方を含む。好まし
くは、不斉炭素原子がＬ配位におけるものであるエナン
チオマーが使用される。

上記に特定された構造により包含される化合物は公知で
あるかまたは、公知方法により、たとえばＤＢＰ第２．
７０３．８２８号、ヨーロッパ特許出願筒１２．４０１
号およびドイツ特許公開箱３．０１１．２３９号、第３
．３０２．１２５号、第３，３０２．１２６号、 第３，４３２．３０７号、第３．４３６．５６９号、第
３．４２５．６８０号、およびオーストリア特許出願第
５Ａ１１８７／８０号および第５Ａ１５６８８／８０号
中に特定された如く、基Ａをアミノ酸またはジペプチド
に結合することにより得られる。

構造Ｉの化合物は、特に次のものを包含する：Ａ、１−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイルｉＬ−
プ０リン； Ｂ、１−　｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル］−１−アラニルｉＬ−プロリン−１′−
エチル−エステル； ０．１−（３−メルカプト−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ
ロパノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［
３，２−ｃｌピリジン−４−（Ｒ。

Ｓ）−カルボン酸； Ｄ、１−［３−（１−フェニル−２−二トローエチルチ
オ）−２−Ｒ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン； Ｅ、Ｎ−［Ｎ−１−（Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−２−８−アラニル］−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−７−
Ｒ−カルボン酸；および、Ｆ、Ｎ−（３−アセチルチオ
−２−（Ｓ−メチルプロパノイル）−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−Ｒ，
Ｓ−力ルボン酸； およびそれらの医薬的エステル、塩およびアミド。

それら化合物のエステルおよび塩は、たとえば次のもの
を包含する： Ｇ、１−　（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン−ピバロイルオキシメチルエステ
ル、および、 １−（，１−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フ
エニルブロビル］−シーアラニル）−Ｌ−プロリン−１
′−エチルエステルマレエート。

薬理試験 各種化合物の消化管に対する粘膜保護効果を、公知の抗
潰瘍剤力ルベノキソ０ンとの比較により、試験開始前２
４時間食物なしに保った雌ラットで試験した。それら動
物は、次の試験に付した：１）エタノール−誘導胃潰瘍 ラット１０匹からなる群に、試験すべき化合物の段階用
量を、食道管を使用して経口経路で与え；化合物は０．
２％メトセルに懸濁した。３０分後に、動物に無水エタ
ノール０．７７を与えた。

３０分後に動物を殺し、胃を取り出し、大弯部の線に沿
って開口し、そして中立の観察者により試験した。

胃潰瘍に相当する病巣はまた、それらのｆ１度に従い評
価したが、それらの頻度（％における）をパーセント保
護の計算のための基礎として使用した。ＥＤ５ｏは、動
物の５０％を保護する化合物のｌであり；それは保護比
率：用量により表わす。

表１ 化合物　　　　　　ｔｙｉ／ｌｃｓ　　％保１ＩＥＤ５
゜経口　　（胃潰瘍な　１１９／に９ しの動物％） カプトスリル　　　３０　　　５ ５５　　　３０　　　　　７４．４ Ｇ　　　　　　　　　３　　　３０ １０　　　５０　　　　　　４．０ Ｄｏ、６ Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２カル
ベノキソロン　３０　　　１０　　　　　８９１００　
　６Ｇ ３００　　９Ｇ ２）　　　　ナトリウム溶液により誘導される胃潰瘍 試験は、１）におけると同様の方法で行った。エタノー
ルの代りに０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を漬痛誘導剤
として使用し、そして動物は薬剤投与の６０分後に殺し
た。ＥＤ５゜は、上記の如く決定した。

ｉユ 化合物　　　　　　用　量　％保護　ＥＤ５゜Ｑ／に９
経口　効果　（ｒｒ！ｇ／　Ｋｇ）１−（３−メルカ　
　　３　　１０　　１１．７ブトー２−Ｄ−メ　　１０
　３９ チルプロパノイル）１７７０ −し一ブＯリンビ　　３０　８０ バロイルオキシメ ヂルエステル カルベノキソＯン　１００　　３３　　１３２３）　イ
ンドメタシンおよびアセチルサリチル酸で瘍 プロスタグランジン類は、細胞保護効果を有することが
知られている。プロスタグランジン類が抗潰瘍効果を有
することもまた知られている。プロスタグランジンの生
合成を、たとえばアセチルサリチル酸またはインドメタ
シンで阻害することにより、抗潰瘍効果が抑制される。

ラット１０匹からなる群をインドメタシン（３ｍ９　／
　Ｋ９皮下）またはアセチルサリチル１ｍ（１０■／　
Ｋｇ）のいずれかで処理し、３０または６０分後に試験
物質を投与した。ついで胃ｉｓをエタノールで誘導し、
そして試験を１）に記載した如くに継続した。

表３ プロスタグランジン　１−（３−メルカプト−２合成の
抑制（エタノ　−Ｄ−メチルプロパノイル）−ル投与の
３０分前）−し−プロリン〜ビバロイ前処理　　　　　
　　ルオキシメチルエステル（３０ＩＩｇ／Ｋｇ経口）
の効果 ％保護作用 塩溶液（対照）　　　　　　１００ インドメタシン　　　　　　４０ ３　ｊｌｌＦ　／　Ｋ９皮下 アセチルサリチル酸　　　　１０ １０ａｙ／Ｋｇ経ロ ラット１０匹からなる群。インドメタシン：エタノール
投与の３０分前。アセチルサリチル酸：エタノール投与
の６０分前。

本新規適応症に使用できる本化合物は、温血動物に対し
、好ましくは腸内経路により投与しうる。

本化合物は、活性成分として、通常の製剤中、たとえば
不活性医薬担体および有効量の活性物質から基本的にな
る組成物、たとえば裸（ｐｌａｉｎ　）または被覆錠剤
、カプセル剤、粉末剤、溶液、懸濁剤、乳剤またはシＯ
ツブ期中において投与される。

経口投与のためには、本発明に従う化合物の有効ｆｆｉ
　ハ、５から１００、好ましくは１０から５０ｒｒ１ｇ
／没薬までである。

以下のものは、活性成分として１種もしくはそれ以上の
構造式１の化合物を使用する医薬組成物の例である。特
に指示しない限り、部は重量部である。

医薬例 ａ）被覆錠剤 １錠の核は次のものを含有する： １−（３−メルカプト−２−Ｄ− メチルプロパノイル）−シープロ リンーピバロイルオキシメチルエ ステル　　　　　　　　　　　　　　２５．０１１１ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　６０．０クコーン
スターチ　　　　　　　　　　３５．０ＷＩゼラチン　
　　　　　　　　　　　　　３．ＯｒＩｔｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　２．０Ｒｇ１２５、ＯＩｎ
ｇ ■ 乳糖およびコーンスターチとの活性物質の混合物を、１
０％ゼラチン水溶液で、１１ｎＭのメツシュサイズの篩
に通して顆粒化し、ついで４０℃で乾燥し、そして再び
篩に通す。生成した顆粒をステアリン酸マグネシウムと
混合し、そして圧縮する。

かく得られた核を、常法で、糖、二酸化チタン、タルク
およびアラビアゴムの水性懸濁液の助けで適用した被膜
で被覆する。仕上り被覆錠剤を密ロウで研磨する。

ｂ）監１１ １−（３−メルカプト−２−メチ ルプロパノイルｉＬ−プロリン 一ピバロイルオキシメチルエステル　５０．ＯＮ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　７０．０■コーンスター
チ　　　　　　　　　　５０．０ＩＩＩ溶性デンプン　
　　　　　　　　　　　７．０１１１９ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　３．０１１９１８０．０■ 料量 活性物質およびステアリン酸マグネシウムを溶性デンプ
ンの水溶液で顆粒化し、顆粒を乾燥し、そして乳糖およ
びコーンスターチと緊密に混合する。混合物をついで圧
縮して重１１８０１９の錠剤を形成させ、各々は活性物
１５０Ｉ１１９を有する。

Ｃ）　カプセル剤 １−（３−メルカプト−２−Ｄ 〜メチルプロパノイル）−Ｌ− プロリン−ピバロイルオキシメ チルエステル　　　　　　　　　　　３０．０＃１５Ｆ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　２００．０１１１ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　４０．０■タルク
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０１１ｇ２８０
、Ｏ■ 製造 活性物質、乳糖およびコーンスターチを、先ずミキサー
中で、ついでグラインダー中で混合する。

混合物をミキサーに戻し、タルクと充分に混合し、そし
て硬ゼラチンカプセル中に機械充填する。

この新規用途を特許請求する化合物の製造法は、上述の
如く知られている。公知ＡＣＥ阻害剤の１つの製造を、
例としてここに記載する。

製造の例 １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン−ピバロイルオキシメチルエステル ０℃において、撹拌しつつ、無水エタノール３０−中の
１−（３−トリチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−シーブロリン−ピバロイルオキシメチルエステル３
．５９　（６，２ｍ１ｏｌ　）を、無水エタノール３０
ｄ中の酢酸水銀（■）２ｇ（６，２ｍｍｏｌ　）の懸濁
液に加える。帯黄色溶液を室温にゆっくりもっていき、
そしてこの温度で更に７５分間撹拌する。エタノールを
真空中で除去した後、シロップ状残渣をエーテルに溶か
し、そして石油エーテルで沈澱させる。液体混合物を傾
斜し、モして残渣を石油エーテルと２回研和し、それに
より最初油脂状の生成物は徐々に固化する。

残渣を無水エタノール５０ａｌｔに溶かし、モしてＨ，
２８を撹拌しつつ２時間導入する。混合物を濾過して硫
化水銀沈澱を除去し、そしてエタノールを真空中で留去
する。最終生成物が、１．５５！ｊの収り（理論量の７
６．６％）で、油の形で得られ、それは徐々に固化して
ワックス状軟結晶性塊を形成する。

シリカゲル上薄層クロマトグラムは、生成物が純粋であ
ることを示す： Ｒｆ＝０．５５８　（酢酸エチル） Ｒ，＝０．６３　（ベンゼン−アセトン１：１）メルカ
プト基の試薬、ニトロプルシドナトリウムは、薄層クロ
マトグラム中に陽性反応を示す。

ＩＲおよびＮＭＲデーターは、表題化合物の構造を確証
する。

元素分析値：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ５Ｓ（分子量３３１．４
３）として 計算値：Ｃ５４，３６Ｈ７，６０Ｎ４．２３８９、　６
７ 測定値：Ｃ５４，６４Ｈ７，４５Ｎ４．０９８９．５５
′ ［α］　　ニー１１２．８（Ｃ＝１、エタノール）。

口

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式 I Ａ−Ｂ−Ｐ　Ｉ ［式中、Ａは、ＳＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−アルキル
   により置換されえ、そして随意にＣｏ基または硫黄原子
   により中断されうる直鎖または分枝鎖のアルキルまたは
   アシル基；そのアルキルまたはアシル鎖が直鎖または分
   枝鎖でありえ、そしてＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル
   、Ｓ−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
   アルキルまたはＮＯ＿２によりモノ−またはポリ−置換
   されえ、そして随意にＣＯ基または硫黄原子により中断
   されうるフェニルアルキルまたはフェニルアシル基を示
   し； Ｐは、随意に１個もしくはそれ以上のヒドロキシまたは
   オキソ基により置換されえ、あるいは随意にジアルコキ
   シ、ジチオアルコキシ、アルキレンジオキシまたはアル
   キレンジチオにより１対で置換されえ、および（または
   ）随意に５−または６−員複素環、たとえばフラン、ピ
   ロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベン
   ゾチオフェン、オキサゾール、イミダゾール、チアゾー
   ル、イソキサゾール、ピラゾール、ピロリジン、テトラ
   ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピリジン、ピ
   リダジン、キノリン、イソキノリンまたはピペリジン、
   あるいはチアゾリジンカルボン酸により置換されまたは
   それらと縮合しうるカルボキシピロリジニルまたはカル
   ボキシピペリジニルを示し；そして、 Ｂは、単結合、アミノ酸、あるいは１個以上のペプチド
   結合を介してお互いに結合する数個のアミノ酸を示し、
   そして、 もしも分子がＳＨ基を含有するならば、それは−Ｓ−Ｓ
   −結合を介して二量体を形成しうる］の化合物、あるい
   はそれらの医薬的に受容しうる塩、エステルまたはアミ
   ドを含有する、消化管に対する粘膜保護効果を有する医
   薬組成物。
2. （２）Ａが３−メルカプト−２−メチルプロピオニル、
   ３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニル、３−メル
   カプトブチリル、２−メチル−４−エトキシ−カルボニ
   ルペンタノイル、３−アセチルチオブチリル、３−トリ
   メチルアセチルチオブチリル、ヒドロキシカルボニルメ
   チルチオプロピオニル、３−フェニル−２−メルカプト
   プロピオニル、３−フェニル−２−メチルメルカプトプ
   ロピオニル、３−フェニル−２−ベンゾイルメルカプト
   −プロピオニル、３−フェニル−２−トリメチルアセチ
   ルメルカプトプロピオニル、３−フェニル−２−エチル
   アミノカルボニルメルカプトプロピオニル、１−エトキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル、１−ヒドロキシ
   カルボニル−３−フェニルプロピルまたは３−（２−ニ
   トロ−１−フェニルエチルチオ）−２−メチルプロピオ
   ニル基を示す、特許請求の範囲第１項に従う消化管に対
   する粘膜保護効果を有する医薬組成物。
3. （３）Ａが３−アセチルチオ−２−メチルプロピオニル
   、３−メルカプト−２−メチルプロピオニル、３−フェ
   ニル−２−メルカプトプロピオニル、１−エトキシ−３
   −フェニルプロピル、１−ヒドロキシカルボニル−３−
   フェニルプロピルまたは３−（２−ニトロ−１−フェニ
   ルエチルチオ）−２−メチルプロピオニルを示す、特許
   請求の範囲第２項に従う医薬組成物。
4. （４）Ｂが単結合、あるいはグリシン、アラニン、セリ
   ンまたはリジンに由来するアミノ酸基を示す、特許請求
   の範囲第１項、第２項または第３項に従う医薬組成物。
5. （５）Ｐが２−カルボキシピロリジニル、４，５，６，
   ７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピペリジニル−
   ４−カルボン酸または４．５．６、７−テトラヒドロチ
   エノ［２，３−ｃ］ピペリジニル−７−カルボン酸を示
   す、特許請求の範囲第１項から第４項までの１つに従う
   医薬組成物。
6. （６）１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチル−プロパ
   ノイル）−プロリン、 １−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプ
   ロピル］−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリン−１′−エチ
   ルエステル、 １−（３−メルカプト−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパノ
   イル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
   ｃ］ピリジン−４（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸、 １−［３−（１−フェニル−２−ニトロ−エチルチオ）
   −２−Ｒ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ−１−Ｓ−（エトキシカルボニル−３−３フェ
   ニルプロピル）−２−Ｓ−アラニル］−４，５，６，７
   −テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−
   Ｒ−カルボン酸、または、 Ｎ−（３−アセチルチオ−２−（Ｓ−メチルプロパノイ
   ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２
   −ｃ］ピリジン−４−Ｒ，Ｓ−カルボン酸、あるいは、 それらの塩、エステルまたはアミドを含有する、特許請
   求の範囲第１項に従う消化器に対する粘膜保護効果を有
   する医薬組成物。
7. （７）それらが、 １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
   −プロリン−ピバロイルオキシメチルエステル、または
   、 １−｛Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプ
   ロピル］−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−プロリン−１′−エチ
   ルエステルマレエート を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第６項に
   従う医薬組成物。