JPS604192B2 - イミダゾチアゾ−ル誘導体の合成方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皿糖低下のおよびノあるいは成長促進の性質を
有する化合物の合成に関するものであり、特にこのよう
な性質を有する四級の７−置換ィミダゾ〔２・１−ｂ〕
チアゾールおよび９−置換チアゾロ〔３・２−ａ〕ペン
ズィミダゾール誘導体の新しい系列の合成に関するもの
である。

本発明はィミダゾチァゾールの合成方法を提供し、ィミ
ダゾールをアルキル化剤あるいはチアゾール環形成剤と
反応させ次式（１）の化合物を生成する。この合成方法
によれば次式（１）の化合物（上記式中、 ＲＩはアルキル基「低級アルケニル基、低級アルキニル
基しフェネチル基、スチリル基、禾置換ペンジル基、あ
るいはメトキシ、メチル、フェニル、塩素原子、フッ素
原子、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで一
層換されたペンジル基あるいは塩素原子で二置換された
ペンジル基を表わし；Ｒ２は水素原子あるいは低級アル
キル基を表わし；Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、ア
ダマンチル基、フェニル基、２・４−ジメチルフェニル
基または２・４−ジメトキシフェニル基を表わし；Ｒ４
は水素原子、低級アルキル基、フヱニル基、２・４ージ
メチルフェニル基あるいは４−クロロフェニル基を表わ
し；およびＲ５は水素原子を表わし；あるいはＲ４およ
びＲ５はともにイミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール環系
の５・６−位で縮合したベンゼン環を形成し、破線はィ
ミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール環系の５一および６一
位の炭素原子間が二重結合であっても良いことを表わし
；およびＸｅはハロゲンイオンを表わし； 但しＸ９がヨウ素イオンの時ＲＩはメチル基ではない）
が与えられる。

上記式１においては７一位の窒素原子が四級窒素原子と
して示されているが、この代りに４−位の窒素原子が四
級であってもよく、その場合は７ａ−位の炭素原子から
の二重結合が７位の窒素原子のかわりに４位の窒素原子
との間に存在する。

またこれら両者の間に共鳴も存在しうる。本明細書中、
アルキル、アルケニルあるいはアルキニル基の限定に用
いた術語い低級″は直鎖あるいは枝分れ状の鎖に４つま
での炭素原子を含むことを意味する。

しかし、ＲＩがアルキル基の時は１８までの炭素原子を
含む。

例えば、メチル、エチル、ヘキシル、オクチル、ドデシ
ル、ヘキサデシルあるいはオクタデシル基でもよい。Ｒ
４およびＲ５がいつしよになって縮合ベンゼン環を表わ
す時、化合物は次式のチアゾロ〔３・２一ａ〕ペンズイ
ミダゾール誘導体である：（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
および×ｅは上記に定義した意味を有する）ＲＩがメチ
ル基で×ｅがヨウ素イオンである多数の化合物はＪ．Ｐ
ｈａｒｍ．ＳｏＣ、Ｊａｐａｎ、１９３７、５７、１０
５０、Ｃｈｅｍ．控ｒｉｃｈｔｅ，１９５５ ８８、１
１０９およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７
、７玖５７１１に記載されているが、これらの化合物は
対応する三級の窒素塩基の特徴を示すためのメチオジド
として記載されているのみであって、その用途は記載さ
れていない。

本発明者らは本発明の化合物がいろいろな動物の組織に
おいてピルビン酸酸化を阻害する作用を有することを発
見し、その結果、鶏、豚、羊および牛のような動物にお
いて成長促進剤あるいは、食物変換効率の増加剤および
肉の品質を改良するものとして有用であることを見出し
た。

またＲＩがアルキル、低級アルケニルあるいは低級アラ
ルケニル基である化合物以外の化合物は糖尿病患者の治
療に皿糖低下剤として有用であることを発見した。特に
血糖低下剤として有効な化合物はＲＩが置換もしくは未
置換ペンジル基、フェネチル基又はスチリル基、Ｒ２が
水素原子あるいは低級アルキル基、Ｒ３が水素原子、低
級アルキル基あるいはアダマンチル基、Ｒ４が水素原子
、低級アルキル基、フェニル基「 ２・４ージメチルフ
ェニルまたは４ークロロフェニル基およびＲ５が水素原
子を表わすか、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になって
緒合ベンゼン環を形成するものである。特にこの目的に
望まれる化合物は：‘ａ｝ ＲＩがペンジルあるいは核
が置換されたペンジル基を表わすもの；‘ｂ）Ｒ２が水
素原子、Ｒ３が低級アルキルあるいはアダマンチル基お
よびＲ４およびＲ５がそれぞれ水素原子を表わすもの；
‘ｃ｝ Ｒ２が水素原子、Ｒ３が低級アルキル基を表わ
し、Ｒ４およびＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環を形
成するもの：あるいは｛ｄ｝ Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が
それぞれ水素原子でＲ４がペンジルあるいは２・４ージ
メチルフエニルまたは４ークロロフェニル基であるもの
である。これらのうち特に好適な化合物はＲＩがペンジ
ルあるいはクロロベンジル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３が
メチル基およびＲ４とＲ５がそれぞれ水素原子のもので
あり、例としては７ーベンジル−３ーメチル−ィミダゾ
〔２・１一ｂ〕チアゾＩＪゥム塩、対応する５・６−ジ
ヒドロ化合物および対応する７一ｏークロロベンジルお
よび７−ｐークロロベンジル化合物である。他の特に好
適な化合物は６−フヱニル−７ーベンジルーイミダゾ〔
２・１−ｂ〕チアゾリウム塩および対応する（２・４ー
ジメチルーフェニル）化合物、３−アダマンチルー７ー
ベンジル−５・６−ジヒドローイミダゾ〔２・１一ｂ〕
チアゾリウム塩および９−ペンジル−３ーメチルーチア
ゾロ〔３・２一ａ〕ペンズイミダゾリウム塩である。好
適な塩は塩化物である。成長促進剤および食物変換効率
および肉の品質を改良するものとしてその使用に好適な
化合物はＲＩが長鎖ァルキル基、すなわち１２乃至１８
の炭素原子数のアルキル基であることを見出した。

この種類の特に好適な化合物はＲＩがｎーヘキサデシル
またはセチル基、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がメチル基、Ｒ
４とＲ５がそれぞれ水素原子であり、５‐および６−位
の炭素原子間は一重結合である化合物で、例としては、
７一ｎ−へキサデシル−３ーメチルー５・６ージヒドロ
ーイミダゾ〔２・１−ｂ〕チアゾリウム塩であり、特に
臭化物が好適である。この目的に対し他の好適な化合物
はＲＩが置換もしくは未置換ペンジル基、フヱネチル基
またはスチリル基、Ｒ２が水素、Ｒ３がメチルおよびＲ
４とＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環を形成するチア
ゾロ〔３・２一ａ〕ペンズイミダゾリウム化合物である
ことを見出した。

特に９ーベンジルー３ーメチルーチアゾロ〔３・２一ａ
〕ペンズイミダゾＩＪゥム塩、特に臭化物、あるいは対
応するｍ−トリフルオロベソジルおよび９一ｐーシアノ
ベンジル譲導体が好適である。本発明の化合物は、次式
０： の化合物を、次式；〔ＲＩ−ハロゲン〕で表わされるハ
ロゲン化合物で処理することにより式１の四級ハロゲン
化物塩として容易に合成することができる。

なお上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式
１で定義した意味を有する。その後、このような塩は他
の生物学的に受容できる塩にもし所望ならば従来の方法
により置換できる。前記ハロゲン化物での処理は構造式
ロの化合物を遊離塩基としてもしこのハロゲン化物が液
体ならば、ハロゲン化物に溶解または懸濁して行なって
もよく、あるいは極性溶媒（例としてはアセトニトリル
、あるいはジメチルホルムアミドがある）に溶解あるい
は懸濁し、そしてその後ハロゲン化物を加えそして室温
で反応あるいはもし溶媒が存在するならばその溶媒の還
流温度までの温度で２独特間以内加熱することにより、
例えば室温あるいは還流温度で１曲時間、加熱すること
により都合良く遂行できる。必要な軌ま反応混合物を−
ｌｏｏ○位の低い温度まで冷却すると望まれる生成物が
固体として分離する。それを炉遇し、生成物を溶解しな
い洗液例えば石油エーテルで洗浄する。適当な溶媒（例
えばエタノール−酢酸エチルェステル）からの再結晶に
より純粋な生成物を与える。出発物質として使用される
構造式ロの化合物は既知の化合物であるかあるいは文献
に記述されたものと類似の方法により容易に合成される
。

例えば次式Ｗ：の２−チオイミダゾールあるいはペンズ
イミダゾールと構造式：Ｒ２ＣＨ（ｈａｌ）ＣＯ．Ｒ３
のＱ−ハロ−アルデヒドあるいは−ケトンとの反応であ
る。

たとえば５・６ージヒドローイミダゾ〔２・１−ｂ〕チ
アゾール化合物の合成は以下の文献に記載されている；
Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｗｏｏｄｇｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、１９５５、２９４３：ｄｅ Ｓにｖｅｎｓ
お よ びＨａｌａｍａｎｄａｒｉｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＭ．１９５７、７９、５７１０：Ｆｅｆｅｒ
ａｎｄ Ｋｉｎｇ、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１
、２０８２＆ あるいは米国特許第２９６９３６ｙ号；
一方イミダゾ〔２・１−ｂ〕チアゾール（化合物中５・
６ーニ量結合が存在するもの）およびチアゾロ〔３・２
一ａ〕ペンズィミダゾールの合成は以下の文献に記載し
てある：Ｔｏｄｄｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔ
ｅ 、 １９３６、 ６９、 ２１７；Ｋｏｎｄｏ ａ
ｎｄＮａ鱗ｓａｗａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ
ａｎ、１９３７、５７、１０５０；Ｋ竃ｃｋｈａｆｅｎ
お よびＫｒｏｈｎｋｅ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ
、１９５５、８８、１１０９；ｌｗａｉ ａｎｄＨｉｒ
ａｏｋａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ山１（Ｔ。ｋｙｏ
）、１９６４、１２、８１３；あるいは英国特許第１０
４３４８ｙ号および１０７０１３９号。生物学的に受容
可能な陰イオンＸｅは、ハロゲン化物イオン（塩化物、
臭化物およびよう化物）に付け加えて、他に硫酸塩、重
硫酸塩、りん酸塩、酸性りん酸塩、酢酸塩「 マレィン
酸塩、フマル酸塩、しゆう酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、サツカラート、ｐートルェン
スルホン酸塩、およびパーモェート〔４・４′ーメチレ
ンビス（３ーヒドロキシ−２−ナフトエ酸）の塩〕を含
む無毒性無機あるいは有機酸の陰イオンを含む。

人間の治療への使用の場合、本発明の化合物はそのまま
で投薬されてもよいが、通常計画された順序の投薬およ
び基本的な調剤上の慣用手段に関して選択された薬学上
の担体との混合物の形で投薬される。

例えば、本発明の化合物はでんぷんあるいはラクトース
のような賦形剤を含む錠剤の形で、あるいは単独でカプ
セルの形あるいは賭形剤との混和物で、あるいは香味剤
や着色剤を含むェリキシルや懸濁液の形で経口的に投薬
される。また非経口的に注射されることもある。例えば
筋肉注射あるいは皮下注射である。非経口的な投与の場
合には他の溶質、例えば、溶液を等張にするのに十分な
塩やグルコースを含む無菌の水溶液の形でよく使用され
る。このようにして本発明は製薬上許容できる坦体とと
もに化合物１を血糖低下のために有効な量で含む皿糖低
下の医薬組成物を供給する。

人間の治療に効能のある投薬を決定する際に動物試験の
結果から予測することが一般的であり、動物試験での効
果と人間への投薬の間には相関関係があると推定されて
いる。

標準の対照薬剤が市販品として入手できる時には、人間
に対する臨床的効果を試験すべき薬剤の投与量はいまい
ま動物試験における標準薬剤との効果の比較により決定
される。例えば８一フェネチルビグアニド（フェンホル
ミン）は標準の血糖低下剤として採用され１日に５０乃
至１５０雌の割合で人間に投与される。本発明の化合物
が動物試験において８−フェネチルビグアニドもこ比較
されうる皿糖低下活性を有するならば同様の投与量が人
間に同機の作用を与えると推定することは合理的である
。また同様に本発明の化合物が８一フェネチルビグアニ
ドよりも動物試験で低い、または高い活性を有するなら
ば、人間においてそれぞれより少ない、またはより多い
投与が必要とされるだろう。あきらかに、医者は特定の
個人に対してはもっとも適当な投与量を決定し、その量
は病気の徴候の性質および程度そして投与すべき特定の
薬剤の薬理学的性質と同機に特定の患者の年令、体重お
よび感受性によって変化する。

一般には少量の投与を初期に行い、適量水準が決定され
るまで投与量を序々に増大する。組成物が経口投与され
る時には、非経口的に少量投与して得られるのと同じ効
果を得るにはより多量の活性成分の投与が必要とされる
ことがいよいよ起る。

前記の因子を十分考慮して、本発明の化合物の有効な一
日の投与量は人間の場合平均５０乃至６００の９／日で
、好ましくは５０乃至４００Ｍ／日を一回または数回に
わたり投与するか、または体重当たり０．０７乃至０．
６のタ′ｋｇ投与するのが人間の糖尿病質の皿糖量を低
下するのに有効であることが明白となった。

これらの数値が標準的であり、もちろんより多量あるい
はより少量の投与範囲が適切である個々の場合もありう
る。成長促進剤あるいは動物における食物変換効率ある
いは肉の品質の改良剤として使用する場合には、本発明
の化合物は一般的に動物の食物または飲料水の形で投与
される。

取扱いの便宜のために化合物は普通石灰石またはかきの
殻の粉末または他の食餌成分のような不活性な希釈物と
混合された濃度で販売されている。本発明の化合物は食
物１トン当たり１乃至５００タあるいは、飲料水１そ当
たり１乃至５００の９、または食物あるいは飲料水との
混合物の場合はこれに対応する高い水準の濃度で使用さ
れることが望ましい。このようにして本発明は構造式１
の化合物を含む動物の食物や飲料水、または構造式１の
化合物を含む濃厚物を提供し、そしてまた構造式１の化
合物の有効な量を動物に投与して、動物の成長、食物変
換効率あるいは肉の品質を改良する方法を提供するもの
である。

以下の実施例は本発明に従う化合物の製造を説明する：
実施例 １７ーセチル−３ーメチルー５１６ージヒドロ
ーイミダゾ〔２・１−ｂ〕チアゾリウム ブロミド３ー
メチルー５・６−ジヒドローイミダゾ〔２・１−ｂ〕チ
ァゾール（４８５９の塩酸塩を州−苛性ソーダ溶液によ
り塩基化して生成）をアセトニトリル（６リットル）に
懸濁し、そして臭化セチル（９４９夕）を加えた。

この溶液を一晩（１６時間）還流し、そして、一１０ｑ
０まで冷却すると固体が分離したのでこれを炉過し石油
エーテル（ｂｐ４０′６０）で洗浄した。エタノールを
２０％含む酢酸エチルェステルから再結晶し白い結晶状
固体（８４０夕）、融点１０８一１１０ｑＣを得た。元
素分析は半水和物であることを示し、これはカールフィ
ッシャー法により実証された。元素分析： 実測値：Ｃ、５８．２４％：日、９．２３％：Ｎ、６．
２４％計算値Ｃ留日４１ＢｒＮ２Ｓ‐豪２０：Ｃ、５８
‐，２％；日、９．３１％；Ｎ、６．１６％実施例 ２ ７ープロ／ゞルギルー３−メチル一５・６ージヒドロー
イミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾリウムブロミド実施例１
と同じ塩基（１４夕）と臭化プロパルギル（１２夕）を
無水アセトニトリル（１６０の‘）に溶解し一晩（１曲
時間）放置した。

その後この溶液を少量になるまで蒸発し、分離した固体
を炉週により分離した。アセトニトリル／酢酸エチルェ
ステルの混合溶媒より再結晶し２１夕の生成物を得た。
融点２０７−８００。元素分析： 実測値：Ｎ、１０．５％：Ｂｒ、３１．２％計算値 Ｃ
９日，．ＢｒＮ２Ｓ：Ｎ、１０．８％；Ｂｒ、３０．９
％実施例 ３なし、し２７ 以下の化合物を適当に贋検した５・６ージヒドローィミ
ダゾ〔２・１−ｂ〕チアゾールおよび適当なＲＩ−ハロ
ゲン化合物より実施例１に記述した一般的方法により合
成し、同じハロゲン化物塩として単離した：表ｌ 表 １（続） ※ ２‐アダマンチル 実施例 ２８ないし３６ 以下の化合物を適当に置換したィミダゾ〔２・２５１一
ｂ〕チアゾールおよび適当なＲＩーハロゲン化合物から
実施例１の方法により合成し同じハロゲン化物塩として
単離した。

表 □実施例 ３７ないし４０ 以下の化合物を、適当に置換したィミダゾ〔２・１一ｂ
〕チアゾールおよび適当なＲＩーハロゲン化合物より実
施例１の方法により合成し、同じハロゲン化物塩として
単離した。

表ｍ 実施例 ４１ ３−メチル−７−ペンジルーイミダゾ〔２・１−ｂ〕チ
アゾリウムクロリド洲の苛性ソゥダ溶液中でスラリーに
したアンバーライトＩＲＡ−４００のカラム１″×２０
″を作った。

カラムをイオン交換水で洗浄した後、５０地の水に５．
０夕の３ーメチル−７−ペンジルイミダゾ〔２・１一ｂ
〕チアゾリウムブロミドを含む溶液を添加した。一緒に
した溶出液を２００机‘の洲の塩酸で処理し、そして濃
縮乾固した。結晶化した生成物をさらにァセトニトリル
−酢酸エチルェステルから再結晶することにより精製し
１．２２夕の生成物を得た。融点１５２−１５５００同
様の方法で他の実施例で合成した四級の臭化物を塩化物
に変換できる。

実施例 ４２なし、し５４ 以下に記した化合物を「実施例１の一般的方法により溶
媒ジメチルホルムァミド中適当に置換したチアゾロ〔３
・２−ａ〕ペンズイミダゾールおよび適当なＲＩ−ハロ
ゲン化合物を蒸気裕上１００ｏに２０分間加熱すること
により合成し、ハロゲン化物塩として単離した。

表Ｎ ※ 元素分析は一水化物に対してである。

本発明の化合物の血糖低下の試験は１群８匹の１８なし
、し２４時間絶食したハートリイ（斑ｒｔｌｙ）雄モル
モットを使用する基本的な方法により遂行された。

血液の試料はペントバルビタール麻酔をされた動物から
心臓穿刺により供給された。８匹のそれぞれの動物に食
塩水に含まれる試験化合物１０乃至１００の９／ｋ９（
体重）量を腹腔内投与した。

血液の試料は投薬後１、２および４時間後に採取され、
そして静脈血は食塩水で希釈され自動分析器により血糖
量の分析が行われた。試験化合物の活性は同様に食塩水
のみを投与した８匹の対照の動物の皿糖量と比較した時
１、２および４時間後の血糖を低下するパーセントで表
わされる。本発明の化合物の成長促進剤および食物変換
効率を増加する試薬および肉の品質を改良する試薬とし
ての活性を試験する場合に、最初に生後７２日のひよこ
に餌の中に化合物】０乃至５０の９／ｋ９の投薬量を入
れて施す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、 Ｒ＾１はアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
   ル基、フエネチル基、スチリル基、未置換ベンジル基、
   あるいはメトキシ、メチル、フエニル、塩素原子、フツ
   素原子、トリフルオロメチル、シアノもしくはニトロで
   一置換されたベンジル基あるいは塩素原子で二置換され
   たベンジル基を表わし；Ｒ＾２は水素原子あるいは低級
   アルキル基を表わし；Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル
   基、アダマンチル基、フエニル基、２・４−ジメチルフ
   エニル基または２・４−ジメトキシフエニル基を表わし
   ；Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、フエニル基、２
   ・４−ジメチルフエニル基あるいは４−クロロフエニル
   基を表わし；およびＲ＾５は水素原子を表わし；あるい
   はＲ＾４およびＲ＾５はともにイミダゾ〔２・１−ｂ〕
   チアゾール環系の５・６−位で縮合したベンゼン環を形
   成し、破線はイミダゾ〔２・１−ｂ〕チアゾール環系の
   ５−および６−位の炭素原子間が二重結合であつても良
   いことを表わし；およびＸ■はハロゲンイオンを表わし
   ； 但しＸ■がヨウ素イオンの時Ｒ＾１はメチル基ではない
   ）で示されるイミダゾチアゾールの合成方法において、
   一般式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は上記で
   定義したと同じ意味を有する）で示される化合物を一般
   式：Ｒ＾１−ハロゲン（ここでＲ＾１は前記定義通りで
   ある）の化合物と反応させて一般式（I）においてＸ■
   がハロゲン陰イオンである四級ハロゲン化塩を生成し、
   所望ならば上記の塩を他の生物学的に許容される塩にか
   えることを特徴とする方法。