JPS60228462A - Ｎ‐（１‐置換‐４，５‐ジヒドロ‐１ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ベンズアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一定の新規なＮ−（１−置換−４５−ジヒｒ
ローＩＨ−ピラゾールー４−イル）ベンズアミド類およ
びその調製のための方法ならびに新規工程、それに関連
する製薬法および組成物に関する。これらの化合物は温
血動物において胃の運動活性および制吐活性を有してい
る。

先行技術を調査した結果、本発明の４−（１−置換−４
，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）はンズ
アミド（式Ｉ）は見られなかった。

本発明の化合物を製造するために使用する物質は米国特
許第４２０７．３２７号に記載されているよりなＮ−（
１，２−ジ置換−４−ピラゾリジニル）−ベンズアミド
化合物である。

本発明の化合物の一つ；すなわち、４−アミノ−５−ク
ロル−Ｎ−（１−エチル−４５−ジヒドロ−ＩＨ−ピラ
ゾール−４−イル）−２−メト中ジベンズアミドは４−
アミノ−５−クロル−Ｎ−（Ｌ２−ジエチル−４−ピラ
ゾリジニル）−２−メトキシベンズアミドで処理した動
物の血流および排泄物中に代謝産物として見出された。

本発明のＮ−（１−置換−４５−ジヒト９０−ＩＨ−ピ
ラゾール−４−イル）ベンズアミド化合物は、式： ％式％ 式中：Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、または
フェニル低級アルキル基から選択され；Ｒ１はヒドロキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基
、ジメチルアミノ基、ハロ基、トリフルオルメチル基、
低級アルキル基、低級アルコ午シ基、スルファモイル基
またはアセタミド基から選択され： ｎは１から３までの整数であり、セしてＲ１は同一の基
でｉっても異なる基であっても工い。

すると、各語は次の意味を有している。

この中で使用するとき１低級アルキル基」は、８個まで
の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状の基を包含し、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオク
チル基およびこれに類するもののような基がその例とし
て挙げられる。

「低級アルコキシ基」は、式−〇−低級アルキルを有し
ている。

この中で言及すると＠「ハロ基」または「ハロゲン」に
は、他に記述がない限り弗素、塩素、臭素および沃素を
含む。

合成に用いられる保護されたアミノ基は、合成法でこの
中で下に述べるベンズアミド成分上のアセチルアミノま
たはベンゾイルアミノ基およびこれに類似のｔのである
。

胃の空化活性は、対照と比較した１０匹の２ツトにおけ
る試験食の空化の速度を観察する。ドロップに一＃７−
ディー（ＤｒｏｐｐｌｅｍａｎＤ、）、グレゴリイ・ア
ール（Ｇｒｅｇｏｒｙ　Ｒ，）およびアルフィン・ア−
ル（Ａｌｐｈｉｎ　Ｒ，）、　１．　Ｐｈａｒｍａｍｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ４（３）２２７−３０（
１９８０）の方法により決定した。好ましい実施例１の
化合物の活性管示すのは１０．０Ｉｌｖ／ｋｌ？と腹腔
内投与することにより得られた結果でありこれによると
試験食會与えた６０分後に胃の空化會４２％（ステユ゛
−プント（Ｓｔｕｄθｎｔ）を−試験により決定したと
き）有意に増大させた。

制吐性はこれらの化合物をチェノ（Ｃｈｅｎ　）および
エンフサ−（Ｅｎｘｏｒ）　、　Ｉ、　Ｐｈａｒｍａｃ
、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、９８　＃２４５−２５０（４
９５０）およびレオナルト・エイ（Ｌｅｏｎａｒｄ　、
　Ａ、　）外、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｉｘｐ、　Ｔ
ｈｅｒ、　１５Ｃ３３９−３４５（１９６６）の方法に
より試験したとき示される。

このため、新規なＮ−（置換−４ｓ−：）ヒドロ−ＩＨ
−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド類を得ることが
第一の目的である。

もう一つの目的は制吐性および胃の空化強化性を有する
ｙ−（１−置換−４５−ジヒドロ−Ｉｆ（−一うゾール
ー４−イル）はンズアミド化合物を得ることである。

さらにもう一つの目的は有効なＮ−（１−置換−４５−
ジヒト９０−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミ
ド化合物の製法を得ることである。

付加的な目的は、制吐剤として有用な新規組成物および
胃の空ｆｉ：、を制御するための組成物を与えることで
ある。

本発明の化合物はＮ−（１，２−ジ置換−４−ピラゾリ
ジニル）ベンズアミドの酸化によって製造される。この
酸化には、酸素、二酸化マンガンおよびメタ過沃素酸ナ
トリウムのような種々の酸化剤を使用することができる
。本発明の、式ｌの化合物の製法は、次亜塩素酸す）　
ＩＪウムがこの目的に有効な酸化剤であることの発見に
基づいている。

酸化の式は次の通りである： 冷 その他のアルカリ−金属またはアルカリ土類金属次亜塩
素酸塩も使用することができる。式中、Ｒ＝低級アルキ
ル基、フェニル低級アルギル基お工びシクロアルキル基
であり、ヤしてＲ１お工びｎは式Ｉの下に定義した通り
である〃）またはその酸付加塩である。

酸化は極性のプロトン供与性溶媒中で実施され、メタノ
ール、エタノール、プロパツールまたはイソプロピルア
ルコールのような低級アルカノールはいずれも適当であ
る。温度は少なくともＯ℃程度に冷却すべきであり、約
−３０℃よりもずっと低くしてはいけない。温度−２０
℃が最適であると思われるので、反応ｔ−１０ないし一
３０℃の範囲内、最も好ましくは約−２０°で実施する
のが好ましい。次亜塩素酸ナトリウムおよびカルシウム
がこの反応に使われる好ましい酸化剤でおって、冷水溶
液ま九はスラリーの形で加えることができる。生成物は
常用手段、具体的には適当な非極性溶媒で抽出し、カラ
ムクロマトグラフにかけ。

溶出剤を濃縮し、残留物を適当な溶媒で洗浄し、必要が
あれば再結晶させることにより単離するのが適当である
。

別法として、Ｒ１がニトロ基である式Ｉの化合物を、接
触的に還元してＲ１が−ＮＨ２である化合物とするか、
またはＲ１がアセタミド基のような遮断されたアミノ基
である化合物を緩和な酸性条件下で加水分解してＲ１が
−ＮＨ２である化合物とすることができる。

式Ｉに包含される好ましい化合物群は、式：（式中Ｒは
低級アルキル基であ５、Ａｍはアミノ基およびメチルア
ミノ基から選択される）、ヲ有している。従って、次亜
塩素酸塩酸化全円いる上述の方法により製造される化合
物は式ｉａの１６合物であることになる。

以下の実施例は単に製造方法および化合物を具体的に説
明するために示しただけであって、事実上制限するもの
と解釈されるべきではない。

実施例Ｉ ベンズアミド 試薬用メタノール４００ｄ中の４−アミノ−５−クロル
−Ｎ−（Ｌ２−ジエチル−４−ピラゾリジニル）−２−
メトキシインズアミドこはく酸塩＆９０＃（０，０２０
モル）の溶液を、窒素雰囲気下で一２０℃に冷却して、
これに、反応混合物全一２０℃に保ちながら２０分かけ
て５φ次亜塩素酸ナトリウム水溶液８０−を滴加した。

反応混合物ｔθ℃でさらに１時間かくはんしてから、１
リツトルのり０四ホルムで希釈した。この希釈混合物’
ｅ５００ｄの水で洗浄した。水性層ｔ２００ｍ６のクロ
ロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム層を硫酸す
）　１７ウム上で乾燥させて、真全濃縮した。この粗生
成物ｔシリカカラム上のカラムクルマドグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン：メタノール、４．５：４．５：１
で溶離ンによって部分精製した溶離剤として同じ溶媒系
全使用する高圧液体クロマトグラフィーによってさらに
精製を行なった。蒸発させ、残留物を冷ジエチルエーテ
ルで研和すると、１．９０ｇ（３２，０φ）の表題生成
物、融点１３Ｚ５−１３４．０℃、が得られた。

分析”　Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４０２”’としての計算値：Ｃ
，５２，６１；　Ｉ（，５，７８；　Ｎ、１８．８７実
測値：Ｃ，５１９８；　ｔ（，５，８１；　Ｎ、１８．
４０実施例２ ベンズアミド 一３０℃に冷却し、窒素雰囲気下のメタノール１００ｄ
中の４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（Ｌ
２−ジメチル−４−ピラゾリジニル）ばンズアミト”１
．４４９　（０，００４８２モル）の溶液に、５チ次亜
塩素酸ナトリウム水溶液１０．５１１Ｌｌ（０，００７
モル）ｔ１５分かけて滴加した。混合物音ゆっくり０℃
まであたため、この温度で１時間かくはんした。混合物
ヲ２５０１！Ｌｅのクロロホルムで希釈して、連続して
水ｔｏｏｙおよび飽和塩１ヒナトリウム溶液１００−で
抽出した。クロロホルム層ｒ硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空で濃縮した。この濃縮物をシリカゲル２通して
濾過した（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、４５：
４．５：ｌで溶離）。濾液全濃縮し、残留物を冷ジエチ
ルエーテルで研和して、０．５８，９　（４３１の表題
生成物を白色粉末、融点１７３−１７５℃として得た。

分析：　Ｃ□２Ｈ，５Ｎ４０□Ｃ１（！：　シテｃｖ計
算値：　Ｃ，５０，９７；　ａ、ｓ、３５；　Ｎ、１９
．８２実測値：Ｃ，５０，８２；　Ｈ，５，３９；　Ｎ
、１９．５８実施例３ 実施例２の方法に従って％Ｎ−（Ｌ２−ジエチル−４−
ビラゾリジニルンー４−フルオルインズアミト９を次亜
塩素酸ナトリウムと反応させ、生成物ケ単離する。

実施例４ 実施例２の方法に従って、Ｎ−（Ｌ２−ジメチル−４−
ピラゾリジニル）−３４５−トリメトキシ４ンズアミト
°ヲ次亜塩素酸ナトリウムと反応させ、生成物を単離す
る。

実施例５　′ 実施例２の方法に従って、Ｎ−（１，２−ジエチル−４
−ピラゾリジニル）−４−二ト四ベンズアミドを次亜塩
素酸ナトリウムと反応させ、生成物を単離する。

実施例６ 実施例２の方法に従って、４−アミノ−Ｎ−（Ｌ２−ジ
エチル−４−ピラゾリジニル）−ベンズアミド９を次亜
塩素酸ナトリウムと反応させ、生成物全単離する。

実施例７ 実施例２の方法に従って次のもの： Ｎ−（Ｌ２−ジメチル−４−ピラゾリジニル）−４−シ
アノベンズアミド、 Ｎ−（λ２−ジメチルー４−ピラゾリジニル）−３−）
リフルオルベンズアミド、 を次亜塩素ばナトリウムと反応させると−Ｎ−（４５−
ジヒｒロー１−メチルーＩＨ−ピラゾール−４−イル）
−４−シアノベンズアミド９、ルー４−イル）−３−）
リフルオル７メチルベンズアミト９、 Ｉ＋Ｎ−（４５−ジヒト９０−ｌ−メチルー１ｆｉ−ピ
ラゾール−４−イル）−４−メチルベンズアミド、Ｎ−
（４５−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピラゾール−４
−イル）−４−メト午ジベンズアミド、４−アセタミド
−Ｎ−（４５−ジヒドロ−１−メチル−１ＩＩＩ−ピラ
ゾール−４−イル）ベンズアミド、ベンズアミド、およ
び が得られる。

実施例８ 実施例２の方法に従って、５−クロル−２−メトキシ−
４−（メチルアミノ）−Ｎ−（Ｌ２−ジエチル−４−ピ
ラゾリジニル）ベンズアミドを次亜塩素酸す）　ＩＪウ
ムと反応させ、生成物を単離する。

実施例９ 実施例２の方法に従って、５−クロル−４−（ジメチル
アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１，２−ジエチル−４
−ピラゾリジニル）ベンズアミドを次亜塩素酸す）　Ｉ
Ｊウムと反応させ、生成物を単離する。

一般に、本発明に従う嘔吐全制御し胃を空にする方法は
、式１１好ましくは式Ｉａ、の一定のＮ−（１−１！換
−４５−ジヒ）’０−ＩＨ−ピラゾールー４−イル）ベ
ンズアｖ　）ｅｔ、当技術分野で周知の種々の製薬形で
、好ましくは下に記載するような無毒性の製薬用キャリ
ヤーとともに、嘔吐を制御し、セして／または冑の空化
を促進する量、ヒ）１含む温血動物に内部投与すること
より成る。

活性な薬剤は経口的、皮下的、静脈内または筋肉内、ま
たは非経口的に投与され、そして必要ならば満足な反応
が得られるまでくり返し投与される。

日用量は活性薬剤約２０１１９から約３００１ｒＩｇま
でであり、約１０■から５０１１Ｉｇまでが有利である
。

制吐剤および胃空化剤として一般的に使用するための本
発明の薬剤組成物は、有効な制吐または胃の空化作用を
示す量の、活性成分としての式１１好ましくは上記式Ｉ
ａ％の組成物の少なくとも１つ、より成る。これらの組
成物は単位量あたり５．０ないしｔｏｏｑの活性薬剤を
含有している。

好ましくは、これらの組成物には単位量あたり約１０■
からｌＯＯ■までの薬剤が含まれる。有利には約１０■
から約５０■が含有されている。本化合物はこのように
、経口、非経口、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内投
与に適する治療用組成物中に存在する。従って、例えば
、経口投与用の組成物は、製薬技術において便利に使用
されるキャリヤー金含有するエリキシル、カプセル剤、
錠剤または被覆錠剤の形をとることができる。錠剤およ
びカプセル剤製造用の賦形剤を含む固体キャリヤーの例
は、乳糖、庶糖、じゃがいもおよびとうもろこし澱粉、
滑石、ゼラチン、寒天、ペクチンまたはアラビアゴム、
ステアリン酸および珪酸、ステアリン酸マグネシウム、
白陶土およびポリビニルピロリドンである。

非経口的投与用には、キャリヤーまたは賦形剤は、無菌
の非経口的に受容できる液体、例えばアンプル剤に含ま
れる水または落花生油、より成ることができる。

上記のすべての場合に、適当な有効量が使用される剤形
と調和することだけが必要とされる。日用量と同様に、
厳密な個々の投与量はもちろん、医師または獣医の指示
の下に、標準的な医学原理に従って決定されるであろう
。一般に、メトクロプラミド（ｍθｔｏｃ’ｌｏｐｒａ
ｍｉｄｅ　）と比較したラットに関する薬理学試験では
メトクロプラミドに対して必要とされるよりもやや多い
式１の化合物から選択　Ｉされる活性薬剤が与えられ九
制吐効果または胃の　１空化効果のために必要とされる
であろうことが示唆され、これによって投与量はある程
度推測されることができる。

本発明の原理、好ましい具体化および操作様式　；全上
述の明細書に記述してきた。しかしながらこ　ミの中で
保映されることを意図している発明は示された特定形は
制限的というよりむしろ説明的であるとみなされるべき
であるので、発表された特定形に限定されるものと考え
られるべきではない。

当技術分野に習熟した人々によって本発明の精神から離
れることなくいろいろな変形や変更が行なわれるであろ
うし、それ故に本発明は添付された特許請求の範囲の趣
旨によってのみ限定されるべきであることが理解される
。

％許出願人　エイ・エッチ・ロビンス・カンノ（シー・
インコーポレーテツＰ 第１頁の続き ０発　明　者　ガナー・エリツク・ジ　アノヤツドマン
・ジュニア　−シ Ｃリカ合衆国バージニア用２３２２８．　リッチモンド
、モナ一・クレセント　４１２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中；Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基または
   フェニル低級アルキル基から選択され；Ｒ１はヒドロキ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基
   、ジメチルアミノ基、弗素、塩素、臭素、トリフルオル
   メチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルフ
   ァモイル基またはアセタミド基から選択され： ｎは１から３までの整数であシ、そしてＲ１は同一の基
   または異なる基であることができる〕 含有するＮ−（１−置換−４５−ジヒドロ−ＩＨ−ピラ
   ゾール−４−イル）ベンズアミド類より成る群から選択
   される化合物。 （２）４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（１−エチル−４
   ５−ジヒＰローＩＨ−ピラゾールー４−イル）−２−メ
   トキシベンズアミドである、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 （３）４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（４５−ジヒドロ
   −１−メチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）−２−メ
   トキシベンズアミドである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ＣＨ３ （式中、Ｒは低級アルキル基でｌ、Ａｍはアミノ基（−
   ＮＥｉ２）　、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基
   から選択される）を有するＮ−（１−置換−４５−ジヒ
   ドロ−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）−はンズアミド類
   より成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （５）嘔吐抑制有効量の式： 〔式中；Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基または
   フェニル低級アルキル基から選択され：Ｒ１ハヒドロキ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミン基、メチルアミノ基
   、ジメチルアミノ基、ハロ基、トリフルオルメチル基、
   低級アルキル基。 低級アルコキシ基、スルファモイル基またはアセタミド
   基から選択され； ｎは１から３までの整数であり、セしてＲ１は同一であ
   っても異なっていてもよい〕會有するＮ−（１−置換−
   ４５−ジヒドロ−ｔａ−ピラゾール−４−イル）ベンズ
   アミド類より成る群から選択される化合物ｔ１内部投与
   することより成る嘔吐に対する温血動物の治療法。 （６）化合物が４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（１−エ
   チル−４５−：）ヒト９０−１ｔｌ−ピラゾール−４−
   イル）−２−メトキシはンズアミドである、特許請求の
   範囲第５項に記載の方法。 （７）化合物が４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（４５−
   ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）
   −２−メトキシはンズアミドである、特許請求の範囲第
   ５項に記載の方法。 （８）　ａ）嘔吐抑制および胃を空にするのに有効な量
   の式： （式中；Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基または
   フェニル低級アルキル基から選択され；Ｒ１はヒＰ０キ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミン基
   、ジメチルアミノ基、ハロ基、トリフルオルメチル基、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファモイル基
   またはアセタミド０基から選択され； ｎは１から３１での整数であり、そしてＲ１は同一であ
   っても異なっていても工い）を有するＮ−（１−置換−
   ４５−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）ベンズ
   アミド類ｊＤ成る群から選択される化合物、および ｂ）薬学的に受容できるキャリヤー、 より成る、制吐性および胃を壁にする特ｖ！Ｅ含有する
   薬剤組成物。 （９）化合物が４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（１−エ
   チル−４５−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）
   −２−メトキシベンズアミドである、特許請求の範囲第
   ８項に記載の組成物。 ０Ｑ　化合物が４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（４５−
   ジヒドロ−１−メチル−１０−ピ２ゾール−４−イル）
   −２−メトキシベンズアミドである、特許請求の範囲第
   ８項に記載の組成物。 Ｉ　段階１で、式 （式中、ＲおよびＲ１は下に定義する通シである）の化
   合物またはその基音、θ°ないし一３０℃でアルカリ金
   属゛またはアルカリ土類金属の次亜塩素酸塩と反応させ
   、 段階２で、常法により生成物音単離する、ことより成る
   式： （式中；Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基ｔｙｃ
   ｌｒｉフェニル低級アルキル基から選択され；Ｒ１はヒ
   ドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メチルア
   ミノ基、ジメチルアミノ基、）１０基、トリフルオルメ
   チル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルファ
   モイル基またはアセタミド基から選択され； ｎは１から３までの整数であり、セしてＲ１は同一の基
   であっても異なる基であってもよい）ノ 會有するＮ−（ｒ−置換−４５−ジヒドロ−ｌローピラ
   ゾール−４−イル）ベンズアミド類の製法。 （２）使用する次亜塩素酸塩が次亜塩素酸す）　ＩＪウ
   ムである、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。