JP2023514652A - ビタミンａパルミテートの組成物、それらの調製方法、それらを含む使用および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、治療有効用量のビタミンＡパルミテートを含む医薬組成物；それらの調製のためのプロセス；およびそれらを含む治療の使用および方法、に関する。本発明によって提供される組成物は、ビタミンＡの欠乏によって引き起こされる病態および疾患の治療および／または予防において使用することができる。

Description

本発明は、治療有効量のビタミンＡパルミテートを含む医薬組成物；それらの調製のためのプロセス；およびそれらを含む治療の使用および方法、に関する。
本発明によって提供される組成物は、ビタミンＡ欠乏によって引き起こされる病態および疾患の治療および／または予防に使用され得る。
ビタミンＡの欠乏は、摂取不足、脂肪吸収不良、または肝疾患によって起こりうる。早産にて正常な臍帯栄養から早期に分離されることはまた、ビタミンＡを含む広範囲の栄養素および代謝物の重大な欠乏をもたらす。欠乏は免疫および造血を損ない、発疹を引き起こし、眼球乾燥症および夜盲症など眼の異常を誘発する。治療は、ビタミンＡの経口投与、または症状が重度であるか吸収不良が原因の場合は非経口投与からなる。
原発性ビタミンＡ欠乏症は通常、長期にわたる食事制限によって引き起こされる。これは南アジアや東アジアなど、ベータカロテンを欠いた米を主食とする地域に特有のものである。二次性のビタミンＡ欠乏症は、プロビタミンＡカロテノイドの生物学的利用能の低下、またはビタミンＡの吸収、貯蔵または輸送の阻害に起因することがある。セリアック病、嚢胞性線維症、膵機能不全、十二指腸バイパス、慢性下痢、胆管閉塞、ジアルジア症、および肝硬変では、吸収または貯蔵の阻害の可能性が高い。
目の暗順応障害は、ビタミンＡ欠乏症の初期症状で、夜盲症を引き起こす可能性がある。眼球乾燥症（ほとんど疾病特徴的である）は、眼の角化に起因する。それは、結膜と角膜の乾燥（乾燥症）と肥厚を伴う。露出した眼球結膜上に、上皮残屑および分泌物で構成される表層性の泡状斑（ビトー斑）が生じる。進行した欠乏症では、角膜がかすみ、びらんを生じることがあり、角膜の破壊（角膜軟化症）につながることがある。
患者が若いほど、ビタミンＡ欠乏症の影響は重度となる。小児では成長の遅滞と感染症がよくみられる。重度のビタミンＡ欠乏症の小児では、死亡率が５０％を超えることがある。
ビタミンＡ欠乏症に関連するその他の病態としては、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水による敗血症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、およびその他のウイルスまたは細菌感染症などがある。
技術の進歩にもかかわらず、早産とそれらに関連する合併症は、主要な公衆衛生ケア問題であり続けている。毎年１０，０００～１５，０００人の乳児が、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）とも呼ばれる未熟児の慢性肺疾患（ＣＬＤ）を発症する（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照されたい）。罹患した乳児の多くは、長期の機械による人工換気または酸素補給を必要とし、呼吸器感染症のために入院を繰り返すほか、持続性気道閉塞および遠位肺の発育遅延などの問題を有する。（例えば、非特許文献３を参照されたい。）代償性肺成長のために、年齢とともにＢＰＤは修正される（例えば、非特許文献４を参照されたい）という従来の考えに反して、軽度のＢＰＤ症例であっても小児期およびそれ以降に肺機能障害を示し続けることをエビデンスは示唆している（例えば、非特許文献５を参照されたい）。事実、ＢＰＤに罹患した乳児における肺機能障害は成人期まで持続し、乳児期にＢＰＤを発症した個人が正常な肺機能を決して達成できないことが懸念される成人慢性呼吸器疾患の一因となる（例えば、非特許文献１および非特許文献６を参照されたい）。更に、ＢＰＤに罹患した幼児は、身体的成長障害、神経認知遅延および肺高血圧を含む心機能不全も示す（例えば、非特許文献７および非特許文献８を参照されたい）。ＢＰＤの病態生理の理解における最近の進歩にもかかわらず、ビタミンＡ投与以外に、臨床試験およびメタ分析において一貫して有効であることが示されている治療選択肢はない。しかしながら、現在の形態のビタミンＡ療法は、臨床的に広く受け入れられていない。
例えば、ビタミンＡの非経口投与用に現在承認されている製剤は、防腐剤としてクロロブタノールを含んでいる（たとえば、ＡＱＵＡＳＯＬ Ａ（商標）、処方情報を参照）。クロロブタノールは、新生児及び小児用の注射剤の保存剤として使用すべきではないことが示唆されている（例えば、非特許文献９を参照）。クロロブタノールは、防腐剤としてクロロブタノールを含む高用量のサリチルアミドまたはモルヒネ注入を与えられた患者に傾眠を引き起こすことに関与している（例えば、非特許文献１０および非特許文献１１を参照されたい）。ヘパリン保存のためのクロロブタノールを皮下注射した際の遅延型細胞性過敏症も報告されている（例えば、非特許文献１２を参照）。
従って、広範な臨床使用のためにビタミンＡ療法を改良することは、ＢＰＤを予防する重要なステップであり、臨床的、財政的および社会的影響を伴うものである。
早産児では、ビタミンＡが肺の成熟と発達に重要な役割を果たす。ビタミンＡ欠乏症（ＶＡＤ）は、この脆弱な集団におけるＢＰＤの発症に関与しており、特に、ヒトの胎児が主に妊娠第３期にビタミンＡを蓄積することを考えると、その関与が示唆されている。胎盤を通過するビタミンＡの輸送機構、その調節、および胎児の貯蔵量は、過去４０年にわたって研究の対象となっていた。未熟児は肝内のレチニルエステル貯蔵量が減少していた（例えば、非特許文献１３を参照）。血漿中では、ビタミンＡは特定のキャリアータンパク質であるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に結合し、その結果生じた複合体はさらにトランスサイレチンと複合体化する（例えば、非特許文献１３を参照）。未熟児は正期産児よりも血漿ＲＢＰ濃度が低く、ほとんどの未熟児は血漿ビタミンＡ濃度と血漿レチノール／ＲＢＰモル比がともに低く、ビタミンＡ不足であることを示している（例えば、非特許文献１４を参照）。ビタミンＡ濃度が２００μｇ／Ｌ（０．７０μｍｏｌ／Ｌ）未満の早産児は欠乏症とみなされ、１００μｇ／Ｌ未満は重度の欠乏症で、肝臓の貯蔵量が枯渇していることを示している（例えば、非特許文献１５および非特許文献１４を参照）。筋肉内（ＩＭ）ビタミンＡ投与後の血漿ＲＢＰ応答と血漿レチノール濃度の相対的上昇は機能的ビタミンＡ状態を評価する有用な試験として記述されている（非特許文献１６）。
ビタミンＡは肺の発達において重要な役割を果たすことが示されており、ＶＡＤはこれらの低出生体重児においてＢＰＤ／ＣＬＤの素因となるか、または寄与すると仮定されている（例えば、非特許文献１７～２０を参照されたい）。実際、２件の先行する研究では、ＣＬＤを発症した極低出生体重児は、ＣＬＤを発症していない同様の乳児よりもビタミンＡ濃度が低いことが報告されている（例えば、非特許文献１９および非特許文献２０を参照されたい）。前臨床研究は、早産児におけるＢＰＤ／ＣＬＤの発症に対するビタミンＡの低い血漿および組織の濃度の寄与をさらに支持している。実験動物におけるＶＡＤは、気道上皮に壊死性気管支裂および扁平上皮化生などを含む一連の組織病理学的変化をもたらすことが示されており（例えば、非特許文献２１および非特許文献２２を参照）、これは適切なビタミンＡ状態の回復によって回復することができる（例えば、非特許文献２３を参照）。同様の変化は、新生児の慢性肺損傷があり、かつビタミンＡが欠乏している人工呼吸下の乳児でも観察される（例えば、非特許文献１９を参照）。
ビタミンＡ補給は肺損傷の治癒と回復を促進し、早産児におけるＢＰＤ／ＣＬＤの発生率を低下させることが示されている（例えば、非特許文献２４～２６を参照）。このように、ビタミンＡ補給はＢＰＤ／ＣＬＤを予防し、出生後数時間から数日以内に始まる基礎疾患の進行過程を治療できることを支持する有力なエビデンスがある。これらの根底にあるプロセスは、歴史的に、またはＢＰＤの現在のＮＩＨ定義（月経後３６週での酸素補給の必要性（非特許文献２７）、後者は酸素補給または換気補助の様々な必要性に基づく重症度の下位分類を含む）に従って定義された、ＢＰＤの診断をもたらす臨床マニフェストにつながる。
早期産児、特に極低出生体重児では、初期には経腸栄養に大部分が不耐容であり、未熟な腸からのビタミンＡ吸収は一般的に不良であることから、ビタミンＡの経口投与では不十分であることが証明されている（例えば、非特許文献２８を参照）。経口摂取に耐えられない早期産児には、典型的には中心静脈栄養（ＴＰＮ）による栄養補給が必要である。レチノール（またはそれと同等のもの）を含む総合ビタミン剤をＴＰＮに加えるにもかかわらず、ビタミンＡの光分解および／または静脈チューブへの吸着によるものと仮定されるが、送達されるビタミンＡに有意な減少が生じる。
筋肉内ビタミンＡ単剤療法は、早産児のＶＡＤのサプリメントとしてだけでなく、ＢＰＤ／ＣＬＤの予防と治療のためのビタミンＡ投与に特に焦点を当てた一連の研究で広く評価されてきた（例えば、非特許文献２９～３２を参照）。
Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（気管支肺異形成症、米国国立心臓、肺、血液研究所）（ＮＨＬＢＩ）［インターネット］ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ，ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ－ｔｏｐｉｃｓ／ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ－ｄｙｌｐｌａｓｉａ Ｓｔｒｕｅｂｙ，Ｌ．，Ｔｈｅｂａｕｄ，Ｂ．、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成症における進歩）、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ、２０１４年６月、８（３）；３２７－３８ Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ｄ．，Ａｌｖｉｒａ，Ｃ．Ｍ．、Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｌｕｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（肺の発達障害と気管支肺異形成症：肺の修復と再生への可能性）、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ．、２０１４年６月、２６（３）：３０６－１４ Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．，Ｓｏｚｏ，Ｆ．，Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｒ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂｉｒｔｈ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｌｕｎｇ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｈｅａｌｔｈ（早産と気管支肺異形成が発達中の肺に与える影響：呼吸器の健康に対する長期的影響）、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０１３年１１月、４０（１１）、７６５－７３ Ｇｒｅｎｏｕｇｈ，Ａ．他、Ｌｕｎｇ ｖｏｌｕｍｅｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｈｏ ｈａｄ ｍｉｌｄ ｔｏ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（軽度から中等度の気管支肺異形成を有する乳児の肺容積について）、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ、２００５年９月、１６４（９）；５８３－６ Ｗｏｎｇ ＰＭ、Ｌｅｅｓ ＡＮ、Ｌｏｕｗ Ｊ，他、Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（中等度から重度の気管支肺異形成の若年成人生存者における肺気腫）、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、２００８；３２（２）：３２１－８ Ｃｅｒｎｙ Ｌ、Ｔｏｒｄａｙ ＪＳ、Ｒｅｈａｎ ＶＫ．、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ：ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｕｔｌｏｏｋ（気管支肺異形成の予防と治療：現状と今後の展望）、Ｌｕｎｇ、２００８；１８６（２）：７５－８９ Ｌｅｖｙ ＰＴ、Ｄｉｏｎｅｄａ Ｂ、Ｈｏｌｌａｎｄ ＭＲ、他、Ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ａｎｄ ｔｅｒｍ ｎｅｏｎａｔｅｓ：ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ａｒｅａｓ ａｎｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｒｅａ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ（早産児および満期新生児の右室機能：右室面積および分数変化面積の参考値）、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ、２０１５；２８（５）：５５９－６９ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２００４年５月、ｐ．１０１ Ｂｏｒｏｄｙ，Ｔ．他、Ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ（クロルブタノールの毒性および依存性），Ｍｅｄ Ｊ Ａｕｓｔ １９７９、１：２８８ ＤｅＣｈｒｉｓｔｏｆｏｒｏ，Ｒ．他、Ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｂｙ ｃｈｌｏｒｏｂｕｔａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ（クロロブタノールによる傾眠を伴うモルヒネ大量投与について）、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９８３；９８；３３５－６ Ｄｕｘ，Ｓ．他、Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ－ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｅｐａｒｉｎ（クロルブタノール保存ヘパリンに対する過敏症反応）、Ｌａｎｃｅｔ、１９８１；１：１４９ Ｍａｃｔｉｅｒ Ｈ、Ｗｅａｖｅｒ ＬＴ．、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ：ｗｈａｔ ｗｅ ｋｎｏｗ，ｗｈａｔ ｗｅ ｄｏｎ’ｔ ｋｎｏｗ， ａｎｄ ｗｈａｔ ｗｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｋｎｏｗ．（ビタミンＡと早産児：私たちが知っていること、知らないこと、そして知るべきこと。）、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ－Ｆｅｔａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５；９０（２）：Ｆ１０３－８ Ｓｈｅｎａｉ ＪＰ、Ｒｕｓｈ ＭＧ、Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ、Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ．、Ｐｌａｓｍａ ｒｅｔｉｎｏｌ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成症に罹患しやすい幼児におけるビタミンＡ投与に対する血漿レチノール結合タンパク質の反応性）、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ、１９９０；１１６（４）：６０７－１４ Ｇｒｅｅｎｅ ＨＬ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＢＬ、Ｆｒａｎｃｋ Ｌ他、Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｒｅｔｉｎｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ：ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｓｓｅｓ ｉｎｔｏ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｔｓ ａｎｄ ａ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ．（極低出生体重児の非経口栄養中および非経口栄養後の持続的低血レチノールレベル：静脈内投与セットへの損失の検討および脂質エマルションへの添加による予防法）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９８７；７９（６）：８９４－９００ Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ、Ｓａｍｕｅｌｓ ＤＰ、Ｂｒａｎｄ ＪＭ、Ｗｉｎｓｔｏｎ ＪＦ、Ｐｉ ＪＴ．、Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｒｅｌａｔｉｖｅ－ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｅｓｔ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｉｎｆａｎｔｓ．（未熟児における気管支肺異形成症を予測するための筋肉内相対的用量反応試験の使用）、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ、１９９６；６３（１）：１２３－９ Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ、Ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ．（肺およびビタミンＡ）、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９２；２６２（５ Ｐｔ １）：Ｌ５１７－５２７ ；Ｓｈｅｎａｉ ＪＰ、Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ、Ｐａｒｋｅｒ ＲＡ、Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ ｖｅｒｙ－ｌｏｗ－ｂｉｒｔｈ－ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｏｎａｔｅｓ．（機械的人工換気を受けた極低出生体重児におけるビタミンＡ状態と気道感染。）、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ、１９９５；１９（５）：２５６－６１ Ｈｕｓｔｅａｄ ＶＡ、Ｇｕｔｃｈｅｒ ＧＲ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＡ、Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ．、Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ（ｒｅｔｉｎｏｌ）ｓｔａｔｕｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔ．（早産児の肺疾患とビタミンＡ（レチノール）の状態）、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ、１９８４；１０５（４）：６１０－５ Ｓｈｅｎａｉ ＪＰ、Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ、Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｎｅｏｎａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成の新生児のビタミンＡ状態について）、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ、１９８５；１９（２）：１８５－８ Ｌａｎｃｉｌｌｏｔｔｉ Ｆ、Ｄａｒｗｉｃｈｅ Ｎ、Ｃｅｌｌｉ Ｇ、Ｄｅ Ｌｕｃａ ＬＭ、Ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ｏｆ ｔｒａｃｈｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．（気管上皮扁平上皮の組織形成過程におけるレチノイドの状態とケラチンの発現および接着の制御。）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９９２；５２（２２）：６１４４－５２ Ｂａｙｂｕｔｔ ＲＣ、Ｈｕ Ｌ、Ｍｏｌｔｅｎｉ Ａ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎｊｕｒｅｓ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｔｙｐｅ ＩＩ ｐｎｅｕｍｏｃｙｔｅｓ．（ビタミンＡの欠乏は肺と肝臓の実質を傷つけ、ラットのＩＩ型肺細胞の機能を低下させる。）、Ｊ Ｎｕｔｒ、２０００；１３０（５）：１１５９－６５ Ｈｉｎｄ Ｍ、Ｍａｄｅｎ Ｍ、Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｍｏｕｓｅ ｌｕｎｇ（レチノイン酸によるマウス成体肺の肺胞再生促進作用）、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ、２００４；２３（１）：２０－７ Ｇｕｉｍａｒａｅｓ Ｈ、Ｇｕｅｄｅｓ ＭＢ、Ｒｏｃｈａ Ｇ、Ｔｏｍｅ Ｔ、Ａｌｂｉｎｏ－Ｔｅｉｘｅｉｒａ Ａ．、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成症の予防におけるビタミンＡ）、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ、２０１２；１８（２１）：３１０１－１３ Ｔｒｏｐｅａ Ｋ、Ｃｈｒｉｓｔｏｕ Ｈ、Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成症の予防および治療のための現在の薬理学的アプローチ）、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ、２０１２；２０１２：５９８６０６ Ｙｏｕｎｇ ＴＥ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（栄養補給と気管支肺異形成症）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ、２００７；２７：Ｓ７５－８ ＰＭＡ Ｅｈｒｅｎｋｒａｎｚ ＲＡ、Ｗａｌｓｈ ＭＣ、Ｖｏｈｒ ＢＲ他、Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ（気管支肺異形成症の米国国立衛生研究所コンセンサス定義の検証）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２００５；１１６（６）：１３５３－６０ Ｒｕｓｈ ＭＧ、Ｓｈｅｎａｌ ＪＰ、Ｐａｒｋｅｒ ＲＡ、Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ、Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｖｅｒｓｕｓ ｅｎｔｅｒａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｏｎａｔｅｓ（極低出生体重児におけるビタミンＡの筋肉内補給対経腸補給）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１９９４；１２５（３）：４５８－６２ Ｔｙｓｏｎ ＪＥ、Ｗｒｉｇｈｔ ＬＬ、Ｏｈ Ｗ他、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ－Ｌｏｗ－Ｂｉｒｔｈ－Ｗｅｉｇｈｔ Ｉｎｆａｎｔｓ（極低出生体重児に対するビタミンＡ補給）、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９；３４０（２５）：１９６２－８ Ｄａｒｌｏｗ ＢＡ、Ｇｒａｈａｍ ＰＪ、Ｒｏｊａｓ－Ｒｅｙｅｓ ＭＸ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ－ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ（超低出生体重児の死亡率および短期および長期の罹患率を予防するためのビタミンＡ補給）、Ｉｎ：Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ；２０１６、ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ０００５０１．ｐｕｂ４／ａｂｓｔｒａｃｔより入手可能 Ｋｅｎｎｅｄｙ ＫＡ、Ｃｏｔｔｅｎ ＣＭ、Ｗａｔｔｅｒｂｅｒｇ ＫＬ、Ｃａｒｌｏ ＷＡ、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ：Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎｅｔｗｏｒｋ（気管支肺異形成症の予防と管理：新生児研究ネットワークから学んだ教訓）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ、２０１６；４０（６）：３４８－５５ Ｃｏｕｒｏｕｃｌｉ ＸＩ、Ｐｌａｃｅｎｃｉａ ＪＬ、Ｃａｔｅｓ ＬＡ、Ｓｕｒｅｓｈ ＧＫ、Ｓｈｏｕｌｄ ｗｅ ｓｔｉｌｌ ｕｓｅ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ？（気管支肺異形成症を予防するためには、やはりビタミンＡを使うべきですか）、Ｊ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ、２０１６；３６（８）：５８１－５
本発明は、ビタミンＡパルミテート、界面活性剤および水を含み、好ましくは経口および／または非経口投与に適した医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明に従うプロセスによって調製される医薬組成物を、そのようなプロセスとともに提供する。本発明はさらに、これらの医薬組成物の投与を含む治療方法、およびこれらの医薬組成物の使用を提供する。
ビタミンＡパルミテートは、レチノールのパルミチン酸エステルである。レチノールは以下の構造を有する。
Figure 2023514652000001
この構造は、治療に用いられるビタミンＡの通常の形態であるレチノールの「オールトランス」型を表していることに注意すべきである。一つ以上のシス結合または全トランス結合配置に対する他の改変を含む種々の他の形態が存在し、例えば、１３－シス－レチノール（イソトレチノインとしても知られる）、９－シス－レチノール、９，１３－ジシス－レチノールおよび３，４－ジデヒドロレチノールが挙げられる。
本発明に従って使用するための界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリソルベート２０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート６０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート８０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、モノラウリン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、モノステアリン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）０２０）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０）、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００）、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１０）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２０）、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ４）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）９３）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）４９）、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ４０）、ポリエチレングリコール（１００）ステアリン酸塩（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ１００）、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ８）およびポリオキシル４０ステアリン酸塩（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）５２）、およびそれらの混合物、が含まれる。
本発明の一実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０である。
ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）は、以下の一般構造を有する。
Figure 2023514652000002
ポリソルベート８０の脂肪酸含有量に関して、米国薬局方、および他の国の処方箋では、脂肪酸オレイン酸含有量の許容基準は５８％以上であることを示している。他の脂肪酸が存在していてもよく、例えば、許容基準が５．０％までのミリスチン酸、１６．０％までのパルミチン酸、６．０％までのステアリン酸、１８．０％までのリノール酸、および４．０％までのリノレン酸が存在していてもよい。
ＵＳＰ許容純度レベルのポリソルベート８０を、高純度レベルのポリソルベート８０、例えば８５％～１００％のオレイン酸（例えば、Ｃｒｏｄａから入手可能なＳｕｐｅｒ－Ｒｅｆｉｎｅｄ（商標）ポリソルベート）、および９８％超のオレイン酸（例えば、ＮＯＦから入手可能なポリソルベート８０（ＨＸ２）（商標））の処方物と同様に、本発明の組成物に使用することができる。
転相
転相（Ｐｈａｓｅ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）とは、主に油性の混合液に十分な水または水性媒体を加えて撹拌すると水中油型エマルションに変化する現象、または同様に主に水性溶液に油を加えると油中水型エマルションに変化する現象を指す。転相の過程では、連続相中に微細な液滴が形成されることがある。この過程は調製方法の影響を強く受け、非常に異なった液滴の粒度分布が生じることがある。また、液滴の大きさは製品の安定性に関係する。系の形態に影響を与え、最終的に望ましくない相分離を引き起こす現象には、合体（２つの液滴が１つになる）、衝突、クリーミング、沈降、流動による液滴の再配列など、さまざまなものがある。例えば、水中油型エマルションは、液滴半径が０．５μｍを超えるとクリーミングが顕著になり、不安定になることが知られている（例えば、Ｐｒｅｚｉｏｓｉ，Ｖ他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ．３２、２０１３、ｐｐ．１５８５－１５９０、を参照されたい）。液滴サイズの増大に関与する主なメカニズムは合体であり、界面活性剤の使用により抑制することができる。転相、即ち、分散相が連続相（主相）になること（およびその逆）による現象は、非常に微細な液滴から構成されるエマルションの製造に有効な手段である。これは、例えば、系の温度を変えること、相の体積分率を変えること、特定の攪拌条件を課すこと、および特定の混合条件を課すことによってもたらされ得る。
本発明の組成物、およびそれらが調製されるプロセスは、医薬用途に望ましい特性を有する安定した組成物の形成を容易にする調製条件の予期せぬ組み合わせの結果である。
ミセル
「ミセル」とは、疎水性と親水性の両方の特性を有する界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）または類似の両親媒性分子として一般に知られているクラスの分子の集合体を意味し、界面活性剤分子の単分子層で構成される外面を備えた球状または他のコンパクトな形状に形成されており、水溶液では親水性部分が外側を向き、疎水性部分が内側を向くように形成されている。界面活性剤の親水性部分は水と相互作用し、ミセルが水性媒体中に安定に分散または溶解する状態を容易にする。ミセルの疎水性コアは、他の疎水性分子と相互作用するのに有用であり、これらの他の疎水性分子が、例えば水に不溶性のビタミンＡパルミテートの場合のように、ミセル内で脂肪溶解できる疎水性環境を提供し、ミセルの親水性表面である故に、これらの他の水に不溶性の疎水性分子は水性溶液内で混和することが容易になる。
ミセルは一般的に小さく、一般的に水と同程度の密度である場合、永久に溶解したままであることが可能である。このような永久的な混和性は、本発明の医薬組成物の好ましい特徴である。
ミセルサイズは、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。目視検査は、第一に、視覚的な透明性を決定するために使用され得る。ミセル半径および粒度分布を直接評価するために、例えば４００ｎｍでの光散乱の定量化、および動的光散乱（ＤＬＳ）による定量化が使用され得る。
定義
「薬学的に許容される酸」とは、本発明の医薬組成物において生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない酸を意味する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、または有機酸、例えば酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸等であり得る。
「薬学的に許容される塩基」とは、本発明の医薬組成物において生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩基を意味する。薬学的に許容される塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンが含まれる。
「治療有効量」、「治療有効用量」または「薬学的有効量」とは、治療効果を有する、本発明に関して開示されているようなビタミンＡパルミテートの量、すなわちビタミンＡ欠乏症の１つまたは複数の症状をある程度軽減するかまたは予防する量を意味する。治療に有用なビタミンＡパルミテートの用量は、治療上有効な量である。従って、本明細書中で使用される場合、治療有効量は、臨床試験結果および／またはモデル動物研究によって判断されるように所望の治療効果を生じるか、または患者に利益をもたらすためにルーチンの医療行為において有効であることが証明されているビタミンＡパルミテートの量を意味する。
「非経口投与」とは、当業者に既知の投与経路を意味し、皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮内投与および筋肉内投与を含む。
「非経口投与に適している」とは、本発明の医薬組成物が、例えば、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方に見られる当業者に知られている品質基準を満たすことを意味する。そのような基準には、例えば、無菌及びパイロジェンを含まない組成物であること、透明であるかまたは実質的に可視粒子を含まないこと、およびこれらの薬局方で要求されているように半可視粒子（ｓｕｂ－ｖｉｓｉｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を含まないこと、および相分離または凝集体形成の証拠がないことが含まれる。
ビタミンＡパルミテートの量および１日の用量は、当業者によって日常的に決定され得、患者の身長、体重、性別、年齢および病歴などのいくつかの要因に応じて変化する。予防的処置の場合、治療有効量は、ビタミンＡ欠乏症によって引き起こされる病態を予防するのに有効な量である。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、予防および／または治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。
「予防的処置」または「予防」という用語は、ビタミンＡ欠乏症によって引き起こされる１つまたは複数の病態の症状を有していないが、そのような１つまたは複数の病態に感受性であるか、そうでなければリスクがある患者を処置することを指す。「治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、ビタミンＡ欠乏症に起因する１つまたは複数の病態に既に罹患している患者に処置を施すことを意味する。したがって、好ましい実施形態において、治療することとは、予防および／または治療上有効な量のビタミンＡパルミテートを哺乳動物に（治療目的または予防目的で）投与することである。
「均質な中間状態（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｓｔａｔｅ）」とは、油中水、水中油の反転点（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｐｏｉｎｔ）またはその近傍にある混合物を意味する。
「実質的にすべて」という用語は、９５％以上の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを指す。
医薬組成物
本発明の組成物の調製は、一般に、２段階プロセスで行われる。第１のプロセスは、温められたビタミンＡパルミテートと、界面活性剤もしくは界面活性剤の混合物と、の予備混合物、への水または温水のゆっくりと制御された導入である。第２のプロセスは、低温で水を最終的に加え、その後、必要に応じてｐＨを測定し、ｐＨを調整することである。その後、濾過による滅菌を行い、適切な包装を行なう。
まず、目標とする全容量の水を容器に分注し、続いて窒素を水を通してバブリングして溶存酸素をパージする。ビタミンＡパルミテートは酸素と光の両方に感受性であることに注意すべきである。操作は、不活性、無酸素、雰囲気下、および光制限条件下で行われる。予めビタミンＡパルミテートを加温し、必要量を計量し、必要量の界面活性剤または界面活性剤の混合物を含む容器に添加する。これを穏やかに撹拌して、混合物中に気泡が形成されるのを避け、最終量の水の一部を混合物にゆっくりと加える。適切な時間の撹拌後、材料は水中油、油中水の反転点に到達し、これは時として液晶状態とも呼ばれる。
容器を冷却し、残りの水（適切な酸および／または塩基の溶液を形成するために確保することができる残りの水の約５％以下を除く）を単一ボーラス（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｌｕｓ）として加え、撹拌を続けて、透明な琥珀色の液体を形成する。この時点で、所望であれば、適切な酸もしくは塩基、または適切な酸もしくは塩基の１つもしくは複数の溶液を添加することによってｐＨを調整する。典型的な医薬品の目標ｐＨはｐＨ７．０～７．５である。
次いで、材料は、例えば、０．２２ミクロン（０．２２μｍ）または０．１０ミクロン（０．１０μｍ）のフィルターを通して滅菌濾過され得る。このようなフィルターには、ニトロセルロース、または孔の大きさを再現性よく制御することができ、膜材料が濾液の化学含量を変化させないように一般に不活性である他の材料膜が含まれる。
包装、例えば非経口注射用バイアルは、本発明の組成物の上のヘッドスペースが主として窒素または他の酸素欠乏ガスとなるように調製されるべきであることに留意されたい。
治療および／または予防における使用
本発明に従う医薬組成物は、ビタミンＡ欠乏症の治療および／または予防における使用を意図する。このような欠乏症には、限定されるものではないが、気管支肺異形成症および未熟児網膜症、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水による敗血症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、および他のウイルスまたは細菌感染症が含まれる。
ビタミンＡパルミテートの投与
ビタミンＡパルミテートの量、投与頻度、および所定の治療コースについての時間の長さは、当業者によって日常的に決定することができ、患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴を含み得るいくつかの因子に依存して変化する。予防的処置としては、ビタミンＡ欠乏性疾患の発症を予防するための投薬および投与計画を用いる。
ビタミンＡパルミテートの量は、ＵＳＰ単位、国際単位、またはビタミンＡパルミテートの重量として表すことができる。１ＵＳＰ単位は１国際単位に相当し、レチノール０．３ｍｃｇに相当する。
投薬の例としては、１日１０万単位を３日間筋肉内に注射した後、成人では１日５万単位を２週間；１～８歳の小児患者では１日１７，５００～３５，０００単位を１０日間；乳児では１日７，５００～１５，０００単位を１０日間、投与する。未熟児のＢＰＤ予防には、５，０００単位を週３回、４週間筋肉内注射するのが一般的である。
したがって、本発明の一実施形態において、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡパルミテートと、組成物に含まれるビタミンＡパルミテートの重量の４．０倍以上である界面活性剤の重量とを含む医薬組成物が提供され、ここで、組成物の残りは水を含み、必要に応じて、薬学的に許容される酸および／または薬学的に許容される塩基の添加によってｐＨがｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整され、組成物は、水と相互作用する界面活性剤分子の親水性部分からなる外面と、界面活性剤分子の疎水性部分および組成物に導入された実質的にすべてのビタミンＡパルミテートからなる疎水性である内側部分と、を有する粒子から構成される。
本発明の別の実施形態において、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡパルミテートと、組成物中に含まれるビタミンＡパルミテートの４．０倍～５．０倍の重量である界面活性剤とを含む医薬組成物が提供され、ここで、組成物の残りは水を含み、必要に応じて、薬学的に許容される酸および／または薬学的に許容される塩基の添加によって、ｐＨが薬学的に適切なｐＨに調整され、ここで、組成物は、水と相互作用する界面活性剤分子の親水性部分からなる外面と、界面活性剤分子の疎水性部分および組成物に導入された実質的にすべてのビタミンＡパルミテートからなる疎水性である内側部分と、を有する粒子から構成される。さらなる実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される。
本発明の別の実施形態において、医薬組成物であって、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡパルミテートと、同組成物に含まれるビタミンＡパルミテートの４．０倍～５．０倍の重量であるポリソルベート８０とを含む医薬組成物が提供され、ここで同組成物の残りは水を含み、必要に応じて、ｐＨは薬学的に許容される酸および／または薬学的に許容される塩基の添加によって薬学的に適切なｐＨに調整され、ここで同組成物は、水と相互作用するポリソルベート８０分子の親水性部分を含む外面と、ポリソルベート８０分子の疎水性部分および同組成物に導入された実質的に全てのビタミンＡパルミテートを含む疎水性である内側部分と、を有する粒子から構成される。本発明の別の実施形態において、薬学的に適切なｐＨは、７．０～７．５の間である。さらなる実施形態において、ビタミンＡパルミテートおよびポリソルベート８０によって形成される粒子は、５００ｎｍ以下の直径を有するミセルの形態である。さらなる実施形態において、ミセルは、２５０ｎｍ以下の直径を有する。さらなる実施形態において、ミセルは、１００ｎｍ以下の直径を有する。別の実施形態において、０．３％～３．０％のビタミンＡパルミテートを含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、２．５％～３．０％のビタミンＡパルミテートを含む医薬組成物が提供される。別の実施形態において、ポリソルベート８０の脂肪酸含量は、５８％～１００％のオレイン酸である。さらなる実施形態において、ポリソルベート８０の脂肪酸含有量は、８５％～１００％のオレイン酸である。本発明のさらなる実施形態において、ポリソルベート８０の脂肪酸含有量は、９８％以上のオレイン酸である。本発明の別の実施形態において、薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される。さらなる実施形態において、薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される。さらなる実施形態において、薬学的に許容される酸はクエン酸であり、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである。本発明のさらなる実施形態において、非経口投与に適している医薬組成物が提供される。本発明の別の実施形態において、本発明に従う医薬組成物の薬学的有効量の投与を含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ障害の治療または予防の方法が提供される。さらなる実施形態において、ビタミンＡ障害は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法は、それを必要とする患者において、本発明に従う経口または非経口投与に適した薬学的に有効な量の医薬組成物の経口または非経口投与を含む。さらなる実施形態において、患者は、未熟に生まれたヒトまたは新生児である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏障害は、気管支肺異形成または未熟児網膜症である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏障害は、気管支肺異形成である。本発明のさらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防における使用である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ障害は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、患者が未熟に生まれたヒトまたは新生児であるビタミンＡ欠乏症の治療または予防における使用のための医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、気管支肺異形成症または未熟児網膜症の治療または予防における使用のための医薬組成物が提供される。さらなる実施形態において、気管支肺異形成症の治療または予防における使用のための医薬組成物が提供される。
本発明の別の実施形態において、以下のステップを含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供される。
（１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量の界面活性剤とを合わせることによる混合物の調製；
（２）ステップ（１）で得られた混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
（３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
（４）ステップ（３）の混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
（５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
（６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの混合物のｐＨの薬学上許容されるｐＨへの調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；そして
（７）ステップ（６）からの混合物の、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌。
さらなる実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される。
本発明の別の実施形態において、以下のステップを含むプロセスによって調製される医薬組成物が提供される。
（１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量のポリソルベート８０とを合わせることによる混合物の調製；
（２）ステップ（１）で得られた混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
（３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
（４）ステップ（３）の混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
（５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
（６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの混合物のｐＨの薬学上許容されるｐＨへの調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；そして
（７）ステップ（６）からの混合物の、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌。
さらなる実施形態において、薬学的に許容されるｐＨは、ｐＨ７．０～ｐＨ７．５の間である。さらなる実施形態において、ステップ（１）で得られた混合物を４５℃～６０℃の間の温度まで加温する。さらなる実施形態において、ステップ（１）で得られた混合物を５０℃～６０℃の間の温度まで加温する。さらなる実施形態において、ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの混合物の重量の３５％～７０％の間である。さらなる実施形態において、ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの混合物の重量の５０％～６０％の間である。さらなる実施形態において、ステップ（５）の攪拌は、３０分～２時間の間行われる。本発明のさらなる実施形態において、ステップ（４）の冷却は、２０℃～３０℃の間の温度までである。さらなる実施形態において、薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される薬学的に許容される酸から選択される。さらなる実施形態において、薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される。本発明のさらなる実施形態において、薬学的に許容される酸はクエン酸であり、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである。さらなる実施形態において、上記したプロセスの実施形態によって調製される医薬組成物は、経口または非経口投与に適している。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法が、それを必要とする患者において提供され、同方法は本発明のプロセスで調製された医薬組成物の薬学的に有効な量を投与することを含む。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法であって、それを必要とする患者において、本発明による非経口または経口投与に適している本発明のプロセスにより調製された薬学的に有効な量の医薬組成物を非経口投与することを含む。さらなる実施形態において、ビタミンＡ障害は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、患者は、未熟に生まれたヒトまたは新生児である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏障害は、気管支肺異形成または未熟児網膜症である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ欠乏障害は、気管支肺異形成である。本発明のさらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防における使用である。さらなる実施形態において、ビタミンＡ障害は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、本発明のプロセスによって調製された医薬組成物は、患者が早産のヒトまたは新生児であるビタミンＡ欠乏症の治療に使用するために提供される。さらなる実施形態において、本発明のプロセスによって調製された医薬組成物は、気管支肺異形成症または未熟児網膜症の治療または予防における使用のために提供される。さらなる実施形態において、本発明のプロセスによって調製された医薬組成物は、気管支肺異形成症の治療または予防における使用のために提供される。
本発明の別の実施形態において、以下のステップを含む、本発明の医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
（１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量の界面活性剤とを合わせることによる混合物の調製；
（２）ステップ（１）で得られた混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
（３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
（４）ステップ（３）の混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
（５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
（６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの混合物のｐＨの薬学上許容されるｐＨへの調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；そして
（７）ステップ（６）からのものの、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌。
別の実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される。
本発明の別の実施形態において、以下のステップを含む、本発明の医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
（１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量のポリソルベート８０とを合わせることによる混合物の調製；
（２）ステップ（１）で得られた混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
（３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
（４）ステップ（３）の混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
（５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
（６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの混合物のｐＨの薬学上許容されるｐＨへの調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；そして
（７）ステップ（６）からのものの、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌。
さらなる実施形態において、薬学的に許容されるｐＨは、ｐＨ７．０～ｐＨ７．５の間である。さらなる実施形態において、ステップ（１）で得られた混合物を４５℃～６０℃の間の温度まで加温する。さらなる実施形態において、ステップ（１）で得られた混合物を５０℃～６０℃の間の温度まで加温する。さらなる実施形態において、ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの混合物の重量の３５％～７０％の間である。さらなる実施形態において、ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの混合物の重量の５０％～６０％の間である。さらなる実施形態において、ステップ（５）の攪拌は、３０分～２時間の間行われる。さらなる実施形態において、ステップ（４）の冷却は、２０℃～３０℃の間の温度までである。さらなる実施形態において、薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される。さらなる実施形態において、薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される。本発明のさらなる実施形態において、ステップ（６）の薬学的に許容される酸はクエン酸であり、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである。
以下の実施例は、上記の発明を使用する方法をより完全に説明するのに役立つのみならず、本発明のさまざまな態様を実行するために考えられる最良の形態を示すのにも役立つ。本発明に従う実施例は、本明細書の特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例１
４．８ｇのポリソルベート８０（ＰａｎＲｅａｃ ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ＵＳＰ－ＮＦ、純粋、医薬品グレード）を清浄な容器に分配する。次いで、４８℃に加温したビタミンＡパルミテート（ＤＳＭ １．７ＭＩＵ／ｇ）１．１ｇを添加する。この混合物を、窒素雰囲気下、４８℃の水浴中で５分間撹拌する。次に、３．２ｇの水を４４分間かけて混合物中に滴下し、次の滴を加える前に均一な分散が達成されたかについて注意する。次いで、この混合物を５分間撹拌して、油中水、油中水反転点またはその近傍にある物質を得る。混合物を室温まで冷却し、水３１ｇをボーラスとして加える。次いで、この混合物を１時間攪拌して、透明な琥珀色の液体として本発明の組成物を得る。
実施例２
ポリソルベート８０の１２．３ｇを清浄な容器に分注する。次いで、６０℃に温めたビタミンＡパルミテート２．８ｇを加える。この混合物を、窒素雰囲気下、６０℃の水浴中で５分間撹拌する。次に、水８．０ｇを９分間かけて混合物中に滴下し、次の滴を加える前に、各滴が混合物中に分散しているかを注意する。次いで、この混合物を５分間撹拌して、油中水、油中水反転点またはその近傍にある物質を得る。混合物を室温まで冷却し、水３１ｇをボーラスとして加える。次いで、この混合物を５０分間攪拌して、透明な琥珀色の液体として本発明の組成物を得る。
実施例３
ポリソルベート８０（ＮＯＦコーポレーションＨＸ２）２３．９ｇを清浄な容器に分注する。予め温めたビタミンＡパルミテート５．４７ｇを加え、混合物を５７℃の温度で５分間撹拌する。窒素ブランケットは、この手順および更なる手順を通して使用される。次に、１５．９ｇの水を１６分間かけて滴下する。混合物は粘性になり、この最初の水の添加後さらに５分間穏やかな機械的攪拌を行う。混合物を２５℃に冷却し、同じく２５℃で水１５４ｇを単回ボーラスとして加える。撹拌を７５分間続け、透明な琥珀色の液体を得る。水酸化ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ７．３に調整して、本発明の組成物を得る。
実施例４
ポリソルベート８０（ＮＯＦコーポレーションＨＸ２）２３．９ｇを清浄な容器に分注する。予め温めたビタミンＡパルミテート５．４７ｇを加え、混合物を５７℃の温度で５分間撹拌する。窒素ブランケットは、この手順および更なる手順を通して使用される。次に、水１５．９ｇを１６分間かけて滴下し、滴下導入時に水の各滴が完全に取り込まれることを確実にするのに十分な攪拌をしながら加える。混合物を２５℃の環境に移し、ここでも２５℃で水１５４ｇを単回ボーラスとして加える。撹拌を少なくとも７５分間、または製剤が均一に分散して透明な琥珀色の液体が得られるまで続ける。水酸化ナトリウムの添加によってｐＨをｐＨ７．５に調整し、本発明の組成物を得る。

Claims (63)

  1. 請求項６２に記載の医薬組成物であって、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡパルミテートと、前記組成物に含まれる前記ビタミンＡパルミテートの重量の４．０倍～５．０倍である界面活性剤とを含み、前記組成物の残りは水を含み、必要に応じて、薬学的に許容される酸および／または薬学的に許容される塩基の添加によってｐＨをｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整し、前記組成物は、水と相互作用する界面活性剤分子の親水性部分からなる外面と、前記界面活性剤分子の疎水性部分および前記組成物に導入された実質的にすべてのビタミンＡパルミテートからなる疎水性である内側部分と、を有する粒子から構成される、医薬組成物。
  2. 請求項１または請求項６２に記載の医薬組成物において、前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される、医薬組成物。
  3. 前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１、２または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  4. ビタミンＡパルミテートおよび前記界面活性剤によって形成される粒子が、５００ｎｍ以下の直径を有するミセルの構成である、請求項１～３または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記ミセルが２５０ｎｍ以下の直径を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記ミセルが１００ｎｍ以下の直径を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. ０．３％～３．０％のビタミンＡパルミテートを含む、請求項１～６または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. ２．５％～３．０％のビタミンＡパルミテートを含む、請求項１～７または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記ポリソルベート８０の脂肪酸含有量が５８％～１００％のオレイン酸である、請求項１～８または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記ポリソルベート８０の脂肪酸含有量が８５％～１００％のオレイン酸である、請求項１～９または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記界面活性剤がポリソルベート８０であり、前記ポリソルベート８０の脂肪酸含有量が９８％以上のオレイン酸である、請求項１～１０または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される、請求項１～１１または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される、請求項１～１２または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記薬学的に許容される酸はクエン酸であり、前記薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１～１３または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 以下のステップ：
    （１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量の界面活性剤とを合わせることによる混合物の調製；
    （２）ステップ（１）で得られた前記混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
    （３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の前記混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
    （４）ステップ（３）からの前記混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
    （５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
    （６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または前記酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの前記混合物のｐＨのｐＨ７．０～ｐＨ７．５への調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；および
    （７）ステップ（６）からの前記混合物の、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌、
    を含む、請求項６３に記載のプロセスによって調製される、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１５に記載のプロセスによって調製される医薬組成物であって、前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される、医薬組成物。
  17. 以下のステップ：
    （１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量のポリソルベート８０とを合わせることによる混合物の調製；
    （２）ステップ（１）で得られた前記混合物を４０℃～７０℃に加温し、均一になるまで撹拌すること；
    （３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の前記混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
    （４）ステップ（３）からの前記混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
    （５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
    （６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または前記酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの前記混合物のｐＨのｐＨ７．０～ｐＨ７．５への調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；および
    （７）ステップ（６）からのものの、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 請求項１５、１６または１７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物であって、ステップ（１）から得られる前記混合物が４５℃～６０℃の温度に加温される、医薬組成物。
  19. 請求項１５、１６または１７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物であって、ステップ（１）から得られる前記混合物が５０℃～６０℃の温度に加温される、医薬組成物。
  20. ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの前記混合物の重量の３５％～７０％の間である、請求項１５～１９のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  21. ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの前記混合物の重量の５０％～６０％の間である、請求項１５～２０のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  22. ステップ（５）の前記攪拌は、３０分～２時間の間行われる、請求項１５～２１のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  23. ステップ（４）の前記冷却が２０℃～３０℃の温度までである、請求項１５～２２のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  24. 前記薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される、請求項１５～２３のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  25. 前記薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される、請求項１５～２４のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  26. ステップ（６）の前記薬学的に許容される酸はクエン酸であり、前記薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１５～２５のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  27. 以下のステップ：
    （１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量の界面活性剤とを合わせることによる混合物の調製；
    （２）ステップ（１）で得られた前記混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
    （３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の前記混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
    （４）ステップ（３）の前記混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
    （５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
    （６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または前記酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの前記混合物のｐＨのｐＨ７．０～ｐＨ７．５への調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；および
    （７）ステップ（６）からのものの、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌、
    を含む、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
  28. 前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、水素化ひまし油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレングリコール（２０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール（４０）ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（８）ステアリン酸塩およびポリオキシル４０ステアリン酸塩、およびそれらの混合物、から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
  29. 以下のステップ：
    （１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量のポリソルベート８０とを合わせることによる混合物の調製；
    （２）ステップ（１）で得られた前記混合物を４０℃～７０℃の温度に加温し、均一になるまで撹拌すること；
    （３）４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
    （４）ステップ（３）の前記混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
    （５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
    （６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または前記酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの前記混合物のｐＨのｐＨ７．０～ｐＨ７．５への調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；および
    （７）ステップ（６）からのものの、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌、
    を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための、請求項２７または２８のいずれか一項に記載のプロセス。
  30. ステップ（１）から得られる前記混合物が４５℃～６０℃の温度に加温される、請求項２７、２８または２９のいずれか一項に記載のプロセス。
  31. ステップ（１）から得られる前記混合物が５０℃～６０℃の温度に加温される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載のプロセス。
  32. ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの前記混合物の重量の３５％～７０％の間である、請求項２７～３１のいずれか一項に記載のプロセス。
  33. ステップ（３）で添加される水の量は、ステップ（１）からの前記混合物の重量の５０％～６０％の間である、請求項２７～３２のいずれか一項に記載のプロセス。
  34. ステップ（５）の前記攪拌は、３０分～２時間の間行われる、請求項２７～３３のいずれか一項に記載のプロセス。
  35. ステップ（４）の前記冷却が２０℃～３０℃の温度までである、請求項２７～３４のいずれか一項に記載のプロセス。
  36. 前記薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸から選択される、請求項２７～３５のいずれか一項に記載のプロセス。
  37. 前記薬学的に許容される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、およびリジンから選択される、請求項２７～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
  38. ステップ（６）の前記薬学的に許容される酸はクエン酸であり、前記薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムである、請求項２７～３６のいずれか一項に記載のプロセス。
  39. 前記組成物が非経口投与に適している、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 前記組成物が経口投与に適している、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記組成物が非経口投与に適している、請求項１５～２６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  42. 前記組成物が経口投与に適している、請求項１５～２６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  43. 請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の組成物の薬学的に有効な量を投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  44. 請求項４０に記載の組成物の薬学的に有効な量を経口投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  45. 請求項３９に記載の組成物の薬学的に有効な量を非経口投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  46. 請求項１５～２６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物の薬学的に有効な量を投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  47. 請求項４１に記載の組成物の薬学的に有効な量を非経口投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  48. 請求項４０に記載の組成物の薬学的に有効な量を経口投与することを含む、それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法。
  49. 前記ビタミンＡの障害は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の治療または予防の方法。
  50. 前記患者が未熟に生まれたヒトまたは新生児である、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の治療または予防の方法。
  51. 前記ビタミンＡ欠乏症は、気管支肺異形成または未熟児網膜症である、請求項５０に記載の治療または予防の方法。
  52. 前記ビタミンＡ欠乏症は、気管支肺異形成である、請求項５１に記載の治療または予防の方法。
  53. それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防において使用するための、請求項１～１４、または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防において使用するための、請求項３９に記載の医薬組成物。
  55. それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防において使用するための、請求項４０に記載の医薬組成物。
  56. それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法において使用するための請求項１５～２６のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される医薬組成物。
  57. それを必要とする患者におけるビタミンＡ欠乏症の治療または予防の方法において使用するための請求項４１または４２のいずれかに従って調製される医薬組成物。
  58. 前記ビタミンＡ欠乏症は、新生児敗血症、院内感染敗血症、前期破水からの敗血症、気管支肺異形成症、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性腸炎、ウイルス感染症および細菌感染症、およびそのような障害の組み合わせから選択される、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. 前記患者が未熟に生まれたヒトまたは新生児である、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 前記ビタミンＡ欠乏症は、気管支肺異形成または未熟児網膜症である、請求項５９に記載の使用のための医薬組成物。
  61. 前記ビタミンＡ欠乏症は、気管支肺異形成である、請求項６０に記載の使用のための医薬組成物。
  62. 医薬組成物であって、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡパルミテートと、前記組成物に含まれる前記ビタミンＡパルミテートの重量の４．０倍以上である重量の界面活性剤と、を含む医薬組成物において、前記組成物の残りは水を含み、必要に応じて、薬学的に許容される酸および／または薬学的に許容される塩基の添加によってｐＨがｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整され、前記組成物は、水と相互作用する前記界面活性剤の分子の親水性部分からなる外面と、前記界面活性剤の分子の疎水性部分および前記組成物に導入された実質的にすべてのビタミンＡパルミテートからなる疎水性である内側部分と、を有する粒子から構成される、医薬組成物。
  63. 以下のステップ：
    （１）ビタミンＡパルミテートとビタミンＡパルミテートの４～５倍の重量の界面活性剤とを合わせることによる混合物の調製；
    （２）ステップ（１）で得られた前記混合物を４０℃～７０℃に加温し、均一になるまで撹拌すること；
    （３）必要に応じて、４０℃～７０℃の間の温度に加温された水を、ステップ（１）の前記混合物の重量の２０％～８０％の間の量で、撹拌しながら、５分～９０分の時間をかけて添加し、均質な中間状態を得ること；
    （４）ステップ（３）の前記混合物を１５℃～４０℃の間の温度に冷却すること；
    （５）ビタミンＡパルミテートの適切な最終濃度を達成するためにボーラスとしてある量で、またはこの量の約９５％またはそれ以上の量で水を添加し、続いて５分間～６時間撹拌して、適切なミセルサイズを含む安定した混合物を得ること；
    （６）必要に応じて、薬学上許容される酸および／または薬学上許容される塩基の添加、または前記酸および／または塩基の１つまたは複数の溶液の添加、および／または水の添加による、ステップ（５）からの前記混合物のｐＨのｐＨ７．０～ｐＨ７．５への調整、これにより、ビタミンＡパルミテートの最終的な適切な濃度を得ること；および
    （７）ステップ（６）からの前記混合物の、０．１ミクロン（０．１μｍ）～０．２２ミクロン（０．２２μｍ）の間の孔径を有するフィルターを通して濾過することによる滅菌、
    を含むプロセスによって調製される、請求項１～１４または６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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