JPS61143349A - アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化付物、それらの製造法およびそれらを
含有する組成物に関する。

多種のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ幻阻害剤が知ら
れている。たとえばヨーロッパ特許第０１１２５１１号
および第１２１８３０号谷明細優において知られている
。

今や本発明者によりたとえはＡＣＪＩＩ阻害剤として有
利な特性を有する一群の化合物が見い出された。

本発明により式■ ＺａＨＲＯｏＮ（−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５）ＯＨＲ６（（Ｒ２
）ｎＯＯＹ　　　　Ｉ〔ただし式中、２はＲ２ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）ＮＨ−（７’ｔだし式中、Ｒ２は０１〜１０の
アルキルまたは０７〜１２のフェニルアルキルである）
　、Ｒ１５ｃＨ２−（ただし式中。

Ｒ１は水素またはＲ８ＣＯ−（ただし式中、鶏は０１〜
１゜のアルキルまたはフェニルである）である〕。

またはＰｈ（ＯＨ２）−（ＯＨン一（ただし式中、ｐｈ
はフエニルであり、ｐは１〜６０畏数である）であり％
Ｒは水系またはＣ１〜１０のアルキルであシ。

Ｒ４およびＲ５は同一または異なシて、それぞれ水素、
フェニル、ナフチル、５員または６員の環式脂肪族基ま
たは儀索環（それらの環はそれぞれ場合によりベンゼン
環と粛合している）、３〜７個の酸素原子を含有するシ
クロアルキル、または場合によりフェニル、ナフチルま
たは５員または６員の複素環（後者の環は場合によりベ
ンゼン環と縮合している〕により置換された０１〜１０
のアルキルである〔ただしそのフェニル、ナフチルｉた
は５員または６員の埠式脂肪株基または複素環（後者２
つの環は場合によりベンゼン環と縮合している）はすべ
て場合により１個または数個の０１〜１０のアルキル、
　０１〜１０のアルコキシ、ハロゲン、０７〜１２のフ
エニルアルキル、Ｃ７〜１２ノフェニルアルコキシ、フ
ェニル。

ヒドロキシ、＝０．０１〜１０のフルオロアルキル。

シアノ、ニトロ、フェニルスルホンアミド、ジアルキル
（Ｃ１〜１０ンーアミノーアルコキシ（Ｃ１〜１０）、
Ｃ１〜１０のアルキルチオまたはジアルキル（Ｃ１〜１
０）−アミノによ）置換されている〕か。

またはＲ４およびＲ５は一緒になって−（ＯＨ２）４−
１索または０１〜１０のアルキルであり、ｎは０または
１であり、そしてＹはヒドロキシｔｆｃは−ＮＨ８０２
Ｒ９（ただし式中、Ｒ９はＣ１〜１０のアルキルである
ンである）の化合物およびその乗手的に許容シうる塩、
エステル、およびアミドが提供される。

また本発明により式１の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩、エステルまたはアミドの製造法が提供され、
それは ａ）　　１個またはａｌ−のアミノｔ７ｔはカルボン酸
基が保護されている式１の化合物から保護基を除去する
か、 ｂン　　式　… ＺＯＨＲＯＯＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｉ（ただし式中、　２ｊ？よびＲは上記に定義された
とお〕であり、そしてＸは良好な脱離基である）の化合
物の保護された誘導体を弐■ ＨＮ（−Ｎ：ＣＲ４Ｒ５）ＣＨＲ６（ｏｎ２　）ｎＯＯ
Ｙ　　　　Ｉ（九だし式中ｈ　Ｒ４ｈ　Ｒ５ｓ　Ｒ６ｈ
　”およびＹは上記に定義されたとおりである）の化合
物またはその塩、エステルまたは保護された誘導体と反
応させるか。

Ｃ）式Ｉ（ただし式中、Ｒ１はＲ９Ｃｏ−である）の対
応する化合物を選択的に解裂することにより式■（ただ
し式中ｈ　”１は水素であるンの化合物を生成するか、
または ｄ）式■ ＺＯＨＲｏＯＮ（ＭＨ２）ＯＨＲ６ＣＯＨ２）ｎＯＯＹ
　　　　■（ただし式中ｈ　ｚｂ　Ｌ　Ｒ６ｈ　”およ
びＹは上記に定義されたとおシである）の化合物を式■
Ｒ４００Ｒ５■ （ただし式中、Ｒ４およびＲ５は上記に定義されたとお
シである］の化合物と反応させ、そして所望する場合に
か、または必要な場合には生成する化合物の保護基を除
去するか、または式１の化合物をその薬学的に許容しう
る塩、エステルまたはアミドに変換するか、またはその
逆の変換を行うことから成る。

ａ）法においては保護基はペプチド合成において慣習的
に使用される任意の便利な保護基であってもよく、そし
てペプチド合成において便利に使用される技術を使用し
て除去することができる。たとえば使用することができ
るカルボキシの保護基はアルコキシたとえば０１〜６の
アルコキシたとえば第３級ブチルオキシ％またはベンジ
ルオキシ基であり、それはたとえば加水分解たとえば水
性メタノール性水酸化ナトリウム金使用する塩基性加水
分解によるか、または九とえばトリフルオロ酢酸を使用
する解裂によるか、または水素添加により除去すること
ができる。

記載することができるアミノの保−基にはベンジルオキ
シカルボニルまたは第５級ブチルオキシカルボニルが含
まれる。カルボキシ基が保護されているような出発物質
を使用するのが好ましい。

ｂ）法においては基Ｘはたとえばノ為ロゲンたとえば臭
素または塩素であってもよい。その反応は０°〜５０℃
の温度で行うことができる。その反応は塩基性条件下非
求核性溶媒中で、たとえばポリビニルピリジンを含むト
ルエン中で便利に行・うことができる。

Ｃ）法においてはその反応は反応条件下で不活性である
溶媒たとえばメタノール中で便利に行われる。好ましく
はその反応は塩基性条件下でたとえばアンモニアまたは
水酸化カリウムの存在下で行われる。

ｄ）法は酸性触媒たとえば水性塩酸の存在下で且つプロ
トン性溶媒たとえばエタノールの存在下で行うことがで
きる。その反応は高められた温度でたとえば５０〜８０
℃で行うことができる。

上記の方法に対する出発物質は知られているか、または
通常の方法を使用して既知化合物から製造することがで
きる。たとえば式■およびＲ２Ｎ−ＷＨＯ）（Ｒ４（Ｏ
Ｈ２）ｎ００Ｙ　　　　　　　ＷＢ２　ＧＯＲ５Ｖ の化合物ｔ−九とえば低級アルカノールたとえばエタノ
ール中約０３〜９０℃の温１度で反応させると弐■の化
合物が得られる。

弐Ｖの化合物はヒドラジンを式■ Ｘ０ＨＲ４（ＯＨ２）　ｎｏＯＹ　　　　　　　　　　
　　　Ｖｌの化合物と反応させることにより装造するこ
とができる。

上記の反応式図においてはＲ４，Ｒ５ｓ　Ｒ６ｈ　ｘａ
ｎおよびＹは前記に与えられた意味を有し、そしてその
反応は通常の反応条件を使用して行うことができる。

式■の化合物は上記のｂ）法と同様の方法により製造す
ることができる。

式Ｉの化合物およびその中間体は本来知られている慣習
的技術を使用してそれらの反応混合物から単離すること
ができる。

上記の方法により式■の化合物またはその誘導体を製造
することができる。そのようにして製造された誘導体を
処理して式■を有する遊−の化合物を遊離させること、
ｔたけある誘導体を別の誘導体に変換することもまた本
発明の範囲内に含まれる。

上記の方法に加えて式Ｉの化合物は構造的に類似してい
る化合物を装造するために知られているのと同様の種々
の方法によ）製造することができる。

式■の化合物の薬学的に許容しうる塩にはアンモニウム
塩、アルカリ金属塩たとえばナトリウムおよびカリウム
塩（それらは好ましい）％アルカリ土類全編塩たとえば
カルシウムおよびマグネシウム塩、荷載塩基との塩たと
えばジシクロヘキシルアミンまたはＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンとの塩、およびアミノ酸たとえばアルギニン、
リジンなどとの塩が含まれる。また２がＲ２ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ）ＮＨ−である場合には有機酸または無機酸たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン＠、
　　）ルエンスルホン酸、マレインｅＩ１．％フマール
酸または力ン７アースルホン綬との塩を製造することも
できる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましく、
たとえばナトリウム塩は水溶性であるために好ましい、
しかしながら他の塩もまたたとえば生成物を単離するか
または精製する際ＫＶ用である。桑学的に許容しうるエ
ステルには０１〜６のアルキル（たとえばエチル）エス
テルおよびベンジルアルコールとのエステルが含まれる
。本発明者により％ＫＺがＲ２０ＨＣＯＯＯＨ）ＮＨ−
”ｔ”　アＪ　＠　ソＬ　テ２　（ＩＩ　）−Ｃｏｏｌ
基（すなわちＹが一〇Ｈである場合）が態別の形である
。九とえは一方がエステル化されておシ、そして他方が
エステル化されていないような化合物が提供される。さ
らに特定的には本発明者によｊｌ）Ｒ２基に隣接してい
る一０００Ｈ基がエステル化されているような化合物が
提供される。

塩は通常の方法によりたとえば遊１１１酸または遊罐塩
基の形態の生成物を塩が不溶性であるような溶媒または
鰻質中でか、または溶Ｉｓ九とえば水中で（それはのち
に真空下でかまたは凍結乾燥により除去される）１当量
または数当量の適当な塩基または酸と反応させるか、ま
たは存在している塩のイオンを適当なイオン交換樹脂上
の別のイオンとイオン交換することにより生成すること
ができる。上記の反応順序に＄−ける適当な出発物質を
使用するかまたは遊ｍｇ＊をエステル化することによプ
エステルを製造することができる。

２がＲ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−である場合２式１にオ
イては部分構造−ＮＨＯＨＲＯＯ−（それは天然に存在
するアミノ酸の一部であるンが好ましい、アル中ル、ア
ル；キシま友は置換されたアルキル基が存在する場合Ｋ
Ｆｉ、それらはそれぞれ直鎖状または分枝鎖状であって
もよく、そして６個までの炭素原子を含有することがで
きる。

ハロゲン原子が存在する場合にはそれらは臭素、弗素ま
たは好ましく１ｉ塩禁原子である。記載することができ
る特定のフルオロアルキル基はトリフルオロメチルであ
る。ジアルキルアミノアルコキシ基としてはジエチルア
ミノエト−？シが好ましく、そして特定のアルキルチオ
基としてはメチルチオを記載することができる。記載さ
れる５負または６員の複素環式基にはチオフェニル、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル。

オキサシリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジ
ルが含まれ、それらはそれぞれベンゼン環と縮合してい
てもよい。

Ｒは水ｆｉまたは０１−６のアルギルたとえばメチルで
あることが好ましい、またＲ２はインジルであるのが好
ましく、さらに好ましくはフェニルエチルである。

Ｒ６はメチルであるのが好ましく、さらに好ましくは水
素であり、そしてｎは０である。Ｒ１は好ましくは水素
、（ンゾイルまた＃ｉ０２〜６のフルカッイルたとえば
アセチルまたはピパロイルである。またＹは−ＯＨであ
るか、ｉたはその塩または０１〜６のアルギルエステル
であるのが好ましい。

Ｒ４およびＲ５の一方はメチル、フェニルでアルのが好
ましく、さらに好ましくは水素である。

Ｒ４およびＲ５のもう一方は１−または２−ナフチル、
シクロヘキシル、　０１〜４のアルキル（好ｔしくは分
枝鎖状である）、ピリジル（たとえば２−または６−ピ
リジル）、チェニル（たとえば２−チェニル）、チアゾ
リル（たとえばチアゾール−２−イル］〔それらは０１
〜６のアルキル（たとえばメチル）によ多置換されてい
てもよい〕。

を九は場合によ９１個または２個の塩素原子に！るか、
−０ＮＫよるか、フェニルスルホニルアミノによるか、
もう一つのフェニルによるか。

０１〜６のフルーキシ（たとえばメトキシンによるカ、
０１〜６　（７）　７　’ルキシ（たとえばブチル）に
よるか、またはヒドロキシにょシ置、換された７エ二ル
であってもよい。

あるいはまたＲ４およびＲ５は一緒になってジヒドロナ
フチリデン、シクロヘキシリデン、アダマンチリデンま
たは場合によ）オキン置換されたジヒドロインドリル基
を形成することができる。

好ましくはＲ４およびＲ５は水素以外の２個または３個
の置換基を含有するようなアリール環を含まない。

Ｒ２がフェニルエチルであり、Ｒがメチルであシｓ　Ｒ
４およびＲ６が両方とも水素であＣ，Ｒ５がフェニルま
たは６個までの炭素原子を含有するアルキルまたはシク
ａアルキル九とえばシクロヘキシルであり、ｎが０であ
り、そしてＹが−ＯＨである場合の化合物が特に好まし
い。さらに好ましい一群の化合物はＲ１が水素であるか
、またハＲ８がフエニルであり、Ｒがメチルであり　ｈ
　Ｒａが水素であ）％Ｒ５が６個までの炭素原子を含有
するアルキルまたはシクロアルキル九トえＩｄ７クロヘ
午シルであり、ｎが０であり、そしてＹが−ＯＨである
場合の化合物である。

記載することができる特定の式■の化合物群は以下に示
される。

ａ）　　Ｒ４およびＲ５がフェニル、す７チルまたは５
員または６員の環式脂肪族基または複素環を表わす場合
には、それらはいずれもヒドロキシまたは二〇により置
換されていないような化合物、および ｂ）　　Ｒ４およびＲ５が同一または異なシて、それぞ
れ水素、０１−６のアルキル、フェニル、ナフチルまた
は５貝または６員の榎ｆＡ環（ただしフェニルは場合に
よｈ　ｊ　１１！１または数個の０１〜６のアルキル、
０１〜６のフルコキシまたはハ目ゲン基にょシ置換され
ている）であるかＳまたはＲ４およびＲ５が一緒になっ
て−（ＯＨ２）４−　”＊たけ−ＣＣｊＨ２）５−１ｆ
Ｃ式Ｉの化合物は１個または数個の不片炭素原子を含有
してお凱従りて光学異性および／またはジアステレオ異
性を示すことができる。ジアステレオ異性体は通常の技
術たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用
して分離することができる６種々の光学異性体は通常の
技術たとえば分別結晶化または高速液体クロマドグ：７
フイー（ＨＰＬＯ）を使用して化合物の２セミ混合物ま
たは他の混合物を分離することにより裏通できる。別法
としてはラセミ化を引き起こさないような乗件下で適当
な光字活性の出発物質を反応させることによプ所望の光
学異性体を装造することができる。不Ａ炭素原子が８配
置であるような武Ｉの化合物が好ましい。

本発明の化合物は同様の構造ｔＶする化合物と比較した
場合に、よ）一層有効であり、副作用がさらに少なく、
さらに長時間作用し、よシ一層容易に吸収され、毒性が
よ〕少なく、別の方法で体の組織に分亜するという点で
有利であり、また他の有利な特性も有する。

本発明の化合ｖ！Ｊにそれらが乗理学的特性を有するた
めに有用である。特にそれらはアンギオテンシン変換酢
素ｔ−組薔し、従ってデカペプチドであるアンギオテン
シン１のアンギオテンシン■への変換を１ＸＩＩｆｒす
る（実施例人を参照されたいン。７ンギオテンシン］は
哺乳動物において強力な血管収縮剤である。それは［７
？、アルドステロンの遊端を刺嬢し、その結果塩および
体液を保持することになる。血圧の上昇はこれらの変化
の生理学的結果である。従ってアンギオテンシン変換＃
索阻害剤は禎々の動物モデルにおいて有効な抗高血圧剤
であシ（実施例Ｂ参照）、そして九とえば腎血管性の悪
性または本態性高血圧症または慢性のうつ血性心不全の
患者において臨床的に使用するように指示される。九と
えばディーダプリュカツシュマン氏ら著「バイオフミス
トリーＪ　（ＤＷ　Ｏｕｓｈｍａｎ氏ら著「Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉａｔｒｙＪ第１６巻第５４８４頁（１９７７年］
およびイーダプリュベトリロおよびエムエイオンデツテ
イ両氏著「メツドレスレブＪ　（ｊｃ　Ｗ　Ｐｅｔｒｉ
ｌｌＯおよびＭＡＯｎｄａｔｔｉ両氏者「Ｍｅｄ、Ｒｅ
ｇ、Ｒｅｖ、　Ｊ）　ｍ　２巻第９６頁（１９８２年）
を参照されたい。

このように本発明の化合物は人を含めて高血圧症の哺乳
動物を治療する際に抗高血圧剤として有用であり、そし
てそれらはたとえば適当な薬学的に許容しうる賦形剤、
希釈剤または担体を含有する処方物として血圧の降下を
達成するために使用することができる。本発明の化合物
は５〜５ｏｏｑの単位薬量で一般的には１日に数回たと
えば１〜４回（動物または人に）投与することができ、
従って１日あたり５〜２０００”Ｐの総投与量で投与す
ることができる。投与量は疾患の種類および重篤さ、患
者の体重および当業者Ｖｃｉ！められている他の因子に
より変更されるであろう。

本発明の化合物は他の薬学的に活性な化合物たとえば利
尿剤または抗高血圧剤と組合わせて投与することができ
る・他の薬学的に活性な化合物の投与量はその化合物が
単独で投与される場合に通常使用される量であってもよ
いが、幾分少ない量が好ましい。これらの組合わせを説
明するために、たとえば１日あたり１５〜２００岬の範
囲内で臨床的に有効である本発明の抗高血圧剤はたとえ
ば１日あたり３〜２００１１Ｐの範囲で、表示されたよ
うな１日あたりの投与量範囲の以下の抗高血圧剤および
利尿剤と組合わせることができる。

ヒドロクロロチアジド（１５〜２００　ｌ１ＩＰ）　、
クロロチアジド（１２５〜２０００η）、エタクリン酸
（１５〜２００　’Ｐ　）　ｓアミロリド（５〜２０　
”？　）　、フロセミド（５〜８０　”？　）　ｓプロ
パノロール（２０〜４８０ｗｑ）、チモロール（５〜５
０ｗ９）、ニアニジピン（２０〜１００ＷＩｆ）、ベラ
パミル（１２０〜４８０１１１ｖ）およびメチルドーパ
（６５〜２０００ｙｇ）。さらに３ｆ１の薬剤の組合わ
せすなわちヒドロクロロチアジド（１５〜２００Ｗｇ）
＋アミロリド（５〜２０１１１？）中本発明の変換酵素
阻害剤（５〜２００η）またはヒドロクロロチアジド（
１５〜２００４ン＋チモロール（５〜５０岬）中本発明
の変換酵素阻害剤（３〜２００１１？）も考慮される。

上記の投与量範囲は分割された１日あたりの薬量を与え
るのに必要な単位基準に基づいて調節することができる
。その投与量もまた疾患の重篤さ、患者の体重および当
業者に認められている他の因子により変更することがで
きる。

また本発明により薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤ま
たは担体と混合して好ましくは８０重量係以下の、さら
に好ましくは５０重量−以下の、たとえば１〜２０重量
％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩また
はエステルを含有する薬学的組成物が提供される。

従ってそれらの化合物は錠剤、カプセル剤、糖剤、層剤
、懸濁物、溶液、注射剤、インプラント、局所的（たと
えば皮膚透過性の）製剤たとえばゲル、クリーム、軟膏
、エアゾールまた扛重合体系、または吸入形態たとえば
エアゾールまたは粉末廻方物として提供することができ
る。

食道を通して投与し、胃腸管でそれらの内容物を放出せ
しめるように考案された組成物が好ましい。従ってたと
えば直接圧縮することにより製造することができる錠剤
が好ましい。そのような方法においては活性成分を潤滑
剤たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ
ム、流動助剤たとえばタルクまた扛コロイド状二酸化珪
素、崩壊剤たとえば殿粉またはニムセル（Ｎｙｍｃｅｌ
）、アク−ジーツル（Ａａ−Ｄｉ−８ｏ１）、エキスプ
ロタブ（ｍｘｐｘｏｔａｂ）およびプラストンＫＬ（Ｐ
ｚａｓａｏｎｅ　ＸＩＪ）の商標で販売されている物質
と一緒に１種または数種の変更された形態の殿粉、燐酸
カルシウム、糖たとえば乳糖、微品性セルロースおよび
／または他の直接に圧縮しうる賦形剤と混合する。つぎ
に直接圧縮することにより錠剤を形成し、そして糖また
は剤皮たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースで
被覆することができる。

別法としては打錠するまえに活性成分を顆粒にすること
ができる。そのような場合には活性成分を１１１１また
は数種の殿粉、燐酸カルシウム、糖たとえば乳糖、微晶
性セルロースまたは他の適当な賦形剤と混合し、そして
結合剤たとえば殿粉、前もってゲル化された殿粉、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、変更されたゼラチン、ま
た扛セルロース鰻導体たとえばヒドロギシプロビルメチ
ルセル四−スを用いて造粒する。つぎにその物質を乾燥
し、篩にかけ、そして潤滑剤、流動助剤および崩壊剤た
とえば前節で記載したようなものと混合する。つぎに顆
粒を圧縮するととくより錠剤を製造し、そして糖または
剤皮たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースで被
覆することができる。

もう一つの変法として蝶、粉末、混合物または顆粒たと
えば錠剤製造の際の中間体として上記に記載されたよう
なものを適当な（たとえばゼラチン）カプセルに充填す
ることがで診る。

活性成分のバイオアベイラビリティ（生体内利用率）を
増大するためかまた紘アベイラビリテ゛イのばらつきを
低減するためにはその化合物をａ）適当な溶媒たとえば
ポリエチレングリコール、ゲルカイレ、落花生油、（水
素添加された）植物油またはみつろうに溶解し、そして
つぎにその溶液をゼラチンカプセルに充填するか、ｂ）
他の賦形剤と混合するまえに、噴霧乾燥または凍結乾燥
した形態として生成するか、Ｃ）他の賦形剤と混合する
まえに摩砕し、モして／または微＃ｌＫして大きい表面
積を有する粉末を生成するか、 ｄ）溶液となし、そして大きい表面積を有する不活性な
賦形剤たとえばコロイド状二酸化珪素上に分配する。溶
媒を蒸発させ、そしてさらに賦形剤を加えるか、 ｅ）他の賦形剤と混合するまえｋ、シフロブ中ストリン
との複合体を形成する（この複合体はまた光安定性を増
大させるのＫも役立つンか、または ｆ）他の賦形剤と一合するまえに、固溶体にするか、ま
たはたとえばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、変更されたセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、尿素または糖を用いて共沈させること
ができる。

それらの通常の形態の、またはたとえば上記のような変
更された形態の化合物は制御された放出形態で処方する
ことができる。たとえばエチルセルロース、ヒドロキシ
ゾロビルメチルセルロースまたはエードラギット（Ｋｕ
ｄｒａｇｉｔ）の商標で販売されている製品から生成さ
れた重合体状マトリックスにその化合物を分散させるか
、またはそれに含有させることができる。別法としては
その化合物を半透過性の膜たとえばシェラツク、エチル
セルロースまたはアクリレート／メタクリレート重合体
により囲まれている錠剤またはビーズとして処方するこ
とかできる。

式■を有するある種の化合物は水和物またはたとえばア
ルコールたとえばエタノールまたはりエチルエーテルま
たはトルエンとの溶媒和物を形成することができる。

式■を有するある種の化合物すなわち２が基Ｈ８，０Ｈ
２＝−である場合の化合物は式１ａ（ただし式中、Ｒ％
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＹは上記に定義されたと
おりである）の互変異性体である環化した形で存在する
ことができる。

式ＩおよびＩａを有する適当な化合物は溶液中で平衡状
態で存在するであろう。

特に式１ａの化合物はＲ４がアルキルでありｓ　Ｒ５が
水素である場合またはＲ４がフェニルであり、Ｒ５が水
素であり、モしてＲ６がアルキルである場合の化合物の
好ましい固体状の形態であることが本発明者により見い
出された。

式１ａの化合物は本発明の範囲内に含まれる。

本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

、実施例　１ （ｓ）　−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−２−（フェニルメチレン）−１−ヒド
ラジノ酢酸 ａ）　　エチル２−フェニルメチレン−１−ヒドラジノ
アセテート エタノール（２０ｍｇ）中エチルヒドラジノアセテート
塩酸塩（１，５５Ｆ）、ベンズアルデヒド（１，Ｏｗｔ
）およびトリエチルアミン（１，Ｏｍ）の混合物を１５
時間加熱還流する。この冷却した溶液をエーテルで処理
すると白色沈殿が生成する。固体分を炉去し、そしてＰ
液を蒸発させると無色の油状物が得られる。クロマトグ
ラフィーにより精製すると上記副題の生成物（１，５５
ｆ）がガム状物として得られる。

ｂ〕　エチル（８）　−１−（３−アセチルチオ−２−
メチル−１−オキソプロピル）　−２−（フェニルメチ
レンツヒドラジノアセテートトルエン（１０ｍｇ）中段
階りの生成物（１，Ｃ１）の溶液をポリビニルピリジン
（１，（１）および３−（アセチルチオ）−２−メチル
プロパノイルクロリドで処理し、そしてその反応混合物
を室温で３時間攪拌する。固体分をＦ去し、そしてＦ液
を蒸発させるとガム状物が得られる。エーテル中この残
留物の溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、そ
して乾燥する（無水硫酸ナトリウム）。蒸発させると油
状物が得られる。

残留物をクロマトグラフィーにより精製すると上記副題
の生成物（１，５Ｆ）が透明なガム状物として得られる
。マススペクトルｔｊ、Ｍ”３５０ヲ示す。Ｃ１ｙＨ２
２Ｎ２０ｓＢ　ＭＷ　３５０゜ｃ）（８）−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−
（７二二ルメチレン）ヒドラジノ酢酸ジシクロヘキシル
アミン塩 水（１０ｍ／）中水酸化カリウム（α４８ｆ）の溶液を
メタノール中段階ｂ〕の生成物の溶液に加え、そしてそ
の反応混合物を室温で２０時間攪拌する。この溶液を希
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し
、乾燥し、そして蒸発させると遊離の酸が油状物として
得られる。

エーテル中この残留物の溶液をジシクロヘキシルアミン
で処理すると生成物の塩ＣｃＬ６ｆ）が白色固体分（ｍ
、ｐ、１７３〜６＠）として得られる。

ｃｊ　！５Ｈ１６Ｎ２０５Ｂ拳Ｃｌ２Ｈ２３ＮＣ％　　
１１％　　Ｎ％　　８％ 計算値：　６５．０４　　＆５１　９．１０　　＆９５
実測値：　６５．１９　　ａ２３　　ａ９９　６．７７
マススペクトルはＭ”２８０を示す。

ＣＩ　５Ｈ１ｄＮ２０５８　　ＭＷ　２１３０゜実施例
　２ 実施例１の方法によりつぎの化合物が製造される。

ａ）　　（８ン−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−（１−ナフチルメチレン）
−１−ヒドラジノ酢酸 ｍ、ｐ、１１９〜２０＠。

Ｃ１７Ｈ，６Ｎ２ｏ３ｓ 計算値：　、６１．８２　５．４５　　＆４８　９．７
０実測値：　６１．８１　５．６６　　＆３４　９．８
１ｔ））（８）−１−（３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−＜２−す７チルメチレン）
−１−ヒト２ジノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 ｍ、ｐ、　１７４〜１７７＠。

０２９Ｈ４１Ｎ５０５Ｂ Ｃ１）Ｉｓ　　　　Ｎ％　　　　８％ 計算値：　６ａｌＯａ０２　　ａ２２　６．２６実測値
：　６ａ４２　　ａｌｏ　　ａ２１　　＆２ＩＣ）ＣＢ
）−１−＜５−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）　−２−（５，４−：）ヒドロナフチリデン）
−１−ヒドラジノ酢酸 ｍ、ｐ、１４７〜５０″。

０１６Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ 計算値：　６０．００　６．２Ｓ　　ａ７５　１（ＬＯ
Ｏ実測（Ｉｔ：６Ｑ、１２　６．１３　　ａ８２　１Ｑ
、２６ｄ）２−ＣＣ２，６−ジクロロフェニル）メチレ
ン）−１−、（３−メルカプト−１−オキソプロピル）
−１−ヒドラジノ酢酸 ｍ、ｐ、　１４２〜１４３＠。

Ｃ１２Ｈ１２ｃｚ２Ｎ２ｏ５ｓ ＣＩｓ　　　Ｈｓ　　Ｎ　　Ｉｓ　　Ｂ　　暢　　　Ｃ
１％計算値：　４Ａ００　３．６１　　＆３６　９．５
６　２１．１５実測値：４五１７　　五５８　　ａ１７
　９．６９　２α８３ｅ）（８）−１−（３−メルカプ
ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−（１−フ
ェニルエチリデンクー１−ヒドラジノ酢酸ジシクロヘキ
シルアミン塩 ｍ、ｐ、　１５５〜８″。

Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２０！５Ｓ＠Ｃ１Ｃ１２Ｈ２計算値：　
６５．６Ｂ　　ａ６３　　＆８４　　＆７４実測値：　
６５．２９　　ａ３１　　ａ６４　６．８Ｏｆ）（８）
−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−２−（ジフェニルメチリデン）−１−ヒドラジ
ノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 ｍ、ｐ、　１４８〜１５０＠。

０１９Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ”Ｃｊ２Ｅ２５Ｎ計算値：　６
９．２７　　ａ［１０７，８２実測値：　６９．２６　
７．８４　　ａ０４ｇ）　　（８）　−２−（（４−シ
アノフェニル）メチレン）’　−１−（３−メルカプト
−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ
酢酸 ｍ−ｐ、　１６８〜７０’。

ｃｌ　４Ｈ１５Ｎ５０ｉ５Ｂ Ｃ憾　　ＨｔｌＩ　　Ｎ　チ　　Ｓ　チ計算値：５５．
０８　４．９２　１五７７　１０．４９実測値：５４．
８６　４．９４　１五５４　１（Ｌ４８ｈ）　　ＣＢ）
　−２−［（（４−７エニルスルホンアミド）フェニル
）メチレン）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１
−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸ジシクロヘキ
シルアミン塩、シエチルエーテレート ｍ−ｐ・ Ｃｌ９Ｈ２１Ｎ５０５８２°Ｃ１２Ｈ２５Ｎ’Ｃ４Ｈ１
ｎ。

計算値：　６０．７６　７．６８　　＆３３　９．５２
実測値：　６（Ｌ５２　７．６２　　＆２４　９．５２
１）（８）−２−シクロヘキシルメチレン−１−（５−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−
ヒドラジノ酢酸および２−シクロヘキシルへキサヒドロ
−６−（８）−メチル−５−オキソ−〔１，３，４〜チ
アジアゼビニル〕−４−酢酸 ｍ、ｐ、　８７°〜９０＠。

Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０５Ｓ 計算値：　５４．５５　７．６９　９．７９　１１．１
９実測値：５４．１３　７．２５　９．７４　１１．３
９環状化合物が存在するという証拠は核磁気共鳴（ｎ、
ｍ、ｒ、　）スはクトルから明らかである。重クロロホ
ルム中この固体分の時間１０分におけるスイクトル（３
６０ＭＨ２）は環状化合物のみの存在を示している。こ
れは数時間にわたって環状の形態および非環状の形態の
平衡混合物に変化する。

ｊン　（Ｓン−１−（３−メルカプト−２−メチル−１
−オキソプロピル）−２−（２−メチルプロピリデン）
−１−ヒドラジノ酢酸ジシクロヘキシルアミン塩および
ヘキサヒドロ−６−メチル−２−（１−メチル−エチル
）−５−オキソ−（１，３，４−チアジアセピニル〕−
４−酢酸ジシクロヘキシルアミン塩 ｍ−１）、　１３４０〜γ。

０１０Ｈ１８Ｎ２０５Ｂ”Ｃｌ２Ｈ２ｉ５ＮＣチ　　　
Ｈチ　　　Ｎ　慢　　　Ｓ　俤計算値：６１．８５　９
．６０　９．８４　７．４９実測値：　６１．４１　９
．２１　９．７５　７．４８ｋ）（８）−２−アダマン
チリデン−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸およびヘキサヒド
ロ−６−（Ｂ）−メチル−５−オキソ−スピロ（１，３
，４−チアジアゼピン−２，２’−トリシクロ［３，３
，１，１５＋７）デカン〕−４−酢酸 ｍ、ｐ、　１９０°〜１°０ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２０５Ｓ 計算値：　５９．２３　７．４６　　＆６３　９．８８
実測値：　５９．５６　７．２３　　＆５０　９．７２
１）（Ｓ）−２−アダマンチリデン−１−（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキップロピル）−１−ヒドラ
ジノ酢酸ナトリウム塩およびヘキサヒドロ−６−（Ｓ）
−メチル−５−オキソ−スピロＣＩ、３．４−チアジア
ゼピン−２，２’−）リシクロー（３，３，１，１３ｔ
７）デカンツー４−酢酸ナトリウム塩 上記副題の生成物は実施例２ｋ）の生成物（いずれかの
形ンの水性溶液を１当盆の炭酸水素ナトリウムで処理し
、そして凍結乾燥することにより生成される。

Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｎａ０５Ｓ　１．５　Ｈ２０Ｃ憾　　
Ｈ％　Ｎ　チ　５ｔＩｂ 計算値：　５１．４４　７．０２　　７．５３　　ａ５
８実測値：　５１．０５　６．１６　７．５５　８．６
６マススはクトル（高速原子照射法、ＦＡＢ　）は３２
５（Ｍ＋Ｈ）＋および３４７　（Ｍ十Ｎａ　＋Ｈ）＋を
示す。

ｍ）　（Ｓ）　−２−［（１，１’−ビア　ｘニル）−
４−イルメチレン）−１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸 ｍ、ｐ、　１６９〜１７１°。

Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ 計算値：　６４．０４　５．６２　７．８６　　＆？？
実測値：６五９０　５．３９　７．８７　　ａ８７ｎ）
（１−２−シクロヘキシリデン−１−（３−メルカプト
−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ
酢酸 この生成物は痕跡の結晶トルエンを含有している。

ｍ、ｐ、１２２〜１２５＠。

０１２Ｈ２ＯＮ２０５８１２Ｃ７Ｈ６ Ｃ％　　　Ｈ％　　Ｎ１　　８％ 計算値：　５５．２４　７．４８　９．６８　１１．０
６実測値：　５５．２１　　７，５０　９．６２　１１
．２８ｏ）（８）−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）　−２−（２，２−ジメチルプ
ロピリデン）−１−ヒドラジノ酢酸 ｍａｐ、９６〜８＠。

Ｃ１１Ｈ２ＯＮ２０５Ｂ 計算値コ５０．７７　７．６７　１０．７７　　１２．
３１実測値：　５１．００　７．６５　　１０．７８　
　１２．２４実施例　３ （Ｓ）　−２−（４−クロロフェニルメチレン）−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）
−１−ヒドラジノ酢酸 ａ）エチル（Ｓ）−１−（３−アセチルチオ−２−メチ
ル−１−オキソプロピル−１−ヒドラジノアセテート エチルヒドラジノアセテート塩酸塩（１５，５ｆ）およ
びトリエチルアミン（２ａＯｄ）をアセトン（４００ｍ
Ｌ）中でａ、Ｓ時間攪拌する。この混合物を１０″以下
に冷却し、アセトン（１００ｍ）中５−（アセチルチオ
）−２−メチルプロパノイルクロリド（１ａＯ！Ｍ、）
の溶液を（Ｌ５時間かけて膚加し、そしてその反応混合
物を室温でさらに１６時間攪拌する。固体分を炉去し、
そしてＦ液を蒸発乾固する。残留したガム状物・を５０
１水性酢酸に溶解し、蒸発乾固し、そしてトルエンとの
共沸により脱水すると油状残留物が残留する。高速液体
クロマトグラフィーにより精製すると上記副題の生成物
（１９，ｓｆ）がガム状物として得られる。マススペク
トルはＭ”　２６２を示す。

ｃ１０Ｈ１８ｆ’Ｊ２ｏ４ｓ　ＭＷ　２６．２゜ｂ）エ
チル（１３）　−１−（５−アセチルチオ−２−メチル
−１−オキソプロピル）　−２−（４−クロロフェニル
メチレン）−１−ヒト２ジノアセテート 段階ａ）からの生成物（１，（７５Ｆ）、’−クロロベ
ンズアルデヒド（Ｃ，５６ｆ）および希塩酸（ＩＭ）を
エタノール（２０ｍ）中で２時間還流する。この溶液を
蒸発させると油状物が得られる。クロマトグラフィーに
より精製すると上記副題の生成物（１，Ｏｆ）が透明な
ガム状物として得られる。

マススはクトルＢ　Ｍ”　３８４／６を示す。

ｃ１７Ｈ２１ｃｔＮ２ｏ４ｓ　ＭＷ　５Ｂ４７５゜Ｃ）
　　（Ｅｌ）　−２−（４−クセロフェニルメチレン）
−１−（５−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ビル）−１−ヒドラジノ酢酸水（１０ｗｌ中水酸化カリ
クム（α４６ｔ）の溶液をメタノール（５−）中段階ｂ
）の生成物（Ｃ，９９）の溶液に加え、そしてその反応
混合物を窒素気流中室温で２０時間攪拌する。この溶液
を希塩酸で散性にし、そして酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗し、乾燥し、そして蒸発させるとガム状物
が得られる。クロマトグラフィーにより精製すると上記
表題の生成物（Ｃ，５５？）が白色固体分（ｍ−ｐ、１
３５〜７１）として得られる。

Ｃ１５Ｈ１５ＣｔＮ２０５Ｂ 計算値：　４９．６０　４．８０　　＆９０　１１．２
６　１（１１９実測値：４９．８０　４．７９　　＆８
３　１１．４７　１０．５２マススペクトルはＭ”３１
４／６を示す。

Ｃｌ５Ｈ１５ＣｔＮ２０ｙ、８　ＭＷ　　３１４１５実
施例　４ 実施例３の方法によりつぎの化合物が製造される。

ａ）　　ＣＢ）　−２−Ｃ（２，６−ジクロロフェニル
）メチレン）−１−（！ｌ−メルカプトー２−メチルー
１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸、ジシクロ
ヘキシルアミン塩ｍ、ｐ、１７９〜１８１”。

Ｃ２５：Ｅｌ５７Ｃ’ｔ２Ｎ５０３８ 計算値：　５６．６０　７．０３　７．９２　１＆５６
　６．０４実測値：　５６．４５　６，９９　７．８４
　１６６　６．０８ｂ）　　（１）　−２−（（２−ク
ロロフェニル）メチレン）−１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸
ジシクロヘキシルアミン塩 ｍ、ｐ、１９０〜１９１’。

Ｃ２５Ｈ５８Ｃ１Ｎ５０ｑ８ 計算値：　６ＣＬ５３　７．７２　　＆４７　７．１５
　６．４６実測値：　６Ｑ、８３　７．７９　　＆３８
　７．１２　６．４７０）＜Ｂ）−１−Ｃ５−メルカプ
ト−２−メチル−１−オキソゾロビル）−２−［（！１
−ピリジル）メチレンゴー１−ヒドラジノ酢酸ｍ−ｐ−
２００〜２ｏ１＠。

Ｃｌ２Ｈ１５Ｎ５０５Ｓ 計算値：５１．２３　５．３７　１４．９４　　１１．
４０実測値：５１．１？　　５．３７　１４．６Ｂ　　
１１．３８ｄ）（８）ｌ−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−２−［（２−ピリジル）メ
チレンゴー１−ヒドラジノ酢酸ｍ、ｐ、　１４１〜１４
３＠。

Ｃ１２Ｈ１５ＮｇＯ３ｓ 計算値：５１．２３　５．３７　　１４．９４　　１１
．４０実測値：５１．１４　５．４２　１４．６５　１
１．５１８）（８）−１−（３−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−２−［（２−チェニル）メ
チレン〕−１−ヒドラジノ酢酸ジシクロヘキシルアミン
塩 ｍ、ｐ、１９３〜１９　ｓ’　。

Ｃ１１Ｈ１４全ｒ２０３Ｅｉ２争Ｃ＋２Ｈ２５Ｎ計算値
：　５９．０７　７．９７　　Ｃ９８１３，７１実測位
：　５ａ９９　７．８２　　Ｃ９３１３，６３ｆ）（８
）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチレンツ
ー１−ヒト２ジノ酢酸 ｍ、ｐ・１０１〜３°０ Ｃ１４ｃ１８Ｎ２０４Ｂ 計算値：５４．１９　５．８１　　９．０３　　１α３
２実測値：５４．１７　５．７７　　Ｃ８９１０，４７
ｇ）（Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−２−（（４−メチルチアゾール−２
−イル）メチレン）−１−ヒドラジノ酢酸 ｍ、ｐ・１３８〜１４０ａ。

Ｃ１’１Ｈ１５Ｎ５０５Ｂ２ 計算値：４五８５　４．９８　　１！Ｌ９５　２１．２
６実測値：４五５０　　Ｃ１４１ｉ７７　２１．４４ｈ
）　　（ｓ）　−２−（（１，１’−ビフェニル）−２
−イルメチレン）−１−Ｃ５−メルカプ）−２−メチル
−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸ジシクロ
ヘキシルアミン塩ｍ−１）−１５４，５〜１５６＠。

Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２０３Ｂ　Ｃ）ｒ２ＨｎＨ計算値：　６
９．２７　　ａｏｏ　　７．８２　５．９６実測値：　
６ａ８３　７．６９　７．６１　　６．０７１）　　Ｃ
Ｂ）　−２−（（４−プチルフェニルノメチレン）−１
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
）−１−ヒドラジノ６酸ジシクロヘキシルアミン塩 ｍ、ｐ、１０８〜１１０＠。

Ｃ１７Ｈ２ＡＮ２０５Ｂ”　Ｃ１２Ｈ２ＳＮ計算値：　
６７．５１９．０９　　Ｃ１２６，１９実測値：　６７
．６４　９．２１　　Ｃ０５６，２５ｊ）　　（Ｓ）　
−２−（（２−ヒドロキシフェニル〕メチレン）−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）
−１−ヒト２ジノ酢酸ナトリウム塩 上記副題の化“金物は遊離酸の水性溶液を１当量の炭酸
水素大トリウムで処理し、そして凍結乾燥することによ
り生成される。

Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２０４Ｂ”Ｎａ　１．３Ｈ２０Ｃ％　　
　　Ｈ嶋　　　Ｎ　　％　　　８　　％計算値：　４５
．６６　５．１６　　Ｃ２０９，３６実測値：　４５．
６０　４．５２　７，９０　９．００！ススイクトル（
高速原子照射法）ＩＩ−１５１９（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋に
ピークを示す。

ｋ）　　ＣＢ）　−Ｎ　−（５−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−３−インドリルイミノ）グリシン ｍ、ｐ。２１０〜２１２”６ Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５０４Ｓ・ 計算値：　５２．３　４．６７　　１ＡＯ８９，９７実
測値：５２．８　５．０８　１２．３５　９．６７実施
例　５ ｌ−（Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル）−２−（フェニルメチレン、
）−１−ヒドラジノ酢酸塩酸塩ａ）第３ブチル１−（Ｎ
−（１−（８）−！トキシカルボニルー３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル］−２−（フェニルメチレン）
−１−ヒドラジノアセテート アセトン（７５ｍ）中筒３ブチルヒト２ジノアセテ−）
　（１，４５ｆ、ｌの溶液を室温で５分間攪拌する。ジ
シクロへキシルカルボジイミド（２，０５ｆ）を加え、
そしてその混合物をさらに５分間攪拌する。この混合物
にＮ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）　−８−７ラニンの塩酸塩（１１５ｆ　）を３
０分間かけて少量ずつ加え、そして生成する混合物を室
温で且つ窒素下で２０時間攪拌する。生成する固体外を
戸去し、そしてＦ液を蒸発させると油状物が得られる。

５０チ水性酢酸中この油状物の溶液を蒸発乾固し、そし
て残留物をトルエンとの共沸蒸留によりさらに乾燥する
。エタノール（１００ｗ１ｔ）中この残留したガム状物
の溶液をベンズアルデヒド（１，１ｄ）で処理し、そし
てその溶液を３時間加熱還流する。トリエチルアミン（
１，５４１１ｔ）を加え、そしてその溶液を蒸発させる
と半固体外が得られる。この残留物をエーテルで摩砕し
、固体外を除去し、そして得られるＰ液を蒸発させると
上記副題の生成物が淡褐色油状物として得られる。この
生成物を溶出剤として酢酸エチル／石油エーテルを使用
してシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。

収率２．２５　ｔ。

生成物の分子量＝４９５ 高速原子照射法を使用して得られたマススペクトルは４
９６にイオン（すなわちＭ”＋１）を示す。

ｂ）　　１−　（Ｎ−、（１−（８）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−２−
（フェニルメチレン）−１−ヒト２ジノ酢酸塩酸塩 トリフルオロ酢酸（２０ｓｄ）中段階ａ）の生成物（２
，２９）の溶液を室温で２４時間攪拌する。この溶液を
蒸発乾固し、そして残留物をトルエンおよびジオキサン
の混合物（×３）とともに再度蒸発させる。ジオキサン
中残留したガム状物の溶液をエーテル性塩化水素で処理
し、そしてその混合物を再度蒸発させる。残留した油状
物をエーテル下で摩砕すると上記副題の生成物（１，８
２）が白色固体外（ｍ−ｐ−１７０°から分解）として
生成する。

Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５０５・Ｈｃｔ 計算値＋６０．５７　６．３１　８．．８３　　１７．
４７実測値：　６０．１１　６．５９　　Ｃ７２１６，
４３ｃ）　　１−ＣＮ−（１−ＣＢ）−カルボキシ−６
−フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニルー２−（フェニル
メチレン）−１−ヒドラジノ酢酸水性水酸化す）ＩＪウ
ム（水４−中水酸化ナトリウＡ（１１６５？）中段階ｂ
）ノ生放物（Ｃ，４ｆ）（Ｄ溶液を室温で２０時間攪拌
する。この混合物をイオン交換樹脂である［ドクエック
ス（ｐｏｗｅｘ）　Ｊ５０Ｗ−８Ｘ（「ＤｏｗｅｘＪは
商標である）　（２０Ｔｎｔ）のカラムに加え、そして
その樹脂を中性になるまで水で溶出する。２％水性ピリ
ジンを用いて生成物を溶出する。生成物を含有する分画
を蒸発乾固する。残留物をエーテルで摩砕し、そして上
記表題の生成物（ＣＬ２２ｆ）をモノ水和物として戸取
する。

ｍ、ｐ・２０５〜７°（分解） Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０５ａＨ２０ 計算値：　６１．５２　６．３４　９．７８実測値：　
６１．４０　６．０６　　１（１３２１，０モルの水の
存在はカールフィッシャーの滴定により確認されたＯ 実施例　６ １−　ＣＮ　−（１−ＣＢ）−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アシエル）−２−（シクロヘキシル
メチレン）−１−ヒドラジノ酢酸ａ）第３フチル２−（
シクロヘキシルメチレン）−１−（Ｎ　−（１−ＣＢ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラ二＃］−ｆ−１？ドラジノアセテート 上記副題の生成物は実施例５ａ）に対して使用された方
法により合成される。この化合物は透明な油状物として
単離される。

０２８Ｈ４３Ｎ！５０５　　　Ｍｆｆ””’５０１゜マ
ススイクトルは５０２に（Ｍ＋１）＋を、そして２５４
にベースビークを示す。

ｂ）２−Ｃシクロヘキシルメチレン）−１−（Ｎ−（１
−（８］−二トキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−７５ニル〕−１−ヒドラジノ酢酸塩酸塩 上記副題の生成物は実施例５ｂ）に対して使用された方
法により合成される。

ｍ、ｐ、１５６〜８°（分解） Ｃ２４ＨＲ５Ｎ５０５１．１５ＨＣＬ 計算値：　５９．１４　７．４８　　ａ６２　　ａ３．
６実測値：　５ＥＬ９０　７．２８　　ａ５１　　　ａ
３６Ｃノ　１−ＣＮ−Ｃ１−ＣＢ）−カルボキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−７９二Ａ／　−２−（シクロ
ヘキシルメチレｙ）−１−ヒドラジノ酢酸 上記表題の生成物・の水相物は実施例５ｃ）ＦＣ対して
使用された方法により合成される。

ｍ、ｐ、　１９６〜８°。

ｃ２２Ｈ５１ｎ３ｏ５’ｉ−１ａ２゜ Ｃチ　　　Ｈ暢　　　Ｎ　チ 計算値：６（Ｌ５０　７．６５　　９．６２実測値：　
６０．１１　７．４８　１（ＬＯ６実施例　７ （＋３）　−１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−シクロヘキシルメチレン−
１−ヒドラジノ酢酸ナトリウム塩缶ノ水和物 ａ）第３ブチル（ｓ）　−１−（５−ベンゾイルチオ−
２−メチル−１−オキソプロピル）−２−シクロヘキシ
ルメチシン−１−ヒドラジノア七テート 第３ブチルヒドラジノアセテ−）　ｉｌｌ　ｆｉ　塩（
４，７２ｆ）、トリエチルアミン（２，Ｏｒ）およびシ
クロヘキサンカルボキシアルデヒドＣ２，２４ｆ）の混
合物をエタノール（１００ｍ）中室温で１６時間攪拌す
る。生成する溶液をエーテルで希釈し、そして沈殿を戸
去する。Ｆ液を蒸発させると油状物が得られ、そしてそ
の残留物をトルエンとともに再度蒸発させて残留してい
る痕跡のエタノールを除去する。トルエン（ｆｏｏｍ）
中この油状物のｓ液ｔ−ポリビニルピリジン（７ｆ）お
よびＣ８）　−３−（ベンゾイルチオノ−２−メチルプ
ロパノイルクロリドで処理する。この混合物を窒素下で
１６時間攪拌する。その反応混合物を濾過し、そしてＰ
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに１時間急速ｋ
Ｍ！拌する。有機層を除去し。

水洗し、そして乾燥する。蒸発させると油状物が得られ
、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると上記副題の生成物（ａ５１）がガム状物とし
て得られる。

ｂ）（Ｂ）−１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−
１−オキソプロピル）−２−シクロヘキシルメチレン−
１−ヒドラジノ酢酸すトリウム塩モノ水和物 トリフルオロ酢酸（１０ｍｊ）中段階ａ）の生成物（３
０ｆ　）の溶液を室温で２時間攪拌する。この混合物を
蒸発させると油状物が得られ、その残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると上記副題の化合物
が遊離の酸（２，４９ｔ）としてガム状物の形態で得ら
れる。

メタノール（３０ｍ）中このガム状物の溶液を炭酸水素
ナトリウム溶液（水２０＋ｄ中α５４ｆ）で処理する。

メタノールを蒸発除去し、そして生成する水性溶液を凍
結乾燥すると上記表題の化合物＜２．５９）が白色粉末
として得られる。

Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２０４８Ｎ＆・１．２５　Ｈ２０計算値
二５５．２２　６．５５　６．４５　７．３７実糊値：
　５５．４２　　！１ｔ８２　６．５２　７．５１水の
存在はカールフィッシャーの滴定により福誌される。

マススペクトル〔高速原子照射法〕は４３５に主ピーク
ＣＭ＋Ｎａ）＋を示す。

実施例　８ ２−［１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロピル
）−２−（フェニルメチレン、）−１−ヒドラジノコ−
プロパン酸 ａ）第５ブチル２−［１−（３−ベンゾイルチオ、−１
−オキソミロピル）−２−（フェニルメチレン）−１−
ヒドラジノコ−プロパノエート 上記副題の化合物は実施例７ａ）の方法により製造され
る。その化合物は透明な油状物として単離される。

Ｃ２４Ｈ２ＢＮ２０４Ｂロ　　　　ＭＷ　−ｗ　４４　
Ｑ。

マススはクトルは１０５にペースビークを有し４４０　
（Ｍ”）にＭ／ｅを示す。

ｂ）２−［１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロ
ピル）−２−（フェニルメチレン）−１−ヒドラジノコ
−プロパン酸 上記副題の化合物は実施例７ｂ）の方法により製造され
る。

その生成物は結晶性の遊離酸として単離される。

ｍ、ｐ、１４９〜１５１＠。

Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２０４Ｓ 計算値：　６２．５０　５，２１　７．２９　　ａ３３
実測値：　６２．５１　５．４０　７．５９　　ａ５８
実施例　Ａ アンギオテンシン変換酵素阻害剤の試験管内試験 その方法はカッシュマン（Ｃｕｓｈｍａｎ）およびチェ
クン（Ｃｈｅｕｎｇ）の方法（１９７１年〕に基づいて
いるが、放射性基質である〔グリシン−１＋　１４０３
ヒフリルーＬ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（ＨＨＬ）を
使用し、その加水分解は遊離された（１４Ｃ］　＋馬尿
酸の液体シンチレーション計数を行うことにより測定す
ることができる。家兎肺アセトンパウダーの抽出物（シ
グマ社製）を用いてＨＨＩ。

２ｍＭを３７＠で３０分間インキエベーションすること
により加水分解し、ついでその反応混合物を酸性にし、
そして酢酸エチルを用いて［１４Ｃ）ヒプレートを抽出
する〇 阻害剤としての゛可能性の有無を最初にαＱ１ｍＭで試
験し、そして活性であると認められた場合にはさらに低
い濃度で再度試験してｒｃ５（、を決定スル。１ｇ６の
最終濃度におけるジメチルスルホキシドを酵素活性に影
響を及ぼすことなく溶解補助剤として使用することがで
きる。特に興味深い化合物については一連の基質濃度お
よび阻害剤濃度で試験を行い阻害の盤を決定し、そして
また他の酵素たとえばカルボキシはブチダーゼＡに対し
ても試験してＡＣＥｉに対するそれらの特異性を決定す
る。

実施例　Ｂ 抗高血圧作用に関してはオカモ）　（Ｏｋａｍｏｔｏ）
系の意識を有する高血圧自然発症ラツ）　（８ＨＲ）に
おいて研究した。上記の化合物（投与量範囲５ＣＬ１〜
１００１９／Ｉｓ、経口）を経口投与する１時間まえ、
およびそれを経口投与して１．３．５および２４時間後
に電子脈拍マノメータを使用して全身血圧および心拍数
を尾部打撲法により測定する。各パラメータにおける変
化率（ｓ）を前処理した対照値と比較して測定する。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ＺＣＨＲＣＯＮ（−Ｎ＝ＣＲ＿４Ｒ＿５）ＣＨＲ＿６（
   ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＹ　 I ｛ただし式中、ＺはＲ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−（た
   だし式中、Ｒ＿２はＣ１〜１０のアルキルまたはＣ７〜
   １２のフエニルアルキルである）、Ｒ＿１ＳＣＨ＿２−
   〔ただし式中、Ｒ＿１は水素またはＲ＿８ＣＯ−（ただ
   し式中、Ｒ＿８はＣ１〜１０のアルキルまたはフエニル
   である）である〕、またはＰｈ（ＣＨ＿２）＿ＰＯ（Ｏ
   Ｈ）−（ただし式中、Ｐｈはフエニルであり、ｐは１〜
   ６の整数である）であり、Ｒは水素またはＣ１〜１０の
   アルキルであり、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異な
   りて、それぞれ水素、フエニル、ナフチル、５員または
   ６員の脂環式または複素環式の環（それらの環はそれぞ
   れ場合によりベンゼン環と縮合している）、３〜７個の
   炭素原子を含有するシクロアルキル、または場合により
   フエニル、ナフチルまたは５負または６員の複素環（後
   者の環は場合によりベンゼン環と縮合している）により
   置換されたＣ１〜１０のアルキルである〔ただしそのフ
   エニル、ナフチルまたは５員または６員の脂環式または
   複素環式の環（後者２つの環は場合によりベンゼン環と
   縮合している）はすべて場合により１個または数個のＣ
   １〜１０のアルキル、Ｃ１〜１０のアルコキシ、ハロゲ
   ン、Ｃ７〜１２のフエニルアルキル、Ｃ７〜１２のフエ
   ニルアルコキシ、フエニル、ヒドロキシ、＝０、Ｃ１〜
   １０のフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、フエニルス
   ルホンアミド、ジアルキル（Ｃ１〜１０）−アミノ−ア
   ルコキシ（Ｃ１〜１０）、Ｃ１〜１０のアルキルチオま
   たはジアルキル（Ｃ１〜１０）−アミノにより置換され
   ている〕か、またはＲ＿４およびＲ＿５は一緒になつて
   −（ＣＨ＿２）＿４−、−（ＣＨ＿２）＿５−、▲数式
   、化学式、表等があります▼（ただし式中、ｑは２また
   は３である）または▲数式、化学式、表等があります▼
   鎖を形成し、Ｒ＿６は水素またはＣ１〜１０のアルキル
   であり、ｎは０または１であり、そしてＹはヒドロキシ
   または−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿９（ただし式中、Ｒ＿９はＣ
   １〜１０のアルキルである）である｝の化合物およびそ
   の薬学的に許容しうる塩、エステルおよびアミド。 ２）ＺがＲ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−（ただし式中、
   Ｒ＿２はベンジルまたはフエニルエチルである）または
   Ｒ＿１ＳＣＨ＿２−（ただし式中、Ｒ＿１は水素、ベン
   ゾイル、アセチルまたはピバロイルである）であり、ｎ
   が０であり、Ｙが−ＯＨであり、Ｒが水素またはメチル
   であり、Ｒ＿６が水素またはメチルである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿４およびＲ＿５の一方が水素、メチルまたはフ
   エニルであり、そして他方がナフチル、シクロヘキシル
   、Ｃ１〜４のアルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリ
   ル（それはＣ１〜６のアルキルにより置換されていても
   よい）、または場合により１個または２個の塩素原子に
   よるか、−ＣＮによるか、フエニルスルホニルアミノに
   よるか、他のフエニルによるか、Ｃ１〜６のアルコキシ
   によるか、Ｃ１〜６のアルキルによるかまたはヒドロキ
   シにより置換されたフエニルであるか、またはＲ＿４お
   よびＲ＿５は一緒になつてジヒドロナフチリデン、シク
   ロヘキシリデン、アダマンチリデンまたは場合によりオ
   キソ置換されたジヒドロインドリル基を形成する、特許
   請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿２がフエニルエチルであり、Ｒがメチルであり
   、Ｒ＿４およびＲ＿６が両方とも水素であり、Ｒ＿５が
   フエニルまたは６個までの炭素原子を含有するアルキル
   またはシクロアルキルであり、ｎが０であり、そしてＹ
   が−ＯＨであるか、またはＲ＿１が水素であるかまたは
   Ｒ＿８がフエニルであり、Ｒがメチルであり、Ｒ＿４が
   水素であり、Ｒ＿５が６個までの炭素原子を含有するア
   ルキルまたはシクロアルキルであり、ｎが０であり、そ
   してＹが−ＯＨである、特許請求の範囲第１〜３項記載
   の化合物。 ５）式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （ただし式中、Ｒ、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、ｎおよび
   Ｙは特許請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
   の化合物。 ６）（Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−
   オキソプロピル）−２−（フエニルメチレン）−１−ヒ
   ドラジノ酢酸、 エチル（Ｓ）−１−（３−アセチルチオ−２−メチル−
   １−オキソプロピル）−２−（フエニルメチレン）ヒド
   ラジノアセテート、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（１−ナフチルメチレン）−１−ヒ
   ドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（２−ナフチルメチレン）−１−ヒ
   ドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（３，４−ジヒドロナフチリデン）
   −１−ヒドラジノ酢酸、 ２−〔（２，６−ジクロロフエニル）メチレン〕−１−
   （３−メルカプト−１−オキソプロピル）−１−ヒドラ
   ジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（１−フエニルエチリデン）−１−
   ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（ジフエニルメチリデン）−１−ヒ
   ドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−〔（４−シアノフエニル）メチレン〕−１
   −（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
   ）−１−ヒドラジノ酢酸、（Ｓ）−２−〔（（４−フエ
   ニルスルホンアミド）フエニル）メチレン〕−１−（３
   −メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−１
   −ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−シクロヘキシルメチレン−１−（３−メル
   カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒド
   ラジノ酢酸、 ２−シクロヘキシル−ヘキサヒドロ−６−（Ｓ）−メチ
   ル−５−オキソ−〔１，３，４−チアジアゼピニル〕−
   ４−酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（２−メチルプロピリデン）−１−
   ヒドラジノ酢酸、 ヘキサヒドロ−６−メチル−２−（１−メチル−エチル
   ）−５−オキソ−〔１，３，４−チアジアゼピニル〕−
   ４−酢酸、 （Ｓ）−２−アダマンチリデン−１−（３−メルカプト
   −２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ
   酢酸、 ヘキサヒドロ−６−（Ｓ）−メチル−５−オキソ−スピ
   ロ〔１，３，４−チアジアゼピン−２，２′−トリシク
   ロ−〔３，３，１，１＾３，７〕デカン〕−４−酢酸。 （Ｓ）−２−アダマンチリデン−１−（３−メルカプト
   −２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ
   酢酸。 ヘキサヒドロ−６−（Ｓ）−メチル−５−オキソ−スピ
   ロ〔１，３，４−チアジアゼピン−２，２′−トリシク
   ロ−〔３，３，１，１＾３，７〕デカン〕−４−酢酸、 （Ｓ）−２−〔（１，１′−ビフエニル）−４−イルメ
   チレン〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
   キソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−シクロヘキシリデン−１−（３−メルカプ
   ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジ
   ノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）
   −１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−（４−クロロフエニルメチレン）−１−（
   ３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−
   １−ヒドラジノ酢酸、 エチル（Ｓ）−１−（３−アセチルチオ−２−メチル−
   １−オキソプロピル）−２−（４−クロロフエニルメチ
   レン）−１−ヒドラジノアセテート、 （Ｓ）−２−〔（２，６−ジクロロフエニル）メチレン
   〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
   ロピル）−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−〔（２−クロロフエニル）メチレン〕−１
   −（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
   ）−１−ヒドラジノ酢酸、（Ｓ）−１−（３−メルカプ
   ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−〔（３−
   ピリジル）メチレン〕−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−〔（２−ピリジル）メチレン〕−１
   −ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−〔（２−チエニル）メチレン〕−１
   −ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−〔（４−メトキシフエニル）メチレ
   ン〕−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−２−〔（４−メチルチアゾール−２−イ
   ル）メチレン）−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−〔（１，１′−ビフエニル）−２−イルメ
   チレン〕−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
   キソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−２−〔（４−ブチルフエニル）メチレン〕−１
   −（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル
   ）−１−ヒドラジノ酢酸、（Ｓ）−２−〔（２−ヒドロ
   キシフエニル）メチレン〕−１−（３−メルカプト−２
   −メチル−１−オキソプロピル）−１−ヒドラジノ酢酸
   、 （Ｓ）−Ｎ−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
   ソプロピル）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
   ３−インドリルイミノ）グリシン、 １−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
   ロピル）−Ｌ−アラニル〕−２−（フエニルメチレン）
   −１−ヒドラジノ酢酸、 第３ブチル１−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
   ル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２−（
   フエニルメチレン）−１−ヒドラジノアセテート、 １−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
   エニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕−２−（フエニルメ
   チレン）−１−ヒドラジノ酢酸、 １−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
   ロピル）−Ｌ−アラニル〕−２−（シクロヘキシルメチ
   レン）−１−ヒドラジノ酢酸、 第３ブチル２−（シクロヘキシルメチレン）−１−〔Ｎ
   −（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプ
   ロピル）−Ｌ−アラニル〕−１−ヒドラジノアセテート
   、 ２−（シクロヘキシルメチレン）−１−〔Ｎ−（１−（
   Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）−
   Ｌ−アラニル〕−１−ヒドラジノ酢酸、 （Ｓ）−１−（３−ベンゾイルチオ−２−メチル−１−
   オキソプロピル）−２−シクロヘキシルメチレン−１−
   ヒドラジノ酢酸、 第３ブチル（Ｓ）−１−（３−ベンゾイルチオ−２−メ
   チル−１−オキソプロピル）−２−シクロヘキシルメチ
   レン−１−ヒドラジノアセテート、 ２−〔１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキソプロピル
   ）−２−（フエニルメチレン）−１−ヒドラジノ〕−プ
   ロパン酸、 第３ブチル２−〔１−（３−ベンゾイルチオ−１−オキ
   ソプロピル）−２−（フエニルメチレン）−１−ヒドラ
   ジノ〕−プロパノエート、またはそのいずれかの薬学的
   に許容しうる塩。 ７）薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混
   合して特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物を含有す
   る薬学的組成物。 ８）特許請求の範囲第１〜６項記載の化合物の薬剤とし
   ての使用。 ９）高血圧状態を治療する際に使用するための薬学的組
   成物を製造するための、特許請求の範囲第１〜６項記載
   の化合物の使用。 １０）特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物、ま
   たはその薬学的に許容しうる塩、エステルまたはアミド
   を製造するにあたり、 ａ）１個または数個のアミノまたはカルボン酸基が保護
   されている式 I の化合物から保護基を除去するか、 ｂ）式II ＺＣＨＲＣＯＸ　II （ただし式中、ＺおよびＲは特許請求の範囲第１項に定
   義されたとおりであり、そしてＸは良好な脱離基である
   ）の化合物の保護された誘導体を式III ＨＮ（−Ｎ＝ＣＲ＿４Ｒ＿５）ＣＨＲ＿６（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＣＯＹ　III （ただし式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＹは特許
   請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物
   またはその塩、エステルまたは保護された誘導体と反応
   させるか、 ｃ）式 I （ただし式中、Ｒ＿１はＲ＿８ＣＯ−である
   ）の対応する化合物を選択的に解裂することにより式
   I （ただし式中、Ｒ＿１は水素である）の化合物を生成
   するか、または ｄ）式VII ＺＣＨＲＣＯＮ（ＮＨ＿２）ＣＨＲ＿６（ＣＨ＿２）＿
   ｎＣＯＹ　VII （ただし式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ＿６、ｎおよびＹは特許請求
   の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物を式
   VIII Ｒ＿４ＣＯＲ＿５　VIII （ただし式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求の範囲第
   １項に定義されたとおりである）の化合物と反応させ、
   そして所望する場合にか、または必要な場合に生成する
   化合物の保護基を除去するか、または式 I の化合物を
   その薬学的に許容しうる塩、エステルまたはアミドに変
   換するか、またはその逆の変換を行うことから成る、特
   許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物またはその薬
   学的に許容しうる塩、エステルまたはアミドの製造法。