JPS60182957A - 人工血管の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造方法に関する。

近年、血管外科手術の進歩とともに人工血管の研究も進
み、数多くの人工血管が開発されてきている。現在臨床
に使用されている人工血管は、ダクロンやテフロンの編
物あるいは延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、Ｅ
ＰＴＦＫという）製のものなどである。これらの人工血
管を管内径約６ｍｍ以上の中口径または大口径の動脈に
用いたときは優れた開存性を示すため、臨床に使用され
ている。

しかしこれらの人工血管を管内約６ｍｍ以下の小口径動
脈に用いると、開存性がわるく、臨床に使用できない。

したがって、膝から下の動脈や冠状動脈などの血行再建
手術には、自家静脈が使用されているのが現状である。

またこれらの人工血管は、大動脈の一部分には使用可能
であるが、大部分の静脈には使用できない。

また前記人工血管は、つぎに述べるような欠点を有して
おり、それらの改良が望まれている。

すなわち性能的な欠点としては、コンプライアンスが生
体血管と大きく異なることである。笹嶋らの報告（人工
臓器１２　（ｉｌｌ　、　１７９−１８２．１９８３）
によると、これらの人工血管のコンプライアンスは、第
１表の通りであり、生体の動脈と比較すると非常に小さ
く、生体の動脈に対しては側管とみなされるものである
。

第　１　表 コノようなコンプライアンスの相違は、中口径または大
口径の動脈用人工血管として用いたときでも、生体に埋
人後長期間経ると、吻合部にパンヌス（ｐａｎｎｕ、ｓ
　）が過形成するなど種々の不適合の問題を発生させる
。また内径約６ｍｍ以下の小口径動脈用人工血管として
用いたときには、コンプライアンスの相違が顕著にあら
れれ、開存性が劣る主な原因になると指速されている。

このようなコンプライアンスの不一致を解決するため、
米国特許第４１７３６８９号明細書には人工血管を構成
する材料としてエラストマーを用い、管壁を多孔質とし
、生体血管に類似したコンプライアンスを有する人工血
管の製造方法に関する開示がなされている。しかしこの
方法は、エラストマー溶液に心棒を浸漬し、つぎにこれ
を取出し、心棒上に溶液を均一にコーティングし、これ
を貧溶媒（水）に浸漬して、エラストマーを析出させる
方法であるため、心棒上へのエラストマー溶液の均一な
コーティングが困難であり、性能の均一なものかえられ
にくい。しかもこの方法で製造された人工血管のコンプ
ライアンスは、従来の人工血管のコンプライアンスより
は大きくなるけれども、生体血管のそれと比較するとま
だ小さいという欠点がある。

さらに従来の人工血管は製造方法が複雑であり、結果と
して人工血管が高価となる欠点を有している。

人工血管には縫合部がほつれないこと、任意の長さに切
断して使用できること、結節を生じないことなどが要求
される。しかしながら、ダクロンやテフロンの編物など
を用いると、これらが編物であるため切断部のほつれを
なくすのに特殊な編み方が必要になり、結節を防止する
のに蛇腹加工などの工夫も必要となり、製法が複雑にな
り、高価なものとなる。ＥｐＴＦＥ製のものはテフロン
の延伸によりえられるため、複雑な製法を必要とし、高
価なものとなる。

本発明は前記のごとき実情に鑑み、縫合性がよく、縫合
部のほつれが無く、任意の長さに切断して使用でき、結
節を生じず、かつコンプライアンスを生体血管に近似さ
せた人工血管を簡単・安価に製造する方法を開発するた
め鋭意検討を重ねたところ、エラストマー溶液を環状ノ
ズルから管状に凝固液中に押出すことによって、前記目
的を達成することを見出し、本発明に到達した。

すなわち本発明は、エラストマー溶液を環状ノズルから
内部凝固液とともに押出し、全体を外部凝固液に浸すこ
とを特徴とする人工血管の製造方法に関する。

本発明に用いるエラストマーとは、血液適合性に優れた
熱可塑性エラストマー、すなわ　ち急性毒性、炎症、溶
血、発熱反応などを惹起するような低分子溶出物を含ま
ず、血液の生理機能に重大な損傷を与えず、抗血栓性に
優れた熱可塑性エラストマーである。このようなエラス
トマーとしては、たとえばポリスチレン系エラストマー
、ポリウレタン系エラストマー、ポリオレフィン系エラ
ストマー、ポリエステル系エラストマーなどや、これら
のエラストマーにエラストマーとしての性質を維持する
範囲でエラストマー以外の高分子をブレンドしたものな
どがあげられる。これらは単独で用いてもよく、２種以
上混合して用いてもよい。強度や耐久性や抗血栓性の面
からみると、これらのうちではポリウレタン系エラスト
マーがより好ましい。ポリウレタン系エラストマーの具
体例としては、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、そ
れらとシリコーンポリマーとのブレンド物などがあげら
れる。前記ポリウレタンやポリウレタンウレアのなかで
は生体内での耐久性の面からポリエステル型よりもポリ
エーテル型の方がより好ましく、さらに好ましいものと
してはセグメント化ポリウレタン、セグメント化ポリウ
レタンウレア、ハードセグメントあるいはソフトセグメ
ントにフッ素を含有するセグメント化ポリウレタンある
いはセグメント化ポリウレタンウレア、特開昭５７−２
１１３５８号公報に開示されている主鎖中にポリジメチ
ルシロキサンを含有するポリウレタンまたはポリウレタ
ンウレアなどがあげられる。とくに好ましいものとして
はポリジメチルシロキサンを式： ％式％ （式中、Ｒ工〜Ｒ６は炭素数１以上のアルキレン基、好
マシ＜は炭素１２ｆ（２〜６のエチレン、プロピレン、
ブチレン、ヘキサメチレンなどのアルキレン基、ａ、ｅ
は０〜３０の整数、ｂＳｄは０または１、Ｃは２以上の
整数を表わす）のような形状で含有し、該ポリエーテル
部分が ÷ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ３０＋　または６Ｎ３０ ウレタンウレアがあげられる。

ニジストマー溶液中のエラストマーの濃度は５〜６５％
（重量％、以下同様）が好ましく、１０〜６０％である
ことがさらに好ましく、１２．５〜２５％であることが
とくに好ましい。エラストマーの濃度が５％より低いと
、製造された人工血管の強度が弱くなったり、管状に成
形できにくくなる傾向にある。またエラストマーの濃度
が３５％をこえると、製造された人工血管の強度が生体
血管と比較して強くなりすぎたり、溶液の粘度が高いた
め、成形が困難になったりする傾向にある。

本発明のニジストマー溶液に用いる溶媒は、エラストマ
ーをよく溶解する良溶媒であればよく、ニジストマーの
種類によって最適良溶媒は異なるので一概には決められ
ないが、通常はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフオキシド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどを単独で用いてもよく、２種以上混合して
用いてもよい。

本発明のエラストマー溶液は、エラストマーに良溶媒の
他に、良溶媒とはよく混和するがエラストマーは溶解し
ない溶媒（以下、貧溶媒という）やチオ尿素などの無機
塩類や造孔剤などを含有していてもよい。

前記貧溶媒としては、水、低級アルコール類、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、１．４−ブタンジ
オール、グリセリンなどが好ましい。

前記造孔剤としては、良溶媒に不溶で、かつ成形後人工
血管から除去できるものであれば用いうるが、好ましい
造孔剤としては、食塩のような無機塩類や糖のような水
溶性物質、蛋白質のようにアルカリ液で溶解するものな
どがあげられる。造孔剤として蛋白質を用いると、微細
粒径にしても空気中の水分によって二次凝集をおこすこ
ともなく、安定した造孔が可能である。

その上人工血管としての成形物から、アルカリ液や酸液
や酵素を含む液などによって容易に溶解除去できる。こ
のような造孔剤として好ましイ蛋白質の具体例としては
、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミンなどが
あげられる。

本発明の方法によって製造される人工血管の管壁断面は
、非対称構造である。非対称構造とは、少なくとも管の
内側にスキン層が存在し、管壁内部がセル状構造となっ
ているものをいう。

スキン層とは、管壁内部と比較して、より均一かつ緻密
なエラストマーからなる層であり、セル状構造とは、最
大径が約１μｍから管壁の厚さの約６Ａ程度までの大き
さを有する球状、楕円球状あるいはそれらの変形した形
状からなるセル状の空隙の集合した構造をいい、スキン
層と比較すると、非常に疎な構造である。スキン層やセ
ル状の空隙を形成している隔壁自体は、キャストフィル
ムや溶融状態から製造した成形物のようにエラストマー
分子が非常に緻密に存在し、結果として透明あるいはク
リアーな外観を呈するものとは異なり、その内部に微小
な孔や穴を多数含有し、前記フィルムや成形物と比較す
ると疎な構造であり、肉眼観察では、不透明な層である
。

人工血管の管壁断面の構造は、エラストマー溶液の組成
によって大きく変化する。エラストマー溶液の組成がエ
ラストマーと良溶媒からなるばあいには、管の内側と外
側にスキン層が形成され、該２つのスキン層の間にセル
がほぼ２個づつ並んだ２重セル構造になる。前記溶液に
貧溶媒や無機塩類を加えてゆくと、セルの大きさが小さ
くなり、かつセルの数が増加し、スポンジ状構造となる
。エラストマー溶液が相変化をおこすまで貧溶媒を加え
た系つまり曇点を有する系では、スポンジ構造は大きさ
のそろったセルで形成され、スキン層が薄くなり、ある
いは消失し、スポンジ状構造が表面に現われてくる。一
方、造孔剤を加えた系でもスポンジ状構造となり、スキ
ン層や隔壁に造孔剤の除去によって孔や穴が形成される
。

本発明に用いる環状ノズルは、ニジストマー溶液を管状
に押出し、かつその内部に内部凝固液を注入できるもの
である。図面を用いて環状ノズルを説明する。

第１図は環状ノズル（３）のエラストマー溶液の押出し
口を示したものである。（１）はエラストマー溶液の出
口であり、目的とする人工血管の内径と外径とにあわせ
て、（１）の内径と外径とを決めればよい。（２）は内
部凝固液の出口である。

本発明に用いる内部凝固液および外部凝固液は同じ組成
でもよく、異なっていてもよいが、通常は同じ組成の凝
固液を用いることが好ましい。凝固液としては、エラス
トマーは溶解しないが、良溶媒とはよく混和することが
必要であり、このような性質を有する貧溶媒である凝固
液としては、たとえば水、低級アルコール類、エチレン
グリコール、プロピレングリコ−ＦＡ／、１．４−ブタ
ンジオール、グリセリンなどの少なくとも１種以上を用
いることが好ましい。とくに好ましい凝固液としては、
水または水を主成分とする貧溶媒である。エラストマー
の凝固速度を調節する目的で水に水溶性の塩や良溶媒を
加えてもよい。

つぎに本発明の方法による人工血管の製法について説明
する。

環状ノズルに注入し、ノズルから管状に押出しながら、
押出し速度にあわせて管の内側に内部凝固液を注入する
。管状に押出されたエラストマー溶液は、ただちにある
いは一定の乾式距離を持って外部凝固液に浸す。乾式距
離は５０ｏｍ以下が好ましく、ただちに外部凝固液に浸
すのがとくに好ましい。乾式距離が長くなると、押出さ
れた管状物の寸法が変化する傾向にある。

エラストマー溶液温度、内部あるいは外部凝固液温度、
環状ノズルや乾式距離部分の温度はとくに限定されるも
のではない。通常は室温で操作すればよいが、エラスト
マー溶液の粘度が高いときには、エラストマー溶液の温
度を１０００ＣＩ程度まであげて使用してもよい。以上
の操作によってエラストマーは、外部凝固液中に管状に
押出され析出する。充分に溶媒を除去し、必要な長さに
切断することにより、人工血管かえられる。

前記のようにしてえられた人工血管の断面の一実施態様
の説明図を第２図に、またその部分拡大図を第３図に示
す。

第２図に示すように、管壁の内側と外側にはスキン層（
４）、（７）が存在し、スキン層（４）とスキン層（γ
）との間には隔壁（５）で仕切られたセル（６）がはぼ
２重セル構造になるように形成され、管壁断面が非対称
構造となっている。

このようにして製造した本発明の方法による人工血管の
内側、つまり血液接触面は、血液適合性に優れたエラス
トマーで構成されており、血液適合性は良好であるが、
生体への埋入初期の抗血栓性をさらに向上させる目的で
、内側の表面にアルブミン、ゼラチン、コンドロイチン
硫酸またはヘパリン化材料などをコーチインクしてもよ
い。

手術時などの異常な血圧の増加に耐えたり、長期間にわ
たる耐久性維持０目的がら、本発明の方法による人工血
管の外側を網状のネットや不織布などで補強してもよい
。

以上述べたように、本発明の方法により人工血管を製造
すると、管の内径と管壁の厚さを生体血管にあわせたと
き、その生体血管と一致するコンプライアンスを有する
ように人工血管を製造することができる。これは、構成
材料がエラストマーであり、かっ管壁に占めるエラスト
マーの密度を疎にすることができるために達成サレルモ
のである。管壁に占めるエラス）？−の密度はエラスト
マー溶液中のエラストマー濃度にほぼ比例する。したが
って、エラストマー溶液中のエラストマー濃度が５〜３
５％では管壁に占めるエラストマーの密度もだいたい０
．０５〜０．３５ｇ／ａｍ３となり、非常に柔らかい構
造となる。

ツマリ本発明の方法では、エラストマーの強度とエラス
トマー溶液中のエラストマー濃度の調節により、生体血
管のコンプライアンスに一致する人工血管を容易に製造
することができる。

本明細書にいうコンプライアンスとは式（１）：（式中
、Ｏはコンプライアンス、■ｏは内圧５０ｍｍＨ９のと
きの測定血管の内容積、励は内圧５０ｍｍＨｇから内圧
１５０ｍｍＨ９までの１００ｍｍＨ９、Δ■は内圧５０
ｍｍＨ９から内圧１５０ｍｍＨｇまでの間に増加する測
定血管の内容積を表わす）で定量されるものである。

具体的な測定は、閉鎖回路に測定血管を挿入し、微量定
量ポンプを用いてこの回路に液体を注入し、注入液量と
回路内の圧力の変化とを測定し、（１）式からコンプラ
イアンスをめる。

本発明の方法で作製した人工血管は、実質的ニエラスト
マーが連続した成形物であるため、任意の長さに切断し
ても切断面がほつれることは無い。また管壁がエラスト
マー密度の低い構造であり、かつ良溶媒と貧溶媒との置
換により析出したものであるため、その内部には、良溶
媒のぬけて形成された微小孔を含有しており、耕合針の
貫通性がよく、生体血管との縫合が容易であり、縫合部
を引張っても縫合部がはずれたり、縫合糸がはずれたり
することはない。その上管壁がエラストマーからなるた
め、縫合針の貫通した穴も針が存在しなくなると自己閉
塞し、血液の漏を生じない。さらに驚くべき性質として
は、本発明の方法による人工血管は、血圧のかかった動
的状態では結節を生じない。この理由は、生体血管と同
じコンプライアンスを有することに起因すると考えられ
る。

以上に述べてきたように、本発明の人工血管の製造方法
はつぎのような特徴を有している。

■エラストマー溶液がら簡単かつ均一に、しがち安価に
人工血管を製造することができる。

■環状ノズルの寸法をかえることにより、人工血管の寸
法を容易に調節できる。

■エラストマーの強度とエラストマー溶液のエラストマ
ー濃度との調節により、人工血管のコンプライアンスを
生体血管のそれに近似させることができる。

■つぎに示す人工血管として基本的に必要な性質をすべ
て有している人工血管を製造することができる。

０血液接触面の血液適合性が優れている。

０縫合針の貫通性がよく、縫合が容易である。

０任意の長さに切断しても切口にほづれが発生しない。

ｏｍ合部から赫合糸がほつれることがない。

０ｍ合針の貫通孔が自己閉塞する。

０血圧のかかった実際の使用状態では結節を生じ難い。

したがって、本発明の方法で製造された人工血管は、血
行再建手術にあたって、人工血管、バイパス用人工血管
、バッチ用材料に使用でき、またブラッドアクセスなど
にも使用できる。さ６に０．１〜０．８のコンプライア
ンスを有する人工血管を製造することができるため、動
脈用人工血管として用いることができる。その上コンプ
ライアンスが生体血管に近似し、血液接触面が血液適合
性に優れており、しかも任意の径の管に製造できるため
、０．１〜０．５のコンプライアンスを有し、内径約１
〜６ｍｍの人工血管を製造することができ、現在臨床に
使用する人工血管が存在しない小口径動脈用人工血管と
しても使用できる。とくにこのような人工血管は膝から
下の動脈の血行再建や大動脈−冠状動脈バイパス用人工
血管として好適に使用できる。また本発明の方法による
人工血管は、その外側にコンプライアンスの小さいネッ
トなどをかぶせることにより、静脈用人工血管としても
使用できるし、尿管などの生体の柔かい管状物の代替え
としての使用も可能である。

つぎに実施例にもとづき本発明の人工血管の製造方法を
説明する。

実施例１ 特開昭５８−１８８４５８号公報の実施例１記載のポリ
ウレタン２０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９　Ｑ
ｍｌに溶解した。この溶液を減圧下で充分脱泡したのち
、ギアポンプを用いてｉ状ノズル（溶液出口寸法が内径
５ｍｍ　、外径４’、５ｍｍ　）から一定速度（４０ｏ
ｍ／分）で押出した。同時に管の内側にも押出し速度と
同じ速度で水を注入した。押出された管状の溶液は、た
だちに水に浸漬し、エラストマーを管状に析出させた。

充分に水洗し、溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断
し、人工血管をえた。

えられた人工血管は、内径約７５ｍ＋ｎ、外径約４．５
ｍｍであった。

この人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で観察した
ばあいにえられる映像を説明するための説明図を第２図
に、またその一部拡大説明図を第３図に示す。

つぎにこの人工血管を切断し、切断部を端から１ｍｍの
所を縫合したところ、縫合針の貫通性は、生体血管と類
似しており、切断部のほつれもなく、縫合部を引張って
も管が破けることもなかった。しかも縫合針の貫通孔は
針を除くと自己閉塞した。

えられた人工血管を長さ９ｏｍに切り、閉鎖回路に挿入
した。ついで、１ストローク０．０５ｍ１送液する定置
４ζンブを用いて、牛のＡＯＤ血液をこの閉鎖回路に送
液し、内圧の変化を測定した。

定量ポンプのストローク数と内圧の変化を測定した。定
量ポンプのストローク数と内圧の変化から、式（］）を
用いてコンプライアンスを測定したところ、０．５５で
あった。また内圧が５０〜１５０ｍｒｒＢ９存在する状
態でこの人工血管を曲げても、結節を生じなかった〇 以上のことからこの人工血管は、小口径動脈用人工血管
として優れていることが判明した０実施例２ ４．４′−ジフェニルメタンジイソシアネート２モルと
分子量２０００の？リテトラメチレングリコール１モル
から製造したプレポリマーをエチレンジアミン１モルで
鎖延長したセグメント化ポリウレタンウレア１７．４Ｍ
を、Ｎ、１９−ジメチルアセトアミド５７．５ｍｊとプ
ロピレングリコール２５ｍ１の混合溶媒に溶解した。こ
の溶液を減圧下で充分脱泡したのち、ギアポンプを用い
て環状ノズル（溶液出口寸法が内径３ｍｍ　、外径４．
１ｍｍ）に一定速度で注入し、管状に押出した。同時に
管の内側にも押出し速度の１６２倍の速度で脱泡しであ
る水を注入した。押出された管状の溶液はただちに水に
浸漬し、エラストマーを管状に析出させた。充分に水洗
し、溶媒を除去したのち、必要な寸法に切断し、人工血
管をえた。

この人工血管は、内径約５ｍｍ　、外径的４．１ｍｍで
あった。管壁断面はスポンジ状の構造をしており、実施
例１と同じ方法でコンブライアンスを測定したところ、
０．４であった。

この人工血管は、任意の場所で切断しても切口がほつれ
ることはなかった。また生体血管との縫合も非常に容易
であり、縫合部を引張っても縫合部がちぎれることはな
く、糾合針の貫通孔は自己閉塞した。

【図面の簡単な説明】

第１図は環状ノズルのエラストマー溶液の押出し口を示
す説明図、第２図は実施例１において本発明の方法によ
り製造された人工血管の管壁断面を走査型電子顕微鏡で
観察したばあいにえられた訣像を説明するための説明図
、第３図は第２図の一部拡大説明図である。 特許出願人　鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ニジストマー溶液を環状ノズルから内部凝固液とと
   もに押出したのち、全体を外部凝固液に浸すことを特徴
   とする人工血管の製造方法。 ２　前記エラストマーが血管適合性に優れた熱可塑性エ
   ラストマーである特許請求の範囲第１項記載の製造方法
   。 ６　前記人工血管が０．１〜０．８のコンプライアンス
   を有する動脈用人工血管である特許請求の範囲第１項記
   載の製造方法。 ４　人工血管が０．１〜０．５のコンプライアンスを有
   し、かつ１〜６ｍｍの内径を有する小口径動脈用人工血
   管である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。