JPS60194957A - 人工血管の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、有孔性と生体血管に近似したフンプライアン
スを有する人工血管の製法に関する。

〔従来技術〕

近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の研究も進
み、数多くの人工血管が開発されてきている。現在、管
内径約６ｍｍ以上の中口径あるいは大口径動脈用人工血
管としては、たとえば米国ＵＳＯＩ社製のダクロンの編
物であるドベイスキ二人工血管や米国ボア社製の延伸ポ
リテトラフルオロエチレン（以下、１ｉｉＰＴＦＥとい
う）からなるボアテックスなどが、臨床に用いられてい
る。

これらの人工血管は血管の内側から外側まで連通してい
る孔を有しており、生体に埋入後すみやかに仮性内皮に
よって覆われ、生体組織側からこの孔を通して組織が進
入し、安定に器質化され、人工血管としての使命をはた
している。

このように、人工血管の器質化に役立つ連通孔を有する
ことを、以降有孔性を有するという。

しかしこれらの人工血管は、フンプライアンスが生体血
管と大きく異なるため、生体に罪人後長時間を経ると、
吻合部にパンヌス（ｐａｎｎｕｓ　）が過形成するなど
の種々の不適合に関する問題が発生する。また内径約６
ｍｍ以下の小口径動脈用人工血管として用いると、コン
プライアンスの相違が顕著にあられれ、開存性がわるく
、臨床に使用できない。したがって、膝から下の動脈や
冠状動脈などの血行再建手術には、自家動脈が使用され
ている。

以上のことから、動脈用人工血管、とくに小口径動脈用
人工血管の開発にあたっては、人工血管が有孔性を有す
ることや人工血管の素材の血液適合性を向上させること
に加えて、コンプライアンスを生体血管に近似させるこ
とが重要であるといわれている。

しかし、現在開発されている人工血管のコンプライアン
スは、節部らの報告（人工臓器１２（１）、１７９−１
８２．１９８５　）によると第１表の通りであ′る。

第　１　表 このように現在の人工血管のコンプライアンスは、生体
の動脈と比較すると非常に小さく、動脈に対しては副管
とみなされるものである。

このような生体血管と人工血管とのコンプライアンスの
不一致を解決するため米国特許第’４１７３６８９号明
細書には、人工血管を構成する材料としてエラストマー
を用い、管壁を多孔質とし、生体血管に類似したコンプ
ライアンスを有する人工血管の製造法に関する開示がな
されている。しかしこの人工血管は有孔性を有さない。

〔発明の構成〕

本発明者は前記のごとき実情に鑑み、コンプライアンス
が生体血管に近似していることに加えて、有孔性を有す
る人工血管の製法について鋭意研究を重ねたところ、エ
ラストマニ溶液の相変化と凝固液中でのエラストマーの
析出とを組合せることにより、前記目的が達成されるこ
とを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、鎖点を有するエラストマー溶液を鎖
点をこえる温度に保ち、心棒にコーティングしたのち、
鎖点温度以下の凝固液に該心棒を浸漬することを特徴と
する人工血管の製法に関する。

〔発明の実施態様〕

鎖点とは、高分子が溶解している状態がらフルイド状に
析出する、っまり相変化を起こす湿度である。鎖点は高
分子溶液の粘度変化や白濁現象によって確認できる。本
発明では、この鎖点を有するエラストマー溶液を鎖点を
こえる温度に保ち、心棒上にコーティングし−た一ρち
、ただちにあるいは相変化を生じさせたのち、鎖点温度
以下の凝固液に該心棒を浸漬することにより、コーティ
ング層の相変化と凝固液中での析出とを同時に、あるい
は順々に生じさせるのである。

この方法で製造された人工血管には管の内側から外側ま
で連通した孔が存在する。またこの連通した孔の数や大
きさを調節するためには、エラＸ）マー溶液に造孔剤を
含有させることがさらに有利である。

本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性に優れた
熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒性、炎症、溶血
、発熱反応などを惹起するような低分子溶出物を含まず
、血液の生理機能に重大な損傷を与えず、抗血栓性に優
れた熱可塑性ニジストマーである。このようなエラスト
マーとしては、たとえばポリスチレン系エラストマー、
ポリウレタン系ニジストマー、ポリオレアイン系エラス
トマー、ポリエステル系エラストマーなどがあげられ、
これらを単独で用いてもよく、２種以上混合して用いて
もよい。

前記本発明に用いるエラストマーは、人工血管に成形さ
れたときエラストマーとしての性質を有していればよい
ので、前記のようなエラストマー（樹脂）とエラストマ
ーとしての性質を有さない樹脂との組成物であっても、
最終成形物がエラストマーとしての性質を有するならば
、本発明に用いるエラストマーとして使用できる。

強度や耐久性や抗血栓性の面からみると、これらエラス
トマーのうちではポリウレタン系エラストマーがより好
ましい。ポリウレタン系エラス）Ｔ−の具体例としては
、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、それらとシリコ
ーンポリマーとのブレンド物などがあげられる。

前記ポリウレタンやポリウレタンウレアのなかでは生体
内での耐久性の面がらボリエ矢チル型よりもポリエーテ
ル型の方がより好ましく、さらに好ましいものとしては
セグメント化ポリウレタン、セグメント化ぎりウレタン
ウレア、ハードセグメントあるいはソフトセグメントに
フッ素を含有するセグメント化ポリウ”レタンあるいは
セグメント化ポリウレタンウレア、特開昭５７−２１１
５５８号公報に開示されている主鎖中にポリジメチルシ
ロキサンを含有するポリウレタンまたはポリウレタンウ
レアなどがあげられる。

とくに好ましいものとしてはポリジメチルシロキサンを
式： ％式％ （式中、Ｒ工〜Ｒ６は炭素数１以上のアルキレン基、好
ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ヘキサメチレンなどのアルキレン基、ａｌｅは０〜
３ｏの整数、ｂＳｄは０または１、ｃは２以上の整数を
表わす）のような形状で含有し、該ポリエーテル部分が ＋ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ２ＣＨ８Ｏ＋２６〜３ｏ　または土
ＯＨ２屯＋１６Ｎ２ｏ　であるポリウレタンまたはポリ
・ウレタンウレアがあげられる。

本発明に用いるエラストマー溶液を調製するための溶媒
は、ニジストマーをよく溶解する溶媒（以下、良溶媒と
いう）と、良溶媒とはよく混和するがエラストマーを溶
解しない溶媒（以下、貧溶媒という）とからなる。用い
られる良溶媒は、エラストマーの種類によって変化する
ので一概には決められないが、たとえばＮ、Ｎ　−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−フォルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などの溶媒があげられ、これらを単独で用いてもよく、
混合溶媒として用いてもよい。また用いられる貧溶媒も
エラストマーの種類によって変化するので、−概には決
めることができないが、たとえば水、低級アルコール類
、エチレングリコール、プレピレングリコール、１ｔ４
−ブタンジオール、グリセリンなどがあげられ、これら
の少なくとも１種が使用される。

本発明に用いＡエラストマー溶済は一エラストマー、良
溶媒、貧溶媒を必須成分とし、必要に応じて造孔剤を含
有する。貧溶媒は、エラストマー溶液が鎖点を有するよ
うにするため含有される。

本発明において必要に応じて使用される造孔剤とは、エ
ラストマーを溶解している溶媒に不溶であり、人工血管
の成形中あるいは成形後に除去でき、孔や穴を形成する
ものである。生体内に埋入する人工血管に用いるもので
あるため、造孔剤も生体に対して充分安全なものを用い
ることが好ましい。それゆえ食塩のような無機塩類、グ
ルコースやデンプンのような水溶性糖類蛋白質などのよ
うに、安全なものを用いるのが好ましい。しかし無機塩
類や水溶性糖類などは、本質的に吸湿性であるため、微
細粒径にすると表面積が増大し、空気中の湿気などで二
次凝集を起こしやすい傾向にあり、取扱いに充分注意を
払う必要がある。それゆえ造孔剤としては、蛋白質がと
くに好ましい。蛋白質は微細粒径としても空気中の湿気
などによって二次凝集を起こすこともなく、また人工血
管としての成形物から、アルカリ液、酸液あるいは酵素
を含む液によって容易に溶解除去でき、安定した造孔が
可能である。好ましい蛋白質としては、カゼイン、フラ
ーゲン、ゼラチン、アルブミンなどがあげられ、カゼイ
ンがとくに好ましい。造孔剤の粒径は、１〜１００μｍ
が好ましく、１０〜７４μｍであることがさらに好まし
く、２０〜５０μｍであることがとくに好ましい。この
粒径は篩の目の一辺の長さを表わし、これらの篩で分級
された粒子を意味する。造孔剤の量（造孔剤の量／エラ
ストマー溶液中のエラストマーの量の重量％で示す）は
、必要とする有孔性、造孔剤の粒径およびエラストマー
溶液の組成によって変化するので、−概に決定すること
はできないが、１〜２５０％であることが好ましく、２
０〜２００％であることがさらに好ましく、５０〜１５
０％であることがとくに好ましい。前記造孔剤の量が２
５０％をこえると、形成される孔が多くなりすぎるため
コンプライアンスが大きくなりすぎたり、血圧に対する
耐久性が劣ったり、エラストマー溶液の粘度が高くなり
、操作が困難になったりする傾向にある。

エラストマー溶液中のエラストマーの濃度は、５〜３５
％（重量％、以下同様）、が好ましく、１０〜３０％が
さらに好ましく、１２．５〜２５％であることがとくに
好ましい。該エラストマー濃度が５％より低いと均一な
成形が困難になる傾向にある。またエラストマー濃度が
６５％をこえると溶液の粘度が高くなるため、均一なコ
ーティングなどが困難になる傾向にある。

本発明に用いる心棒は１エラストマー溶液に溶解しない
限りとくに限定されるものではない。

たとえば表面が滑らかなガラス棒、テフロン棒あるいは
ステンレス棒などが好適である。また心棒のかわりに、
任意の形の型を用いることも可能であり、このような型
を用いると、管状の成形物以外の各種の医療用成形体な
どが、本発明の方法によって製造できる。たとえば型と
して平板を用いると、膜状の成形体かえられ、これは人
工皮膚などに利用できる。

つぎに本発明の人工血管の製造方法を一実施態様にもと
づいて説明する。

鎖点を有するエラストマー溶液を調製し、鎖点をこえる
湿度に保つ。この溶液に心棒を浸漬したのち取出すこと
により、心棒上に均一にコーティングする。この心棒を
ただちにあるいはコーティング層に相変化を生じさせた
のち、画点温度以下の凝固液に浸漬し、エラストマーを
析出させる。必要に応じてこの操作を繰り返し目的とす
る厚さをうる。充分に脱溶媒したあと心棒を抜取り、造
孔剤を用いたばあいには造孔剤を除去し、目的とする人
工血管かえられる。

このようにして製造した本発明の人工血管の内側、つま
り血液接触面は、血液適合性に優れたエラストマーで構
成されており、血液適合性は良好であるが、生体へ埋入
したときの初期の抗血栓性をさらに向上させる目的で、
内側表面にアルブミン、ゼラチン、コンドロイチン硫酸
またはヘパリン化材料などをコーティングしてもよい。

また手術時などの異常な血圧の増加に耐えたり、長時間
にわたる耐久性の維持の目的から、本発明の人工血管の
外側あるいはコーティング層間に網状のネットや不織布
などを入第１て補強してもよい。

以上に述べた本発明の方法で製造された人工血管は、管
壁が網目状構造となり、内側および外側表面にその一部
あるいは全部が露出した構造となる。そして、網目状ｍ
造を形成するエラストマー相には、微粒子除去にともな
う孔や穴が存在する。したがって倶点、貧溶媒の種類、
造孔剤の爪や粒径などを変化させることにより、必要と
される任意の有孔性を有することができる。そして、こ
のようにして形成された孔が、偽内股形成を促進したり
、形成された偽内膜の安定化に役立つ。また本発明の方
法で製造した人工血管は、管の内径と管壁の厚さを動脈
にあわせたとき、その動脈と一致するコンブライア　□
ンスをうろことができるようにすることができる。これ
は構成材料がニジストマーであり、かつ管壁に占めるエ
ラストマーの密度が疎な構造をとるために達成されるも
のである。

本明ｍ書にいうコンプライアンスとは、式（１）８％式
％（１） （式中、Ｏはコンプライアンス、ｖＯは内圧５０ｍｍＨ
ｇのときの測定血管の内容積、缶は内圧５０ｍｍＨ９か
ら内圧１５０ｍｍＨｇまでの１００ｍｍＨ９、ΔＶは内
圧５０ｍ１りから内圧１５０ｍｍＨｇまでの間に増加す
る測定血管の内容積であるンで定量されるものである。

具　。

体的な測定は、閉鎖回路に測定血管を挿入し、微量定量
ポンプを用いてこの回路に液体を注入し、注入液Ｉと回
路内圧力の変化とを測定し、（１）式からコンプライア
ンスがめられる。

本発明の方法で製造した人工血管は有孔性であり、フン
プライアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血液適
合性に優れているという性質に加えて次に示すような有
用な性質も併有している。

すなわち、管壁が実質的にエラストマーの連続した構造
であるため、任意の長さに切断しても切口がほつれるこ
とは無い。そして管壁断面がエラストマー密度の低い構
造のため、縫合針の貫通性が非常によく、生体血管との
縫合が容易であり、かつ縫合部をダ１張っても靜合部が
ほつれ、縫合糸がはずれることはない０管壁がエラスト
マーからなるため、縫合針の貫通した孔も、針が存在し
なくなると自己閉塞し、血液の漏れが生じない。さらに
驚くべき性質としては、本発明による人工血管は、その
内部に血液が流れ、血圧がかかった状態では結節を生じ
ない。

これは、コンプライアンスが生体ｍｅに近似しているこ
とに起因すると考えられる。

以上述べてきたように、本発明の人工血管の製法はつぎ
のような特徴を有している。

■有孔性を有する人工血管が製造できる。

■生体血管に近似したコンプライアンスをｉする人工血
管が製造できる。

■つぎに示すような人工血管としての基本的な性質を満
す人工血管を製造することができる。

Ｑ血液接触面が血液適合性に優れている。

Ｏ縫合針の貫通性がよく、縫合が容易である。

Ｑ任意の長さに切断しても′切口にほつれが発生しない
。

０縫合部から縫合糸、がほつれることがない。

Ｏ縫合針の貫通孔が自己閉塞する。

０血圧のかかった状態では結節を生じ離い。

したがって本発明の方法で製造された人工血管は、血行
再建手術にあたって、人工血管、バイパス用人工血管、
バッチ用材料などに使用することができ、またブラッド
アクセスなどにも使用することができる。さらに０．１
〜０．８のコンプライアンスを有する動脈用人工血管と
して用いることができる。とくにコンプライアンスが生
体血管に近似し、血液接触面が血液適合性に優れている
ことから、現在臨床に使用する人工血管が存在しない０
．１〜０．５のコンプライアンスを有し、内径約１〜６
ｍｍの小口径動脈用人工血管としても使用することがで
きる。とくに、バイパス血管として好適に使用すること
ができる。また本発明による人工血管は、その外側にコ
ンプライアンスの小さいネットなどをかぶせることによ
り、静脈用人工血管としても使用することができ、尿管
などの生体の柔らかい管状物の代替えとしての使用も可
能である。

つぎに実施例を用いて本発明の人工血管の製法を説明す
る。

実施例１ 特開昭５８−１８８４５８号公報の実施例１記載のポリ
ウレタン１５２をＮ、Ｎ−ジメチルア七ドアミド５５ｍ
１　トブロビレングリコール５０ｍ１との混合溶媒に７
０°Ｏで攪拌溶解した。この溶液の合点は約４０°Ｃで
あった。７０％に保ったこの溶液に、直径５ｍｍのガラ
ス棒を浸漬したのち取出し、ガラス棒上に前記溶液を均
一にコーティングした。コ　゛−ティング層が白濁する
まで空気中に放置したのち、１５°Ｃの水にこのガラス
棒を浸漬し、混合溶媒を水で充分置攪した。そののちこ
の操作をス捧を抜取り、人工血管をえた。

えられた人工血管は、内在的５ｍｍ、外径約４．５ｍｍ
であった。この人工血管の内面、外面、管壁断面を走査
型電子顕微鏡で観察したところ、内面には最大径約１０
μｍの孔がほぼ均一に存在し、管壁断面は網目状構造と
なっており、外面には内面より最大径の小さい孔が存在
していた。

えられた人工血管に水を５０〜１５０ｍｍＨ９の圧力で
通すと、人工血管の外側に水が漏れた。

つぎにこの人工血管を生血でプレクロットリングしたの
ち、長さ８ｏｍに切り、閉鎖回路に挿入し、１ストｐ−
り０．０５ｍ１送液する定員ポンプで牛のＡＯＤ血液を
この閉鎖回路に送液し、内圧の変化を測定した。定量ポ
ンプのストローク数と内圧の変化から、（１）式を用い
てコンプライアンスを測定したところ、０．６であった
。

またこの人工血管を任意の所で切断しても、切断部分が
ほつれることは無く、縫合性も優れていた。さらに縫合
針の貫通孔は針を除くと自己閉塞し、内圧が５０〜１５
０ｍｍＨｇ存在す゛る状態では結節を生じなかった。

以上のことから、えられた人工血管は小口径動脈用人工
血管として優れていることがわかる。

比較例１ 実施例１に用いたポリウレタン１５９をＮ、Ｎ　−ジメ
チルアセトアミド８５ｍ／に攪拌溶解した。この溶液に
は合点は存在しなかった。以下の操作を実施例１と同様
にして行ない、人工血管をえた。ただし、前記溶液を均
一にコーティングしたガラス棒の空気中での放置は、放
置時間を実施例１と同じにした。

えられた人工血管は、走査型電子顕微鏡による観察結果
および水を５０〜１５０ｍｍＨ９の圧力で通した結果か
ら、有孔性を有さなかった。

実施例２ ３０μｍ（篩の目の大きさ）の篩を通過し、２０μｍ（
篩の目の大きさ）の篩を通過しないカゼイン２２．５９
を、プロピレングリコール４５ｒｎｉ、ジオキサン５７
．８ｍｌ、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド２４．８ｍ
ｚの混合溶媒に、ホモジナイザーを用いて攪拌分散させ
た。この分散液を実施例１で用いたポリウレタン２２．
５９に添加して、８０°Ｃでポリウレタンを溶解した。

えられた溶液の合点は約４５°Ｃであった。８０°０に
保ったこの溶液に、直径６ｍｍのガラス棒を浸漬したの
ち取出し、ガラス棒上に前記溶液を均一にコーティング
した。ついで１８°Ｃの水にこのガラス棒を浸漬し、混
合溶媒を水で充分置換した。そののちこの操作をもう一
度緑返し、充分水洗を行ない、ガラス棒を抜取り管状物
をえた。この管状物をｐＨ約１３．５の水酸化ナトリウ
ム水溶液に浸漬し１、カゼインを充分抽出除去し、最後
に充分水洗を行ない、本発明による人工血管をえた。

えられた人工血管は内在的５ｍｍ　、外径約４．５＋ｎ
ｎ＋であった。この人工血管の内面、外面、管壁断面を
走査型電子顕微鏡で観察したところ、内面と外面には約
５〜１０μｍの孔が均一に存在し、管壁断面は網目状構
造となっていた。

この人工血管に内圧５０〜１５０ｍｍＨ９で水を通す実
施例１と同様にしてこの人工血管のコンプライアンスを
測定したところ、０．６５であった。

またこの人工血管は、任意の場所で切断しても切断面が
ほつれることは無く、縫合性が浸れており、縫合針の貫
通孔は、針を除くと自己閉塞した。内圧が５０〜１５Ｑ
ｍｍＨｇ存在する状態では結節を生じなかった。

特許出願人　鐘淵化学工業株式会社 手続補正書（１帽 昭和６０年３月５日 特許庁長官　志　賀　学　殿 ２発明の名称 人工血管の製法 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 （１）明細書の「特許請求の範囲」の欄（２）　明細書
の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書の「特許請求の範囲」を別紙「補正された
特許請求の範囲」のとおり補正する。

（２）　明細書１１頁１２行の「重量％」を「８担％」
と補正する。

（３）同１２頁１１行のあとに改行して［本光明に用い
る凝固液は、実質的にエラストマーの貧溶媒であればよ
い。たとえば水、低級アルコール類、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、
グリセリンなどがあげられ、これらを単独で用いてもよ
く、２種以上併用してもよい。好ましくは水、エチレン
グリコール、プロピレングリコールあるいはこれらを主
成分とする貧溶媒であり、さらに好ましくは前記貧溶媒
９９〜５０容量％に１〜５０容量％の良溶媒を添加した
混合溶媒である。凝固液に良溶媒を加えることにより、
有孔性が容易にえられる。これは凝固液中でエラストマ
ー溶液の凝固速度が遅くなることに起因するものと考え
られる。」を挿入する。

７添付書類の目録 （１）　補正された特許請求の範囲　１通補正された、
！′Ｆ請求の範 「１　合点を有するエラストマー溶液を合点をこえる温
度に保ち、心棒上にコーティングしたのち、合点温度以
下の凝固液に該心棒を浸漬することを特徴とする人工血
管の製法。

２　エラストマー溶液が、該エラストマーに対して１〜
２５０ｉ　量％の造孔剤を含有することを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の製法。」 以　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ＩＪ点を有するエラストマー溶液を鎖点をこえる温
   度に保ち、心棒上にコーティングしたのち、鎖点温度以
   下の凝固液に該心棒を浸漬することを特徴とする人工血
   管の製法。 ２　ニジストマー溶液が、該エラストマーに対して１〜
   ２５０重量％の造孔剤を含有することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の製法。