JPS6092263A - 光学的に均一なアゼチジノン類の製造方法 - Google Patents
光学的に均一なアゼチジノン類の製造方法Info
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- JPS6092263A JPS6092263A JP59205690A JP20569084A JPS6092263A JP S6092263 A JPS6092263 A JP S6092263A JP 59205690 A JP59205690 A JP 59205690A JP 20569084 A JP20569084 A JP 20569084A JP S6092263 A JPS6092263 A JP S6092263A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
公知の３，４−シス−３−アジルアばノーアゼチジノン
は、抗微生物的に（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｌｙ
）活性なβ−ラクタム抗生物質を製造する際の価値ある
中間体である。その製造は通常塩基の存在下においてフ
タルイミドまたはアジドアセチルクロライドの対応する
Ｎ−保護されたイミン（例えばベンズアルデヒド（２，
４−ジメトキシベンジル）イ＃／）Ｋｊる環形成付加（
ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ）によって行われ、その
後、得られるＮ−保護されりＡ’−（２−オキソ−３−
アゼチジニル）フタルイミドまたは一アジドにおけるフ
タルイミドまたはアジド基をアミン基に転化しくフタル
イミド基はヒドラジン、メチルヒドラジンまたはジメチ
ルアミノプロＡシアミンとの反応により、アジド基は硫
化アンモニウムで、または元素状水素及び触媒、例えば
パラジウム／炭素で還元による）、そして更に処理する
ために、遊離したアミン基をアシルクロライド、例えば
カルがベンズオキシクロライドとの反応によって保護す
る。
は、抗微生物的に（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｌｙ
）活性なβ−ラクタム抗生物質を製造する際の価値ある
中間体である。その製造は通常塩基の存在下においてフ
タルイミドまたはアジドアセチルクロライドの対応する
Ｎ−保護されたイミン（例えばベンズアルデヒド（２，
４−ジメトキシベンジル）イ＃／）Ｋｊる環形成付加（
ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ）によって行われ、その
後、得られるＮ−保護されりＡ’−（２−オキソ−３−
アゼチジニル）フタルイミドまたは一アジドにおけるフ
タルイミドまたはアジド基をアミン基に転化しくフタル
イミド基はヒドラジン、メチルヒドラジンまたはジメチ
ルアミノプロＡシアミンとの反応により、アジド基は硫
化アンモニウムで、または元素状水素及び触媒、例えば
パラジウム／炭素で還元による）、そして更に処理する
ために、遊離したアミン基をアシルクロライド、例えば
カルがベンズオキシクロライドとの反応によって保護す
る。
しかしながら、Ｎ−カルボベンズオキシグリシンクロラ
イドとＮ−保護されたイミンとの直接環形成付加は所望
のアゼチジノンの低収量のみを生ずる： ／、 Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、１８８０１１９７５）参照。
イドとＮ−保護されたイミンとの直接環形成付加は所望
のアゼチジノンの低収量のみを生ずる： ／、 Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、１８８０１１９７５）参照。
Ｎ−カルｄζベンズオキシグリシンクロライド自体は不
安定な化合物であり、低温でも役に立たない副生成物に
分解する。かぐして、この直接環形成付加は実用に適さ
ぬものとみなされていた；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３
７．２３２１ （１９８０）参照。
安定な化合物であり、低温でも役に立たない副生成物に
分解する。かぐして、この直接環形成付加は実用に適さ
ぬものとみなされていた；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３
７．２３２１ （１９８０）参照。
５−
驚くべきことに、Ｎ−カルボベンズオキシクリシンクロ
ライドの代りにＮ−カル？ベンズオキシグリシンアルカ
リ金属塩を用い、そして塩基の存在下で行うＮ−保護さ
れたイミンによる環形成付加を特定のスルホン酸クロラ
イド、特にｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライドの
追加の作用下で行った場合、良好々収率によって直接環
形成付加が達成されることを見出した。
ライドの代りにＮ−カル？ベンズオキシグリシンアルカ
リ金属塩を用い、そして塩基の存在下で行うＮ−保護さ
れたイミンによる環形成付加を特定のスルホン酸クロラ
イド、特にｐ−クロロベンゼンスルホニルクロライドの
追加の作用下で行った場合、良好々収率によって直接環
形成付加が達成されることを見出した。
適当な置換でＮ−保護されたイばンを選ぶことにより（
下記式■参照）、２つの新規な光学的中心が環形成付加
生成物（アゼチジノン）中に誘導され、これによって、
３−及び４−位置における置換基はシス−関係であり、
そして更に、２つの可能なジアステレオマー生成物の１
つのみが高度のジアステレオ選択性をもって生成される
。従って本発明の新規な合成法は以下により明白な如く
、光学的に均一な工程生成物を誘導する。
下記式■参照）、２つの新規な光学的中心が環形成付加
生成物（アゼチジノン）中に誘導され、これによって、
３−及び４−位置における置換基はシス−関係であり、
そして更に、２つの可能なジアステレオマー生成物の１
つのみが高度のジアステレオ選択性をもって生成される
。従って本発明の新規な合成法は以下により明白な如く
、光学的に均一な工程生成物を誘導する。
６−
本発明に殊に、一般式
ＲＯＣ’０ＮＩＩ（’ＨＣ０ＯＨ■
式中、Ｒけベンジル、β−（トリメチルシリル）−低級
アルキルまたはβ−ハロー低級アルキルを表わす、 のカルボン酸のアルカリ金属塩を、塩基及び一般式 ％式％ 式中、Ｒ４はフェニル、低級アルキル−フェニル、ハロ
ーフェニル、低級アルキルまたはハロー低級アルキルを
表わす、 のスルホン酸クロライドの存在下において、一般式 式中、Ｒ１け容易に開裂［−得る保護基を表わし、Ｒ２
け炭素原子を介して結合する随時酸素を含んでいてもよ
い低級炭化水素基を表わし、そしてＲ３Ｆ′ｉ炭素原子
を介して結合する低級炭化水素基を表わ］〜、その際Ｒ
２及びＲ３はまだ相互に結合して環を形成することもで
きる、 の光学的に均一な化合物と反応させることを特徴とする
一般式 式中、Ｒ，Ｒ’ 、Ｒ２７１ｚ（ＪＲ” ｄ上記ｏ意味
を有する。
アルキルまたはβ−ハロー低級アルキルを表わす、 のカルボン酸のアルカリ金属塩を、塩基及び一般式 ％式％ 式中、Ｒ４はフェニル、低級アルキル−フェニル、ハロ
ーフェニル、低級アルキルまたはハロー低級アルキルを
表わす、 のスルホン酸クロライドの存在下において、一般式 式中、Ｒ１け容易に開裂［−得る保護基を表わし、Ｒ２
け炭素原子を介して結合する随時酸素を含んでいてもよ
い低級炭化水素基を表わし、そしてＲ３Ｆ′ｉ炭素原子
を介して結合する低級炭化水素基を表わ］〜、その際Ｒ
２及びＲ３はまだ相互に結合して環を形成することもで
きる、 の光学的に均一な化合物と反応させることを特徴とする
一般式 式中、Ｒ，Ｒ’ 、Ｒ２７１ｚ（ＪＲ” ｄ上記ｏ意味
を有する。
の光学的に均一なアゼチジノンの製造方法に関する。
上記式Ｉの工程生成物において、例えば容易に開裂し得
る保護基Ｒ′として次のものが考えられる：ベンジル、
２．４−もしくは３．４−ジ（低級アルコキシ）ベンジ
ル、特に２．４−もしくけ３．４−ジメトキシベンジル
、ジ〔４−（低級アルコキシ）フェニルコメチル、特に
ジ（４−メトキシフェニル）メチル、まｌ；ｔ４−（低
級アルコキシ）７エ＝／ｌ／、特に４−メトキシフェニ
ル；更に、低級２−アルケニル捷たに式 ％式％ 式中、Ｒ５は低級アルキルを表わ１−１そしてｎは数０
またに１を表わす、 の基。
る保護基Ｒ′として次のものが考えられる：ベンジル、
２．４−もしくは３．４−ジ（低級アルコキシ）ベンジ
ル、特に２．４−もしくけ３．４−ジメトキシベンジル
、ジ〔４−（低級アルコキシ）フェニルコメチル、特に
ジ（４−メトキシフェニル）メチル、まｌ；ｔ４−（低
級アルコキシ）７エ＝／ｌ／、特に４−メトキシフェニ
ル；更に、低級２−アルケニル捷たに式 ％式％ 式中、Ｒ５は低級アルキルを表わ１−１そしてｎは数０
またに１を表わす、 の基。
「容易に開裂し得る保護基」なる用語は最も広い意味に
おいて解釈すべきであり、かくして、またそれ自体直接
開裂できないが、しかし簡単な化学的交換によって直接
開裂し得る保護基に転化さ９− れ得る基が含まれる。かくて、例えば次の基Ｒ１は開裂
前に下記の開裂１−得る基に転化される：低級２−アル
ケニル→低級１−アルケニル−ＣＨ，−ＣＨ（ＯＲＩｌ
）、 −−ＣＨ２−ＣＨＯ→−ＣＯ−ＣＢ（ＯＨ）。
おいて解釈すべきであり、かくして、またそれ自体直接
開裂できないが、しかし簡単な化学的交換によって直接
開裂し得る保護基に転化さ９− れ得る基が含まれる。かくて、例えば次の基Ｒ１は開裂
前に下記の開裂１−得る基に転化される：低級２−アル
ケニル→低級１−アルケニル−ＣＨ，−ＣＨ（ＯＲＩｌ
）、 −−ＣＨ２−ＣＨＯ→−ＣＯ−ＣＢ（ＯＨ）。
これらの基の転換及び開裂にヨーロッパ特許公告第１０
１，５９８号に更に詳細に説明されている。
１，５９８号に更に詳細に説明されている。
「低級２−アルケニル」なる用語はオレフィン性炭化水
素基を表わし、該基は直鎖まだけ分枝鎖状であることが
でき、２−位置に二重結合を有し且つ好ましくけ炭素原
子８個まで、特に４個までを有する基、例えば２−プロ
ペニル（アリル）、２− メタＩＪル、２−ブテニル、
２−へキセニル、 ｌ Ｏ− ２−へブテニル、２−オクテニル等である。「低級アル
キル」なる用語は飽和炭化水素基を表わし、該基は直鎖
またけ分枝鎖状であることができ且つ好ましくは炭素原
子８個まで、特に４個までを有し、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ級アルキル基を表わす。
素基を表わし、該基は直鎖まだけ分枝鎖状であることが
でき、２−位置に二重結合を有し且つ好ましくけ炭素原
子８個まで、特に４個までを有する基、例えば２−プロ
ペニル（アリル）、２− メタＩＪル、２−ブテニル、
２−へキセニル、 ｌ Ｏ− ２−へブテニル、２−オクテニル等である。「低級アル
キル」なる用語は飽和炭化水素基を表わし、該基は直鎖
またけ分枝鎖状であることができ且つ好ましくは炭素原
子８個まで、特に４個までを有し、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソ級アルキル基を表わす。
好ましい基１ ｔ−を次のものである：２−プロペニル
（アリル）、２．２−ジメトキシエチル、２．２−ジェ
トキシエチル、２−フェニルチオエチル、２−フェニル
スルフィニルエチル、２．４−またＦｉ３．４−ジメト
キシベンジル及びベンジル。
（アリル）、２．２−ジメトキシエチル、２．２−ジェ
トキシエチル、２−フェニルチオエチル、２−フェニル
スルフィニルエチル、２．４−またＦｉ３．４−ジメト
キシベンジル及びベンジル。
ＲＩによって表わされる最も好ましい基はアリノ１、ベ
ンジル及び２．４−ジメトキシベンジルである。
ンジル及び２．４−ジメトキシベンジルである。
ル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシアルキル
、例えば低級アルコキシメチルを表わし、そしてＲ３が
低級アルキルまだはフェニル−低級は５−または６−員
のＯ−複素環式基を表わすことができ、該基は場合によ
っては更に偏光力の中心と直接結合していない酸素原子
を含み且つ場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
シ、オキソまたはスピロシクロ−低級アルキルで置換さ
れていてもよい。同様に好ましいかかる基の例は次のも
のである： ３−ジオキソラン−４−イル〕が特に好ましい式■の工
程生成物において、Ｒ１−Ｊ好ましくはベンジルである
。１−かじながら、すでに述べた如く、Ｒｔｄまたβ−
（トリメチルシリル）−低級アルキル、例工ばβ−（ト
リメチルシリル）−エチル、またはβ−ハロー低級アル
キル、例えばβ−トリクロロエチル、β−ジクロロエチ
ル、β−クロロエチルも１〜くけβ−トリクロロイソグ
プロルを表わすこともできる。
、例えば低級アルコキシメチルを表わし、そしてＲ３が
低級アルキルまだはフェニル−低級は５−または６−員
のＯ−複素環式基を表わすことができ、該基は場合によ
っては更に偏光力の中心と直接結合していない酸素原子
を含み且つ場合によっては低級アルキル、低級アルコキ
シ、オキソまたはスピロシクロ−低級アルキルで置換さ
れていてもよい。同様に好ましいかかる基の例は次のも
のである： ３−ジオキソラン−４−イル〕が特に好ましい式■の工
程生成物において、Ｒ１−Ｊ好ましくはベンジルである
。１−かじながら、すでに述べた如く、Ｒｔｄまたβ−
（トリメチルシリル）−低級アルキル、例工ばβ−（ト
リメチルシリル）−エチル、またはβ−ハロー低級アル
キル、例えばβ−トリクロロエチル、β−ジクロロエチ
ル、β−クロロエチルも１〜くけβ−トリクロロイソグ
プロルを表わすこともできる。
式■のカルビン酸のアルカリ金域塩として、カリウム、
ナトリウム及びまたリチウム塩が考えられる。カリウム
塩が好ましい。
ナトリウム及びまたリチウム塩が考えられる。カリウム
塩が好ましい。
式■のスルホン酸クロライドとして、好ましくｎｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルクロライトカ用いられる。しか
しながら、本発明の目的に対して、 １３− またｐ−トルエンスルホニルクロライド及ヒメタンスル
ホニルクロライドも適当である。
ロロベンゼンスルホニルクロライトカ用いられる。しか
しながら、本発明の目的に対して、 １３− またｐ−トルエンスルホニルクロライド及ヒメタンスル
ホニルクロライドも適当である。
式■、■及びＩＶの化合物の反応は塩基、例えばトリエ
チルアミンの存在下で且つ好ましくは特に無水状態にお
ける不活性有機溶媒中で行われ、溶媒として好ましくは
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等、ハロダン化された炭化
水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、■、２−ジ
クロロエタン等、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等が考えられる。反応温度は好ましくは約−３０℃〜
約５０℃の範囲である。
チルアミンの存在下で且つ好ましくは特に無水状態にお
ける不活性有機溶媒中で行われ、溶媒として好ましくは
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等、ハロダン化された炭化
水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、■、２−ジ
クロロエタン等、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等が考えられる。反応温度は好ましくは約−３０℃〜
約５０℃の範囲である。
式■の化合物の抗微生物的に価値あるβ−ラクタム抗生
物質への転化は例えばヨーロッパ特許公告第７３０６１
号及び同第１０１５９８号に記載されている。必要でお
る意味「ベンジル」におけるＲ１の開裂は、Ｒ１がｌ−
２、４−１たは３．４−ジ（低級アルコキシ）ベンジル
」である場合と同様の方法において、即ち緩衝されたパ
ーオキソジスルフエート、例えば過硫酸カリウム／硫酸
水素二カルシウムによって酸化的に行われる。しか １
−ながらまた、ベンジル基を液体アンモニア中のアルカ
リ金属、例えばナトリウムまたはリチウムの作用によっ
て還元的に開裂させることができる。
物質への転化は例えばヨーロッパ特許公告第７３０６１
号及び同第１０１５９８号に記載されている。必要でお
る意味「ベンジル」におけるＲ１の開裂は、Ｒ１がｌ−
２、４−１たは３．４−ジ（低級アルコキシ）ベンジル
」である場合と同様の方法において、即ち緩衝されたパ
ーオキソジスルフエート、例えば過硫酸カリウム／硫酸
水素二カルシウムによって酸化的に行われる。しか １
−ながらまた、ベンジル基を液体アンモニア中のアルカ
リ金属、例えばナトリウムまたはリチウムの作用によっ
て還元的に開裂させることができる。
実施例 ｌ
無水硫酸マグネシウム３０？及びＮ−カルボベンズオキ
シグリシンカリウム塩１７．７ ｒ Ｔ ７１．６ミリ
モル）を塩化メチレン４００−に溶解した。
シグリシンカリウム塩１７．７ ｒ Ｔ ７１．６ミリ
モル）を塩化メチレン４００−に溶解した。
トリエチルアミン２０ｍ／４（１４３ミリモル）の添加
稜、得られた懸濁液を室温で１１４時間はげしく攪拌し
、次に５℃に冷却した。この懸濁液をインプロピリデン
−Ｄ−グリセルアルデヒド（２，４−ジメトキシベンジ
ル）イミン］塩化メチレン２〇−中で２．４−ジメトキ
シベンジルアミン及びイソプロピリデン−Ｌ−グリセル
アルデヒドから製造したもの）ｌＯ，Ｏｒ＋３５．８ミ
リモル）で処理した。次に塩化メチレン５０１ｎｌ中の
ｐ−クロロペン枦嘔ルホニルクロライドｌ ５． ｌ
Ｆ ＋ ７１．６ミリモル）を５℃で４５分以内に滴下
した。この懸濁液を室温で３時間攪拌し、そして沖過し
だ。
稜、得られた懸濁液を室温で１１４時間はげしく攪拌し
、次に５℃に冷却した。この懸濁液をインプロピリデン
−Ｄ−グリセルアルデヒド（２，４−ジメトキシベンジ
ル）イミン］塩化メチレン２〇−中で２．４−ジメトキ
シベンジルアミン及びイソプロピリデン−Ｌ−グリセル
アルデヒドから製造したもの）ｌＯ，Ｏｒ＋３５．８ミ
リモル）で処理した。次に塩化メチレン５０１ｎｌ中の
ｐ−クロロペン枦嘔ルホニルクロライドｌ ５． ｌ
Ｆ ＋ ７１．６ミリモル）を５℃で４５分以内に滴下
した。この懸濁液を室温で３時間攪拌し、そして沖過し
だ。
Ｆ液を蒸発させ、得られた黄−褐色油を酢酸エチル３０
０−に溶解し、順次ＩＮ塩酸１００−で２回、５係重炭
酸ナトリウム水溶液１００−で２回及び塩化す） ＩＪ
ウム水溶液１ｏｏ−で１回洗浄した。有機相を蒸発させ
、油状の黄色残渣を０℃でエーテル３００−の添加によ
って結晶させた。融点１１３〜１１４℃の１３５，４Ｓ
）−シス−１−１２，４−ジメトキシベンジル）−４−
（（Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）−２−オキソ−３−アゼチジンカルバミン酸
ベンジル１０．５ｆｔ６２１）が得られた。
０−に溶解し、順次ＩＮ塩酸１００−で２回、５係重炭
酸ナトリウム水溶液１００−で２回及び塩化す） ＩＪ
ウム水溶液１ｏｏ−で１回洗浄した。有機相を蒸発させ
、油状の黄色残渣を０℃でエーテル３００−の添加によ
って結晶させた。融点１１３〜１１４℃の１３５，４Ｓ
）−シス−１−１２，４−ジメトキシベンジル）−４−
（（Ｒ）−２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）−２−オキソ−３−アゼチジンカルバミン酸
ベンジル１０．５ｆｔ６２１）が得られた。
実施例 ２
実施例１において、２，４−ジメトキシベンジルアミン
の代りにアリルアミンを用いた場合、同様の方法におい
てシリカゲル１０．０４０〜０．０６３Ｓｍ ） 上で
クロマトグラフィーにかけた後、融点９４〜９６℃の（
３１４Ｓ）−シス−１−アリル−４←（ｌＲ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
オキソ−３−アゼチジンカルバミン酸ベンジル７．０℃
Ｍ（６７１が得られた。
の代りにアリルアミンを用いた場合、同様の方法におい
てシリカゲル１０．０４０〜０．０６３Ｓｍ ） 上で
クロマトグラフィーにかけた後、融点９４〜９６℃の（
３１４Ｓ）−シス−１−アリル−４←（ｌＲ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
オキソ−３−アゼチジンカルバミン酸ベンジル７．０℃
Ｍ（６７１が得られた。
１７−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ 式中、Ｒｔｄベンジル、β−（トリメチルシリル）−低
級アルキルまたはβ−ノ＼ロー低級アルキルを表わす、 のカルボン酸のアルカリ金属塩を、塩基及び一般式 ％式％ 式中、Ｒ４はフェニル、低級アルキル−フェニル、ハロ
ーフェニル、低級アルキルまたはハロー低級アルキルを
表わす、 のスルホン酸クロライドの存在下において、一般式 式中、Ｒ１は容易に開裂し得ろ保護基を表わし、Ｒ２ｉ
、Ｉ炭素原子を介して結合する随時酸素を含んでいても
よい低級炭化水素基を表わし、そしてＲ３Ｆｉ炭素原子
を介して結合する低級炭化水素基を表わ【〜、その際Ｒ
２及びＲａｔ−１また相互に結合して環を形成すること
もできる、 の光学的に均一な化合物と反応させることを特徴とする
一般式 式中、Ｒ，ＲＩ Ｓ７？！及びＲ３は上記の意味を有す
る、 の光学的に均一なアゼチジノンの製造方法。 ２． Ｒカヘンジルを表わす式■のカルｙｌ？ン酸のア
ルカリ金属塩を用いる特許請求の範囲第１項記載の方法
。 ３、 式１１のカルボン酸のカリウム地を用いる特許請
求の範囲第１項記載の方法。 の化合物を用いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
に記載の方法。 ５゜ Ｒ１がアリル、ベンジルまたに２．４−ジメトキ
シベンジルを表わす弐Ｈの化合物を用いる特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６、ｊｐがｐ−クロロフェニルを表わす式■の化合物を
用いる特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方
法。 ７、 塩基としてトリエチルアミンを用いろ特許請求の
範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。 ８、 反応を無水の不活性有機溶媒、好ましくは無水塩
化メチレン中にて行う特許請求の範囲第１〜７項のいず
れかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| CH536583 | 1983-10-03 |
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|---|---|
| JPS6092263A true JPS6092263A (ja) | 1985-05-23 |
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ID=4292341
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP59205690A Pending JPS6092263A (ja) | 1983-10-03 | 1984-10-02 | 光学的に均一なアゼチジノン類の製造方法 |
Country Status (13)
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