JPS6041949B2 - 抗血液凝固性医療材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗血液凝固性医療材料に関する。

さらに詳しくはポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリビニルアルコ
ールおよびシリコン樹脂からなる群より選はれた高分子
物質にアミノ酸を結合させた抗血液凝固性医療材料に関
する。 近年、医療材料の分野において、高分子材料が
使われるようになつたが、高分子材料を人工血管、カテ
ーテル、人工腎臓、人工心臓、人工肺、縫合糸など直接
血液と接する部位に使用した場合、血液凝固を引き起こ
すという問題がある。

この問題を解決するため、たとえば抗凝血剤であるヘパ
リンを血液と接触する高分子表面に結合させる試みや、
高分子内にヘパリンを導入してそれが徐々に血液中に浸
出するようにした試みが行われている。しかし、いずれ
の場合も大量のヘパリンを使用しなければならないのと
、血液が漁血しなくなるために出血過多を生ずる恐れが
あつて完全に満足できるものではない。 本発明者らは
、上記のごとき現状に鑑み医療材料に適した抗血液凝固
性材料を得るべく鋭意研究した結果、アミノ酸をポリア
ミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、
ポリエチレン、ポリビニルアルコールおよびシリコン樹
脂からなる群より選ばれた高分子物質表面に適用するこ
とにより驚くべきことに血液凝塊を防止できることを見
い出し、本発明を完成させたものである。 本発明にお
いて用いられるアミノ酸とは分子内にアミノ基とカルボ
キシル基とをもつ化合物をいう。

また、アミノ酸のカルボキシル基がメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ベ
ンジルエステル等のエステル誘導体であるものも本発明
にいうアミノ酸に含まれる。本発明においてはアミノ酸
のうちα−アミノ酸がとくに好適に用いられる。α−ア
ミノ酸としては、たとえばロイシン、フェニルアラニン
、チロシン、イソロイシン、アラニン、バリン、セリン
、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システ
イン、シスチン、メチオニン、グリシン、アスパラギン
、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリ
プトファン、プロリンなどがあげられる。 本発明の抗
血液凝固性医療材料は種々の方法で製造することができ
る。

たとえば高分子物質が共有結合を形成しうる反応性官
能基を有する高分子物質（あるいは共有結合を形成しう
る反応性官能基が導入された高分子物質）である場合に
は、それらをアミノ酸を溶解した溶液にて処理すること
により高分子物質に該アミノ酸を共有結合せしめた抗血
液凝固性医療材料を製造することができる。

共有結合を形成しうる反応性官能基としては、たとえば
カルボキシル基、クロロホルミル基、エポキシ基、ホル
ミル基、ブロモアセチル基、イソシアナート基、酸クロ
リド基、酸無水物基、ジアゾニウム基、アミノ基などの
基があげられるが、好ましい基はカルボキシル基、ホル
ミル基、イソシアナート基、酸無水物基である。共有結
合を形成しうる反応性官能基を全く有しないかあるいは
少ししか有しない高分子物質に対しては、高分子反応に
より十分な量の反応性官能基を導入することができる。
また、十分な量の反応性官能基を有する高分子物質に対
しても他の反応性官能基に変えるため高分子反応を行う
ことができる。たとえばヒドロキシル基を有する高分子
物質をカルボキシメチル化することによりカルボキシル
基を導入することができる。共有結合を形成しうる反応
性官能基は、アミノ酸のアミノ基あるいはカルボキシル
基と反応して共有結合を形成するが、本発明における高
分子物質が有する反応性官能基としては、アミノ酸のア
ミ２′基と共有結合を成しうる反応性官能基であること
が好ましい。アミノ酸は通常、一種類で反応させるが、
数種類のアミノ酸を溶解して混合溶液に−て高分子物質
を処理することもできる。アミノ酸は普通、水あるいは
緩衡液に溶解して高分子物質を処理するが、必要に応じ
て有機溶媒を混合してもさしつかえない。また、必要な
らば酸あるいはアルカリ等の触媒、カルボジイミドなど
の縮合試．薬の存在下に行うことができる。また処理に
際しては攪拌、循環などにより表面を更新することが望
ましい。処理温度は溶媒の融点以上でかつ沸点以下であ
ればよいが、０〜１００℃の範囲が望ましい。高分子物
質がイオン交換基を有する高分子物質（あるいはイオン
交換基が導入された高分子物質）である場合には、アミ
ノ酸を溶解した溶液にて処理することにより高分子物質
に該アミノ酸をイオン結合せしめた抗血液凝固性医療材
料を製造ｚすることができる。

イオン交換基としては、たとえばスルホネート基、カル
ボキシレート基、アンモニウム基などの基があげられる
が、好ましい基はスルホネート基およびカルボキシレー
ト基である。これらは高分子物質の末端あるいは（およ
び）側鎖、あるいは（および）主鎖に存在する。

イオン交換基を全く有しないかあるいは少ししか有しな
い高分子物質に対しては高分子反応により十分な量のイ
オン交換基を導入することができる。アミノ酸を溶解す
る溶媒としては、共有結合を形成させる場合に使用する
溶媒と同じものを用いることができるが、高分子物質を
溶解しないような溶ノ媒を選択することが望ましい。ア
ミノ酸を溶解した溶液をイオン交換基を有する高分子物
質表面と接触せしめることによりアミノ酸と高分子物質
との間にイオン結合が形成される。この場合も共有結合
させる場合と同じく数種類のアミノ酸を溶解・した混合
溶液にて高分子物質を処理することができる。また、処
理に際しては攪拌、循環などにより高分子物質表面を更
新することが望ましい。処理温度は溶媒の融点以上でか
つ溶媒の沸点以下であればよいが、０〜１００℃の範囲
がとくに望ましい。本発明において、アミノ酸を溶解し
た溶液にて処理する高分子物質は目的に応じて粉末、ビ
ーズ、フィラメント、布、フィルム、チューブ、膜など
種々の形状に加工したものであつてもよい。また、アミ
ノ酸を結合あるいは吸着させた後、種々の形状に加工す
ることもできる。本発明の抗血液凝固性医療材料はすぐ
れた抗血栓性を有し、またその効果が長時間持続する特
徴を有するので血液接触医療材料、たとえば人工血管、
カテーテル、人工弁、人工心臓、人工肺、人工腎臓、血
管縫合糸などとして有用である。

また使用するアミノ酸として天然に存在するα−アミノ
酸を用いたならば有害な作用を示すことは全くない。さ
らに、本発明の抗血液凝固性医療材料は、それを製造す
る操作が非常に簡便であり、かつ原料も安価であるので
コスト的にもきわめて有利なものである。次に実施例を
示し、本発明をさらに具体的に説明する。

なお、抗血栓性の評価はＣｈａｎｄｌｅｒの回転チュー
ブ法〔Ａ．Ｂ．ＣｈａｎｄｌｅｒＬａｌｘ）ＲａｔＯｒ
ｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｌＯｎ，７，ｌｌＯ（１９５８
）〕（ヒトクエン酸血をチューブ内に注入し、Ｃａ＋＋
を添加した後の血栓形成時間）を用いて血栓形成時間を
測定することにより行つた。実施例１ 内径３Ｔ＄１１外径５Ｔｆ０ｎのナイロン６チューブの
内部を１００ｍ１／Ｔ！Ｕｎの流速にて温度３０℃のへ
ー塩酸を３紛間循環した。

チューブより塩酸を流し出した後、イオン交換水を循環
することにより洗浄した。塩酸により処理したナイロン
チューブ内を１００ｍ１／Ｍｉｎの流速にて１０％ポリ
エチレンイミン水溶液１００ｍｔとメタノール５００ｍ
ｔとからなる混合液を室温で２時間循環した。次にジシ
クロヘキシルカーボジイミドの５Ｗｔ％のメタノール溶
液を２００ｍ１添加して引き続き１００ｍ１／Ｍｉｎの
流速にて６時間循環した。チューブ内より処理液を流し
出した後、メタノールを循環することにより洗浄し引き
続き減圧乾燥した。このポリエチレンイミン処理したナ
イロンチューブ内を１００ｍｔ／Ｍｉｎの流速にて無水
マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体の４Ｗｔ％
アセトン溶液６００ｍＬを室温で１時間循環したのち脱
水アセトンで洗浄し、ついで乾燥した。上記のようにし
て得た無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体
処理したナイロンチューブを１ｍ，とり、その内部に５
０ｍ１／Ｍｉｎの流速にてＬ−ロイシンの１Ｗｔ％水溶
液１００ｍ１を室温で５時間循環した。処理後のチュー
ブを水洗の後、減圧乾燥した。このようにして無水マレ
イン酸−メチルビニルエーテル共重合体処理したナイロ
ンチューブにＬ−ロイシンを共有結合した材料を得た。
得られた材料の血栓形成時間をＣｈａｎｄｌｅｒの回転
チューブ法により測定したところ４紛以上であつた。比
較のため、同一内径の未処理ナイロン６チューブおよび
医用シリコンチューブの血栓形成時間を測定したところ
、それぞれ１紛および２紛であつた。

実施例２ 実施例１と同様にして無水マレイン酸−メチルビニルエ
ーテル共重合体処理したナイロンチューブを得た。

この無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体処
理したナイロンチューブを１７ＴＬ．とり、その内部に
５０ｍ１／Ｍｉｎの流速にてＤＬ−フェニルアラニン溶
液（ＤＬ−フェニルアラニン１ｙを０．０５Ｍリン酸緩
衡液、ＰＨ７、１００瓦ｔに溶解）１００ｍ１を室温で
５時間循環した。処理後のチューブを水洗の後、減圧乾
燥した。このようにした得たＤＬ−フェニルアラニンを
共有結合せしめたナイロンチューブの血栓形成時間を測
定したところ４紛以上であつた。

同チューブについてくり返し血栓形成時間の測定を行つ
たところ５回以上の測定においても４紛以上であつた。
実施例３ 実施例１と同様にして無水マレイン酸−メチルビニルエ
ーテル共重合体処理したナイロンチューブを得た。

この無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合体処
理したナイロンチューブを１ｍとり、その内部に５０ｍ
１／Ｍｉｎの流速にてγ−ベンジルＬ−グルタメート溶
液（γ−ベンジルＬ−グルタメート１ｙを生理食塩水１
００ｍＬに溶解）１００ｍ１を室温で５時間循環した。
処理後のチューブをイオン交換水で洗浄の後、減圧乾燥
した。このようにして得たγ−ベンジルＬ−グルタメー
トを共有結合せしめたナイロンチューブの血栓形成時間
は４紛以上であつた。

同一チューブについてくり返し血栓形成時間の測定を行
つたところ５回以上の測定においても４紛以上であつた
。実施例４内径３７ｒ０ｎ１外径４ｗＩｎのポリエチレ
ンテレフタレートチューブの内部に温度９０℃の４Ｗｔ
％水酸化ナトリウム水溶液を１時間循環した。

チューブより水酸化ナトリウム水溶液を流し出した後、
９０℃の０．１Ｎ塩酸を循環した。ついでチューブより
０．１Ｎ塩酸を流し出し、イオン交換水でよく洗浄した
。このチューブ内を１００ｍ１／Ｍｉｎの流速にて１０
％ポリエチレンイミン水溶液１００ｍｔとメタノール５
００ｍ１とからなる混合液を室温で２時間循環した。次
にジシクロヘキシルカーボジイミドの５Ｗｔ％メタノー
ル溶液２００ｍ１を添加して引き続き６時間循環した。
チューブ内より処理液を流し出した後、メタノールを循
環することにより洗浄し引き続き減圧乾燥した。このポ
リエチレンイミン処理したポリエチレンテレフタレート
チューブ内を１００ｍ１／Ｍｉｎの流速にて無水マレイ
ン酸−メチルビニルエーテル共重合体の４Ｗｔ％アセト
ン溶液６００ｍ１を室温で１時間循環したのち脱水アセ
トンで洗浄し、”ついで乾燥した。このようにして得た
無水マレイン酸一メチルビニルエーテル共重合体処理し
たポリエチレンテレフタレートチューブの１７Ｔ１，を
とり、その内部に５０ｍｔ／Ｍｉｎの流速にてＬ−ロイ
シンとＬ−フェニルアラニン混合溶液（Ｌ−ロイシン０
．５９とＬ−フェニルアラニン０．５ｑを０．０５Ｍリ
ン酸緩衡液、ＰＨ７，ｌＯＯｍｌに溶解）１００ｍｔを
室温で５時間循環した。処理後のチューブを水洗の後、
減圧乾燥した。上記のようにして得たＬ−ロイシンとＬ
−フェニルアラニンを共有結合せしめたポリエチレンテ
レフタレートチューブの血栓形成時間を測定したところ
４紛以上であつた。

同一チューブについてくり返し血栓形成時間の測定を行
つたところ、５回以上の測定においても４紛以上であつ
た。実施例５実施例１において得た塩酸処理した内径３
Ｔｆｒ！ｎ１外径５Ｔｒ０ｎのナイロン６チューブの内
部に２０Ｗｔ％グルタルアルデヒド水溶液１００ｍ１と
１１１５Ｍリン酸緩衡液（ＰＨ７．５）１００ｍ１との
混合液を５０ｍ１／Ｍｉｎの流速にて室温で１時間循環
したのち、氷水で洗浄した。

このグルタルアルデヒド処理したナイロンチューブの１
ｍ，をとり、その内部に５０ｍ１／Ｍｉｎの流速にてＬ
−イソロイシン溶液（Ｌ−イソロイシン１ｙを１１１５
Ｍリン酸緩衡液、ＰＨ７．＼１００ｍｔに溶解）１００
ｍｔを室温で５時間循環した。処理後のチューブを水洗
の後、減圧乾燥した。上記のようにしてＬ−イソロイシ
ンを共有結合せしめたナイロンチューブの血栓形成時間
を測定したところ４紛以上であつた。

同一チューブについてくり返し血栓形成時間の測定を行
つたところ、５回以上の測定においても４５分以上であ
つた。実施例６ 内径３Ｔ！ｒ：１ｎ１外径５７７！７７！のシリコンチ
ューブの内部にγ−アミノプロピルトリエトキシシラン
のｗ県％クロロホルム溶液１００ｍ１を５０ｍ１／Ｍｉ
ｎの流速にて室温で５時間循環し後、減圧乾燥した。

このシリコンチューブ内を無水マレイン酸−メチルビニ
ルエーテル共重合体の４Ｗｔ％アセトン溶液．２００ｎ
１Ｌを１００ＴＩＬＩ／Ｍｉｎの流速にて室温で１時間
循環したのち脱水アセトンで洗浄し、ついで乾燥した。
このようにして得た無水マレイン酸−メチルビニルエー
テル共重合体処理したシリコンチューブの１ｍをとり、
その内部に５０ｍ１／Ｍｉｎの流速に−てＬ−チロシン
溶液（Ｌ−チロシン１ｑを０．０５Ｍリン酸緩衡液、Ｐ
Ｈ７、１００ｍＬに溶解）１００ｍＬを室温で５時間循
環した。処理後のチューブをイオン交換水で洗浄の後、
減圧乾燥した。このようにして得たＬ−チロシンを共有
結合せしめたシリコンチューブの血栓形成時間を測定し
たところ４紛以上であつた。

同一チューブについてくり返し血栓形成時間の測定を行
つたところ５回以上の測定においても４紛以上であつた
。実施例７実施例１において得た塩酸処理した内径３Ｔ
ｆｎ、外径５ｍのナイロン６チューブの内部に、２Ｗ′
ｔ％Ｌ−フェニルアラニンとｚ■％１−シクロヘキシ』
ルー３−（２−モルホリニルエチル）一カーボジイミド
ーメトーＰ−トルエンスルホネート水溶液を室温て５時
間循環した。

処理後のチューブを水洗の後、減圧乾燥した。このよう
にて得たナイロンチューブにＬ−フエ．ニルアラニンを
共有結合させたチューブの血栓形成時間を測定したとこ
ろ、４紛以上であつた。

実施例８直径０．１噸のポリエチレンビーズ１ｙにアク
リルアミドモノマー７５０Ｔｎｇ、メチレンアクリルア
ミド４０ｍ９、５％ジメチルアミノプロビオニトリル０
．５ｍ１および１％Ｋ２Ｓ２Ｏ８Ｏ．５ｍｌを加え、室
温で１０時間攪拌したのち、濾紙でビーズを濾過した。

得られたポリアクリルアミドを被覆したポリエチレンビ
ーズを、２０Ｗｔ％グルタルアルデヒド水溶液５０ｍ１
（５２Ｗｔ％Ｌ−ロイシン水溶液５０ｍ１の混合液中で
室温下２時間攪拌した。このようにして得た表面にＬ−
ロイシンを共有結合したポリエチレンビーズを直径５ｗ
ｍのポリ塩化ビニル製カラム（流出口に少量の脱脂綿を
つめてビーズの流出を防いだ）につめ、ヒト血液の濾過
に使用したところ、カラム内での血液凝固は認められな
かつた。

実施例９ 内径２．５ｗｎ１外径４．０１長さ１Ｔｒｔ，のポリ塩
化ビニルチューブの内部を、下記の溶液により順次処理
を行い、Ｌ−フェニルアラニンを固定化した。

（１）２０ｗｔ％グルタルアルデヒド水溶液と１１１５
Ｍリン酸緩衡液（ＰＨ７．５）との等容量混合液を７℃
で３紛間静置後、氷水で洗浄した。（２）２Ｗｔ％Ｌ−
フェニルアラニン水溶液を室温で５時間循環した後、水
洗した。

上記のようにしてＬ−フェニルアラニンを共有結合せし
めたポリ塩化ビニルチューブの血栓形成時間を測定した
ところ、４紛以上であつた。

実施例１０内径２．５ｗｔ１外径４．０、長さ１ｍのポ
リウレタンチューブを用いたほかは実施例９と同様に処
理して、表面にＬ−フェニルアラニンを共有結合せしめ
たポリウレタンチューブを得た。

このチューブの血栓形成時間を測定したところ４紛以上
であつた。実施例１１ 内径２．５ＴＩ０ｎ１外径４．０１長さ１ｍのポリビニ
ルアルコールチューブを用いたほかは実施例９と同様に
処理して、表面にＬ−フェニルアラニンを共有結合せし
めたポリビニルアルコールチューブを得た。

このチューブの血栓形成時間ゆ測定したところ４紛以上
であつた。実施例１２内径２．５？、外径４．０１長さ
１ＷＬのポリビニルアルコールチューブの内部に１，４
−ビス（２，３ーエポキシプロポキシ）ブタンの５０％
水溶液を室温で加時間循環させたのち水洗し、次いで５
％Ｌ−バリン水溶液を２４Ｊ３１間循環させたのち水洗
し、Ｌ−バリンを共有結合せしめたポリビニルアルコー
ルチューブを得た。

このチューブの血栓形成時間を測定したところ４紛以上
であつた。実施例１３ 実施例１と同様にして無水マレイン酸−メチルビニルエ
ーテル共重合体処理したナイロンチューブ内に水を充填
して２日間室温で放置した後、水を流し出した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ
   ウレタン、ポリエチレン、ポリビニルアルコールおよび
   シリコン樹脂からなる群より選ばれた高分子物質にアミ
   ノ酸を結合させた抗血液凝固性医療材料。 ２ アミノ酸がα−アミノ酸である特許請求の範囲第１
   項記載の材料。