JPH0673103A - ヒアルロン酸高分子複合体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ヒアルロン酸とアミノ基あるいはイミノ基を
有する高分子化合物とを、ヒアルロン酸のカルボキシル
基と高分子化合物のアミノ基あるいはイミノ基をイオン
複合体として結合させてヒアルロン酸高分子複合体を調
製する。このヒアルロン酸高分子複合体は高分子化合物
と結合しているために、高い保水性を維持しながら水に
対して不溶性になる。 【効果】 ヒアルロン酸を水に不溶性にして医療用高分
子材料その他の用途に使用可能にできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒアルロン酸と他の高
分子化合物との複合体及びその製造方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】ヒアルロン酸は「化１」で示す構造式を
有する天然高分子多糖類の一種であり、動物諸組織に広
く分布し、特に硝子体、ヘソの緒、関節液、皮膚、ニワ
トリのトサカなどに多く存在する生体構成物質である。

【０００３】

【化１】

【０００４】このヒアルロン酸は吸湿し易くてしかも保
水性が高いために、化粧料等に配合して肌に潤いを与え
る成分として使用する用途が実用的に開発されている。
一方、ヒアルロン酸は生体構成物質であるために人体の
生体組織に対する馴染みが良好であり、しかも上記のよ
うに保水性が高いために生体との適合性に優れており、
例えば人工血管や人工皮膚等の医療用高分子材料として
の用途を期待することができる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ヒアルロン酸
は容易に水に容易に溶解するものであり、体液に直接接
触することになる人工血管や人工皮膚等の医療用高分子
材料としてヒアルロン酸をそのまま使用することは困難
であるという問題があった。本発明は上記の点に鑑みて
なされたものであり、保水性を維持したままヒアルロン
酸を水に不溶性にして医療用高分子材料その他の用途に
使用可能にすることができるヒアルロン酸高分子複合体
及びその製造方法を提供することを目的とするものであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明に係るヒアルロン
酸高分子複合体は、ヒアルロン酸とアミノ基あるいはイ
ミノ基を有する高分子化合物とが、ヒアルロン酸のカル
ボキシル基と高分子化合物のアミノ基あるいはイミノ基
がイオン複合体をなして結合されて成ることを特徴とす
るものである。

【０００７】また本発明に係るヒアルロン酸高分子複合
体の製造方法は、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、
アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とを有
機酸の存在下で反応させることを特徴とするものであ
る。以下、本発明を詳細に説明する。ヒアルロン酸は既
述の「化１」に示す構造式を有する天然高分子多糖類の
一種であり、分子量は一般に１５０万〜２５０万程度で
ある。そして先ず、このヒアルロン酸のアルカリ金属錯
体を調製する。アルカリ金属としてはリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、ルビジウム等を用いることができ、例
えばヒアルロン酸を過剰の水酸化ナトリウムなどアルカ
リ金属水酸化物と反応させることによって、ヒアルロン
酸ナトリウムなど、「化２」の構造式で示すようにカル
ボキシル基がアルカリ金属塩基となったヒアルロン酸の
アルカリ金属錯体を調製することができる。尚、ヒアル
ロン酸ナトリウムは市販品が提供されており、市販品を
そのまま使用することができる。

【０００８】

【化２】

【０００９】一方、このヒアルロン酸と高分子複合体を
なす高分子化合物としては、アミノ基あるいはイミノ基
を有する高分子化合物が用いられるものであり、キトサ
ン、ポリアミノガラクトサミン、アルギン酸トリエタノ
ールアミン等のアミノ多糖類や、ゼラチン、カゼイン、
ケラチン、コラーゲン、ミオシン、フィブロイン等のタ
ンパク質のような天然高分子化合物を例示することがで
きる。

【００１０】そして上記ヒアルロン酸とアミノ基あるい
はイミノ基を有する高分子化合物とは、ヒアルロン酸の
アルカリ金属錯体とアミノ基あるいはイミノ基を有する
高分子化合物を有機酸の存在下で接触させることによっ
て、反応させることができる。有機酸としてはギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸など任意のものを用いることが
できる。ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体とアミノ基あ
るいはイミノ基を有する高分子化合物との配合比率は、
モル比を１：１に設定するように調整する他、必要に応
じてヒアルロン酸のアルカリ金属錯体を過剰に配合する
ようにしても、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分
子化合物を過剰に配合するようにしてよい。また有機酸
の酸濃度は、ヒアルロン酸とアミノ基あるいはイミノ基
を有する高分子化合物を溶解できる濃度以上であれば何
ら限定されるものではなく、例えばギ酸水溶液の場合は
２０重量％以上であることが好ましい。尚、ヒアルロン
酸にアミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物を
反応させてヒアルロン酸の高分子複合体を調製するにあ
たって、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合
物としては、一種類のものを単独で用いる他、複数種の
ものを組み合わせてヒアルロン酸に反応させることもで
きる。例えば、ヒアルロン酸にキトサンとコラーゲンと
を反応させてヒアルロン酸・キトサン・コラーゲンの高
分子複合体を調製したり、ヒアルロン酸とキトサンとの
高分子複合体にさらにコラーゲンを反応させてヒアルロ
ン酸・キトサン・コラーゲンの高分子複合体を調製した
りすることができる。

【００１１】ここで、アミノ基あるいはイミノ基を有す
る高分子化合物としてキトサンを例にとって、ヒアルロ
ン酸のアルカリ金属錯体と反応させる場合の一例を説明
する。すなわち、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体とキ
トサンを有機酸の水溶液中に配合して溶解させると、キ
トサンは「化３」に構造式を示すようにアミノ基が有機
酸と反応してアミノ有機酸塩となる。そしてキトサンの
この有機酸によってプロトン化されたアミノ基とヒアル
ロン酸のアルカリ金属によりアニオン化されたカルボキ
シル基とが反応し、「化４」に示すように、キトサンの
アミノ基とヒアルロン酸のカルボキシル基とがイオン複
合体として結合し、ポリイオン複合体としてヒアルロン
酸をキトサンと架橋結合させることができるものであ
る。ヒアルロン酸とキトサンとを繰り返し単位ユニット
のモル比で反応させると、各繰り返し単位のカルボキシ
ル基とアミノ基をポリイオン結合させることができる
が、ヒアルロン酸を過剰のモル比で反応させると未反応
のＣＯＯ^- によってアニオンリッチにすることができる
と共に、キトサンを過剰のモル比で反応させると未反応
のＮＨ₃ ⁺ によってカチオンリッチにすることができ
る。

【００１２】

【化３】

【００１３】

【化４】

【００１４】上記のようにしてヒアルロン酸とアミノ基
あるいはイミノ基を有する高分子化合物とをポリイオン
複合体として結合させた後に、混合溶液から水分を蒸発
させることによって、ヒアルロン酸の高分子複合体の成
形体を得ることができるものである。この混合溶液を任
意の型内に流し込んで水分を蒸発させることによって、
任意の形状にヒアルロン酸の高分子複合体を成形するこ
とができる。また混合溶液を薄く流延した状態で水分を
蒸発させることによって、ヒアルロン酸の高分子複合体
の膜を成形することもできる。

【００１５】上記の例ではヒアルロン酸のアルカリ金属
錯体と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合
物とを有機酸中に溶解して、溶液中で反応させることに
よってヒアルロン酸の高分子複合体を得るようにした
が、その他各種の方法でヒアルロン酸の高分子複合体を
得ることもできる。例えば、ヒアルロン酸のアルカリ金
属錯体の溶液とアミノ基あるいはイミノ基を有する高分
子化合物の溶液をそれぞれ調製し、これらヒアルロン酸
のアルカリ金属錯体の溶液とアミノ基あるいはイミノ基
を有する高分子化合物の溶液を接触させると、その接触
界面でヒアルロン酸のアルカリ金属錯体とアミノ基ある
いはイミノ基を有する高分子化合物は容易に反応するの
で、界面重合の手法でヒアルロン酸の高分子複合体を得
ることができる。具体的な方法としては、ヒアルロン酸
のアルカリ金属錯体の水溶液を調製し、これを流延して
膜状にし、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化
合物の有機酸水溶液をこの上に流してヒアルロン酸のア
ルカリ金属錯体とアミノ基あるいはイミノ基を有する高
分子化合物をその接触界面で反応させた後に、余分なヒ
アルロン酸のアルカリ金属錯体やアミノ基あるいはイミ
ノ基を有する高分子化合物を水洗等して除去することに
よって、ヒアルロン酸の高分子複合体の膜を成形する方
法を開示することができる。

【００１６】また、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の
水溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化
合物の有機酸水溶液とを、水中でミキサー等で激しく攪
拌混合することによって、ヒアルロン酸の高分子複合体
が水中に分散されたゾル状の液を調製することができ
る。このヒアルロン酸の高分子複合体のゾル状液は、ヒ
アルロン酸の高分子複合体が有する高い保水性のために
加熱等しない限り水分が蒸発せず、長期に亘って安定で
ある。攪拌混合が不十分であるとヒアルロン酸の高分子
複合体が水中で部分的にゲル状になって均一な液にする
ことができないので、攪拌の回転速度を高めるなどして
激しく攪拌する必要がある。そしてこのヒアルロン酸の
高分子複合体のゾル状液を任意の型内に流し込んで、加
熱等して水分を蒸発させることによって、任意の形状に
ヒアルロン酸の高分子複合体を成形することができる。
またヒアルロン酸の高分子複合体のゾル状液を薄く流延
した状態で加熱等して水分を蒸発させることによって、
ヒアルロン酸の高分子複合体の膜を成形することもでき
る。

【００１７】上記の各方法でヒアルロン酸の高分子複合
体の膜を成形することができるが、ヒアルロン酸の高分
子複合体のチューブを成形することもできる。例えば、
ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、アミノ基あるいは
イミノ基を有する高分子化合物とを有機酸中に溶解し
て、溶液中で反応させることによって既述のようにヒア
ルロン酸の高分子複合体溶液を調製し、そしてこのヒア
ルロン酸の高分子複合体溶液をガラス棒やテフロン棒な
ど円柱状の心棒の外周に付着させて乾燥した後に、心棒
から抜き取ることによってヒアルロン酸の高分子複合体
のチューブを作成することができる。ヒアルロン酸の高
分子複合体溶液を心棒の外周に付着させて乾燥した後に
さらにこの上にヒアルロン酸の高分子複合体溶液を付着
させて乾燥するという操作を繰り返すことによって、ヒ
アルロン酸の高分子複合体のチューブを任意の厚みに成
形することができる。

【００１８】また、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の
溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合
物の溶液を、心棒の外周に交互に付着させて、ヒアルロ
ン酸のアルカリ金属錯体とアミノ基あるいはイミノ基を
有する高分子化合物とをその接触界面で反応させるよう
にして、心棒の外周でヒアルロン酸の高分子複合体を生
成させることによっても、ヒアルロン酸の高分子複合体
のチューブを作成することができる。ヒアルロン酸のア
ルカリ金属錯体の溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を
有する高分子化合物の溶液を、心棒の外周に交互に付着
させて反応させる操作を繰り返すことによって、ヒアル
ロン酸の高分子複合体のチューブを任意の厚みに成形す
ることができる。

【００１９】さらに、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体
の水溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子
化合物の有機酸水溶液とを、攪拌混合することによって
既述のように調製したヒアルロン酸の高分子複合体ゾル
状液を、心棒の外周に付着させて乾燥することによって
も、ヒアルロン酸の高分子複合体のチューブを作成する
ことができる。ヒアルロン酸の高分子複合体ゾル状液を
心棒の外周に付着させて乾燥させる操作を繰り返すこと
によって、ヒアルロン酸の高分子複合体のチューブを任
意の厚みに成形することができる。

【００２０】ヒアルロン酸の高分子複合体の繊維や糸を
作成し、さらにこの繊維を用いた不織布を作成すること
もできる。すなわち、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体
の溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化
合物の溶液をそれぞれ調製し、一方の溶液中に他方の溶
液をノズルから細く導入してヒアルロン酸のアルカリ金
属錯体とアミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合
物とを接触界面で反応させることによって、湿式紡糸の
手法で繊維状にヒアルロン酸の高分子複合体を成形する
ことができる。このとき、長繊維状に成形することによ
って糸として使用することができるが、攪拌をおこない
ながら上記操作をおこなうと、ヒアルロン酸の高分子複
合体の繊維は短く切断されるために、これを抄き上げて
乾燥することによって不織布を成形することができる。

【００２１】また、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の
水溶液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化
合物の有機酸水溶液とを、攪拌混合することによって既
述のように調製したヒアルロン酸の高分子複合体ゾル状
液を用い、これを凍結乾燥することによって、連続気泡
を有するスポンジ状の多孔質体を作成することもでき
る。

【００２２】上記のようにして得られたヒアルロン酸の
高分子複合体は、ヒアルロン酸が高分子化合物と結合し
ているために、水に対して不溶性になっている。従っ
て、人工皮膚や人工血管等の医療用高分子材料として用
いることが可能になるものである。例えば上記のように
作成したヒアルロン酸の高分子複合体の膜や、不織布は
人工皮膚に、ヒアルロン酸の高分子複合体のチューブは
人工血管に使用することができる。またヒアルロン酸の
高分子複合体の糸は手術等に使用される縫合糸として用
いることができる。さらに、例えばナイロンやポリエス
テル、ポリプロピレン、ポリウレタン等の高分子材料か
らなる生体移植用の人工心臓や人工血管、血管カテーテ
ル、人工心肺、人工肝臓用チューブ、血液バイパスチュ
ーブ等の表面にヒアルロン酸の高分子複合体を被覆する
ことにより、高分子材料に抗血栓性や生体適合性を付与
することができるものである。

【００２３】また既述のようにヒアルロン酸を過剰に反
応させることによってアニオンリッチにすることができ
ると共にアミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合
物を過剰に反応させることによってカチオンリッチにす
ることができるために、イオン交換体として用いること
も可能である。さらに、ヒアルロン酸の高分子複合体で
作成した膜は親水性であるために、水−アルコール混合
溶液などから水を選択的に透過させて分離するための分
離膜として用いることができる。またこのような分離特
性を利用して血液透析用膜や、血液濾過膜、血液血漿分
離膜等として用いることもできる。

【００２４】

【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。 （実施例１）２０重量％濃度のギ酸水溶液２００ｃｃに
キトサン（株式会社ツチヨシ製：脱アセチル化度８０
％、以下の比較例・実施例でも同じ）を０．５７ｇ、ヒ
アルロン酸ナトリウム（共和醗酵工業株式会社製「ヒア
ルロン酸共和−ＨＰ」、以下の比較例・実施例でも同
じ）を１．４３ｇ配合して溶解させ、これを２５℃の雰
囲気下で２４時間攪拌することによって反応させること
によって、ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体水
溶液を得た。次にこの溶液に超音波を約１０分間照射し
て脱気した後、直径９ｃｍのガラス板シャーレの上に２
０ｇをキャストして流延し、６０℃の温度で６時間乾燥
することによって、厚み１５μｍのヒアルロン酸・キト
サンポリイオン複合体の膜を得た。このようにして得ら
れたヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体の構造式
を「化５」に示す。

【００２５】

【化５】

【００２６】（比較例１）２０重量％濃度のギ酸水溶液
２００ｃｃにヒアルロン酸ナトリウムを２．００ｇ配合
して溶解させ、後はこの溶液を用いて上記実施例と同様
にガラス板シャーレにキャストして厚み１５μｍのヒア
ルロン酸の膜を得た。次に、実施例１で得られたヒアル
ロン酸・キトサンポリイオン複合体膜と、比較例１で得
られたヒアルロン酸膜について、浸水試験及び膨潤試験
をおこなった。

【００２７】浸水試験は、各膜を２５℃の水中に浸漬す
ることによっておこなった。この結果、比較例１で得ら
れたヒアルロン酸膜は水中への浸漬直後に水に溶けて形
を成さなくなったが、実施例１で得られたヒアルロン酸
・キトサンポリイオン複合体膜は浸漬後１か月を経過す
るも変化はなく、水に不溶性であることが確認された。

【００２８】膨潤試験は、４０℃に加温した水又は１０
重量％濃度のメタノール水溶液を底部に入れた密閉容器
内の上部に各膜を吊り下げて水の蒸気や水とメタノール
の蒸気に３日間曝し、膨潤させた膜の重量と、これを恒
量になるまで減圧乾燥したときの重量をそれぞれ測定
し、 膨潤度＝膨潤膜の重量／乾燥膜の重量 で膨潤度を算出することによっておこなった。このとき
比較例１のヒアルロン酸膜と、実施例１のヒアルロン酸
・キトサンポリイオン複合体膜（キトサンとヒアルロン
酸ナトリウムの当量比５０：５０）の他に、キトサンと
ヒアルロン酸ナトリウムとを３０：７０の当量比で反応
させたヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体膜（実
施例２）、キトサンとヒアルロン酸ナトリウムとを７
０：３０の当量比で反応させたヒアルロン酸・キトサン
ポリイオン複合体膜（実施例３）、及びキトサン膜（比
較例２）を用いて試験をおこなった。結果を次表に示
す。尚、比較例１及び比較例２の膜は水の蒸気に曝すと
溶けて流れてしまい、重量測定はできなかった。

【００２９】

【表１】

【００３０】表１の結果にみられるように、実施例１，
２の膜は比較例１のヒアルロン酸膜と同等の膨潤度を有
しており、高い保水性を有することが確認される。 （実施例４）蒸留水２００ｃｃにヒアルロン酸ナトリウ
ム１．４ｇを溶解させ、この溶液に超音波を１０分間照
射して脱気することによって、ヒアルロン酸ナトリウム
水溶液を得た。また１Ｎの酢酸水溶液２００ｃｃにキト
サン２．０ｇを溶解させ、この溶液に超音波を１０分間
照射して脱気することによって、キトサン酢酸水溶液を
得た。

【００３１】一辺の長さが１８０ｍｍ、深さが１２ｍｍ
のガラス皿の上に上記ヒアルロン酸ナトリウム水溶液１
５０ｇを流延し、６０℃の温度で６時間乾燥することに
よって、ガラス皿の表面にヒアルロン酸ナトリウム膜を
作成した。次にこのヒアルロン酸ナトリウム膜の上に上
記キトサン酢酸水溶液１００ｇを膜全面に行き渡るよう
に静かに注ぎ、ガラス皿の上部をアルミニウム製フィル
ムで密封して室温下で１２時間放置し、ヒアルロン酸ナ
トリウムとキトサンとをヒアルロン酸ナトリウム膜とキ
トサン酢酸水溶液の界面で反応させた。この後、余剰の
キトサン酢酸水溶液を除去すると共に、更に水で十分に
洗浄して未反応のヒアルロン酸ナトリウム膜を溶解除去
し、さらに６０℃の温度で６時間乾燥することによっ
て、厚み２０μｍのヒアルロン酸・キトサンポリイオン
複合体の膜を得た。

【００３２】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体膜は、水に浸漬後１ヵ月を経過するも変化
はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例５）実施例４で調製したヒアルロン酸ナトリウ
ム水溶液５０ｇと、実施例４で調製したキトサン酢酸水
溶液５０ｇ及び水１００ｇをミキサーに入れ、回転数４
０００ｒｐｍで１５分間激しく攪拌することによって、
ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体液を得た。こ
のヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体液は粘度が
１３６５０ｃｐｓ（ＢＬ型粘度計：測定条件ローターＮ
ｏ４，１２ｒｐｍ，２０℃）のゾル状の均一溶液であ
り、加熱しないと水分は蒸発せずゾル状態を保持するも
のであった。

【００３３】一辺の長さが１８０ｍｍ、深さが１２ｍｍ
のガラス皿の上に上記ヒアルロン酸・キトサンポリイオ
ン複合体ゾル状液１５０ｇを流延し、室温下に２４時間
放置して脱気した後、６０℃の温度で６時間乾燥するこ
とによって、ガラス皿の表面にヒアルロン酸・キトサン
ポリイオン複合体膜を得た。次にこのヒアルロン酸・キ
トサンポリイオン複合体膜をガラス皿から剥がし取り、
これを７５重量％のメタノール水溶液中で３回洗浄した
後、６０℃の温度で２時間乾燥することによって、厚み
が８μｍのヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体膜
を得た。

【００３４】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体膜は、水に浸漬後１ヵ月を経過するも変化
はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例６）１Ｎの酢酸水溶液２００ｃｃにゼラチン
（和光純薬工業株式会社製）６ｇを溶解させ、この溶液
に超音波を１０分間照射して脱気することによって、ゼ
ラチン酢酸水溶液を得た。そしてキトサン酢酸水溶液の
代わりにこのゼラチン酢酸水溶液を使用するようにした
他は実施例５と同様にして、厚み１０μｍのヒアルロン
酸・ゼラチンポリイオン複合体膜を得た。

【００３５】得られたこのヒアルロン酸・ゼラチンポリ
イオン複合体膜は、水に浸漬後１ヵ月を経過するも変化
はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例７）２０重量％濃度のギ酸水溶液１０００ｃｃ
にヒアルロン酸ナトリウム７．２ｇ及びキトサン２．９
ｇを配合して溶解させ、これを室温下で２４時間攪拌し
て反応させることによって、ヒアルロン酸・キトサンポ
リイオン複合体水溶液を得た。

【００３６】このヒアルロン酸・キトサンポリイオン複
合体水溶液に３ｍｍ径の円柱状ガラス棒を１０ｃｍの長
さまで浸漬して外周に付着させた後に、これを引き上げ
て水平にし、ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体
水溶液がガラス棒から滴下しないようにガラス棒を軸回
りに回転させながら７０℃の温風で１０分間乾燥すると
共に冷風（室温）を１０分間当てることによって、ガラ
ス棒の表面にヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体
の薄い皮膜を形成した。この皮膜が形成されたガラス棒
を再度ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体水溶液
に浸漬し、さらにこれを引き上げて同様に乾燥すること
によって、先に形成された皮膜の上にヒアルロン酸・キ
トサンポリイオン複合体の薄い皮膜を積層し、そしてこ
の操作を５０回繰り返した。この後、７０重量％のメタ
ノール水溶液中でガラス棒を引き抜き、さらに６０℃の
温度で１時間乾燥することによって、内径が２．６ｍ
ｍ、厚みが２５０μｍのヒアルロン酸・キトサンポリイ
オン複合体のチューブを得た。

【００３７】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体チューブは、水に浸漬後１ヵ月を経過する
も変化はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例８）ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体
水溶液を用いる代わりに、実施例４で調製したヒアルロ
ン酸・キトサンポリイオン複合体ゾル状液を使用するよ
うにした他は、実施例７と同様にして内径が２．８ｍ
ｍ、厚みが３２０μｍのヒアルロン酸・キトサンポリイ
オン複合体のチューブを得た。

【００３８】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体チューブは、水に浸漬後１ヵ月を経過する
も変化はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例９）実施例４で調製したヒアルロン酸ナトリウ
ム水溶液に３ｍｍ径の円柱状ガラス棒を１０ｃｍの長さ
まで浸漬して外周に付着させた後に、これを引き上げて
水平にし、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液がガラス棒か
ら滴下しないようにガラス棒を軸回りに回転させながら
７０℃の温風で１０分間乾燥すると共に冷風（室温）を
１０分間当てることによって、ガラス棒の表面にヒアル
ロン酸ナトリウムの薄い皮膜を形成した。次にこのヒア
ルロン酸ナトリウムの皮膜を形成したガラス棒を実施例
４で調製したキトサン酢酸水溶液に３分間浸漬してヒア
ルロン酸とキトサンとを反応させ、これを引き上げてか
ら相対湿度９０％の雰囲気下でガラス棒を垂直に吊り下
げ、表面の余剰のキトサン酢酸水溶液を流し落とした。
さらにこのガラス棒を再びヒアルロン酸ナトリウム水溶
液中に３分間浸漬してキトサンとヒアルロン酸とを反応
させ、これを引き上げて相対湿度９０％の雰囲気下でガ
ラス棒を垂直に吊り下げ、表面の余剰のヒアルロン酸ナ
トリウム水溶液を流し落としてから６０℃の温度で１時
間乾燥した。以下この操作を５０回繰り返した後、実施
例７の場合と同様にしてガラス棒を引き抜いて乾燥する
ことによって、内径が２．５ｍｍ、厚みが３００μｍの
ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体のチューブを
得た。

【００３９】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体チューブは、水に浸漬後１ヵ月を経過する
も変化はなく、水に不溶性であることが確認された。
尚、このようにしてヒアルロン酸ナトリウム水溶液とキ
トサン酢酸水溶液を交互にガラス棒の表面に付着させて
ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体チューブを作
成するにあたって、ガラス棒の表面にまずキトサン酢酸
水溶液を付着・乾燥してキトサン酢酸塩の皮膜を形成し
た後にヒアルロン酸ナトリウム水溶液に浸漬するように
してチューブを作成することも可能であるが、この場合
にはキトサン酢酸塩皮膜が膨潤するために良好な結果を
得ることは困難であった。

【００４０】（実施例１０）容量２リットルのビーカー
に実施例４で調製したキトサン酢酸水溶液１０００ｃｃ
を入れ、攪拌機を用いて１２０ｒｐｍで攪拌しつつ、こ
のキトサン酢酸水溶液中に内径０．８ｍｍのノズルを通
して実施例４で調製したヒアルロン酸ナトリウム水溶液
６００ｃｃを徐々に導入することによって、ヒアルロン
酸とキトサンとが反応した繊維状のヒアルロン酸・キト
サンポリイオン複合体を得た。さらに攪拌を１２時間続
け、ヒアルロン酸とキトサンとを完全に反応させた後、
この繊維状物を蒸留水で３回洗浄すると共にさらにメタ
ノールで２回洗浄し、濾過・乾燥することによってヒア
ルロン酸・キトサンポリイオン複合体の繊維を得た。

【００４１】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体の繊維１０ｇを水１００ｃｃに均一に分散
させ、これを一辺が１２ｃｍの大きさで周囲に木枠を付
した１００メッシュのステンレス製金網を用いて繊維を
抄き上げ、７０℃の温度で６０分間乾燥することによっ
て、厚みが０．６ｍｍで通気性のあるヒアルロン酸・キ
トサンポリイオン複合体の不織布を得た。

【００４２】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体の不織布は、水に浸漬後１ヵ月を経過する
も変化はなく、水に不溶性であることが確認された。 （実施例１１）実施例５でヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体ゾル状液２５ｇを直径８０ｍｍ、深さ１２
ｍｍのテフロン製ペトリ皿に流し込み、ペトリ皿の上面
の開口をアルミニウム箔で密閉し、これを−３０℃に保
持されたフリーザーに入れて１２時間冷却することによ
って、ヒアルロン酸・キトサンポリイオン複合体ゾル状
液を凍結させた。この後、フリーザーから取り出してタ
イテック社製凍結乾燥機「ＶＤ−８０」の真空チャンバ
ーに入れ、減圧度０．０１Ｔｏｒｒ、コールドトラップ
温度−８０℃の条件で、解凍することなく６時間真空乾
燥することによって、厚み０．２ｍｍのヒアルロン酸・
キトサンポリイオン複合体の多孔質シートを得た。

【００４３】得られたこのヒアルロン酸・キトサンポリ
イオン複合体の多孔質シートは連続気泡を有するスポン
ジ状であり、水に浸漬後１ヵ月を経過するも変化はない
ために水に不溶性であるが、極めて高い保水性を有する
ものであった。

【００４４】

【発明の効果】上記のように本発明は、ヒアルロン酸と
アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とが、
ヒアルロン酸のカルボキシル基と高分子化合物のアミノ
基あるいはイミノ基がイオン複合体をなして結合されて
いるので、ヒアルロン酸は高分子化合物と結合して高い
保水性を維持したまま水に対して不溶性になり、医療用
高分子材料やその他の用途にヒアルロン酸を使用するこ
とが可能になるものである。

【００４５】また、ヒアルロン酸の高分子複合体を製造
するにあたっては、ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体
と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物と
を有機酸の存在下で反応させることによって、容易にお
こなうことができるものである。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒアルロン酸とアミノ基あるいはイミノ
   基を有する高分子化合物とが、ヒアルロン酸のカルボキ
   シル基と高分子化合物のアミノ基あるいはイミノ基がイ
   オン複合体をなして結合されて成ることを特徴とするヒ
   アルロン酸高分子複合体。
2. 【請求項２】 アミノ基あるいはイミノ基を有する高分
   子化合物は、アミノ多糖類やタンパク質のような天然高
   分子化合物であることを特徴とする請求項１に記載のヒ
   アルロン酸高分子複合体。
3. 【請求項３】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、ア
   ミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とを有機
   酸の存在下で反応させることを特徴とするヒアルロン酸
   の高分子複合体の製造方法。
4. 【請求項４】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、ア
   ミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とを有機
   酸中に溶解して反応させることを特徴とする請求項３に
   記載のヒアルロン酸の高分子複合体の製造方法。
5. 【請求項５】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、ア
   ミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とを、そ
   の接触界面で反応させることを特徴とする請求項３に記
   載のヒアルロン酸の高分子複合体の製造方法。
6. 【請求項６】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の水溶
   液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物
   の有機酸水溶液とを、攪拌混合することによってゾル状
   のヒアルロン酸の高分子複合体液を調製し、これを乾燥
   することを特徴とする請求項３に記載のヒアルロン酸の
   高分子複合体の製造方法。
7. 【請求項７】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体と、ア
   ミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物とを有機
   酸中に溶解して反応させ、この溶液を心棒の外周に付着
   させて乾燥することによってチューブ状に成形すること
   を特徴とする請求項４に記載のヒアルロン酸の高分子複
   合体の製造方法。
8. 【請求項８】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の溶液
   と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物の
   溶液を、心棒の外周に交互に付着させてその接触界面で
   反応させ、これを乾燥することによってチューブ状に成
   形することを特徴とする請求項５に記載のヒアルロン酸
   の高分子複合体の製造方法。
9. 【請求項９】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の水溶
   液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物
   の有機酸水溶液とを、攪拌混合することによってゾル状
   のヒアルロン酸の高分子複合体液を調製し、これを心棒
   の外周に付着させて乾燥することによってチューブ状に
   成形することを特徴とする請求項６に記載のヒアルロン
   酸の高分子複合体の製造方法。
10. 【請求項１０】 ヒアルロン酸のアルカリ金属錯体の溶
    液と、アミノ基あるいはイミノ基を有する高分子化合物
    の溶液の、一方の溶液中に他方の溶液をノズルから導入
    し、両者を接触界面で反応させて繊維状に成形すること
    を特徴とする請求項５に記載のヒアルロン酸の高分子複
    合体の製造方法。
11. 【請求項１１】 請求項６のゾル状のヒアルロン酸の高
    分子複合体液を凍結乾燥することによって、多孔質に成
    形することを特徴とするヒアルロン酸の高分子複合体の
    製造方法。