JPS60194956A - 人工血管の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有孔性と生体血管に近似したコンブライアン
スとを有する人工血管の製造方法に関する。

［従来技術］ 近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の研究も進
み、数多くの人工血管が開発されてきている。現在、管
内径約６履以上の中口径あるいは大口径動脈用人工血管
としては、たとえば米国１１８ｃＩ社製のダクロンの編
物であ，るドベイスキー人工血管や米国ボア社製の延伸
ポリテトラフルオロエチレン（以下、ＥＰＴＦＥという
）からなるボアテックスなどが、臨床に用いられている
。

これらの人工血管は、血管の内側から外側まで連通して
いる孔を有しており、生体に属人後すみやかに仮性内皮
によって覆われ、生体組織側からこの孔を通して組織が
進入し、安定に器質化され、人工血管としての使命をは
たしている。このように、人工血管の器質化に役立つ連
通孔を有することを、以降有孔性を有するという。しか
しこれらの人工血管は、コンプライアンスが生体血管と
大きく異なるため、生体に埋人後長時間経ると、吻合部
にパンヌス（ｐａｎｎｕｓ）の過形成などの種々の不適
合に関する問題が発生する。また内径約６＃以下の小口
径動脈用人工血管として用いると、コンプライアンスの
相違が顕著に現われ、開存性（血管のつまりにくさ）が
わるく、臨床に使用できない。したがって、膝から下の
動脈や冠状動脈などの血行再建手術には、自家動脈が使
用されている。

以上のことから、動脈用人工血管、とくに小口径動脈用
人工血管の開発にあたっては、人工血管が有孔性を有す
ることや、人工血管の素材の血液適合性を向上させるこ
とに加えて、コンプライアンスを生体血管に近似させる
ことが重要であるといわれている。

しかし、現在開発されている人工血管のコンプライアン
スは、笹嶋らの報告（人工臓器１２（１）、１７９−１
８２．１９８３）によると第１表の通りである。

このように現在の人工血管のコンプライアンスは、生体
の動脈と比較すると非常に小さく、動脈に対しては副管
とみなされるものである。

このような生体血管と人工血管とのコンプライアンスの
不一致を解決するために、米国特許第４１７３６８９号
明細書には人工血管を構成する材料としてエラストマー
を用い、管壁を多孔質とし、生体血管に類似したコンプ
ライアンスを有する人工血管の製造法に関する開示がな
されている。しかしこの人工血管は有孔性を有さない。

［発明の構成］ 本発明者は前記のごとき実情に鑑みコンプライアンスが
生体血管に近似し、がっ有孔性を有する人工血管の製造
方法について鋭意研究を重ねたところ、微粒子を分散さ
せたエラストマー溶液を凝固液に浸漬することにより、
前記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した
。

すなわち本発明は、微粒子を分散させたエラストマー溶
液を心棒上にコーティングしたのち、凝固液に該心棒を
浸漬することを特徴とする人工血管の製造方法に関する
。

［発明の実施態様］ 本発明では、微粒子が核となって凝固液中で析出するエ
ラストマーが網目状構造となり、有孔性と生体血管に近
似したコンプライアンスがえられるものと考えられる。

さらに成形後微粒子を抽出除去するばあいには、造孔剤
として働き、有孔性が確実なものになる。

本発明に用いる微粒子は、エラストマーを溶解している
溶媒（以下、良溶媒という）に不溶なものであり、好ま
しくは人工血管の成形後に除去できるものである。生体
自社埋入する人工血管に用いることを考えると、微粒子
としても生体に対して安全なものを用いることが好まし
い。それゆえ微粒子としては、食塩のような無機塩類、
グルコースやデンプンのような水溶性糖類あるいは蛋白
質などが好ましい。しかし、無機塩類や水溶性糖類なと
は本質的に吸湿性であるため、微細粒径にすると表面積
が増大し、空気中の湿気などで二次凝集をおこしゃすい
傾向にあり、取扱いに充分注意を払う必要がある。

一方、蛋白質は微粒子にしても空気中の湿気などで二次
凝集をおこすこともなく、均一に安定した分散が可能で
ある。それゆえ微粒子としては、蛋白質がとくに好まし
い。

また蛋白質を用いると、成形した人工血管から、アルカ
リ液、酸液あるいは酵素を含む液などによって、該微粒
子を容易に溶解除去できる。

このように好ましい蛋白質の具体例としては、カゼイン
、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンなどがあげられ、
これらのうちではカゼインがとくに好ましい。

前記微粒子の粒径は１〜１００ρが好ましく、１０〜１
４ＩＩｍがさらに好ましく、２０〜５０ρであることが
とくに好ましい。ここでいう粒径とは篩の目の一辺の長
さを表わし、これらの篩で分級された粒子のことである
。粒径が１ρより小さくなると、析出したエラストマー
が網目状構造を形成しない傾向にあり、１００ρより大
きくなると、耐圧性におどる傾向がある。

本発明に使用する微粒子の聞は、必要とされる有孔性と
微粒子の粒径およびエラストマー溶液の組成によって変
化するので、−概には決定することはできないが、好ま
しくは２０〜２５０％＜ｍ粒子の吊／エラストマー重量
％、以下同様）、さらに好ましくは５０〜２００％であ
る。微粒子の量が２５０％をこえると、形成される孔が
多くなり過ぎるため、コンプライアンスが大きくなり過
ぎたり、血圧に対する耐久性が劣ったりする傾向にある
。一方、微粒子の量が２０％未満になると、有孔性が乏
しくなる傾向にある。

本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性に優れた
熱可塑性エラストマー、すなわち急性毒性、炎症、溶血
、発熱反応などを惹起するような低分子溶出物を含まず
、血液の生理機能に重大な損傷を与えず、抗血栓性に優
れた熱可塑性エラストマーである。このようなエラスト
マーとしては、たとえばポリスチレン系エラストマー、
ポリウレタン系エラストマー、ポリオレフィン系エラス
トマー、ポリエステル系エラストマーなどがあげられ、
これらを単独で用いてもよく、２種以上混合して用いて
もよい。また本発明に用いるエラストマーは、人工血管
に成形されたときエラストマーとしての性質を有してい
ればよいので、前記のようなエラストマー（樹脂）とエ
ラストマーとしての性質を有さない樹脂との組成物であ
っても、最終成形物がエラストマーとしての性質を有す
るならば、本発明に用いるエラストマーとして使用でき
る。

強度や耐久性や抗血栓性の面からみると、これらエラス
トマーのうちではポリウレタン系エラストマーがより好
ましい。ポリウレタン系エラストマーの具体例としては
、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、それらとシリコ
ーンポリマーのブレンド物などがあげられる。前記ポリ
ウレタンやポリウレタンウレアのなかでは生体内での耐
久性の面からポリエステル型よりもポリエーテル型の方
がより好ましく、さらに好ましいものとしてはセグメン
ト化ポリウレタン、セグメント化ポリウレタンウレア、
ハードセグメントあるいはソフトセグメントにフッ素を
含有するセグメント化ポリウレタンあるいはセグメント
化ポリウレタンウレア、特開昭５７−２１１３５８号公
報に開示されている主鎖中にポリジメチルシロキサンを
含有するポリウレタンまたはポリウレタンウレアなどが
あげられる。とくに好ましいものとしてはポリジメチル
シロキサンを式： （式中、Ｒ１−Ｒ６は炭素数１以上のアルキレン基、好
ましくは炭素数２〜６のエチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ヘキサメチレンなどのアルキレン基、ａ、ｅはＯ〜
３０の整数、ｂ、ｄは０または１、Ｃは２以上の整数を
表ね′？Ｊ）のような形状で含有し、該ポリエーテル部
分が＋ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ太ト、。　またはポ
リウレタンウレアがあげられる。

本発明に用いるエラストマー溶液を調製するための良溶
媒は、エラストマーの種類によって変化するので一部に
は決定できないが、たとえばＮ、　Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ、トフォルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒が
あげられ、これらを単独で用いてもよく、混合溶媒とし
て用いてもよい。

本発明に用いるエラストマー溶液は、微粒子、エラスト
マー、良溶媒を必須成分とするが、必要に応じてエラス
トマーを溶解しない溶媒（以下、貧溶媒という）をエラ
ストマーが相変化をおこさない範囲で添加してもよい。

貧溶媒の添加によって、エラストマー溶液の凝固速度、
外観の形状、有孔性などを調節することができる。

このような貧溶媒としては、たとえば水、低級アルコー
ル類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１
．４−ブタンジオール、グリセリンなどがあげられ、こ
れらを１種以上用いることができる。

前記エラストマー溶液中のエラストマー濃度は、５〜３
５％（重量％、以下同様）であることが好ましく、１０
〜３０％であることがさらに好ましく、１２．５〜２５
％であることがとくに好ましい。

エラストマー濃度が５％より低いと均一な成形が困難に
なる傾向にある。またエラストマー濃度が３５％をこえ
ると溶液の粘度が高いため、均一なコーティングなどが
困難になる傾向にある。

本発明に用いる凝固液は、実質的に貧溶媒であればよい
。たとえば水、低級アルコール類、エチレングリコール
、プロピレングリコール、１．４−ブタンジオール、グ
リセリンなどがあげられ、これらを単独で用いてもよく
、２種以上混合して用いてもよい。好ましくは水あるい
は水を主成分とする貧溶媒であり、さらに好ましくは前
記貧溶媒９９〜５０容聞％に１〜５０容母％の良溶媒を
添加した混合溶媒である。凝固液に良溶媒を加えること
により、有孔性が容易にえられる。これは凝固液中での
エラストマー溶液の凝固速度が遅くなることに起因する
ものと考えられる。

本発明に用いる心棒は、エラス］・マー溶液に溶解しな
い限りとくに限定されるものではない。

たとえば表面が滑らかなガラス棒、テフロン棒あるいは
ステンレス棒などが適する。また心棒のかわりに任意の
形の型を用いることにより、管状の成形物以外の各種の
医療成形体が本発明の方法によって製造できることはい
うまでもない。たとえば型として平板を用いれば膜状の
成型体がえられ、これは人工皮膚などに利用できる。

つぎに本発明の人工血管の製造方法を一実施態様にもと
づいて説明する。

微粒子を分散させたエラストマー溶液に心棒を浸漬した
のち取出し、前記溶液を心棒上にコーティング覆る。こ
の心棒を凝固液に浸漬し、エラストマーを析出させる。

必要に応じてこの操作を繰返し、目的とする厚さをうる
。充分脱溶媒したあと心棒を扱取り、必要に応じて微粒
子を除去し、目的とする人工血管をつる。

このようにして製造した本発明による人工血管の内側、
つまり血液接触面は、血液適合性に優れたエラストマー
で構成されており、血液適合性は良好であるが、生体へ
の埋入初期の抗面栓性をさらに向上させる目的で人工血
管の内側表面に、アルブミン、ゼラチン、コンドロイチ
ン硫酸またはヘパリン化材料などをコーティングしても
よい。

手術時などの異常な血圧の増加に耐えたり、長時間にわ
たり耐久性を維持するため、本発明による人工血管の外
側あるいはコーティング層間に網状のネットや不織布な
どで補強してもよい。

以上に述べた本発明の方法で製造された人工血管は、管
壁が、網目状構造となり、内側および外側表面にその一
部あるいは全部が露出した構造となる。そして、網目状
構造を形成するエクストマー相には、微粒子除去にとも
なう孔や穴が存在する。したがって、微粒子の粒径や添
加量あるいは凝固液の組成を変化させることにより、必
要とする任意の有孔性をうることができる。

このようにしてえられた孔が、偽内股形成を促進したり
、形成された偽内膜の安定化に役立つ。また本発明の方
法で製造した人工血管は、管の内径と管壁の厚さを動脈
にあわせたとき、その動脈と一致するコンプライアンス
にすることができる。これは構成材料がエラストマーで
あり、かつ管壁に占めるエクストマーの密度が疎な構造
をとるために達成されるものである。

水明細書にいうコンプライアンスとは、式（１）；％式
％（１） （式中、Ｃはコンプライアンス、ＶＯは内圧５０ｍｔ１
ｇのときの測定血管の内容積、ΔＰは内圧５０ｍ１１ｏ
から内圧１５０＃Ｈｇまでの１００姻Ｈ！Ｉｆ、ΔＶは
内圧５０ｍＪＩから　１５０ｍ＠ｔｌ（ｌまでの間に増
加する測定血管の内容積である）で定義されるものであ
る。具体的な測定は、閉鎖回路に測定血管を挿入し、微
量定量ポンプを用いてこの回路に液体を注入し、注入液
量と回路内の圧力の変化とを測定し、（１）式からコン
プライアンスをめる。

本発明の方法で製造した人工血管は、有孔性であり、コ
ンプライアンスが生体血管に近似しており、血液接触面
が血液適合性に優れている性質に加えて、つぎに示すよ
うな有用な性質もＶ（有している。まず管壁が実質的に
エラストマーの連続した構造であるため、任意の長さに
切断しても切口がほつれることはない。また管壁断面が
エラストマー密度の低い構造のため、縫合針の貫通性が
非常によく、生体血管との縫合が容易であり、かつ縫合
部を引張っても縫合部がほつれたり、縫合糸がはずれる
ことはない。

その上管壁がエラストマーから形成されているため、縫
合糸の貫通孔も針が存在しなくなると自己閉塞し、血液
の漏れが生じない。さらに驚くべき性質としては、本発
明による人工血管は、その内部に血液が流れ、血圧がか
かった状態では結節を生じない。これは、コンプライア
ンスが生体血管に近似していることに起因するものと考
えられる。

以上述べてきたように、本発明の人工血管の製造方法は
つぎのような特徴を有する。

■有孔性を有する人工血管が製造できる。

■生体血管に近似したコンプライアンスを有する人工血
管が製造できる。

■つぎに示す人工血管としての基本的な性質を満す人工
血管を製造することができる。

０血液接触面が血液適合性に優れている。

０縫合針の貫通性が非常によく、縫合が容易である。

０任意の長さに切断しても切口がほつれが発生しない。

０縫合部から縫合糸がほつれることがない。

０縫合針の貫通孔が事故閉鎖する。

０血圧がかかった状態では結節を生じ難い。

したがって、本発明の方法で製造された人工血管は、血
行再建手術にあたって、人工血管、バイパス用人工血管
、バッチ用材料に使用することができ、またブラッドア
クセスなどにも使用することができる。さらに０．１〜
０．８のコンプライアンスを有する動脈用人工血管とし
て用いることができる。とくにコンプライアンスが生体
血管に近似し、血液接触面が血液適合性に優れているこ
とから、現在臨床に使用する人工血管が存在しない０．
１〜０５のコンプライアンスを有し、内径的１〜６＃の
小口径動脈用人工血管としても使用することができる。

とくに、膝から下の動脈の血行再建や大動脈−冠状動脈
バイパス用人工血管として好適に使用することができる
。また本発明による人工血管は、その外側にコンプライ
アンスの小さいネットなどをかぶせることにより、静脈
用人工血管としても使用することができ、尿管などの生
体の柔らかい管状物の代替えとしての使用も可能である
。

つぎに実施例を用いて本発明の人工血管の製進方法を説
明する。

実施例１ ３０μｍ（篩の目の大きさ）の篩を通過し、２０μｍ（
篩の目の大きさ）の篩を通過しないカゼイン１５９をジ
オキサン６０ｄと？＋、ｔ４−ジメチルアセトアミド２
６−の混合溶媒にホモジナイザーで撹拌分析した。この
分散液に特開昭５８−１８８４５８号公報の実施例１記
載のポリウレタン１５ｇを加え、撹拌溶解した。この溶
液に直径３ＩＩ！Ｒのガラス棒を浸漬したのち取出し、
ガラス棒上に前記溶液を均一にコーティングした。この
心棒をジオキサンを１５容量％含有する水溶液に浸漬し
た。エラストマーを充分析出させたのち、この操作をも
う一度繰返した。充分水洗を行なったのちガラス棒を抜
取り、管状物をえた。この管状物をｐ１３．５の水酸化
ナトリウム水溶液に浸漬し、カゼインを抽出除去し、最
後に充分水洗を行ない、本発明による人工血管をえた。

えられた人工血管は内径的３　ｍ　、外径的４．５閣で
あった。この人工血管を走査型電子顕微鏡で観察したと
ころ、内面と外面には約４〜１０μｍの孔がほぼ均一に
存在し、管壁断面は網目状構造となったおり、全体とし
て有孔性を有していた。

つぎにこの人工血管を生血でプレクロットリングしたの
ち、長さ８ｃＩＲに切り、閉鎖回路に挿入し、１ストロ
ーク０．０５　ｍ送液する定量ポンプで牛のＡＣＤ血液
をこの閉鎖回路に送液して、内圧の変化を測定した。定
量ポンプのストローク数と内圧の変化とから、（１）式
よりコンプライアンスを測定したところ、０．３５であ
った。

またこの人工血管は、任意の個所で切断しても切断部分
がほつれることはなく、縫合性にも優れ、縫合針の貫通
孔は針を除くと自己閉塞した。また該人工血管は、内圧
が５０〜１５０ｍｍ１１ｇ存在する状態では結節を生じ
なかった。

特許出願人　鐘淵化学工業株式会社 代理人弁理士　朝　日　奈　宗　太 手続ネ市正書（自発） 昭和６０年３月５日 １事件の表示 昭和５９年特許願第５１７６８号 ２発明の名称 人工血管の製造方法 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市北区中之島三丁目２番４号矛１ ５補正の勾争 （１）明細書の１特許請求の範囲」の欄（２）明細書の
１発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書の「特許請求の範囲」を別紙［補正された
特許請求の範囲」のとおり補正する、。

（２）明細書８頁２行の１−重量％」を１容量％」と補
正する。

７添イ」害類の目録 （１）補正された持へ′Ｆ請求の範囲　１　通補正され
た特許請求の範囲 「１　微粒子を分散させたエラストマー溶液を心棒上に
］−ティングしたのら、凝固液に該心棒を浸漬すること
を特徴とする人工血管の製造方法。

２　前記微粒子の粒径が１〜１００１Ｊｉ＋である特許
水の範囲第１項記載の製造方法。

３　前記微粒子の量がエラストマーに対して２０〜２５
ｏＨ量％である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。

４　前記微粒子か蛋白質である特許請求の範囲第１項記
載の製造方法。

５　前記凝固液が、エラストマーの貧溶媒９９〜５０容
ω％とエラストマーの良溶媒１〜５０容量％とからなる
凝固液である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。」 以　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　微粒子を分散させたエラストマー溶液を心棒上にコ
   ーティングしたのち、凝固液に該心棒を浸漬することを
   特徴とする人工血管の製造方法。 ２　前記微粒子の粒径が１〜１００ρである特許水の範
   囲第１項記載の製造方法。 ３　前記微粒子の量がエラストマーに対して２０〜２５
   ０重量％である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ４　前記微粒子が蛋白質である特許請求の範囲第１項記
   載の製造方法。 ５　前記凝固液が、エラストマーの貧溶媒９９〜５０容
   量％とエラストマーの良溶媒１〜５０容量０１１−ｈｚ
   　Ｑ　ｆｐ　７．Ｂ田辿Ｔ島ム緋詐請重の範囲第１項記
   載の製造方法。