JPS60233010A - 脂溶性医薬または必須栄養素の透明ミセル化溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は医薬、ビタミンおよび必須栄養素の処方に関す
る。更に詳細には、本発明はヒトの摂取用の水または飲
料に添加しても透明であム消化系統からの必須栄養素の
吸収を増進する脂溶性必須栄養素の実質的に透明な水性
処方に関する。

先行技術の簡単な説明 ヒトや動物の健康管理に関する栄養補強剤として用いら
れる脂溶性ビタミンおよび必須栄養素の処方は当該分野
においてよく知られている。

ヒトの摂取を意図した栄養補強剤として許容されるため
には、かかる処方剤は適当においしくなければならない
。更に、消化系統から脂溶性ビタミンまｆｃｔＩ′ｉ必
須栄養素を吸収させることもでき、好ましくは促進する
ものでなければならない。

最も簡単な脂溶性必須栄養素の処方は単に食用油担体媒
体中に栄養素を含有しているだけである。

これらの処方の不利な点は、ろまりおいしくないこと、
およびヒトの消化系統で比較的栄養素の吸収が悪いこと
である。

ビタミンＡ、ＤおよびＥの様な脂溶性ビタミンならびに
必須脂肪酸およびベータ・カロチンの様な脂溶性必須栄
養素等はまた、先行技術において水溶液性担体媒体中で
も提供されて来た。しかし、これらの先行技術の処方剤
は、水に不溶の油滴を含有しているか、または実質的に
光学的に均一になり得ない程の大きなミセルを含有する
かの何れかであるので濁っている。濁ったわるいは不均
一な栄養剤は消費者の立場からみて透明溶液より好まし
くないことは当然である。従って、食品補強剤、ビタミ
ンおよび関連産業では脂溶性ビタミンおよび他の必須栄
養素の実質的に透明で実質的に均質な水性処方を作り出
すため長い間努力がはられれて来た。さらに食品補強剤
、ビタミンおよび関連産業ではヒトの消化系統での吸収
特性が向上した処方を提供するための努力が長い間なさ
れてきた。本発明は先行技術が長い間追求してきたこれ
らの目的の双方とも満たすものである。

発明の概要 本発明の一つの目的は、摂取前に水性飲料に加えても実
質的に透明で均質で全く混濁を生じない脂溶性ビタミン
、必須栄養素、非水溶性薬剤および医薬剤等の水性処方
を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、消化管からのビタミン、栄
養素、薬剤または医薬の吸収を増進させる脂溶性ビタミ
ン、必須栄養素、非水溶性薬剤、医薬等の処方を提供す
ることでおる。

これらの目的お工び本発明の他の目的ならびに　１利点
は、ビタミン、栄養素または薬剤が約２ミクロンまたは
それ以下のミセルの形で水性担体中に分散している１種
またはそれ以上の脂溶性ビタミン、必須栄養素または薬
剤の処方により達成されるＯ 本発明の処方または組成物はポリエトキシ化ヒマシ油と
脂溶性ビタミン、必須栄養素または薬剤を、医薬上許容
される水相容性ポリオールと共に混合して、非水性相を
得るととに工り得られる。

該非水性相を少なくとも６０℃まで加温し、主　□とし
て水からなり所望により保存剤を含んだ水性相を、攪拌
しながら、少なくとも温度６０℃を保ちながら、徐々に
加える。得られた混合物を冷却し、その後所望により水
性希釈剤お工び矯味矯臭剤で希釈する。

別法として、熱感受性脂溶性必須ビタミン、栄養素、薬
剤または医薬たとえばベータ・カロチンまたはハープ・
オイル（スコルジニン（ｓｃｏｒｄｉｎｉｎ）を含有す
る無臭のガーリック油等）をポリエトキシ化ヒマシ油お
よび医薬上許容されるポリオールまたはレモン・スピリ
ッツの様な矯味矯臭剤あるいは両方と混合することにエ
フ実質的に透明なミセル化溶液が得られる。

以下本発明の特徴、他の目的および利点をさらに詳しく
説明する。

好適な具体例の簡単な説明および実施例以下本発明の好
適な具体例について記載する力ζ本発明の精神を逸脱し
ない範囲で種々の変形を加えることができ、それらも本
発明範囲のものである。

本発明によれば、１種またはそれ以上の脂溶性ビタミン
、必須栄養素ま′ｆｃＩ／′ｉ脂溶性薬剤もしくは医薬
の水性処方または溶液が得られる。該水性処方または溶
液は実質的に透明かつ均質で、濁っておらず、また非水
性の油滴や固体粒子を含有していない。

本発明によって町溶化される脂溶性ビタミンはｄ−アル
ファ・トコフェロール（ビタミンＥ）ならびにビタミン
Ｅ活性を有するその製薬上許容される誘導体（例えば、
ｄ゛−アルファ・トコフェリル・アセテート、他のｄ−
アルファ・トコフェロールのエステル等）、レチノール
（ビタミンＡ）ならびにビタミンＡ活性を有するその製
薬上許容される誘導体（例えばレチノールのパルミチン
酸エステルおよび他のエステル等）およびカルシフェロ
ール（ビタミンＤ）およびビタミンＤ活性を有するその
製薬上許容される誘導体または前駆物質を包含する。

本発明によって水性担体に町溶化される他の脂溶性必須
栄養素にはシス・リノール酸、アルファならびにガンマ
・リルン酸の様な必須脂肪酸、リノール酸エチルの様な
エステル化しているアルコールが短いアルキル鎖を有す
るある種の必須脂肪酸エステル、ならびにマツヨイグサ
油、魚油およびサフラワー油等の医薬上許容される天然
の必須脂肪酸源が包含される。

ベータ・カロチンおよびスコルジニシを含有するガーリ
ック油の様なある種のハープ・オイルは、本発明に従っ
て可溶化される重要な脂溶性医薬剤゛　強剤の別の例で
ある。前記の脂溶性ビタミン、必須栄養素、薬剤および
関連した製薬上活性な化合物の例をまとめて、以下、総
括的に脂溶性必須栄養素と称する。

かくして、本発明によれば、脂溶性必須栄養素または脂
溶性医薬剤の実質的に透明でかつ実質的に均質な溶液が
、脂溶性必須栄養素を含有する適当な非水性相を調製し
、ついで、高温で水性希釈剤と徐々に混合する方法にエ
フ得られるこ、とが判明した。

更に詳細には、この方法においては、１種またはそれ以
上の脂溶性必須栄養素をポリエトキシ化ヒマシ油の様な
医薬上許容される乳化剤およびグリセロールまたはジエ
チレングリコールの様な医薬上許容される水相容性ポリ
オールと混合する。

脂溶性必須栄養素、ポリエトキシ化ヒマシ油お工びポリ
オール、好ましくはグリセロールの混合物は通常室温で
すでに均質な非水性相を形成するか、または約６０℃あ
るいはそれ以上の温度に加熱すると均質になる。

１単位重量の必須栄養素当り、約２〜６単位重量のポリ
エトキシ化ヒマシ油および約１〜２単位重量のグリセロ
ールを用いて非水性相を調製する。

本発明の新規な処方の調製においては、非水性相を、つ
いで、少なくとも５５℃、好ま１．＜は約６０℃、最も
好ましくＦｉ８５〜９０℃まで加熱する。

本発明の方法の重要な特徴は、水性相を、連続的に攪拌
している非水性相に、非水性相および水性相の混合物を
高温に保ちながら徐々に添加することである。これは、
攪拌非水性相に徐々に添加するべき水性相自体を加熱し
、高温に保つことにより、もつとも好適に達成される。

好ましくは、該水性相を約６０〜８０℃に加熱し、非水
性相に徐々に添加する間、この温度範囲に保持しておく
。

非水性相に水性相を添加する間、非水性相を攪拌し、温
度を約８０〜１００℃に加熱し、維持すると、通常量も
良い結果が得られる。

非水性相への水性相の添加は比較的ゆつくりしている。

本発明によると、該水性相は典型的には主として水から
なり、比較的少量の安息香酸ナトリウムの様な医薬上許
容される保存剤を含有する。

１単位重量の非水性相当り、この工程で典型的に約０．
８〜１．５単位重量の水性相を添加する。さらに、添加
は通常約１時間またはそれ以上の時間を要する。

前記の工程で非水性相に加えられる水性相は、矯味矯臭
剤およびエチルアルコール等のアルコール類を含有して
もよい− 前記の添加工程を完了した後、混合物を、更にゆっくり
と攪拌し、空気の混入を最少とし、３５℃またはそれ以
下の温度に冷却する。本発明に従って調製された組成物
または処方剤は冷却工程において温度が３５℃に達する
までに単一の透明な均質相となる。本発明に従って調製
される大部分の組成物について、冷却はゆっくりと行な
う・例エバ、ａ−フルファ・トコフェロールアセテート
の処方（詳細は実施例ＩＶｃ記載）ｔｒｉ約６０℃から
３０℃まで約３時間かけて冷却する。

本発明の処方薬および組成物は所望にニジさらに水、水
性アルコール溶液お工び矯味矯臭剤等の希釈剤を含有し
てもよい。さらに、該組成物のｐ■は適切な医薬上許容
される酸（例えばクエン酸など）または緩衝剤で調節で
きる。水の様な希釈剤および酸または緩衝剤は好ましく
は冷却工程後の組成物に３０℃またはそれ以下の温度で
添加する。

ある場合には、希釈剤および緩衝剤を冷却工程後に添加
することが重要で、そうしないと、組成物は濁ったまま
であるかまたは濁ってくる。

本発明に従って調製されたある種の処方剤または組成物
の場合、冷却工程を急速に行なう必要がある（例えば、
後記実施例５．必須栄養素の処方剤の調製など）。

さらに、ベータ・カロチンおよびガーリック油（温度感
受性活性成分スコルジニンを有する）の様なある種の温
度感受性脂溶性必須栄養素または栄養補強剤も本発明に
従って処方される。これらの場合、ベータ・カロチンと
ポリエトキシ化ヒマシ油の混合物を加熱することは絶対
避けなければならない。かえって、混合物を、空気中の
酸素にさらされるのを最小限にして比較的長時間攪拌す
る。その後、矯味矯臭剤の水性アルコール抽出液、たと
えばレモン・スピリッツＵ、Ｓ、Ｐ、あるいはポリオー
ルまたは両方を添加すると、実質的に透明な（わずかに
不透明な）溶液が得られる。

本発明で乳化剤として用いられるポリエトキシ化ヒマシ
油は商業的に入数可能である。例えばＢＡ８Ｆアクチェ
ンゲセルシャフト（ＢＡ８ＦＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌ
ｓｃｈａｆｔ、　Ｌｕｄｗｉｇｅｃｈａｆｔｅｎ、　Ｗ
ｅｓｔＧｅｒｍａｎｙ　）からは商品名クレモ７オ７Ｅ
Ｌ（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥＬ　）、またＧＡＦコーポレ
ーション（ＧＡ　Ｆ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｎ、
Ｙ、）からは商品名エマルフォアＥ　Ｌ　（ＥＭＵＬＰ
ＨＯＲＥＬ　）で販売されている。

本発明に従って調製しためる種の処方剤においては、こ
れらの商品のいずれかを用いて比較的良い結果が得られ
る。このことは以下の実施例で示される。

クレモフオアＥＬおよびエマルフォアＥＬの規格を第１
ａ表、第１ｂ表にそれぞれ示す。

第１ａ表 クレモフオアＥＬの性質 ２５℃における粘度（Ｈｏｐｐｌｅｒ）　７００〜８５
０　ｃＰ′２５℃における密度　１．０５〜１．０６１
１／ｍ１２５℃における屈折率　約　１．４７１ケン化
価、ＤＩＮ　５３４０１　６５〜７０□ヒドロキシル価
、ＤＧＦ　Ｅ−ＩＩＩ　３ｃ（５５）　６５〜７８ヨー
素価（Ｋａｕｆｍａｎ）　２８〜３２酸価　２ 水分含量（Ｋ、Ｆｉｓｃｈｅｒ）　３％１０チ水溶液の
ｐｎ値　６〜８ 第１ｂ表 エマルフォア　ＥＬ−６２０ＥＬ−７１９化学組成　ポ
リオキシエチ　ポリオキシエチル化ヒマシ油　ル化ヒマ
シ油 ＣＴＦＡ名　ＰＥＧ−３Ｑヒマシ油　ＰＥＧ−４０ヒマ
シ油活性成分含量　１００％体質的）９６％（最低）水
分含量（代表■　０．５チ　３．５チ第１ｂ表（つづき
） 物理的形状 ０℃　不透明、黄褐色　淡白色、ロウ状非常に粘性のめ
　の固体 る液体 ２５℃　透明、淡褐色の　透明黄色液体液体 １００℃　２５℃と同じ、但 し粘性は低い １０％水溶液の　透明　透明 外観（２５℃） 色　黄色〜淡褐色　緑黄色〜コノ１り色ワニス色級　最
高５　最高４ 臭　やや油っぽい臭い　油っぽい臭い 粘度（２５℃）６００〜１０００ｃｐｓ　５００〜８０
０ｃｐｓ比重（２５℃）　１．０４〜１．０５　１．０
６〜１．０７密度（２５℃）８．７〜８．８４！ｂ／ｇ
ａ＃　８９〜９．０１Ｖｇａｌ引火点（ＡＳＴＭ法）２
９１〜２９５℃　２７５〜２７９℃燃焼点（Ａ８’１Ｍ
法）３２２〜３２６℃　３２８〜３３２″Ｃ第２表に本
発明に従って調製した組成物ま７ＩＣは処方剤の実施例
における構成成分の重量比を示す。

矯味矯臭剤に加えて、水溶性ビタミンおよび必須栄養素
、例えばチアミン塩酸塩、リボワラビシ−５−リン酸塩
、ナイアシンアミド、ｄ−パンテノール、アスコルビン
酸、ピリドキシン塩酸塩、シアノコバラミシ、葉酸およ
びｄ−ビオチンなども本発明の処方剤または組成物に含
有させることができる。従って、本発明によれば、単一
の美味で光学的に透明な水性処方剤において１種または
それ以上の脂溶性ビタミンおよび実質的に全ての水溶性
のビタミンを提供することが可能となる。

該脂溶性必須栄養素は、本発明に従って約２ミクロンま
たはそれ以下の大きさのミセルで可溶化される。最終調
製物が濁らないように脂溶性ビタミンおよび栄養素の濃
度の上限を設ける。本発明に従ってアルファ・トコフェ
ロールから調製される処方剤のビタミンＥ活性の上限は
処方剤１づにつき約２００国除重位（１，Ｕ、）である
。ビタミンＡ（パルミチン酸しチニルより調製）活性の
上限は処方剤ｌ　ｎｄｌ　Ｉｃ　ツき約１４００００１
．Ｕ、でろる。

脂溶性ビタミンでらるビタミンＥお工びビタミン八両方
を含有する処方剤におけるビタミンＡおよびビタミンＡ
活性の上限は、もちろん各構成成分の比率に依存する。

本発明の処方剤は化学的に安定で、長期間、脂溶性ビタ
ミン活性の顕著な損失もみられず、光学的に透明かつ均
質な状態を保つことが経験的に判明した。

しかし、おそらく最も重要なことは・ヒトおよび動物の
健康管理の観点から、先行技術の「乳化した」および「
オイル・ベースの」ビタミンＥお工びＡ処方剤に比べて
、正常なヒトにおいて本発明の処方剤からのビタミンＥ
お工びＡのとりこみが明らかに向上していることが実験
により実証された。

より詳細には、第３表に、５００１．Ｕ、のビタミンＥ
が、それぞれ先行技術のオイル・ベースの処方剤、先行
技術の乳化処方剤および本発明の処方剤の形態で、正常
なヒトにより吸収された４時間後、８時間後、２４時間
後のヒト血漿ビタミンＥレベルのベース・レベルニ対す
る増加（マイクロそルＡ血漿）を示す。第３表に示すご
とく、本発明の処方剤は、摂取後４．８および２４時間
で先行技術の乳化処方剤の各々２．２倍、１．９倍およ
び２．７倍の血漿ビタミンＥレベルヲ与よる。

第４表には第３表と同様の方法で、先行技術の１オイル
・ベース」の処方剤、先行技術の乳化処方剤、本発明の
処方剤で５０．０００１．Ｕ、のビタミンＡ６経ロ摂取
した後４時間および８時間の正常なヒトにおける血漿ビ
タミンＡレベルを示す。第４表に示すごとく、本発明の
処方剤摂取後４時間および８時間の血漿ビタミンＡレベ
ルは、先行技術の乳化処方剤摂取後のものニジ、それぞ
れ２．１倍および２．４倍高くなることが明らかになっ
た。

当業者に明らかなごとく、これらの重要な脂溶性栄養素
の血漿レベルの向上は、おそらく消化未−からの栄養素
の吸収が増加または向上することによるものでめる。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない・第３表 ベース・ラインに対する血漿ビタミンＥレベルの増加（
μｌＴｌ０Ｉ／１１１１） 先行技術　先行技術　本発明 〃　８時間後　４．５　８，２　１６．０〃１２時間後
　２．５　４．５　１２．５第４表 ベース・ラインに対する血漿ビタミンＡレベルの増加（
μｍｏｌ／づ） ５０．０００　Ｉ−Ｕ、経口投与　５０，０ＯＯ１，Ｕ
、経口投与４時間後　８時間後 先行技術　先行技術　本発明　先行技術　先行技術　本
発明オイル・べ　乳化処方　オイル・べ　乳化処方−□
薬薬　備鵬薬 ０２　０ｊ５　１．０７５　０．１０　０．２０　０．
４７５実施例１　ビタミンＥ処方剤 １１．５８ｋｇのｄ−アルファ・トコフェリル・アセロ
ールＵＳ、Ｐ、１ステンレス鋼槽中で混合し、次に約８
５〜９０℃まで加熱し、均質な非水性相を得る。

０、２５　ｋｇの安息香酸ナトリウム”ｆｒ、４８１の
脱イオン水に槽中で溶かし、該溶液を約６５℃に加熱し
て水性相を得る。

加熱した水性相を攪拌非水性相に徐々に添加する（約１
時間）。この間、攪拌相は８５〜９０℃に保つ。空気の
混入を最小におさえる様に注意しながら攪拌を続けなが
ら、混合液を約３時間かけて６０℃から３０°Ｃに徐々
に冷却する。溶液は冷却中に透明になる。

約３０℃にて溶液のｐＨｔ、クエン酸（５０％水溶液）
の添加にエフ５に調節する。約２０〜２５℃で脱イオン
水を加え、最終容量の１００１とする。

最終生成物のｐＨは４．８〜５２、ビタミンＥ活性は１
５０〜１６０１．Ｕ、〜である。

実施例２　ビタミンＡの処方 ６．４７Ｉｃｇのレチノールのパルミチン酸エステルを
用い、実施例１と同様な方法を行なう。溶液のｐｎはク
エン酸で６．５　ＶＣ調節する。最終生成物の活性は１
０５，０００〜１２０，０００１．ＵＬ／−である。

実施例３　ビタミンＡおよびＥの混合処方７．７２／１
４７のｄ−アルファ・トコフエリル・アセテートおよび
１３０Ｉのパルミチン酸しチニルについて実施例１と同
様な方法を行なう。ｐＨは４．８〜５．２　Ｋ調節する
。最終生成物は１００〜１０７．５１、Ｕ、／づのビタ
ミンＥ活性および２１００〜２５００工、Ｕ、／−のビ
タミンＡ活性を有する。

実施例４　ビタミンＡ、Ｅお工び水溶性ビタミンの混合
処方 １．３ｇのパルミチン酸しチニル、４０．９のａ−アル
ファ・トコフェロール、２５０ｇ（ＤポリエトＬ キシ化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（ＢＡＳＦ　）　
）および１５０ｇのグリセロールを混合し、８０℃また
はそれ以上の温度に加熱して非水性相を得る。

２．５１の安息香酸ナトリウムの％４７０ｇの脱イオン
水溶液を６５℃に加熱し、非水性相に徐々に添加する。

その間、非水性相を攪拌し、約８０℃に保つ。

その後、溶液を３５℃まで徐々に冷却し、以下の成分を
添加、溶解する。

２．２ｇ　チアミン塩酸塩 ０．５　ｇ　リボフラビン−５−ホスフェート１２．０
９　ナイアシンアミド １０、Ｏｇ　ｄ−パンテノール ４０．０ｐ　アスコルビン酸 ２．０　Ｉ　ピリドキシン塩酸塩 ０．０１ｇ　ジアノコバラミン ０．０５Ｎ　葉酸 ０．１０ｇ　ｄ−ピオチン ２０、ｌｉ＋　レモン・スピリッツＴＪ、Ｓ、Ｐ。

（まｆｃＦｉ他の矯味矯臭剤） 実施例５　必須脂肪酸処方 実施例１に記載した方法と同様に、１００Ｉ！のマツヨ
イグサ油、３０（Ｌ９のポリエトキシ化ヒマシ油および
１２０＆のグリセロールを、６５℃で透明溶液（非水性
相）が得られるまで混合する。

２．５ｇの安息香酸ナトリウムの４９０ｇ脱イオン水中
加熱溶液（６５℃）を、非水性相に添加する。その間非
水性相ｔ−６５℃に保ち、攪拌する。

さらＶｃ１５分攪拌した後、混合溶液を氷（脱イオン水
より作る）を加えて急速に室温まで冷却する。次にクエ
ン酸（約１．２５９）ｉ加えてｐＨ’ｆｃ　５゜０に調
節し、続いて２０Ｉ！のレモン・スピリッツＵ、８．Ｐ
、を加える。最終生成物は１０（重量）−の必須脂肪酸
を含有する。同じ方法を、サフラワー油、魚油お工び他
の天然の必須脂肪酸について用いることができる。

実施例６　ベータ・カロチンの処方 ベータ・カロチン〔落花生油中２０％懸濁液（Ｒｏｃｈ
ｅ）、粒子の大きさ：１０ミクロン以下〕をポリエトキ
シ化ヒマシ油（ＥＭＵＬＰＨＯＲＥＬ（ＧＡＦ））と、
重量比１ニアで混合する（　ＥＭＵＬＰＨＯＲに懸濁さ
せる）。混合溶液を室温で一夜空気酸化を最小限にして
攪拌する。その後レモン・スピリッツＵ、８．Ｐ、６十
分量添加し、１ｍｌ中２０１？（３３，０００１、ＴＪ
Ｌ）のベータ・カロチンを含有した２０重量％の最終生
成物を得る。

実施例７　ガーリック油の処方 無臭のガーリック油（スコルジニン含有）１にポリエト
キシ化ヒマシ油（ＥＭＵＬＰＨＯＲＥＬ（ＧＡＦ））と
１：２の重量比で混合する。その後十分な量のポリエチ
レン・グリコール（分子量約４００）’ｔ−添加し１ｍ
ｌ中２５０■のガーリック油を含有した実質的に透明な
最終生成物を得る。

特許出願人　バイオグラン・ラボラドリース゛・ビイ・
ティ・ワイ・リミテッド ほか１名 代理　人弁理士　青　山　葆ほか２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）脂溶性医薬または必須脂肪酸、アルファ・トコフ
   ェロール、ビタミンＥ活性を有するアルファ・トコフェ
   ロールの製薬上許容されるエステル、レチノール、ビタ
   ミンＡ活性を有するレチノールの製薬上許容されるエス
   テル、カルシフェロールおよびビタミンＤ活性を有する
   カルシフェロールの製薬上許容される誘導体からなる群
   から選ばれる１種またはそれ以上の脂溶性必須栄養素を
   、ポリエトキシ化ヒマシ油からなる乳化剤および水相溶
   性の製薬上許容されるポリオールと混合して第１の非水
   性相を得、 該非水性相を攪拌しながら、それに、加温した水性相を
   、これら２相の混合物が、添加工程の実質的に全期間を
   通して、少なくとも５５℃の温度となるような添加速度
   でゆっくりと加え、非水性相への水性相添加後、得られ
   た透明混合液を少なくとも３５℃まで冷却することから
   なる工程で得られる該脂溶性医薬または脂溶性必須栄養
   素の１種以上の実質的に透明なミセル化水性溶液０ （２）非水性相を約６０〜１００℃に加熱し、水性相の
   添加の全期間を通じて非水性相を実質的に該温度範囲に
   保持して得られる前記第（１）項の組成物。 （３）非水性相へ水性相を添加後の冷却工程を徐冷に１
   夕行なって得られる前記第（１）項の組成物。 （４）加温した水性相を非水性相に添加する間、水性相
   を約６０〜８０℃に保持して得られる前記第（１）項の
   組成物。 ６）該冷却混合液に水性希釈剤全添加して得られる前記
   第（１）項の組成物。 （６）水相溶性ポリオールがグリセロールおよび１゜２
   −ジエチレングリコールからなる群から選ばれる前記第
   （１）項の組成物。 （７）ポリオールがグリセロールである前記第（６）項
   の組成物。 （８）水性相が有効量の保存剤を含有する前記第（１）
   項の組成物。 （９）保存剤が安息香酸ナトリウムでおる前記第（８）
   項の組成物。 αＯ該医薬または必須栄養素１単位重量当り、少なくと
   も約２．０単位重量の乳化剤を用いる前記第（１）項の
   組成物。 αυ該医薬または必須栄養素１単位重量当り、少なくと
   も約１単位重量のグリセロールを用いる前記第（１）項
   の組成物。 ａａ加温した水性相を非水性相にゆっくりと加える工程
   において、非水性相１単位重量当り、少なくとも０．８
   単位重量の水性相を加える前記第（１）項の組成物。 α３　必須栄養素カａ−アルファ・トコフェロール・ア
   セテートである前記第（１）項の組成物。 ０４組成物１−当り、約１００〜２００国除重位のビタ
   ミンＥ活性を有する前記第α３項の組成物。 １１５必須栄養素がレチノールのパルミチン酸エステル
   である前記第（１）項の組成物。 Ｑ１３組１ｍ物１ｆｎｅ当ｐ、約５００００〜１３００
   ００国除重位のビタミンＡ活性を有する前記第（５）項
   の組成物。 α７１必須栄養素がｄ−アルファ・トコフェリル・アセ
   テートおよびレチノールのパルミチン酸エステルである
   前記第（１）項の組成物。 α６組成物１−当り、約５０〜１５０国除重位のビタミ
   ンＥ活性および１５００〜１８００国際単位のビタミン
   除重性を有する前記第Ｖｔ項の組成物。 α９必須栄養素がｄ−アルファ・トコフェロールおよび
   レチノールのパルミチン酸エステルである前記第（１）
   項の組成物。 （１）水溶性の必須栄養素を含有する前記第（１）項の
   組成物。 （２１）必須栄養素が必須脂肪酸で、マツヨイグサ池す
   フラワー油および魚油からなる群から選ばれる脂肪酸源
   の１種以上を混合工程においてポリオールと混合して得
   られる前記第（１）項の組成物。 （２２）１１４１５〜２０重量−の必須脂肪酸を含有す
   る前記第（１）項の組成物。 （支）実質的に大きさが２ミクロンを超えないミセルを
   有する実質的に透明な、実質的に均質な１種以上の脂溶
   性医薬または必須栄養素の水性溶液であって、ヒトの消
   費用の飲料のような水性希釈剤に添加しても実質的に透
   明な状態を維持し、該脂溶性必須栄養素が必須脂肪酸、
   アルファ・トコフェロール、ビタミンＥ活性を有するア
   ルファ・トコフェロールの製薬上許容される誘導体、レ
   チノール、ビタミンＡ活性を有するレチノールの製薬上
   許容される誘導体、力〃シフエロールおよびビタミンＤ
   活性を有するカルシフェロールの製薬上許容される誘導
   体からなる群から選らばれ、該脂溶性医薬または必須栄
   養素をポリエトキシ化ヒマシ油および水溶性の゛製薬上
   許容されるポリオールと、該医薬または栄養素１単位重
   量当り、ポリエトキシイヒヒマ図物、少なくとも１単位
   重量の少なくとも２単位重量のポリオールとなる割合で
   △ 混合し、 混合物を少なくとも６０℃に加熱して実質的に均質な非
   水性相を得、 非水性相に、主として水からなる水性相を、非水性相を
   攪拌しながら、かつ、生じた非水性相と水性相の混合物
   の温度を少なくとも６０℃に維持しながら、非水性相１
   単位重量当り、少なくとも水性相０．８単位重量の割合
   でゆつくりと加え、水性相と非水性相の混合物を少なく
   とも３５℃に冷却することによシ得られることを特徴と
   する光学的に実質的に透明で、実質的に均質な脂溶性医
   薬または必須栄養素のミセル化溶液。 （例実質的に透明な、実質的に均質な水性相と非水性相
   の混合物を水からなる稀釈剤で稀釈して得られる前記第
   （２３）項の組成物。 （ホ）脂溶性必須栄養素をマツヨイグサ油、サフラワー
   油および魚油からなる群から選ばれる源の形で加え、冷
   却を急冷で行なって得られる前記第（２３）項の組成物
   。 （１）急冷を、水性相と非水性相の混合物に氷を速かに
   加えて行なって得られる前記第（２５）項の組成物０ （５）加熱を少なくとも８０℃まで行なって得られる前
   記第（２３）項の組成物。 ｃｚＢ）水性相を非水性相に加える間の水性相の温度が
   約６０℃以上である前記第（２７）項の組成物・（４）
   安息香酸す）　ＩＪウムのごとき、有効量の製薬上許容
   される保存剤を含有する前記第（２８）項の組成物。 （３０）レモン・スピリッツの工うな矯味矯臭剤を含有
   する前記第（２９）項の組成物・ （３１）有効量の１種以上の水溶性必須栄養素を含有す
   る前記第（３０）項の組成物。 （３２）　１種以上の脂溶性医薬または必須栄養素の実
   質上光学的に透明で、実質的に均質なミセル化水性溶液
   であって、ミセルの大きさは約２ミクロン以下で、例え
   ば水またはヒト用の飲料等の実質的に均質で、実質的に
   透明な水性相に添加しても実質的に均質でかつ実質的に
   光学的に透明な状態を維持することができ、該必須栄養
   素は、必須脂肪酸、ｄ−アルファ・トコフェロール、ビ
   タミンＥ活性を有するｄ−アルファ・トコフェロールの
   製薬上許容される誘導体、レチノール、ビタミンＡ活性
   を有するレチノールの製薬上許容される誘導体、カルシ
   フェロール、ビタミンＤ活性を有するカルシフェロール
   の製薬上許容される誘導体からなる群から選ばれ、更に
   、水、製薬上許容されるポリオールおよびポリエトキシ
   化ヒマシ油からなり、該ポリオールおよび該ポリエトキ
   シ化ヒマシ油の量が該ミセル溶液中に脂溶性医薬または
   必須栄養素を保持するのに十分な量であることを特徴と
   する脂溶性医薬または必須栄養素の透明ミセル化溶液。 （（３）矯味矯臭剤を含有する前記第（３２）項の組成
   物。 （例水溶性必須栄養素１種以上を含有する前記第（３２
   ）項の組成物。 （支））組成物中のポリエトキシ化ヒマシ油の量が脂溶
   性医薬または必須栄養素１単位重量当り、少なくとも２
   単位重量で、 ポリオールの量が脂溶性医薬または必須栄養素１単位重
   量当り、少なくとも１単位重量で、水の量が脂溶性医薬
   または必須栄養素１単位重量当り、少なくとも３単位重
   量である前記第（３２）項の組成物。 （（５）脂溶性必須栄養素がｄ−アルファ・トコフェロ
   ール・アセテートで、組成物１−当り、約１ｏＯ〜２０
   ０国際単位のビタミンＥ活性を有する前記第（３５）項
   の組成物。 −（イ）脂溶性必須栄養素がレチノールの誘導体で、組
   成物１−当シ、約５００００〜１３ｏｏｏｏ国際単位の
   ビタミンＡ活性を有する前記第（３５）項の組成物。 （ト）脂溶性必須栄養素がｄ−アルファ・トコフェロー
   ル・アセテートおよびレチノールの誘導体で、組成物１
   −当り、約５０〜１５０国除重位のビタミンＥ活性およ
   び１５００〜２８００国際単位のビタミン除重性を有す
   る前記第（３５）項の組成物。 （田脂溶性必須栄養素がｄ−アルファ・トコフェロール
   およびレチノール誘導体で、さらに、少なくとも１種の
   水溶性必須栄養素を含有する前記第（３５）項の組成物
   。 （頃鮨溶性必須栄養素がマツヨイグサ油、サフラワー油
   および魚油からなる群から由来する前記第（３５）項の
   組成物。 （４１′Ｍ−均粒径１０ミクロン以下のベータ・カロチ
   ン粒子の適当な食用油中懸濁液をポリエトキシ化ヒマシ
   油と混合し、 得られた混合物を長時間加熱し、 ついで、混合物にレモン油のような矯味矯臭剤のアルコ
   ール性溶液を加えて得られることを特徴とするベータ・
   カロチンの実質的に透明な、実質的に均一な溶液。 （至）ベータ・カロチンの食用油懸濁液のポリエトキシ
   化ヒマシ油に対する割合が約１＝７でるる前記第（４１
   ）項の組成物。 （晒組成物中のアルコール性溶液の割合が約２０重量％
   でろる前記第（４２）項の組成物。 ■組成物ｐイ当シ、約１０〜２２ダのベータ・カロチン
   を含有する前記第（４１）項の組成物。 Ｇ４５）水またはヒト用の飲料のような水性媒体に添加
   しても実質的に透明で、実質的に均一な状態を維持でき
   る実質的に透明な、かつ、実質的に均一なベータ・カロ
   チンの溶液でろって、 ベータ・カロチン、 ベータ・カロチン重量の約４倍までの食用油、ベータ・
   カロチンと食用油の合計重量の約７倍までのポリエトキ
   シ化ヒマシ油、および、該実質的に均一な溶液の約１５
   〜３０重量％の、レモン油の工うな矯味矯臭剤のアルコ
   ール性溶液からなり、該均−な溶液１ｆｎｌ当り、２０
   １ｎ９までのベータ・カロチンを含有するベータ・カロ
   チン溶液０ （４３）水またはヒト用の飲料のような水性媒体に添加
   しても実質的に透明な、かつ、笑声的に均一な状態を維
   持することができる、スコルジニンを含有するガーリッ
   ク油の実質的に透明な、実質的に均質な溶液でろって、
   無臭のガーリック油、ポリエトキシ化ヒマシ油およびポ
   リエチレングリコールからなることを特徴とするガーリ
   ック油溶液。 （４７）ガーリック油のポリエトキシ化ヒマシ油に対す
   る割合が重量化で約１：２で、組成物１づ当り、ガーリ
   ック油約２５０■の濃度となるに十分な量の、平均分子
   量約４００のポリエチレングリコールを含有する前記第
   （４８）項の組成物。 （４８）実質的に無臭のガーリック油、ポリエトキシ化
   ヒマシ油およびポリエチレングリコールからなる前記第
   （４７）項の組成物。 （４９）脂溶性医薬または必須脂肪酸、アルファ・トコ
   フェロール、ビタミンＥ活ａｔ有するアルファ・トコフ
   ェロールの製薬上許容されるエステル、レチノール、ビ
   タミンＡ活性’に！するレチノールの製薬上許容される
   エステル、カルシフェロールおよびビタミンＤ活性を有
   するカルシフェロールの製薬上許容される誘導体からな
   る群より選択した１以上の脂溶性必須栄養素をポリエト
   キシ化ヒマシ油からなる乳化剤および水混和性の製薬上
   許容されるポリオールと混合し、第１の非水性相を得・ 非水性相を攪拌しながら、それに、温水性相を、これら
   ２相の混合物が、添加工程の実質的に全期間を通して少
   なくとも５５℃になるような添加速度でゆっくりと加え
   、 水性相を非水性相に徐々に添加した後、得られた透明な
   混合溶液を少なくとも３５℃に冷却することを特徴とす
   る該脂溶性医薬または必須栄養素の１種以上の実質的に
   透明なミセル化水性溶液の製法。 （５０）非水性相を約６０℃から１００℃まで加熱し、
   実質的、水晶力Ｄ（７）全工程、、非水性ゎ□。。 △ 温度範囲に保つ前記第（４９）項の製法。 （５１）水性相を非水性相に添加した後の冷却工程を徐
   冷で行なう前記第（４９）項の製法。 ノ２）温水性相全非水性相に添加する間、水性相の温度
   を約６０〜８０℃に保持する前記第（４９）項の製法。 （（ロ）該冷却混合液に水性希釈剤を添加する前記第（
   ４９）項の製法。 （５ＩＯ水混和性ポリオールがグリセロールお工び１゜
   ２−ジエチレングリコールからなる群より選択される前
   記第（４９）項の製法。 （（５）ポリオールがグリセロールである前記第（５４
   ）項の製法。 □）温水性相が有効量の保存剤を含有する前記第（４９
   ）項の製法。 呪滌存剤が安息香酸ナトリウムである前記第（５６）項
   の製法。 （出）脂溶性医薬または必須栄養素１単位重量当り、少
   なくとも約２．０重量単位の乳化剤を添加する前記第（
   ４９）項の製法。 Ｑ５９脆溶性医薬または１単位重量直り、少なくとも約
   １重量単位のグリセロールを添加する前記第（４９）項
   の製法。 （ホ）添加工程に際し、少なくとも０８重量単位の水性
   相ｔ−１単位重量当りの非水性相に添加する前記第（４
   ９）項の製法。 （６１）必須栄養素カａ−アルファ・トコフェロール・
   アセテートである前記第（４９）項の製法。 （転）必須栄養素がレチノールのパルミチン酸エステル
   である前記第（４９）項の製法。 （へ）必須栄養ｆＪｆａ−アルファ・トコフェロール・
   アセテートおよびレチノールのパルミチン酸エステルで
   ある前記第（４９）項の製法。 （６４）必須栄養素カａ−アルファ・トコフエロールお
   よびレチノールのパルミチン酸エステルである前記第（
   ４９）項の製法。 （６）必須栄養素が必須脂肪酸であシ、混合の工程でマ
   ツヨイグサ油、サフラワー油お工び魚油からなる群よフ
   選ばれた１以上の必須脂肪酸源をグリセロールと混合す
   る前記第（４９）項の製法。 （ホ）脂溶性医薬または必須脂肪酸、アルファ・トコフ
   ェロール、ビタミンＥ活性を有する製薬上許容されるア
   ルファ・トコフェロール誘導体、レチノール、ビタミン
   Ａ活性を有する製薬上許容されるレチノール誘導体、カ
   ルシフェロールおよびビタミンＤ活性を有する製薬上許
   容されるカルシフェロール誘導体からなる群から選ばれ
   る１種以上の脂溶性必須栄養素を、ポリエトキシ化ヒマ
   シ油および水溶性の製薬上許容されるポリオールと、該
   医薬または栄養素１単位重量当り、少なくとも２単位重
   量のポリエトキシ化ヒマシ油、少なくとも１単位重量の
   ポリオールとなる割合で混合し、混合物を少なくとも６
   ０℃に加熱して実質的に均質な非水性相を得、 非水性相に、主として水からなる水性相を、非水性相を
   攪拌しながら、かつ、生じた非水性相と水性相の混合物
   の温度を少なくとも６０℃に維持しながら、非水性相１
   単位重量当り、少なくとも水性相０．８単位重量の割合
   でゆつくフと加え・水性相と非水性相の混合物を少なく
   とも３５℃に冷却して、光学的に実質的に透明で実質的
   に均質な脂溶性医薬または１種以上の脂溶性必須栄養素
   の、２ミクロンを超えない大きさのミセルを有するミセ
   ル化水性溶液であって、ヒト用の飲料等の水性希釈剤を
   添加しても実質的に透明な状態を維持する溶液を得るこ
   とを特徴とする光学的に実質的に透明で、実質的に均質
   な脂溶性医薬または必須栄養素のミセル化溶液の製法。 （２）実質的に透明で、実質的に均質な混合した水性相
   および非水性相を水からなる希釈剤で希釈する工程を含
   む前記第（６６）項の製法。 ■）混合工程において、脂溶性必須栄養素がマツヨ、イ
   グサ油、サフラワー油および魚油からなる群から選ばれ
   る源に包含され、冷却工程が急冷で行なわれる前記第（
   ６６）項の製法。 （イ））急冷を水性相お工び非水性相の混合−９ｖｃ氷
   を急激に添加することに、ｃり行なう前記第（６８）項
   の製法。 （狗加熱工程が少なくと４８０℃に加熱することよりな
   る前記第（６６）項の製法。 （７１）非水性相に水性相を徐々に添加する工程で添加
   する水性相が約６０℃以上である前記第（７０）項の製
   法◎ （至）実質的に光学的に透明で実質的に均質な、ミセル
   の大きさが約２ミクロン以下である１以上の脂溶性必須
   栄養素のミセル水溶液であって、水またはヒト用飲料の
   様な実質的に均質で実質的に透明な水層に添加しても実
   質的に均質で実質的に光学的に透明な状態を保ち得る溶
   液の製法で、必須栄養素が必須脂肪酸、ｄ−アルファ・
   トコフェロール、ビタミンＥ活性を有する製薬上許容さ
   れるｄ−アルファ・トコフェロール誘導体、レチノール
   、ビタミンＡ活性を有する製薬上許容されるレチノール
   誘導体、カルシフェロールおよびビタミンＤ活性を有す
   る製薬上許容されるカルシフェロール誘導体で、水、製
   薬上許容されるポリオールおよびポリエトキシ、化ヒマ
   シ油を、該ポリオールお工び該ポリエトキシ・・化ヒマ
   シ油が該ミセル溶液中の脂溶性必須栄養素を保持するの
   に必要な量で混合する工程からなることを特徴とする脂
   溶性必須栄養素のミセル化溶液の製法。 （整顧溶液に矯味矯臭剤を混合する工程からなることを
   特徴とする前記第（７２）項の製法。 （至）該溶液に１種以上の水溶性必須栄養素全混合する
   工程からなることを特徴とする前記第（７２）項の製法
   。 Ｃｌ５）溶液中に混合するポリエトキシ　化ヒマシ油の
   量が脂溶性必須栄養素の１単位重量ろたり少なくとも２
   ．０重量単位であって、溶液中に混合するポリオールの
   量が脂溶性必須栄養素１単位重量ろたり少なくとも１重
   量単位であり、溶液中に混合する水量が脂溶性必須栄養
   素単位重量あたシ少な−液に混合する脂溶性必須栄養素
   が、溶液１ｆｎｅにつき約１００〜２００国除重位のビ
   タミンＥ活性を含有させるのに必要な量のｄ−アルファ
   ・トコフェロールである前記第（７５）項の製法。 （５）溶液に混合する脂溶性必須栄養素が組成物１ｆｎ
   ｌにつき約５０，０００〜１３．０．０００国除重位の
   ビタミンＡ活性を溶液に含有させるのに必要な量のレチ
   ノール誘導体でらる前記第（７５）項の製法。 （５）用液に混合する脂溶性必須栄養素が、溶液１−に
   つき約５０〜１５０国除重位のビタミンＥ活性および１
   ５０〜２８００国際単位のビタミ除重活性を溶液に含有
   させる゛のに必要な量のｄ−アルファ・トコフェロール
   ・アセテートおよびレチノール誘導体である前記第（７
   ５）項の製法。 （７９）溶液に混合される脂溶性必須栄養素が、マツヨ
   イグサ油、サフラワー油および魚油からなる群からなる
   ことを特徴とする前記第（７５）項の製法。