Przedmiotem wynalazku je9t sposób wytwarzania nowych N-/l-podstawionych-4,5-dihyd- ro-lH-pirezol-4-ilo/benzamidów, które wykazuje dzialanie gastrokinetyczne i przeciwwymiotne u zwierzet cieplokrwi6tych# Dotychczas nieznane byly N-/l-pod8tawione-4,5-dlhydro-lH-pirazol-4-llo/benzaaidy 0 wzorze ogólnym 1. Do wytwarzanie zwiezków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie N-/1,2-dipodste- wione-4-pirazolldynylo/benzamidy takie jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 207 327* Jeden ze zwiazków wytwarzanych 9posobem wedlug wynalazku, a mianowieie 4-amino—5-chloro-N-/l-etylo-4,5-dihydro-lH-pirazol-4-ilo/~2-metoksybenzamid odkryto Jako me¬ tabolit1 w strumieniu krwi i odchodów zwierzet traktowanych 4-amino-5-chloro-N-/l,2-dietylo- -4-pirazolidynylo/-2-metoksybenzamidem.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiezki o wzorze ogólnym 1, w kórym R oznacza nl±9ze grupe alkilowe, zawierajece 1 do 8 atomów wegla, R±, które moge byc takie same lub rózne, oznaczaje grupe aminowe, atom chloru lub grupe alkoksylowe, n oznacza liczbe calko* wlte 3. Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" obejmuje prostolancuchowe i rozgalezione grupy zawierajece do 8 atomów wegla. Przykladami takich grup se grupa metylowa, etylowa, propylowa, Izopropylowe, butylowa, amylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne. Zabezpieczona grupy aminowe stosowane w syntezie se grupami acetyloaminowymi lub banzoiloaminowymi 1 po¬ dobnymi, które se wymienione w sposobach syntezy* Dzialanie oprózniajece zoledek oznaczono metode D« Dropplercana, R« Gregory 1 R. Alphina, 3. Pharmacological Methods 4/3/ 227-30 /1980/, w którym szybkosc wydalania badanego posilku u 10 szczurów porównano z próbe kontrolne. Wykazana aktywnosc korzystnego zwiezku z Przykladu I jest wynikiem otrzymanym przez dootrzewnowe podawania go w ilosci 10,0 mg/kg, która znaczeco zwieksza opróznienie zoledka do 42% w 60 minut po zjedzeniu 144 9182 144 918 badanego posilku. Wlasnosci przeciwwymiotne zwiazków oznaczono w sposób opisany przez Chen i Enxor. 0. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250 /1959/ 1 A. Leonarda 1 in., O. Pharmac.-EJcp,'-Ther. 154, 339-245 /1966/.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w który* R, R 1 n maje wyzej okreslone znaczenia, lub jego sól addycyjne z kwasem, poddaje sie reakcji utleniania z podchlorynem metalu alkalicznego lub metalu zlew alkalicznych, w tem- peraturze 0° do -30°C, w polarnym protonowym rozpuszczalniku. Przykladowo reakcje utle¬ niania przedstawiono na schemacie. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa dowolne nizsze alkohole takie jak metanol, etanol, propanol lub alkohol Izopropylowy* Temperatura optymalna wynosi -20 C 1 korzystnie reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur -10°C do -30°c, zwlaszcza okolo -20°C. Korzystnymi czynnikami utleniajacymi stosowanymi w reakcji sa podchloryny sodu 1 wapnia, które mozna dodawac w postaci rozcien¬ czonych wodnych roztworów lub zawiesin. Produkt wyodrebnia sie za pomoca konwencjonalnych srodków, na przyklad przez ekstracje odpowiednim niepolarnym rozpuszczalnikiem, metoda chromatografii kolumnowej 1 zatezajac eluent, przemywajac pozostalosc odpowiednim roz¬ puszczalnikiem i krystalizujac w razie potrzeby. Korzyetna grupa zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 sa zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza grupe nizsza alkilowa, a Am oz¬ nacza grupe aminowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do leczenia torsji i regu¬ lowania oprózniania zoladka i moga byc podawane zwierzetom cieplokrwistym i ludziom w róz¬ nych postaciach farmaceutycznych znanych dotad, korzystnie z nietoksycznym farmaceutycz¬ nym znosnikiem takim jak opisano ponizej, w ilosci skutecznej do leczenia torsji i/lub ulatwiania oprózniania zoladka. Czynnik aktywny podaje sie doustnie, podskórnie, dozylnie lub domiesniowo lub pozajelitowo i w razie potrzeby w powtarzanych dawkach, az do uzyska¬ nia zadowalajacego wyniku. Dzienna dawka wynosi od okolo 20 do okolo 300 mg substancji aktywnej, korzystnie od okolo 10 mg do 50 mg.Kompozycje farmaceutyczne do stosowania jako srodki przeclwwymiotne i regulujace opróznianie zoladka zawieraja co najmniej Jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1, korzystnie o wzorze ogólnym 3, Jako skladnik aktywny w ilosci dostatecznej do skutecznego dzialania przeciwwymiotnego i regulujacego opróznianie zoladka. Kompozycje zawieraja 5,0 do 100 mg skladnika aktywnego w dawce jednostkowej. Korzystnie kompozycja zawiera okolo 10 mg do 100 mg skladnika aktywnego, zwlaszcza od okolo 10 mg do okolo 50 mg na dawke jednostkowa.Zwiazki te znajduja sie w kompozycjach terapeutycznych do podawania doustnego, pozajelito¬ wego, podskórnego, domiesniowego, dootrzewnego lub dozylnego.Na przyklad kompozycje do podawania doustnego moga byc w postaci eliksirów, kap¬ sulek, tabletek lub powlekanych tabletek zawierajacych nosniki konwencjolnalnie stosowane w fermacjl. Przykladami stalych nosników i zarobek do tabletek i kapsulek sa laktoza, sacharoza, skrobia ziemniaczana i kukurydziana, talk, zelatyna, agar, pektyna lub guma arabska, kwasy stearynowe i krzemowe, stearynian,magnezu, biala ziemia i poliwinylopiro- lldon.Do podawania pozajelitowego nosnik lub zaróbka moga obejmowac sterylne, pozajeli¬ towo dopuszczelne ciecze takie jak woda lub olej arachidowy zamkniety w ampulkach. We wszystkich powyzszych przypadkach jeet niezbedne, aby odpowiednia skuteczna dawka byla zgodna ze stosowana postacia dawki. Dokladne pojedyncze dawki, jak równiez dawki dzienne beda oczywiscie oznaczone wedlug standardowych zasad medycznych lekarskich lub weteryna¬ ryjnych. Podane przyklady ilustruja tylko wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Sposób wytwarzania 4-amino-5-chloro-N-/l-etylo-4,5-dihydro- -lH-pirazol-4-ilo/2-metoksybenzamidu.Do roztworu 8,90 g /O,020 mola/ bursztynianu 4-amino-5-chloro-N-/l,2-dietylo-4- -pirazolidynylo/-2-metoksybenzamidu w 400 ml metanolu ochlodzonego do temperatury -20 C, w atmosferze azotu wkroplono w czasie 20 minut 80 ml 5% wodnego roztworu podchlorynu sodu, utrzymujac w trakcie dodawania temperature mieszaniny reakcyjnej -20°C. Mieszanine mieszano144 918 3 przez dalsze godzine w temperaturze O C, a nastepnie rozcienczono 1 1 chloroformu Roz¬ cienczona mieszanine przemyto 500 ni wody* Warstwa wodne ekstrahowano 200 ni chloroformu.Poleczone warstwy chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodu 1 zatezono pod próznie. Su- rowy produkt czesciowo oczyszczono metode chromatografii kolumnowej na kolumnie wypelnio¬ nej krzemionke stosujec jako eluent mieszanine octan etylutheksantmetanol 4.5:4,5x1, Dal¬ sze oczyszczanie prowadzono metode wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej stosujec jako eluent taki sam uklad rozpuszczalników. Po odparowaniu pozostalosc roztarto z zim¬ nym eterem etylowym otrzymujec 1,90 g /32#0ft/ zwlezku tytulowego o temperaturze topnienia 132,0 - 134,0°C.Analiza: obliczono dla wzoru c13H1-/iA°2Clt c-52#61, H-5,78, N-18,87 znaleziono: C-51,98, H-5,81, N-18,40 Przyklad II. Sposób wytwarzania 4-amino-5-chloro-N-/4,5-dihydro-l-mety- lo-lH-pirazol-4-ilo/-2-metoksybenzamidu.Do roztworu 1,44 g /O,00482 mola/ 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-/l,2-dimetylo-4- -uirazolidynylo/benzanidu w 100 ml metanolu ochlodzonego do -30°C i w atmosferze azotu wkroplono przez 15 minut 10,5 ml /O,007 mola/ 5% wodnego roztworu podchlorynu sodu. Mie¬ szanine powoli ogrzano do 0 C iw tej temperaturze mieszano przez godzine. Mieszanine rozcienczono 250 ml chloroformu i ekstrahowano kolejno 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Warstwe chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodu i zatezono pod próznie. Koncentrat przcseczono przez zel krzemionkowy eluujec mieszanine octan etylu: :heksan:metanol 4,5:4,5:1. Przesecz zatezono i pozostalosc roztarto z zimnym eterem etylo¬ wym otrzymujec 0,58 g /43%/ zwlezku tytulowego w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 173-175°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-/l-podstawionych-4,5-dihydro-lH-pirazol-4-ilo/benzamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsze grupe alkilowe zawierajece 1 do 8 atomów wegla, R1 , które moge byc takie same lub rózne, oznaczaje grupe 8minowe, atom chloru, lub grupe metoksylowe, n oznacza liczbe calkowite 3, znamienny tym, ze zwlezek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R. i n maje wyzej podane znaczenie, lub jego sól addycyjne z kwa¬ sem poddaje sie reakcji utleniania z podchlorynem metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych, w temperaturze 0 do -30 C, w polarnym protonowym rozpuszczalniku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako podchloryn sto¬ suje sie podchloryn sodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarza¬ nia 4-amino-5-chloro-N-/l-etylo-4,5-dihydro-lH-pirazol-4-ilo/-2-metoksybenzamidu-4-amino- -5-chloro-N-/l,2-dietylo-4-pirazolidynylo/-2-metoksybenzamid lub jego sól addycyjne z kwa¬ sem poddaje sie reakcji utleniania z podchlorynem metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje utleniania prowadzi sie w nizszym alkoholu jako rozpuszczalniku. 5« Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarza¬ nia 4-amino-5-chloro-N-/4f5-dihydro-l-metylo-lH-pirazol-4-ilo/-2-metoksybenzamidu poddaje sie reakcji utleniania z podchlorynem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych 4-amino-5-chloro-2-metoksy-N-/l,2-dimetylo-4-pirazolidynylo/-benzamid lub Jego sól addy¬ cyjne z kwasem.144 918 0 «v„ niska temperatura WZÓR2 WZÓR 1 SCHEMAT R1**-^-Am OCH3 WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UF PRL. Naklad 100 egz.Cena400 zl PL PL PL PL PL PL PL