JPS60182958A - 人工血管 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体血管に近似したコンプライアンスを有す
る人工血管に関する。

近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の研究も進
み、数多くの人工血管が開発されてきている。現在、管
内径的６ｍＩ！１以上の大口径動脈用人工血管としては
、たとえば米国ＵＳＯＩ社製のダクロンの編物であるド
ベイスキー人工血管や米国ボア社製の延伸ポリテトラフ
ルオロエチレン（以下、ＥＰＴＦＥという）からなるボ
アテックスやヒトのさい帯静脈を利用したＢ工０ＧＲＡ
ＦＴ■（ミードクスメディカル社製）などが臨床に用い
られている。しかしこれらの人工血管は、コ・ンプライ
アンスが生体血管と大きく異なるため、生体に埋人後長
期間経ると、吻合部に種々の不適合な問題が発生する欠
点がある。また内径約６ｍｍ以下の小口径動脈用人工血
管として用いると、コンプライアンスの相違が顕著に表
われ、開存性がわるく、臨床に使用できない。したがっ
て膝から下の動脈や、冠状動脈などの血行再建手術には
自家静脈が使用されている。

以上のことから、人工血管とくに小口径動脈用人工血管
の開発にあたっては、人工血管の素材の血液適合性を向
上させることに加えて、コンプライアンスを生体血管に
類似させることが重要であるといわれている。

しかし現在開発されている人工血管のコンプライアンス
は、笹嶋らの報告（人工臓器１２　（１）、１７９−１
８２．１９８３　）によれば、第１表の通りである。

第　１　表 第１表に示したように、現在の人工血管のコンプライア
ンスは生体の動脈と比較すると非常に小さく、動脈に対
しては側管とみなされるものである。

このようなコンプライアンスの不一致を解決するため、
米国特許第４１７３６８９号明細書には、人工血管を構
成する材料としてエラストマーを用い、管壁を多孔質と
し、生体血管に類似したコンプライアンスを有する人工
血管の製造法に関する開示がなされている。しかしこの
人工血管は、エラストマー溶液に心棒企浸漬し１つぎに
これを取出して心棒上に溶液をコーティングし、これを
貧溶媒（水）に浸漬してエラストマーを析出させる方法
であるため、製造された人工血管の管壁断面には、非常
に小さい孔しか存在せず、比較的密な構造となる。確か
に従来の人工血管のコンプライアンスよりは大きくなる
けれども、生体血管のそれと比較するとまだ小さく、充
分満足のいくものではない。また、心棒上へのエラスト
マー溶液の均一なコーティングが難かしいため、均一な
性能の人工血管かえられにくいという欠点もある。

特開昭５７−１５０９５４号公報には、少なくとも２つ
の多孔質エラストマーゾーンとソリッドエラスト・マー
ゾーンとからなる動脈移植補綴物が開示されている。し
かし人工血管の管壁断面がソリッドエラストマーゾーン
−多孔質エラストマーゾーン−ソリッドエラストマーゾ
ーンからなる人工血管は、本発明者が該特許に開示され
ている方法により製造を試みたが、製造することはでき
なかった。

以上のように、人工血管では、とくに小口径動脈用人工
血管になればなるほどコンプライアンスが生体血管に近
似することが重要であるといわれており、コンプライア
ンスを生体血管に近づける努力がなされているにもかか
わらず、必要と考えられているコンプライアンスを有す
る人工血管が開発されていないのが実情である。

本発明者は生体血管に近似したコンプライアンスを有す
る人工血管をうろことを目的として鋭意研究を重ねた結
果、エラストマー溶液を環状ノズルから管状に押出し、
管の内部と外部とを凝固液に浸すことにより、管壁断面
が非対称構造を有する管状物をうろことができ、この管
状物のコンプライアンスを生体血管に近似させうろこと
を見出し、本発明に到達した。

すなわち本発明は、エラストマーからなり、管壁断面が
非対称構造であり、かつコンブライアンスが０．１〜０
．８であることを特徴とする人工血管に閃する。

本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性に優れた
熱可塑性エラストマー、すなわぢＱ性毒性、炎症、溶血
、発熱反応などを惹起するような低分子溶出物を含まず
、血液の生理機能に重大な損傷を与えず、抗血栓性に優
れた熱可塑性エラストマーである。このようなエラスト
マーとしては、たとえばポリスチレン糸エラスＦマー、
ポリウレタン系エラストマー、ポリオレフィン系エラス
トマー、ポリエステル糸ニジストマーなどや、これらの
エラストマーにエラストマーとしての性質を維持する範
囲でエラストマー以外の高分子をブレンドしたものなど
があげられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上
混合して用いてもよい。強度や耐久性や抗血栓性などの
面からみると、これらのうちではポリウレタン系エラス
トマーがより好ましい。

ポリ−ウレタン系エラストマーの具体例としては、ポリ
ウレタン、ポリウレタンウレア、それらとシリコーンポ
リマーとのブレンド物などがあげられる。前記ボリウｌ
／タンやポリウレタンウレアのなかでは、生体内での耐
久性の面からぎりエステル型よりもポリエーテル型の方
がより好ましく、さらに好ましいものとしてはセグメン
ト化ポリウレタン、セグメント化ポリウレタンウレア、
ハードセグメントあるいはソフトセグメントにフッ素を
含有するセグメント化ポリウレタンウレア、特開昭５７
−２１１３５８号公報に開示されている主鎖中にポリジ
メチルシロキサンを含有するポリウレタンまたはポリウ
レタンウレアなどがあげられる。とくに好ましいものと
してはポリジメチルシロキサンを式： （式中、Ｒ工〜Ｒ６は炭素数１以上のアルキレン基、好
ｔ　Ｌ　＜　ハ炭素ｉ　２〜６のエチレン、プロピレン
、ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレン基、ａＳ
ｅは０〜３０の整数、ｂＳｄは０または１、Ｃは２以上
の整数を表わす）のような形状で含有し、該ポリエーテ
ル部分が 十ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ２０＋２６Ｎ３０またはポリ
ウレタンウレアがあげられる。

本発明の人工血管の管壁断面は非対称構造を有している
。非対称構造とは少なくとも管の内側にスキン層が存在
し、管壁内部がスポンジ構造層、好ましくは２重セル状
構造からなる層となっているものをいう。

前記スキン層とは管壁内部と比較して、より均一かつ緻
密なエラストマーからなる層であり、その厚さは、０．
５〜２０μｍが好ましく、１〜１５μｍであることがさ
らに好ましい。スキン層の厚さカ２０μｍをこえると、
コンプライアンスが小さくなり過ぎる傾向にあり、０．
５μｍ未満になると、血管の強度が低下したりする傾向
が生じる。スキン層は、キャストフィルムや溶融状態か
ら製造した成形物のように、エラストマー分子が非常に
緻密に存在し、結果として透明あるいはクリアーな外観
を呈するものとは異なり、その内部に微小な孔や穴を多
数含有し、前記フィルムや成形物と比較すると疎な構造
であり、肉眼観察では、不透明な層である。スキン層に
存在する微小な孔や穴の最大径は約１μｍ以下が好まし
く、０．５μｍ以下がさらに好ましく、０．１μｍ以下
がとくに好ましい。ただしスキン層の表面には、最大径
１〜１０／’ｍ程度の穴が存在してもよい。スキン層が
管の少なくとも内側に存在し、前記のような構造を有す
るばあいには、血液の流れを混乱させることもなく、か
つ適度なコンプライアンスおよび強度の人工血管かえら
れる。

スポンジ構造層とは、最大径が約１μｍから管壁の厚ざ
の約６１５程度ま、での大ぎさを有する球状、楕円球状
あるいはそれらの変形した形状からなるセル状の空隙の
集合した構造をいう。このスポンジ構造層部分は、スキ
ン層と比較すると、非常に疎な構造である。ただし、ス
ポンジ構造のセル状空隙を形成する隔壁自体はスキン層
と同様に、微少な孔や穴を多く含有することが好ましい
。さらに好ましいスポンジ構造層は大きさのそろったセ
ルがスポンジ状に存在する構造を有する層である。この
ときのセルの最大径は１〜１００μｍが好ましく、５〜
７５μｍであることがさらに好ましく、１０〜４Ｑ／７
ｍであることがとくに好ましい。とくに好ましいスポン
ジ構造は、管の内側のスキン層と外側との間に、セルが
２個づつ並んだ２重セル構造である。このセルの最大径
は、管壁の厚さの約１７５〜３１５の大きさが好ましく
、管壁の厚さの約１／６〜１／２の大きさがさらに好ま
しい。ただし、このセルとスキン層との接する部分では
このセルよりも小さいセルが存在してもよい。管の外側
にスキン層がないばあいには、外側がスポンジを切断し
たような形状あるいは網目形状をしていてもよい。

本明細書にいうコンプライアンスとは、式（１）：％式
％（１） （式中、Ｏは］ンプライアンス、ｖｏは内圧５Ｑｍｍり
のときの測定血管の内容積、酸は内圧５０ｍｍＨｙから
内圧ｊ５ＤｍｍＨｙまでの差圧１００ｍｍＨｐ、ΔＶは
酵の間で増加する測定血管の内容積を表わす）で定義さ
れるものである。実際の測定は閉鎖回路に測定血管を挿
入し、微量定量ゲンブを用いて注入液量と回路内圧の変
化とを測定し、上式からコンプライアンスをめることが
できる。

本発明の人工血管の管壁は非対称構造のため、管壁のエ
ラストマーの密度が疎となる。したがって、本発明の人
工血管のフンプライアンスは大きくなり、生体血管に近
似させることができる。コンプライアンスの調節は、管
壁のエラストマー密度、エラストマーの強度、管壁の厚
さの調節などによって可能となる。

人工血管として好ましいコンプライアンスは、人工血管
の太さ、使用部位などにより異なり、−概には決められ
ないが、通常の血行再建手術の行なわれる生体血管のコ
ンブティアンスが０．１〜０．８程度であるため、この
ような範囲にすることが好ましいと考えられる。本発明
の人工血管のコンプライアンスは前記のようにして調節
することができ、０．１〜０．８の範囲で任意のものを
製造することができる。コンプライアンスが０．１〜０
．８の人工血管は、その太さなどにもよるが動脈用血管
などの用途に、また内径が１〜６ｍｍであり、コンブラ
イアンス力０．１〜０．５のものは小口径動脈用人工血
管として好適に使用し、うる。

管壁エラストマーの最適密度は、エラストマーの強度や
ｇ壁の厚さによって変化し、要求されるコンプライアン
スが生体血管の部位によって異なるので一概には決定す
ることはできないが、好ましくはｏ、０５〜０．３５９
／ｃｍ３、さらに好ましくは０．１〜０．３９／ａｍ３
、とくに好ましくは０．１２５〜０　、２５９／ｃｍ”
である。

エラストマーの強度は、管壁のエラストＹ　−密度など
の影響で一概には決められないが、好ましくは破断時の
引張強度で１００〜７００ｋｔ）／ａｍ　。

砕断時の伸びで１００〜１５００％である。

管壁の厚さは、生体血管のそれに合わせればよい。

これらの要因の調節により、本発明の人工血管のコンプ
ライアンスは、生体血管のそれに近似させることができ
る。

本発明の人工血管の内側、つまり血液接触面は、血液適
合性に優れたエラストマーから構成されたスキン層であ
り、血液適合性が良好であるが、生体への埋入初期の抗
血栓性をさらに向上させる目的で、表面にアルブミン、
ゼラチン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン化材料などを
コーティングしてもよい。また手術時などの異常な血圧
の増加に耐えたり、長期間にわたり耐久性を維持させる
という目的のために、本発明の人工ｍ管の外側を網状の
ネットや不織布などで補強してもよい。また、人工血管
の外側にスキン層が形成されているばあいには、生体組
織との結合性を向上させる目的で約１〜３０μｍの直径
および深さの穴を存在させてもよい。

以上のような構造を有する本発明の人工血管は、コンプ
ライアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血液適合
性に優れている性質に加えて、つぎに示すような有用な
性質をも併有する。

すなわち、管壁が実質的にニジストマーの連続した構造
であるため任意の長さに切断しても切口がほつれること
は無い。そして管壁断面が非対称構造からなるエラスト
マー密度の低い構造に加えて、スキン層やスポンジ構造
のセル状空隙を形成する隔壁自体も内部に微小な孔や穴
を有する疎な構造であるため、縫合針の貫通性が非常に
よく、生体血管との縫合が容易であり、かつ縫合部を引
張っても縫合部がほつれたり、縫合糸がはずれることは
ない。管壁がエラストマーからなるため、縫合針の貫通
した穴も針が存在しなくなると自己閉塞し、血液の漏れ
が生じない。さらに驚くべき性質としては、本発明の人
工血管は、その内部に血液が流れ、血圧ががかった状態
では結節を生じない。これはコンプライアンスが生体血
管に近似していることに起因すると考え、られる。

このような優れた性能を有する本発明の人工血管は、エ
ラストマー溶液を環状ノズルから内部凝固液とともに押
出し、全体を外部凝固液に浸し、エラストマーを管状に
析出させることにより製造できる。

前記環状ノズルはエラストマー溶液を管状に押出し、か
つその内部に内部凝固液を注入できるものである。図面
を用いて環状ノズルを説明する。

第１図は、環状ノズル（８）のエラストマー溶液の押出
し口を有する面を示したものである。（１）はエラスト
マー溶液の出口であり、目的とする人工血管の内径と外
径にあわせて、（１）の内径と外径とを決めればよい。

（２）は内部凝固液の出口である。

つぎに本発明の人工血管の製法の一実施態様を示して説
明する。

エラストマーをよく溶解する良溶媒にエラストマーを溶
解して、エラストマー溶液がえられる。この溶液を環状
のノズルから管状に押出したのち、ただちにあるいは一
定の乾式距離を保ったのち、凝固液に浸漬する。同時に
ノズルからの押出し速度にあわせて管の内側にも一定量
の凝固液を注入する。管状に押出されたエラストマー溶
液は良溶媒と凝固液との置換により、エラストマーが析
出し、エラストマーからなる管状溝造体である人工血管
かえられる。

良溶媒は、エラストマーの種類によって異なるので一概
には決められないが、通常はＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどの溶媒を単独で用いてもよく、
２種以上混合して用いてもよい。

凝固液は、エラストマーを溶解せずかつ良溶媒とはよく
混和するものであればよい。通常は水、低級アルコール
類、エチレングリコール、ブ四ピレングリコール、１．
４−ブタンジオール、グリセリンなどを単独で用いても
よく、２種以上混合して用いてもよい。溶液中のエラス
トマー　濃度ｔｉｔ　、コンプライアンスや溶液の粘度
ニ強い影響を与えるので、その選択は重要である。

通常は５〜６５％（重量％、以下同様）が好ましく、１
０入３０％がさらに好ましく、、１２．．５〜２５％が
とくに好ましい。エラストマー濃度が５％より低いとコ
ンプライアンスが大きすぎたり、凝固液中での析出物が
管状になり難い傾向にある。エラストマー濃度が６５％
をこえるとコンプライアンスが小ざすぎたり、溶液粘度
が高すぎて、環状ノズルから管状にエラストマー溶液を
押出し難くなる傾向にある。

管壁内部のスポンジ構造、スキン層の厚さ、人工血管の
外観や形状を調節する目的で、エラストマー溶液に良溶
媒とはよく混和するが、エラストマーは溶解しない貧溶
媒を添加してもよい。また同じ目的で、凝固液に水溶性
の無機塩や良溶媒を添加し、エラストマー溶液の凝固速
度を調節してもよい。もちろん、管内に通す凝固液と管
外の凝固液とを同一にする必要はなく、所望の人工血管
かえられるように調節してもよい。

このようにしてえられた人工血管は、管壁断面が非対称
構造となり、コンプライアンスが生体血管と近似する。

上記のようにしてえられた人工血管の断面の一実施態様
の説明図を第２図に、またその部分拡大説明図を第６図
に示す。

第２図に示すように、管壁の内側と外側にはスキン層（
４）、（７）が存在し、スキン層（４）とスキン層（ア
）との間には隔膜（５）で仕切られたセル（６）がほぼ
２重セル構造になるように形成され、管壁断面が非対称
構造となっている。

以上のごとき構造を有する本発明の人工血管は、つぎの
ような特徴を有し′ている。

■コンプライアンスが生体血管に近似している。

■血液接触面が血液適合性に優れている。

■縫合針の貫通性が良く、縫合が容易である。

■任意の長さに切断しても切口にほつれが発生しない。

また縫合部から縫合糸がほつれることもない。。

■縫合針の貫通孔が自己閉塞する。

■血圧のかかった実際の使用状態では結節を生じ難い。

したがって本発明の人工血管は、血行再建手術にあたっ
て、人工血管、バイパス用人工血管、ハツチ用材料に使
用できるし、ブラッドアクセスなどにも使用できる。さ
らに、０．１〜０．８のコンプライアンスを有する動脈
用人工血管として用いることができる。とくに、コンプ
ライアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血液適合
性に優れているため、現在臨床に使用する人工血管が存
在しない０．１〜０．５のコンプライアンスを有し、内
在的１〜６ｍｍの小口径動脈用人工血管として使凧でき
る。とくに膝から下の動脈の血行再建や、大動脈−冠状
動脈バイパス用人工血管として、好適に使用できる。ま
た本発明の人工血管は、その外側に、コンプライアンス
の小さいネットなどをかぶせることにより、静脈用人工
血管としても使用できるし、尿管などの生体の柔かい管
状物の代替えとしての使用も可能である。

つぎに実施例によって本発明の人工血管を説明する。

実施例１ 特開昭５８−１８８４５８号公報の実施例１記載のぎり
ウレタン２０りをＮ　、Ｎ−ジメチルアセトアミド８０
ｍ１に溶解した。この溶液を減圧下で充分脱泡したのち
、ギアポンプを用いて環状ノズル（溶液出口寸法が内径
３ｍｍ　、外径４．５ｍｍ　）から一定速度（４０ｃｒ
ｔ＋　）で押出した。同時に管の内側にも押出し速度と
同じ速度で水を注入した。押出された管状の溶液はただ
ちに水に浸漬し、エラストマーを管状に析出させた。充
分に水洗し、溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断し
、人工血管をえた。

えられた人工血管は、内径３ｍｍ　、外径的４．５ミで
あった。

この人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で観察した
ばあいにえられる映億を説明するための説明図を第２図
に、またその一部拡大説明図を第３図に示す。

つぎにこの人工血管を切断し、切断部を端がら１ｍｍの
所を縫合したところ、縫合針の貫通性は、生体血管と類
似しており、切断部のほつれもなく、θ合部を引張って
も管が破けることもなかった。しかも縫合針の貫通孔は
、針を除くと自己閉塞した。えられた人工血管を長さ９
ｃｍに切り、閉鎖回路に挿入した。そして１ストロ？０
．０５ｍ１送液する定量ポンプで、牛ノＡｃＤ血液をこ
の閉鎖回路に送液し、内圧の変化を測定した。定量ポン
プのストローク数と内圧の変化から、（１）式を用いて
コンプライアンスを測定したところ、０．３５であった
。また、内圧が５０〜１５０ｍｍＨ９存在する状態でこ
の人工血管を曲げても、結節を生じなかった。

以上のことから、この人工血管は、小口径動脈用人工血
管として優れていることが判明した。

実施例２ ４．４．’−ジフェニルメタンジイソシアネート２％に
と分子１ｔ２０００のポリテトラメチレングリコール１
モルから製造したプレポリマーをエチレンジアミン１モ
ルで鎖延長したセグメント化ポリウレタンウレア１７．
５９を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド３７．５ｍｌと
プｐピレングリコール２５ｍノとの混合溶媒に溶解した
。この溶液を減圧下で充分脱泡したのち、ギアポンプを
用いて環状ノズル（溶液出口寸法が内径３ｍｍ　、外径
４．ｊｍｍ　）に一定速度で注入し、管状に押出した。

同時に管の内側にも押出し速度の１．２倍の速度で脱泡
しである水を注入した。押出された管状の溶液をただち
に水に浸漬し、エラストマーを管状に析出させた。充分
に水洗し、溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断し、
人工血管をえた。

えられた人工血管は、内径約３ｍｍ　、外径約４．１ｍ
ｍであった。管壁断面はスメンジ状の構造をしており、
実施例１と同じ方法でコンプライアンスを測定したとこ
ろ、０，４であった。

この人工血管は、任意の場所で切断しても切口がほつれ
ることはなかった。また生体血管との縫合も非常り容易
であり、縫合部を引張っても縫合部がちぎれることはな
く、縫合針の貫通孔は自己閉塞した。

【図面の簡単な説明】

第１図は環状ノズルのエラストマー溶液の押出し口を示
す説明図、第２図は実施例１において製造した本発明の
人工血管の管壁断面の走査型電子顕微鏡で観察したばあ
いにえられる映像を説明するための説明図、第３図は第
２図の一部拡大説明図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　エラストマーからなり、管壁断面が非対称構造であ
   り、かつコンプライアンスが０．１〜０．８であること
   を特徴とする人工血管。 ２　前記エラストマーが血液適合性に優れた熱可塑性エ
   ラストマーである特許請求の範囲第１項記載の人工血管
   。 ６　管壁の少なくとも内側にスキン層を有し、管壁内部
   にスポンジ構造層を有する特許請求の範囲第１項記載の
   人工血管。 ４　前記スポンジ構造層が２重セル構造を有する特許請
   求の範囲第６項記載の人工血管。 ５　前記人工血管が内径１〜６ｍｍ　、コンプライアン
   ス０．１〜０．５の小口径動脈用人工血管である特許請
   求の範囲第１項記載の人工血管。 ６　前記人工血管が大動脈−冠状動脈バイパス用人工血
   管である特許請求の範囲第１項記載の人工血管。