JPS6047270B2 - ゼアラレノンの還元法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はゼアラレノン（１ａＲａｌｅｎＯｎｅ）または
−その誘導体をゼアララノール（ＺｅａｒａｌａｎＯｌ
）またはその相当する誘導体に還元する方法にかかわる
。

又、本発明はゼアラレノンまたはその誘導体をゼアララ
ノールの多量の高融点ジアステレオマー（例えば５０重
量％以上）と少量の低融点ジアスーテレオマー（例えば
５呼量％以下）の混合物またはその相当する誘導体の混
合物に還元する方法にかかわる。本発明法によつて還元
される化合物（以下時々ゼアラレノン化合物と称する）
は次式にて表し得＝る。

上式において、Ａは単結合または二重結合であり、Ｂは
芳香族環を含む不飽和炭素原子環または飽和炭素原子環
であり、環上には水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
カノイルオキシ、単環式アリールオキシおよび単環式ア
リールアルコキシよりなる群から選択される１個または
２個以上の置換基を有する。

Ｂ環上の好ましい置換基の例は水素、ヒドロキシ、低級
アルコキシ例えば炭素原子数が１ないし約６個のアルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベント
キシ等）、低級アルカノイルオキシ例えば炭素原子数が
１ないし約６個のアルカノイルオキシ（例えばホルミル
オキシ、アセトキシ、ブチロイルオキシ等）、炭素原子
数が６ないし８個の単環式アリールオキシ（例えばフェ
ニルオキシ、トリルオキシ等）、または単環式アリール
アルコキシである。

アリールアルコキシ基はアリール置換基をもつアルコキ
シ基であり、アルコキシ基は炭素原子数が１ないし約５
個であり、アリール置換基は炭素原子数が約６ないし８
個であり、例えばベンジルオキシ、トリルメトキシ等で
ある。Ｂ環の３および５位置は水素であつてよく、また
はこれらの位置はハロゲン例えばクロルブロム置換基を
有していてもよい。ゼアラレノン化合物は次式 のゼアラレノンから作成し得る。

ゼアラレノンは適当な栄養培地を用いて微生物ギブベレ
ラ●ゼーエ（ＧｉｂｂｅｒｅｒｅＩＩａｌａｅ）のゼア
ラレノン生産菌株を培養して得られる発酵生産物である
。

ゼアラレノンの製造法は米国特許第３１９６０１鰐に記
載されている。ゼアラレノン化合物のオレフィン結合お
よびケトン基を還元すると次式の化合物（以下時々ゼア
ララノール化合物と称する）を得る。

上式においてＢ環は飽和していてもまたは不飽和結合で
もよく、前記の置換基を有していてもよい。これらの化
合物はエストロゲン活性または同化性活性を示し、食肉
生産動物に投与する同化性およびエストロゲン物質とし
て有用である。ゼアララノール化合物は２種類のジアス
テレオマーの形にて存在し得る。

２つのジアステレオマーは物理的および化学的性状およ
び生物学的活性がいくらか異る。

本発明の１つの特定の還元生成物において、ゼアララノ
ール（Ｂ環が芳香族基で２および４位置が水酸基で置換
されている）の１つのジアステレオマーは他方のものよ
り高融点で）あり、動物に投与するのに好ましい形状と
認められている。本発明法はゼアララノールまたはその
誘導体の多量の高融点ジアステレオマーと少量の低融点
ジアステレオマーを含有する生成物を与える。

本発明はゼアラレノン化合物、還元量のイソプロピルア
ルコールおよび触媒的量のラネーニツケルを含む反応混
合物を十分に高い温度に還元せしめるのに十分な時間加
熱することよりなるゼアラレノン化合物をゼアララノー
ル化合物に還元する方法を提供する。本発明の還元法は
ニッケル触媒、一般にラネーニツケルとして知られてる
微細ニッケル触媒の存在下でイソプロピルアルコール中
にゼアラレノン化合物を溶解または懸垂することによつ
て開始する。

イソプロピルアルコール中のゼアラレノン化合物の濃度
はイソプロピルアルコールの還元容量を超えない水準が
便宜である。一般に、この濃度はイソプロピルアルコー
ル１００Ｔ！Ｌｌ当り約０．１ないし約２０９であり、
好ましいのはイソプロピルアルコール１００ｍ１当り約
３ないし約１２ｙである。ラネーニツケル触媒は還元す
るのに十分有効な量使用する。一般に、触媒の量はゼア
ラレノン化合物１ｑ当り約０．１ないし２．５ｑの範囲
であり、好ましいのはゼアラレノン化合物１ｑ当り約０
．２な．いし約１．１ダである。ゼアラレノン化合物１
ｑ当り約０．１ｙ以下の触媒の量は一般に有効でなく、
ゼアラレノン化合物１ｙ当り約２．５ｙより多い量は希
望せざる副反応例えば化合物の芳香族部分の還元を起す
。還元反応はゼアララノール化合物を生成させるのに十
分に高い温度および十分長い反応時間を含む還元条件下
て一般に実施する。

実質的に還元するのに要する反応時間は主として反応温
度によつて決まる。

還元は一般に高温度３例えは約２０ないし約２００゜Ｃ
の範囲で実施する。好ましいのは約６０ないし約１３０
゜Ｃ１特に好ましい還元温度は約７０ないし８０℃であ
る。低温度例えば約２０′Ｃないし反応混合物の沸点で
還元を実施する場合には通常約大気圧で実施し、一般に
還元するの３に少くとも約２時間の反応時間を要する。
混合物を約３［相］間反応させた時に実質的定量的還元
が通常起る。そのような低温度および圧力を用いた時の
好ましい反応時間は約１５ないし２時間である。還元反
応を高温度例えば約１００ないし約２００℃で４、実施
した時には反応時間は短くなる。そのような反応は、容
器内容物の増大する蒸気圧から起る圧力例えば約３５．
１５ｋｇ／ｄ（約５００ｐｓｉ）までの圧力および高温
度に耐え得る適当な密封容器中に実施する。適当な容器
はオートクレーブまたはボンベ型（ＢＯｍｂ）反応器で
ある。反応を密封容器中で実施する場合には、容器中に
酸素が存在すると危険である。従つて、容器を密封する
前に適当な非酸化性ガス例えば水素または窒素を導入す
ることが好ましい。一般に、約１００ないし１２５゜Ｃ
の反応温度の場合には、約１５分ないし約１０時間の反
応時間、好ましくは約１ないし３時間の反応時間がゼア
ラレノンをゼアララノールに実質的に変換せし゛めるの
に適当である。本発明の還元法は、ゼアララノール化合
物の高融点ジアステレオマーの生成に役立つ無類の平衡
反応を含むことが認められた。

平衡反応はゼアラレノンをゼアララノールに還元し、そ
してそのようにして生成したゼアララノールをゼアララ
ノンに酸化することによつて説明される。然も、前記の
ゼアラレノンの誘導体も又そのように還元される。この
場合にはゼアラレノールおよびゼアララノン（以後時々
ゼアララノン化合物と称する）の相当する誘導体が生成
する。ゼアラレノンをイソプロピルアルコールで還元す
る場合は次式にて表し得る。反応間生成したアセトンは
ゼアララノールのいづれかのジアステレオマーと反応し
て次式のゼアララノン（１ａＲａｌａｎＯｎｅ）を生成
する。

実際に、反応をアセトンの存在下で進行させた場合には
（例えば、アセトンを反応間に除去しない場合）、ゼア
ララノンが反応混合物中に認められる。イソプロピルア
ルコール、アセトン、ゼアララ／−ルの両方のジアステ
レオマーおよびゼアララノンを含有する反応混合物の場
合には、反応剤とゝ生成物が平衡にある。

この平衡反応は次の如く表し得る。比較的高濃度のアセ
トンおよび低濃度のイソプロピルアルコールは平衡を右
側に移動させ、これに対して比較的低濃度めアセトンお
よび高濃度のイソプロピルアルコールは平衡を左側に移
動さす。

この平衡反応に関しては、ゼアララノールの低融点ジア
ステレオマーがゼアララノンに変換する反応速度はゼア
ララノールの高融点ジアステレオマーに対する同じ反応
速度よりも大きいと言う驚くべきことが認められた。

そのようにして生成したゼアララノンはイソプロピルア
ルコールと反応することによつてゼアララノールの２つ
のジアステレオマーに再び還元されるので、低融点ジア
ステレオマーに対してかなり高い比率で高融点ジアステ
レオマーが適当な時間反応を実施することによつて得ら
れる。ゼアララノールがゼアララノンに酸化されるのに
十分な濃度のアセトンの存在下では、例えばゼアララノ
ールの約５ないし約５０％がゼアララノンに酸化される
。そのような反応を実施するために、アセトンを約０．
１ないし約３０容量％、好ましくは約５ないし約川容量
％の濃度で反応混合物に加えてよい。アセトンは還元反
応の初めに加えてもよいが、然し実質的に全部のゼアラ
レノンが還元された後、例えば約２ないし約１０時間後
に加えるのが好ましい。又は、反応を反応から得られる
アセトンを蓄積せしめるような十分長い時間実施しても
よい。還元反応の後の段階は少量のアセトンの存在下で
有利に実施されるので、イソプロピルアルコールの相対
濃度高く、従つて存在するゼアラレノンをゼアララノー
ルのジアステレオマー混合物に実質的に定量的還元する
のに好都合な条件となる。この理由のために、アセトン
を還元反応の少くとも後の段階間に例えば蒸留によつて
除去するのが好ましい。本発明の還元法を実施する好ま
しい方法は、適当な反応混合物を約１０ないし約３Ｃｆ
ｆ間還流し、次で約５ないし約２（ロ）間徐々に蒸留ま
たは約１５ないし約３Ｊ寺間好ましくは約２０ないし２
郡寺間徐々に蒸留することによつて実施する方法である
。

還流期間の後に徐々に蒸留しない場合には、反応生成物
は約２鍾量％までの量にてゼアラレノンを含有する。そ
のような蒸留工程を実施する場合には、生成物中に存在
するゼアラレノンの量は蒸留条件と共に変化するが、一
般には約１ないし約１５％の範囲である。密封容器中反
応から得られる生成物中のゼアラレノンの量は使用する
特定の反応条件によつて変化するが、然しながらかなり
の量のアセトンが反応混合物中に残存するので一般に比
較的多い。

還元生成物中に存在する残存ゼアラレノンまたはその誘
導体は通常の還元技術によつて更にゼアララノール化合
物に還元し得る。例えば、密封容器中における還元によ
るゼアラレノン生成物を更に還元するために、容器に水
素ガスを高圧例えば約１４．０６ないし約７０．３ｋ９
／Ｃｒｌ（約２００ないし１０００ｐｓｉ）圧に充填し
、加熱例えば約５０１ないし２０００ｃに還元するのに
十分な時間例えばしないし約５時間加熱する。大気圧で
または密封容器中で還元することにより生する生成物中
に存在する大部分の残存ゼアラレノンまたはその誘導体
を更にゼアララノール化合物に還元する他の方法は、反
応生成物と水素化硼素化合物例えば水素化硼素アルカリ
金属（好ましいのは水素化硼素ナトリウム）と反応させ
ることよりなる。通常この工程は、反応生成物混合物か
らラネーニツケル触媒を除去し、イソプロピルアルコー
ルおよび多分いくらかのアセトン中のゼアララノール化
合物の両方のジアステレオマーおよびゼアララノン化合
物の溶液を残すことによつて実施される。便宜のために
、この溶液を例えば溶媒を蒸発させることによつて原容
積の約１１１０ないし約３１４（好ましくは約１１４な
いし１１２）に溶媒を蒸発させることによつて濃縮する
。水素化硼素化合物をゼアラレノン化合物を還元するの
に充分な濃度で例えば初めに還元されたゼアラレノン化
合物１ダ当り約０．０１ないし約０．１ｙ好ましくはゼ
アラレノン化合物１ｆ当り、約０．０２ないし約０．０
５ｙの濃度で混合物に加える。この混合物を存在する実
質的に全部のゼアラレノン化合物が還元するのに充分な
時間、例えば約１紛ないし約２時間またはそれ以上、好
ましくは約２０ないし４紛間攪拌し、得られるゼアララ
ノール化合物を適当な方法で回収する。本発明の還元法
から得られる反応混合物からゼアララノール化合物を回
収する便宜な方法は、溶液から触媒を除去、例えば淵過
して触媒を除去し、得られた溶液を水で初期容積の約２
ないし約ｗ倍の容積好ましくは初期容積の４ないし５倍
の容積に希釈し、その水性混合物のＰＨを適当な鉱酸例
えば硫酸または塩酸でＰＨ約３ないし約７に調節し、ゼ
アララノール化合物を実質的に定量的に沈澱せしめ、次
で沈澱したゼアララノール化合物をその母液から適当な
方法、例えばろ過して分離することよりなる。

本発明は通常の製造装置および入手が容易な出発原料を
用いるゼアラレノン化合物をゼアララノール化合物に還
元する方法を提供する。

一般にこの還元法によつて製造したゼアララノール化合
物の高融点のジアステレオマー対低融点ジアステレオマ
ー比は約６０：４０ないし約７０：３０であり、好まし
い実施法においてはゼアラレノン化合物の含有量は通常
、約５または６重量％以下である。次に本発明の実施例
を示す。ただし本発明はその実施例に記載するところに
限定されるものでない。実施例１乃至８ ゼアラレノンをラネーニツケル（水中）の存在３下、大
気圧でイソプロピルアルコール中で加熱する一連の実験
を実施した。

これらの実験は、ゼアラレノンをイソプロピルアルコー
ル中に溶解し、ラネーニツケル（水中）を加え、混合物
を加熱することによつて実施した。反応条件を第１表に
示３す。生成物は淵過してラネーニツケル触媒を除去し
、ほぼ等容積の水で希釈して生成物を沈澱させ、次でＰ
過して生成物を分離することによつて実施した。生成物
の組成を第１表に示す。実施例９乃至１３４ｒ ゼアラレノンをラネーニツケル（水中）の存在下、水素
気中高圧でイソプロピルアルコール中で加熱する一連の
実験を実施した。

実験を揺転式ボンベ型反応容器中にて実施した。ゼアラ
レノン、イソプロピルアルコール、ラネーニツケル（水
中）、およびある場合にはアセトンを第２表に示す量に
て容器中に導入した。反応容器に水素を導入し、密封し
、第２表に示す温度および時間加熱した。次で反応容器
を水素ガスで３５．１５ｋ９／ｄ（５００ｐｓｉ）に加
圧し、３時間８０℃に保持した。生成物を実施例１乃至
８に記載した方法にて回収した。生成物の組成を第２表
に示す。実施例１朽至２１ ゼアラレノンをラネーニツケル（水中）の存在下、窒素
気中高圧でイソプロピルアルコール中で加熱する一連の
実験を実施した。

実験は攪拌装置を取り付けた定温に制御されたステンレ
ス鋼容器中にて実施した。ゼアラレノン、イソプロピル
ア門ルコール、ラネーニツケル（水中）およびある場合
にはアセトンを第３表に示す量にて容器中に導入した。
容器に窒素を導入し、密封し、攪拌し、第３表に示す時
間および温度に加熱した。生成物を実施例１乃至８に記
載の方法にて回収した。高融点、低融点ゼアララノール
およびゼアララノン生成物の組成を第３表に示す。実施
例２２ ゼアラレノン５０．０ｇおよびラネーニツケル（水中）
１７ｇをイソプロピルアルコール６００ｍ１中にて２４
時間、アセトンを混合物から徐々に蒸留しながら加熱し
た。

溶液を蒸発によつて約２００ｍ１に濃縮した。水素化硼
素ナトリウム１．０１を濃縮溶液に加え、混合物を３紛
間攪拌した。混合物を水約９００ｍ１で希釈し、そのＰ
Ｈを希（６Ｎ）硫酸で５．３に調節した。淵過して回収
した生成物の分析値は高融点ゼアララノール６鍾量％、
低融点ゼアララノール３鍾量％であることを示した。実
施例２３乃至２７ 次式 のゼアラレノン化合物をラネーニツケル（水中）の存在
下、大気圧でイソプロピルアルコール中でり口熱する一
連の実験を実施した。

実験は、ゼアラレノン化合物２５ｑルイ・ノプロド′し
７１・一ー・・り舶ｍｌ中に溶解し、ラネーニツケル１
０ダを加え、混合物を２時間還流し、次で約１時間徐々
に蒸留することによつて実施した。生成物を実施例１乃
至８記載の方法にて回収した。各々の実験においてゼア
ラレノン化合物は相当するゼアララノール化合物に満足
に還元された。化合物の置換基を第４表に示す。第１表 第２表 第３表 第４表 上記に本発明の特定の実施例に対し詳細に説明したが、
本発明は上記の実施例に限定されるものでない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは単結合または二重結合であり、ＲおよびＲ
   ＾１は水素、ヒドロキシ、炭素原子数が１ないし６個の
   低級アルコキシ、炭素原子数１ないし６個のアルカノイ
   ルオキシおよびアリールアルコキシ基（アルコキシ部分
   は炭素原子数が１ないし５個であり、アリール基部分は
   炭素原子数が６ないし８個である）よりなる群から選択
   される基を表す）のゼアラレノン化合物、還元量のイソ
   プロピルアルコールおよび触媒的量のラネーニツケルよ
   りなる反応混合物を還元に充分な時間および温度で加熱
   してゼアラレノン化合物を還元して次式▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、ＲおよびＲ＾１は前に定義
   したと同じである）のゼアララノール化合物を生成させ
   ることを特徴とするゼアラレノン化合物の還元法。 ２ 還元温度が約２０ないし約２００℃の温度である特
   許請求の範囲第１項記載のゼアラレノン化合物の還元法
   。 ３ 還元条件が約２０℃ないし反応混合物の沸点の温度
   および約２ないし約３０時間の反応時間を含む特許請求
   の範囲第１項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ４ 還元条件が約１００ないし約２００℃の温度および
   約１５分ないし約１０時間の反応時間を含む特許請求の
   範囲第１項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ５ 反応混合物中のゼアラレノン化合物の濃度がイソプ
   ロピルアルコール１００ｍｌ当り約０．０１ないし約２
   ０ｇであり、ラネーニツケル触媒がゼアラレノン化合物
   １ｇ当り約０．０１ないし約２．５ｇの量にて存在する
   特許請求の範囲第２項記載のゼアラレノン化合物の還元
   法。 ６ 反応混合物中のゼアラレノン化合物の濃度がイソプ
   ロピルアルコール１００ｍｌ当り約３ないし約８ｇであ
   り、ラネーニツケル触媒がゼアラレノン化合物１ｇ当り
   約０．２ないし約１．１ｇの量にて存在する特許請求の
   範囲第２項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ７ 反応混合物がゼアララノール化合物を次式▲数式、
   化学式、表等があります▼（式中、ＲおよびＲ＾１は前
   に定義した通りである）のゼアラレノン化合物に酸化す
   るのに充分な量で更にアセトンを含む特許請求の範囲第
   ２項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ８ アセトンが約０．１ないし約３０容量％の濃度で反
   応混合物中に存在する特許請求の範囲第２項記載のゼア
   ラレノン化合物の還元法。 ９ アセトンが約５ないし約１０容量％の濃度で反応混
   合物中に存在する特許請求の範囲第７項記載のゼアラレ
   ノン化合物の還元法。 １０ 実質的に全てのゼアラレノン化合物がゼアララノ
   ール化合物に還元後にアセトンを反応混合物に加える特
   許請求の範囲第７項記載のゼアラレノン化合物の還元法
   。 １１ 多量のゼアララノール化合物が酸化してゼアラレ
   ノン化合物となり、その生成したゼアララノン化合物が
   還元されてゼアララノール化合物の高融点および低融点
   ジアステレオマーおよび痕跡量のゼアララノン化合物よ
   りなる混合物に変換された後で蒸留によつて実質的に全
   部のアセトンを反応混合物から除去することによりなる
   特許請求の範囲第７項記載のゼアラレノン化合物の還元
   法。 １２ 約１０ないし約３０時間加熱後に約５ないし約２
   ０時間徐々に蒸留することによつて反応混合物からアセ
   トンを除去する特許請求の範囲第１１項記載のゼアラレ
   ノン化合物の還元法。 １３ 還元が実質的に完了した後で反応混合物からラネ
   ーニツケル触媒を除去し、イソプロピルアルコールおよ
   び少量のアセトン中のゼアララノール化合物の両方のジ
   アステレオマーおよびゼアララノン化合物の溶液を残留
   させ、その溶液にゼアララノン化合物をゼアララノール
   化合物に還元するのに充分量の水素化硼素化合物を加え
   、次でゼアララノン化合物が還元するのに充分な時間溶
   液を攪拌する特許請求の範囲第１項記載のゼアラレノン
   化合物の還元法。 １４ 水素化硼素化合物が水素化硼素アルカリ金属であ
   り、最初に還元されたゼアラレノン化合物１ｇ当り約０
   ．０１ないし０．１ｇの濃度で触媒不含の溶液に加える
   特許請求の範囲第１３項記載のゼアラレノン化合物の還
   元法。 １５ 水素化硼素化合物を加える前に触媒不含溶液を蒸
   発させることによつてその容積を約１／１０ないし約３
   ／４に濃縮し、水素化硼素化合物として水素化硼素ナト
   リウムを初めに還元されたゼアラレノン化合物１ｇ当り
   約０．０２ないし約０．０５ｇの濃度で触媒不含溶液に
   加える特許請求の範囲第１３項記載のゼアラレノン化合
   物の還元法。 １６ 還元が実質的に完了した後で反応混合物からラネ
   ーニツケル触媒を除去し、イソプロピルアルコールおよ
   び少量のアセトン中のゼアララノール化合物の両方のジ
   アステレオマーおよびゼアラレノン化合物の溶液を残留
   させ、ゼアラレノン化合物をゼアララノール化合物に還
   元するのに充分量の水素化硼素化合物を溶液に加え、次
   でゼアラレノン化合物を還元するのに充分な時間攪拌す
   る工程を更に含む特許請求の範囲第１１項記載のゼアラ
   レノン化合物の還元法。 １７ 水素化硼素化合物が水素化硼素ナトリウムであり
   、初めに還元されたゼアラレノン化合物１ｇ当り約０．
   ０１ないし０．１ｇの濃度で触媒不含溶液に加える特許
   請求の範囲第１６項記載のゼアラレノン化合物の還元法
   。 １８ 水素化硼素ナトリウムを加える前に触媒不含溶液
   を蒸発することによつてその容積の約１／１０ないし約
   ３／４に濃縮し、次で水素化硼素ナトリウムを初めに還
   元されたゼアラレノン化合物１ｇ当り約０．０２ないし
   ０．０５ｇの濃度で触媒不含溶液に加える特許請求の範
   囲第１６項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 １９ ゼアラレノン化合物がゼアラレノンであり、更に
   ゼアララノール化合物を回収する工程を含む特許請求の
   範囲第１項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ２０ ゼアラレノン化合物がゼアラレノンであり、更に
   ゼアララノール化合物を回収する工程を含む特許請求の
   範囲第１１項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ２１ ゼアラレノン化合物がゼアラレノンであり、更に
   ゼアララノール化合物を回収する工程を含む特許請求の
   範囲第１３項記載のゼアラレノン化合物の還元法。 ２２ ゼアラレノン化合物がゼアラレノンであり、更に
   ゼアララノール化合物を回収する工程を含む特許請求の
   範囲第１６項記載のゼアラレノン化合物の還元法。