JPS609704B2 - ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 - Google Patents
ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法Info
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- JPS609704B2 JPS609704B2 JP553378A JP553378A JPS609704B2 JP S609704 B2 JPS609704 B2 JP S609704B2 JP 553378 A JP553378 A JP 553378A JP 553378 A JP553378 A JP 553378A JP S609704 B2 JPS609704 B2 JP S609704B2
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Description
本発明は一般式
（但し、ＲＩ及びＲ２は同一もしくは異なる低級アルキ
ル基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される
ペンジルアルコール誘導体またはその薬理剤で供給しう
る酸付加塩及びそれらの製法に関する。 本発明のＱ−置換アミノメチルベンジルアルコール誘導
体〔１〕は新規化合物であり、すぐれた血糖降下作用及
び血小板凝集作用を有する有用な医薬化合物である。 例えば、本発明化合物Ｑ−〔（Ｑーメチルー４ーメトキ
シフヱネチルアミ／）メチル〕一２−メトキシベンジル
アルコール、Ｑ一〔（Ｑーメチルー３・４ージメトキシ
フエネチルアミノ）メチル〕一２ーメトキシベンジルア
ルコール、Ｑ一〔（Ｑ−メチル一３・４−ジメトキシフ
ヱネチルアミノ）メチル〕一２一ｎ・ブトキシベンジル
アルコールの血糖降下作用は、代表的皿糖降下作用剤で
あるフェンホルミンの該作用よりも約１００〜１００折
音強力である。本発明化合物〔１〕としては、たとえば
記号ＲＩ及びＲ２で示される基がそれぞれメチル基、エ
チル基、ｎ・プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ・ブチル
基、ｓｅｃ・ブチル基、ｔ・ブチル基、もし・くはｉ・
ブチル基であり、かつ基ＲＩＯが２位、３位もしくは４
位に置換されており、他方の基が２一、３−、４ーメト
キシフェニル基、２・３−、２・４一、２・５一、２・
６一、３・４−、３・５ージメトキシフエニル基、２・
３・４−、２・３・５−、２・３・６一、２・４・５−
、２・４・６−、もしくは３・４・５−トリメトキシフ
ェニル基である化合物があげられる。 それら化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば
Ｑ−〔（Ｑーメチル−３・４−ジメトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコール、Ｑ
−〔（Ｑ−メチル一４ーメトキシフエネチルアミノ）メ
チル〕−２ーメトキシベンジルアルコール、Ｑ−〔（Ｑ
−メチル−３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチ
ル〕−２−ｎ・ブトキシベンジルアルコール、Ｑ一ｎ・
ブチルー３・４・５ートリメトキシフエネチルアミノ）
メチル〕一２ーメトキシベンジルアルコ−ル、Ｑ−〔（
Ｑーメチル−４−メトキシフエネチルアミノ）メチル〕
−４−エトキシベンジルアルコール、Ｑ一〔（Ｑーメチ
ルー３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一
４−ェトキシベンジルアルコール等である。本発明の化
合物〔１〕は分子内に２個の不斉炭素原子を有し、従っ
て２種のジアステレオアイソマ一、及びこのアイソマー
にそれぞれ２種の光学活性体が存在するが、本発明はそ
のいずれの化合物をも含むものである。 本発明の化合物は下記反応式で示される方法により製す
ることができる。 「またｂま （但し、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同一意味を有する）
即ち、フェニルグリオキザール議導体
ル基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される
ペンジルアルコール誘導体またはその薬理剤で供給しう
る酸付加塩及びそれらの製法に関する。 本発明のＱ−置換アミノメチルベンジルアルコール誘導
体〔１〕は新規化合物であり、すぐれた血糖降下作用及
び血小板凝集作用を有する有用な医薬化合物である。 例えば、本発明化合物Ｑ−〔（Ｑーメチルー４ーメトキ
シフヱネチルアミ／）メチル〕一２−メトキシベンジル
アルコール、Ｑ一〔（Ｑーメチルー３・４ージメトキシ
フエネチルアミノ）メチル〕一２ーメトキシベンジルア
ルコール、Ｑ一〔（Ｑ−メチル一３・４−ジメトキシフ
ヱネチルアミノ）メチル〕一２一ｎ・ブトキシベンジル
アルコールの血糖降下作用は、代表的皿糖降下作用剤で
あるフェンホルミンの該作用よりも約１００〜１００折
音強力である。本発明化合物〔１〕としては、たとえば
記号ＲＩ及びＲ２で示される基がそれぞれメチル基、エ
チル基、ｎ・プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ・ブチル
基、ｓｅｃ・ブチル基、ｔ・ブチル基、もし・くはｉ・
ブチル基であり、かつ基ＲＩＯが２位、３位もしくは４
位に置換されており、他方の基が２一、３−、４ーメト
キシフェニル基、２・３−、２・４一、２・５一、２・
６一、３・４−、３・５ージメトキシフエニル基、２・
３・４−、２・３・５−、２・３・６一、２・４・５−
、２・４・６−、もしくは３・４・５−トリメトキシフ
ェニル基である化合物があげられる。 それら化合物のうち、好ましい化合物としては、例えば
Ｑ−〔（Ｑーメチル−３・４−ジメトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコール、Ｑ
−〔（Ｑ−メチル一４ーメトキシフエネチルアミノ）メ
チル〕−２ーメトキシベンジルアルコール、Ｑ−〔（Ｑ
−メチル−３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチ
ル〕−２−ｎ・ブトキシベンジルアルコール、Ｑ一ｎ・
ブチルー３・４・５ートリメトキシフエネチルアミノ）
メチル〕一２ーメトキシベンジルアルコ−ル、Ｑ−〔（
Ｑーメチル−４−メトキシフエネチルアミノ）メチル〕
−４−エトキシベンジルアルコール、Ｑ一〔（Ｑーメチ
ルー３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一
４−ェトキシベンジルアルコール等である。本発明の化
合物〔１〕は分子内に２個の不斉炭素原子を有し、従っ
て２種のジアステレオアイソマ一、及びこのアイソマー
にそれぞれ２種の光学活性体が存在するが、本発明はそ
のいずれの化合物をも含むものである。 本発明の化合物は下記反応式で示される方法により製す
ることができる。 「またｂま （但し、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同一意味を有する）
即ち、フェニルグリオキザール議導体
〔０〕またはその
水和物〔０′〕とアミノ化合物〔ｍ〕とを縮合反応に対
してＱ−薄襖ィミノアセトフェノン誘導体〔Ｗ〕を得、
この化合物のカルポニル基及び炭素・窒素二重結合をそ
れぞれヒドロキシメチレン基及び炭素・窒素単結合に還
元することにより、化合物〔１〕を製することができる
。 尚、化合物〔１〕には前記した如く２種のジアステレオ
アィソマ一が存在し、それらはたとえば再結晶法等によ
り分離し、単離することもできる。化合物
水和物〔０′〕とアミノ化合物〔ｍ〕とを縮合反応に対
してＱ−薄襖ィミノアセトフェノン誘導体〔Ｗ〕を得、
この化合物のカルポニル基及び炭素・窒素二重結合をそ
れぞれヒドロキシメチレン基及び炭素・窒素単結合に還
元することにより、化合物〔１〕を製することができる
。 尚、化合物〔１〕には前記した如く２種のジアステレオ
アィソマ一が存在し、それらはたとえば再結晶法等によ
り分離し、単離することもできる。化合物
〔０〕 また
は〔ロ′〕と化合物〔ｍ〕との縮合反応は、適当な溶媒
中で触媒の存在下もしくは非存在下に実施することがで
きる。触媒としてはたとえばトシル酸などをあげること
ができる。反応は室温にてもスムースに進行し、好収率
にて化合物〔Ｗ〕を得る。ここに得られる化合物〔Ｗ〕
は単離精製することもできるが、一般に不安定なので粗
製のまま次工程の原料に使用するのが好都合である。こ
のようにして得られる化合物〔Ｗ〕のカルボニル基及び
炭素・窒素二重結合を還元する反応は、適当な溶媒中で
この種の還元反応に常用される還元剤、例えばソジウム
ボロヒドリドを用いて実施するのが好ましい。還元剤と
しては上記の他リチウムアルミニウムヒドリド、アラン
、ジポラン等も使用できる。この反応も室温でスムース
に進行し、収率よく化合物〔１〕を製することができる
。ここに得られる化合物〔１〕及びその酸付加塩は、適
当な再結晶溶媒、例えばエーテル、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル等を用いて再結晶を行えば、各ジアス
テレオアイソマ一に分離精製することもできる。 かくして製した本発明の化合物〔１〕は、医薬として使
用する場合、その投与量は成人１日当り遊離塩基として
１仏夕〜１０の９／ｋ９〜 特に好ましくは４ムタ〜２
の９′ｋ９程度とするのが適当である。 また、本発明の化合物〔１〕は塩酸、硫酸等の無機酸あ
るいはコハク酸、クエン酸、フマール酸「マレィン酸な
どの有機酸との酸付加塩として使用することもできる。
投与剤形としてはたとえば散剤、錠剤、カプセル剤、液
剤、乳剤、けん麹剤、注射剤等のいずれをも利用できる
。実施例 １ 【１１２ーメトキシフエニルグリオキザール・ヒドレー
ト（２ーメトキシアセトフエノン５夕、二酸化セレン４
．８夕、ジオキサン３０の【及び水３泌より製した粗製
物）をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと称す）
１５Ｍにとかし、これにＱ−メチル一３・４ージメトキ
シフエネチルアミン５．２５９を加えて室温で３０分か
くはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル一３・４ージメトキシフエネチルイミ
ノ）一２ーメトキシアセトフエノンのＯＭＳＯ溶液を得
る。‘２｝ ｛１）で得た溶液にエタノール３０の‘を
加え、次いで氷冷下にソジゥムボロヒリド１．５３夕を
少量宛添加し、その後、室温で２時間かくはんする。 反応液より、エタノールを留去し、残査を酢酸エチルに
とかし、水洗後乾燥する。溶媒を留去すれば粗製のＱ−
〔（Ｑーメチル−３０４−ジメトキシフエネチルアミノ
）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコールを油状物
として得る。本品を修酸塩となし、７０％含水エタノー
ルより再結晶すれば（再結晶ろ液を母液１と称す）、Ｑ
−〔（Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルアミ
ノ）メチル〕一２ーメトキシベンジルアルコール１ノ２
修酸塩を４．５タ得る。 ｍｐ．１９９〜２００００（分解）、収率４３％（（１
ーのアミンを基準とする以下同）。この修酸塩より導い
た遊離塩基は、ｍｐ．９５．５〜９６．５００（イソプ
ロピルェーテルより再結晶）を示し、塩酸塩はｍｐ．１
５１〜１５２℃（ィソプロパノールより再結晶）を示す
。 一方、上記母液１を濃縮し、残査を遊離塩基となし「シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、得られる
粗結晶をエタノールより再結晶すれば、Ｑ−〔（Ｑーメ
チル−３１４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル）
一２ーメトキシベンジルアルコールを１．９タ得る。 ｍＰ．１２５〜１２６午０、収率２１％。本品の塩酸塩
はィソプロパノールより再結晶すれば「 ｍｐ．１６５
〜１６がｏを示す。 実施例 ２（１１ ２−メトキシフエニルグリオキザー
ル・ヒドレート（２−〆トキシアセトフエノン３夕、二
酸化セレン２．９夕、ジオキサン２０の‘及び水２の‘
より製した粗製物）Ｑ−メチル−４−メトキシフェネチ
ルアミン２夕及びＤＭＳ０６肌【より、実施例１の【１
１と同様にして、Ｑ一（Ｑーメチル−４ーメトキシフエ
ネチルイミノ）一２−〆トキシアセトフェノンのＤＭＳ
ｑ溶液を得る。 ｛２１【１｝で得た溶液、ソジウムポ。 ヒドリド０．７６夕及びエタノール１２の‘より、実施
例１の‘２｝と同様に反応・後処理し、溶媒を留去すれ
ば粗製のＱ一〔（Ｑ−メチル−４−メトキシフエネチル
アミノ）メチル〕−２ーメトキシベンジルアルコールを
油状物として得る。本品を塩酸塩となし、エタノール・
エーテル混液より再結晶すれば（再結晶ろ液を母液１と
称す）、Ｑ一〔（Ｑ−メチル‐４−メトキシフェネチル
アミノ）メチル〕−２ーメトキシベンジルアルコール・
塩酸塩を１．８５多得る。 ｍｐ．１６１〜１６３午０、収率４４％。この塩酸塩よ
り導いた遊離塩基は、イソプロピルェーテル・ｎ−へキ
サン混液より再結晶すれば、ｍｐ．８１．５〜８２．５
ｑｏを示す。 一方、上記母液１を濃縮し、残査より塩酸を除いて遊離
塩基となし、ィソプロピルェーテルより再結晶すれば、
Ｑ−〔（Ｑーメチル−４ーメトキシフエネチルアミ／）
メチル〕−２−メトキシベンジルアルコールを０．７２
＃得る。ｍＰ．１０６〜１０７ｑ０、収率１９％。この
遊離塩基より導いた塩酸塩は、エタノールェーテ混液よ
り再結晶すれば、ｍｐ．１４３〜１４５℃を示す。 実施例 ３【１）２−ｎ・ブトキシアセトフエノン３，
１夕のジオキサン３０の‘溶液に、二酸化セレン２．７
夕の水２泌溶液を加え６時間加熱還流する。 析出した無機物をろ去し、ろ液より溶媒を蟹去し、残査
を酢酸エチルにとかし、水、重そう水、水で洗浄し乾燥
する。 溶媒を留去して粗製の２−ｎ・ブトキシフエニルグリオ
キザール・ヒドレートを油状物として得る。本品をＤＭ
ＳＯ９の上にとかし、これにば−メチル−３・４ージメ
トキシフエネチルアミン２．８夕を加え、室温で３０分
かくはんする。 Ｑ一（Ｑーメチル−３・４ージメトキシフエネチルイミ
ノ）−２一ｎ・プトキシアセトフエノンのＤＭＳＯ溶液
を得る。 ｛２１｛１１で得た溶液、ソジウムボロヒドリド０．８
夕及びエタノール２０柵より、実施例１の■と同様に反
応・後処理し、溶媒を蟹去すれば粗製のＱ一〔（Ｑ−メ
チルルー３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル
〕一２−ｎ・プトキシベンジルアルコールを油状物とし
て得る。 本品を塩酸塩となし、エタノールより結晶化すれば、ジ
アステレオアィソマ一の混合物として４．０夕の結晶を
得る。ｍＰ．１４９〜１５が０ 本品を常法に従い、遊離塩基となし、エタノールより再
結晶すれば（再結粕晶ろ液を母液１と称す）、Ｑ−〔（
Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メ
チル〕一２一ｎ・ブトキシベンジルアルコールを２．０
タ得る。 ｍＰ．１１９〜１２ｒｏ、収率３６％。この遊離塩基よ
り製した塩酸塩は、エタノールより再結晶すれば、ｍｐ
．１６５〜１６６ｑｏを示す。 一方、前記母液１を濃縮し、得られる油状物を塩酸塩と
なし、エタノールから再結晶すれば、Ｑ−〔（Ｑーメチ
ルー３・４−ジメトキシフエネチルアミ／）メチル〕−
２−ｎ・ブトキシベンジルアルコール・塩酸塩を１．２
タ得る。ｍＰ．１６８〜１７０ｑｏ、収率２１％。尚、
この塩酸塩は、前記塩酸塩（ｍｐ．１６５〜１６がｏ）
と濠融すれば融点降下を示す（ｍｐ．１５４〜１５７０
）ので、両者はジアステレオアィソマ一である。 実施例 ４ ｛１｝ ２−メトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（２−〆トキシアセトフエノン５．０夕より実施例
１の‘１１と同様にして製した粗製物）のＤＭＳＯＩ８
の‘溶液に。 −ｎ・プチルー３・４・５ートリメトキシフエネチルア
ミン６．２４夕を加え、室温で３０分かくはんする。Ｑ
−（Ｑ−ｎ・ブチル−３・４・５−トリメトキシフエネ
チルイミノ）一２−〆トキシアセトフエノンのＤＭＳＱ
溶液を得る。 ■‘１１で得た溶液、ソジウムボロヒドリド１．２５夕
及びエタノール３０泌より、実施例１の■と同様にして
、反応・後処理し、溶媒を留去して、粗製のＱ−〔（Ｑ
−ｎ・ブチル−３・４・５ートリメトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕一２ーメトキシーベンジルアルコールを
油状物として得る。 この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製後塩
酸塩となし「アセトン・インプロピルエーテル混液より
再結晶することにより（再結晶ろ液を母液１と称す）、
Ｑ−〔（Ｑ−ｎ・ブチルー３・４・５ートリメトキシフ
ヱネチルアミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアル
コール・塩酸塩３．１夕を得る。ｍＰ．１５１〜１５２
．５００、収率３１％。一方、上記母液１を濃縮し、残
査をあらためてアセトン・インプロピルエーテル混液よ
り再結晶を繰返すことにより、Ｑ−〔（Ｑ−ｎ・フチル
ー３・４・５ートリメテキシフエネチルアミノ）メチル
〕一２ーメトキシベンジルアルコール・塩酸塩２．４４
夕を得る。ｍｐ．１２３．５〜１２６℃、収率２４％。
実施例 ５ ｛１’ ４ーエトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（４ーエトキシアセトフエノン４夕より実施例１の
【１１と同様にして製した組成物）のＤＭＳＯＩＯ肌溶
液に、Ｑ−メチル−４ーメトキシフェネチルアミン３．
６夕を加え、室温で３０分かくはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル−４ーメトキシフエネチルイミノ）一
４ーエトキシアセトフエノンのＤＭＳ○溶液を得る。‘
２）（１｝で得た溶液・ソジゥムポロヒドリド１．４夕
及びエタノール２０Ｍより、実施例１の■と同様にして
、反応・後処理し、溶媒を留去して油状物７．２夕を得
る。 本品にエーテルを加えると結晶化する。この結晶をろ取
し（エーテルろ液を母液１と称す）、酢酸エチルより再
結晶することにより Ｑ−〔（Ｑーメチル−４ーメトキ
キシフエネチルアミノ）メチル〕一４ーエトキシベンジ
ルアルコールを３．３タ得る。ｍｐ．１０７〜１０７．
５℃、収率４５．８％。本品の１′２コハク酸塩は、エ
タノール・エーテル鷹液より再結晶することにより、ｍ
ｐ．１２３℃を示す。 一方、上記母液１を濃縮し、残査をエーテル・ｎーヘキ
サン混液より結晶化し、この結晶をイソプロピルェーテ
ルより再結晶することにより、Ｑ一〔（Ｑーメチル−４
ーメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一４ーエトキシ
ベンジルアルコールを１．２タ得る。 ｍｐ．９２〜９３００、収率１６．７％。本品の塩酸塩
は、エタノール・エーテル混液より再結晶することによ
り、ｍｐ．１２７〜１２９ｑｏを示す。 実施例 ６ ｛１｝ ４−エトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（４−エトキシアセトフエノン４夕より実施例１の
（１｝と同様にして製した粗製品）のＤＭＳＯＩＯ肌溶
液に、Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフェネチルアミ
ン４夕を加え、室温で３０分かくはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルイミ
／）一４ーエトキシアセトフェノンのＤＭＳＯ溶液を得
る。■ ｍで得た溶液・ソジウムポロヒドリド１．４夕
及びエタノール２０の‘より、実施例１の【２１と同様
にして、反応・後処理し、溶媒を留去して油状物７．５
夕を得る。 本品にエーテルを加えると結晶化する。この結晶を常法
に従い塩酸塩となし、エタノールより再結晶することに
より（再結晶母液を母液１と称す）、Ｑ一〔（Ｑーメチ
ルー３・４−ジメトキシフエネチルアミ／）メチル〕−
４−ェトキシベンンジルアルコール・塩酸塩を３．５タ
得る。ｍｐ．１４７〜１４９ｑｏ。本品を更にエタノー
ルより再結晶すれば、ｍｐ．１５０〜１５１℃の結晶３
．１夕を得る。収率３８．３％。本品の遊離塩基：ｍｐ
．１０１〜１０２００（ベンゼン・ｎーヘキサン）本品
を１／２フマール酸塩になすと、ｍｐ．１５２℃（エタ
ノール）を示す。 一方、母液１を濃縮し、残査を酢酸エチルより結晶化す
ると、結晶１．６夕が得られる。 本品を遊離塩基とした後、フマール酸塩となし、エタノ
ールより再結晶することにより、Ｑ−〔（Ｑーメチル−
３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一４ー
エトキシベンジルアルコール１／２フマール酸塩１．０
夕を得る。
は〔ロ′〕と化合物〔ｍ〕との縮合反応は、適当な溶媒
中で触媒の存在下もしくは非存在下に実施することがで
きる。触媒としてはたとえばトシル酸などをあげること
ができる。反応は室温にてもスムースに進行し、好収率
にて化合物〔Ｗ〕を得る。ここに得られる化合物〔Ｗ〕
は単離精製することもできるが、一般に不安定なので粗
製のまま次工程の原料に使用するのが好都合である。こ
のようにして得られる化合物〔Ｗ〕のカルボニル基及び
炭素・窒素二重結合を還元する反応は、適当な溶媒中で
この種の還元反応に常用される還元剤、例えばソジウム
ボロヒドリドを用いて実施するのが好ましい。還元剤と
しては上記の他リチウムアルミニウムヒドリド、アラン
、ジポラン等も使用できる。この反応も室温でスムース
に進行し、収率よく化合物〔１〕を製することができる
。ここに得られる化合物〔１〕及びその酸付加塩は、適
当な再結晶溶媒、例えばエーテル、メタノール、エタノ
ール、酢酸エチル等を用いて再結晶を行えば、各ジアス
テレオアイソマ一に分離精製することもできる。 かくして製した本発明の化合物〔１〕は、医薬として使
用する場合、その投与量は成人１日当り遊離塩基として
１仏夕〜１０の９／ｋ９〜 特に好ましくは４ムタ〜２
の９′ｋ９程度とするのが適当である。 また、本発明の化合物〔１〕は塩酸、硫酸等の無機酸あ
るいはコハク酸、クエン酸、フマール酸「マレィン酸な
どの有機酸との酸付加塩として使用することもできる。
投与剤形としてはたとえば散剤、錠剤、カプセル剤、液
剤、乳剤、けん麹剤、注射剤等のいずれをも利用できる
。実施例 １ 【１１２ーメトキシフエニルグリオキザール・ヒドレー
ト（２ーメトキシアセトフエノン５夕、二酸化セレン４
．８夕、ジオキサン３０の【及び水３泌より製した粗製
物）をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと称す）
１５Ｍにとかし、これにＱ−メチル一３・４ージメトキ
シフエネチルアミン５．２５９を加えて室温で３０分か
くはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル一３・４ージメトキシフエネチルイミ
ノ）一２ーメトキシアセトフエノンのＯＭＳＯ溶液を得
る。‘２｝ ｛１）で得た溶液にエタノール３０の‘を
加え、次いで氷冷下にソジゥムボロヒリド１．５３夕を
少量宛添加し、その後、室温で２時間かくはんする。 反応液より、エタノールを留去し、残査を酢酸エチルに
とかし、水洗後乾燥する。溶媒を留去すれば粗製のＱ−
〔（Ｑーメチル−３０４−ジメトキシフエネチルアミノ
）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコールを油状物
として得る。本品を修酸塩となし、７０％含水エタノー
ルより再結晶すれば（再結晶ろ液を母液１と称す）、Ｑ
−〔（Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルアミ
ノ）メチル〕一２ーメトキシベンジルアルコール１ノ２
修酸塩を４．５タ得る。 ｍｐ．１９９〜２００００（分解）、収率４３％（（１
ーのアミンを基準とする以下同）。この修酸塩より導い
た遊離塩基は、ｍｐ．９５．５〜９６．５００（イソプ
ロピルェーテルより再結晶）を示し、塩酸塩はｍｐ．１
５１〜１５２℃（ィソプロパノールより再結晶）を示す
。 一方、上記母液１を濃縮し、残査を遊離塩基となし「シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、得られる
粗結晶をエタノールより再結晶すれば、Ｑ−〔（Ｑーメ
チル−３１４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル）
一２ーメトキシベンジルアルコールを１．９タ得る。 ｍＰ．１２５〜１２６午０、収率２１％。本品の塩酸塩
はィソプロパノールより再結晶すれば「 ｍｐ．１６５
〜１６がｏを示す。 実施例 ２（１１ ２−メトキシフエニルグリオキザー
ル・ヒドレート（２−〆トキシアセトフエノン３夕、二
酸化セレン２．９夕、ジオキサン２０の‘及び水２の‘
より製した粗製物）Ｑ−メチル−４−メトキシフェネチ
ルアミン２夕及びＤＭＳ０６肌【より、実施例１の【１
１と同様にして、Ｑ一（Ｑーメチル−４ーメトキシフエ
ネチルイミノ）一２−〆トキシアセトフェノンのＤＭＳ
ｑ溶液を得る。 ｛２１【１｝で得た溶液、ソジウムポ。 ヒドリド０．７６夕及びエタノール１２の‘より、実施
例１の‘２｝と同様に反応・後処理し、溶媒を留去すれ
ば粗製のＱ一〔（Ｑ−メチル−４−メトキシフエネチル
アミノ）メチル〕−２ーメトキシベンジルアルコールを
油状物として得る。本品を塩酸塩となし、エタノール・
エーテル混液より再結晶すれば（再結晶ろ液を母液１と
称す）、Ｑ一〔（Ｑ−メチル‐４−メトキシフェネチル
アミノ）メチル〕−２ーメトキシベンジルアルコール・
塩酸塩を１．８５多得る。 ｍｐ．１６１〜１６３午０、収率４４％。この塩酸塩よ
り導いた遊離塩基は、イソプロピルェーテル・ｎ−へキ
サン混液より再結晶すれば、ｍｐ．８１．５〜８２．５
ｑｏを示す。 一方、上記母液１を濃縮し、残査より塩酸を除いて遊離
塩基となし、ィソプロピルェーテルより再結晶すれば、
Ｑ−〔（Ｑーメチル−４ーメトキシフエネチルアミ／）
メチル〕−２−メトキシベンジルアルコールを０．７２
＃得る。ｍＰ．１０６〜１０７ｑ０、収率１９％。この
遊離塩基より導いた塩酸塩は、エタノールェーテ混液よ
り再結晶すれば、ｍｐ．１４３〜１４５℃を示す。 実施例 ３【１）２−ｎ・ブトキシアセトフエノン３，
１夕のジオキサン３０の‘溶液に、二酸化セレン２．７
夕の水２泌溶液を加え６時間加熱還流する。 析出した無機物をろ去し、ろ液より溶媒を蟹去し、残査
を酢酸エチルにとかし、水、重そう水、水で洗浄し乾燥
する。 溶媒を留去して粗製の２−ｎ・ブトキシフエニルグリオ
キザール・ヒドレートを油状物として得る。本品をＤＭ
ＳＯ９の上にとかし、これにば−メチル−３・４ージメ
トキシフエネチルアミン２．８夕を加え、室温で３０分
かくはんする。 Ｑ一（Ｑーメチル−３・４ージメトキシフエネチルイミ
ノ）−２一ｎ・プトキシアセトフエノンのＤＭＳＯ溶液
を得る。 ｛２１｛１１で得た溶液、ソジウムボロヒドリド０．８
夕及びエタノール２０柵より、実施例１の■と同様に反
応・後処理し、溶媒を蟹去すれば粗製のＱ一〔（Ｑ−メ
チルルー３・４−ジメトキシフエネチルアミノ）メチル
〕一２−ｎ・プトキシベンジルアルコールを油状物とし
て得る。 本品を塩酸塩となし、エタノールより結晶化すれば、ジ
アステレオアィソマ一の混合物として４．０夕の結晶を
得る。ｍＰ．１４９〜１５が０ 本品を常法に従い、遊離塩基となし、エタノールより再
結晶すれば（再結粕晶ろ液を母液１と称す）、Ｑ−〔（
Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メ
チル〕一２一ｎ・ブトキシベンジルアルコールを２．０
タ得る。 ｍＰ．１１９〜１２ｒｏ、収率３６％。この遊離塩基よ
り製した塩酸塩は、エタノールより再結晶すれば、ｍｐ
．１６５〜１６６ｑｏを示す。 一方、前記母液１を濃縮し、得られる油状物を塩酸塩と
なし、エタノールから再結晶すれば、Ｑ−〔（Ｑーメチ
ルー３・４−ジメトキシフエネチルアミ／）メチル〕−
２−ｎ・ブトキシベンジルアルコール・塩酸塩を１．２
タ得る。ｍＰ．１６８〜１７０ｑｏ、収率２１％。尚、
この塩酸塩は、前記塩酸塩（ｍｐ．１６５〜１６がｏ）
と濠融すれば融点降下を示す（ｍｐ．１５４〜１５７０
）ので、両者はジアステレオアィソマ一である。 実施例 ４ ｛１｝ ２−メトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（２−〆トキシアセトフエノン５．０夕より実施例
１の‘１１と同様にして製した粗製物）のＤＭＳＯＩ８
の‘溶液に。 −ｎ・プチルー３・４・５ートリメトキシフエネチルア
ミン６．２４夕を加え、室温で３０分かくはんする。Ｑ
−（Ｑ−ｎ・ブチル−３・４・５−トリメトキシフエネ
チルイミノ）一２−〆トキシアセトフエノンのＤＭＳＱ
溶液を得る。 ■‘１１で得た溶液、ソジウムボロヒドリド１．２５夕
及びエタノール３０泌より、実施例１の■と同様にして
、反応・後処理し、溶媒を留去して、粗製のＱ−〔（Ｑ
−ｎ・ブチル−３・４・５ートリメトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕一２ーメトキシーベンジルアルコールを
油状物として得る。 この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製後塩
酸塩となし「アセトン・インプロピルエーテル混液より
再結晶することにより（再結晶ろ液を母液１と称す）、
Ｑ−〔（Ｑ−ｎ・ブチルー３・４・５ートリメトキシフ
ヱネチルアミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアル
コール・塩酸塩３．１夕を得る。ｍＰ．１５１〜１５２
．５００、収率３１％。一方、上記母液１を濃縮し、残
査をあらためてアセトン・インプロピルエーテル混液よ
り再結晶を繰返すことにより、Ｑ−〔（Ｑ−ｎ・フチル
ー３・４・５ートリメテキシフエネチルアミノ）メチル
〕一２ーメトキシベンジルアルコール・塩酸塩２．４４
夕を得る。ｍｐ．１２３．５〜１２６℃、収率２４％。
実施例 ５ ｛１’ ４ーエトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（４ーエトキシアセトフエノン４夕より実施例１の
【１１と同様にして製した組成物）のＤＭＳＯＩＯ肌溶
液に、Ｑ−メチル−４ーメトキシフェネチルアミン３．
６夕を加え、室温で３０分かくはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル−４ーメトキシフエネチルイミノ）一
４ーエトキシアセトフエノンのＤＭＳ○溶液を得る。‘
２）（１｝で得た溶液・ソジゥムポロヒドリド１．４夕
及びエタノール２０Ｍより、実施例１の■と同様にして
、反応・後処理し、溶媒を留去して油状物７．２夕を得
る。 本品にエーテルを加えると結晶化する。この結晶をろ取
し（エーテルろ液を母液１と称す）、酢酸エチルより再
結晶することにより Ｑ−〔（Ｑーメチル−４ーメトキ
キシフエネチルアミノ）メチル〕一４ーエトキシベンジ
ルアルコールを３．３タ得る。ｍｐ．１０７〜１０７．
５℃、収率４５．８％。本品の１′２コハク酸塩は、エ
タノール・エーテル鷹液より再結晶することにより、ｍ
ｐ．１２３℃を示す。 一方、上記母液１を濃縮し、残査をエーテル・ｎーヘキ
サン混液より結晶化し、この結晶をイソプロピルェーテ
ルより再結晶することにより、Ｑ一〔（Ｑーメチル−４
ーメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一４ーエトキシ
ベンジルアルコールを１．２タ得る。 ｍｐ．９２〜９３００、収率１６．７％。本品の塩酸塩
は、エタノール・エーテル混液より再結晶することによ
り、ｍｐ．１２７〜１２９ｑｏを示す。 実施例 ６ ｛１｝ ４−エトキシフエニルグリオキザール・ヒドレ
ート（４−エトキシアセトフエノン４夕より実施例１の
（１｝と同様にして製した粗製品）のＤＭＳＯＩＯ肌溶
液に、Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフェネチルアミ
ン４夕を加え、室温で３０分かくはんする。 Ｑ−（Ｑ−メチル−３・４ージメトキシフエネチルイミ
／）一４ーエトキシアセトフェノンのＤＭＳＯ溶液を得
る。■ ｍで得た溶液・ソジウムポロヒドリド１．４夕
及びエタノール２０の‘より、実施例１の【２１と同様
にして、反応・後処理し、溶媒を留去して油状物７．５
夕を得る。 本品にエーテルを加えると結晶化する。この結晶を常法
に従い塩酸塩となし、エタノールより再結晶することに
より（再結晶母液を母液１と称す）、Ｑ一〔（Ｑーメチ
ルー３・４−ジメトキシフエネチルアミ／）メチル〕−
４−ェトキシベンンジルアルコール・塩酸塩を３．５タ
得る。ｍｐ．１４７〜１４９ｑｏ。本品を更にエタノー
ルより再結晶すれば、ｍｐ．１５０〜１５１℃の結晶３
．１夕を得る。収率３８．３％。本品の遊離塩基：ｍｐ
．１０１〜１０２００（ベンゼン・ｎーヘキサン）本品
を１／２フマール酸塩になすと、ｍｐ．１５２℃（エタ
ノール）を示す。 一方、母液１を濃縮し、残査を酢酸エチルより結晶化す
ると、結晶１．６夕が得られる。 本品を遊離塩基とした後、フマール酸塩となし、エタノ
ールより再結晶することにより、Ｑ−〔（Ｑーメチル−
３・４ージメトキシフエネチルアミノ）メチル〕一４ー
エトキシベンジルアルコール１／２フマール酸塩１．０
夕を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一もしくは異なる低級ア
ルキル基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす）で示さ
れるベンジルアルコール誘導体又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩。 ２ 一般式〔I〕において、基Ｒ＾１Ｏが２位に置換し
た特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔I〕において、基Ｒ＾１Ｏが４位に置換し
た特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式〔I〕において、Ｒ＾１がメチル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式〔I〕において、Ｒ＾１がエチル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式〔I〕において、Ｒ＾１が分枝することもあ
るプロピル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ７ 一般式〔I〕において、Ｒ＾１が分枝することもあ
るブチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
８ 一般式〔I〕において、Ｒ＾２がメチル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 一般式〔I〕において、Ｒ＾２がエチル基である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 一般式〔I〕において、Ｒ＾２が分枝することも
あるプロピル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １１ 一般式〔I〕において、Ｒ＾２が分枝することも
あるブチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 １２ 一般式〔I〕において、ｎが１である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１３ 一般式〔I〕において
、ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 一般式〔I〕において、ｎが３である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １５ α−〔（α−メチル−３・４−ジメトキシフエネ
チルアミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ α−〔（α−メチル−４−メトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕−２−メトキシベンジルアルコールであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ α−〔（α−メチル−３・４−ジメトキシフエネ
チルアミノ）メチル〕−２−ｎ・ブトキシベンジルアル
コールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ α−〔（α−ｎ・ブチル−３・４・５−トリメト
キシフエネチルアミノ）メチル〕−２−メトキシベンジ
ルアルコールである特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 １９ α−〔（α−メチル−４−メトキシフエネチルア
ミノ）メチル〕−４−エトキシベンジルアルコールであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ α−〔（α−メチル−３・４−ジメトキシフエネ
チルアミノ）メチル〕−４−エトキシベンジルアルコー
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わす）で示される
フエニルグリオキザール誘導体またはその水和物と一般
式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２は低級アルキル基を表わし、ｎは１〜３
の整数を表わす）で示されるアミノ化合物とを縮合反応
させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは前記と同一意味を有す
る）で示されるα−置換イミノアセトフエノン誘導体を
得、この化合物のカルボニル基及び炭素・窒素二重結合
をそれぞれヒドロキシメチレン基及び炭素・窒素結合に
還元し、要すれば更に生成化合物を酸付加塩に変えるこ
とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
▼（但しＲ＾１、Ｒ＾２及びｎは前記と同一意味を有す
る）で示されるベンジルアルコール誘導体またはその薬
理的に許容しうる酸付加塩の製法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP553378A JPS609704B2 (ja) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
| US05/928,431 US4490392A (en) | 1977-08-11 | 1978-07-27 | Benzylalcohol derivative and process for preparing |
| DE19782834107 DE2834107A1 (de) | 1977-08-11 | 1978-08-03 | Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| CH837978A CH636076A5 (de) | 1977-08-11 | 1978-08-07 | Benzylalkoholderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| NL787808303A NL7808303A (nl) | 1977-08-11 | 1978-08-08 | Benzylalcoholderivaten met bloedsuikerspiegel verlagen- de werking, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. |
| GB7832805A GB2002765B (en) | 1977-08-11 | 1978-08-09 | Benzylalcohol derivative and process for preparing the same |
| FR7823588A FR2400005A1 (fr) | 1977-08-11 | 1978-08-10 | Derives de l'alcool benzylique, leur procede de fabrication et leur application comme medicaments |
| IT68891/78A IT1160586B (it) | 1977-08-11 | 1978-08-10 | Derivati dell'alcool benzilico e procedimento per la loro preparazione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP553378A JPS609704B2 (ja) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54100333A JPS54100333A (en) | 1979-08-08 |
| JPS609704B2 true JPS609704B2 (ja) | 1985-03-12 |
Family
ID=11613816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP553378A Expired JPS609704B2 (ja) | 1977-08-11 | 1978-01-20 | ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS609704B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62151106U (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-25 |
-
1978
- 1978-01-20 JP JP553378A patent/JPS609704B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62151106U (ja) * | 1986-03-19 | 1987-09-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54100333A (en) | 1979-08-08 |
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