JPS63222758A - 医療用チユ−ブ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、開存性の優れた医療用チューブ、特に１人工
血管、とりわけ中小径人工血管に適した医療用チューブ
に関する。

［従来技術およびその問題点］ 従来、病変した尿管、気管９食道および血管の機能を確
保するための根治手術として、人工の医療用チューブに
よる置換あるいはバイパス術が行われてきた。

これらの医療用チューブとしては、ポリエステル繊維を
編織したチューブに襞を付けたものおよび、ポリ四弗化
エチレンをチューブ状に成形した後、延伸して微細な繊
維状構造を持たせたものなどが使用されている。

これらの医療用チューブは、尿管、気管１食道、および
、内径が１０ｍｍ以上の血管として適用された場合には
、比較的良好な開存成績が得られているが未だ十分では
ない、また、内径が７ｍｍ以下、とりわけ６ｍｍ以下の
小径の血管では開存成績が極めて不良で、前記のポリ四
弗化エチレンを多孔質にしたものが限られた用途に使わ
れているに過ぎない。

特に、内径３〜４ｍｍの末梢動脈に適用可能な人工血管
は、冠状動脈バイパス術への応用など広く臨床室からそ
の完成が切望されており、昨今、数多くの中小径血管の
研究が行われているが、使用可能なものは未だ存在して
いない。

前記のポリエステル繊維を編織した人工血管では、移植
直後に、内腔に厚さ１ｍｍにおよぶ血栓層が生じるため
、この素材を中小径血管に適用すると、短時間のうちに
内腔が血栓によって閉塞してしまう。

従って、素材自身が、初期血栓によって閉塞しないだけ
の抗血栓性を有することが必須である。

一方、抗血栓性の異なるポリエーテルポリウレタンある
いはポリウレタンウレア数種類を用いて、断面および内
面構造の異なる人工血管多数を試作して、犬による移植
実験を行った結果では、閉塞の原因はすべて吻合部分の
パヌスであることが判明している。

このパヌスとは、生体器官を切断し、その端面と、医療
チューブとを吻合連結した部分で、生体器官壁の断面か
ら成長する肉芽であり、これが内腔側に成長することに
よって、内部を流通する血液などの流れに乱れが生ずる
。特に、人工血管では、生体血管側から人工血管側に流
れ込む部分、すなわち中枢側吻合部でパヌスが成長する
と、その直後に血液の滞留部分が生じ、血栓が徐々に成
長し、これが組織化しながら肥大化する。その結果、内
腔の有効断面積が減少し、血流速も低下し、最終的には
人工血管内は血栓で閉塞されてしまう。

このパヌスの生成は切断された組織の自己修復機能であ
るため本質的に避は難いものであり、パヌスが、人工の
医療用チューブとの吻合部分で内腔の横断面の中心方向
に生長することが問題である。

この様な現象は、例えば編目の粗いポリエステル布を材
料とした人工血管では生じない、しかし、この編目の粗
いポリエステル布を内径の小さな人工血管に適用すると
、前述のように、１ｍｍ以上にも及ぶ血栓が内腔表面全
体に短時間で生成してしまうため、置換した移植片の流
動に対する抵抗が大きくなり、血栓の生長も促進され、
やがて閉塞に到る。

近年、抗血栓性に関する基礎的な検討が進歩し、一定の
すり速度以上の流れに於いて、血栓生成を顕著に抑制し
得る材料が開発されている。

従って、このような材料で内表面にある程度の凹凸を有
するチューブを作り、移植すれば、１〜２年の開存を保
証し得ると考えられている。しかし、実際、そのような
中小口径の医療用チューブは成功していない。

その理由は、吻合部分で、パヌスが内腔の横断面中心に
向って過剰形成されるためであり、殊に人工血管の場合
には、その背後に血流の停滞部分が生じて血栓が生じて
しまうためである。

従って、吻合部の問題が解決されれば、現在、臨床医か
ら完成を切望されている、人工気管１人工食道１人工尿
管、中小ロ径人工血管等の医療用チューブは、実用可能
となる。

［問題点を解決するための手段］ 本発明の医療用チューブは、生体器官と接触して連結さ
れる端部近傍に、開口直径及び深さが２０〜１００ルｍ
の凹部を多数有する微細構造であって、肉芽の過剰形成
を抑制することができることを特徴とするものである。

即ち、本発明の医療用チューブは、生体器官の断面から
、生長する肉芽が、移植される医療用チューブとの接触
近傍のみに於いて、他の部分に比較して、細胞がからみ
つつ生長し得るような。

構造を持たせ、内腔断面中央への肉芽の生長を起こさな
いようにすると共に、その他の部分は、内腔を流れる物
質、例えば血液等との適合性を高めるように、比較的滑
らかな表面を持たせることにより、開存性を高めること
を特徴とするものである。

又、連結部近傍で、医療用チューブ内表面に肉芽や内膜
が生着したときに、内腔の有効断面積を減らさぬように
、予め内径を他の部分よりも大きくしたことを特徴とす
る医療用チューブである。

本発明に用いる高分子化合物は、血液や組織との適合性
に優れた物質、即ち急性および慢性の毒性９発熱性、溶
血性を持たず、長期にわたって移植しても、周囲の組織
に炎症を惹起しないポリマーである。そのようなポリマ
ーとしては、例えば、ポリハロゲン化ビニル、ポリスチ
レン、およびその誘導体、ポリオレフィン系重合体、ポ
リエステル系縮合体、セルロース系高分子、ポリウレタ
ン系高分子、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系高分子
などが挙げられる。もちろんこれらを相互に含む共重合
体や混合物でもよい、力学的性質や生体内での安定性、
さらに、抗血栓性の面からみて、これらの中で好ましい
のはポリウレタン系のものである。その具体例としては
、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、これらとシリコ
ーンポリマーとのブレンド物または相互浸入網目構造を
有するものが挙げられる。また、これらにはセグメント
化ポリウレタンまたはポリウレタンウレア、主鎖中にポ
リジメチルシロキサンを含むもの、ハード、ソフトセグ
メントに弗素を含むものを包含する。生分解を受は難い
という点で、ポリエーテル型のポリウレタンまたはポリ
ウレタンウレアがポリエステル型よりも好ましい。

前記ポリウレタン等のポリエーテルセグメントを構成す
るポリエーテルとしては、ポリテトラメチレンオキシド
が最も好ましいが、その他のポリアルキレンオキシド（
但し、アルキレンの炭素数は２及び／又は３）も好まし
い、かかるポリアルキレンオキシドの具体例としては、
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチ
レンオキシド−プロピレンオキシド共重合体またはブロ
ック共重合体がある。また、同一主鎖中にポリテトラメ
チレンオキシドセグメントとポリアルキレンオキシド（
但し、アルキレンの炭素数は２及び／又は３）とを含む
親木性と力学的特性とを兼ね備えたポリウレタンを用い
てもよい。

ソフトセグメントを形成するポリエーテルの分子量は通
常４００〜３０００の範囲であり、好ましくは４５０〜
２５００、さらに好ましくは５００〜２５００の範囲で
あり、中でも最も優れたポリエーテルセグメントは分子
量８００〜２５００、特に分子量１３００〜２０００の
ポリテトラメチレンオキシド鎖である。このポリエーテ
ルソフトセグメントの分子量が３０００を越えると、ポ
リウレタン製医療用チューブの機械的性質が劣悪となり
、４００未満では医療用チューブとして成形しても硬過
ぎて使用できない。

ポリウレタンの合成は、両末端水酸基の上述のポリエー
テルを、４，４°−ジフェニルメタンジインシアネート
、トルイジンジイソシアネート。

４．４゛−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート。

ヘキサメチレンジイソシアネートなどの公知のポリウレ
タン合成に用いるジイソシアネートと反応させて末端イ
ンシアネートのプレポリマーをつくり、これをエチレン
ジアミン、プロピレンジアミン、テトラメチレンジアミ
ンなどのジアミンや、エチレングリコール、フロピレン
ゲリコール、メタンジオールのようなジオールで鎖延長
する常法を用いて合成してもよい。

本発明の医療用チューブは、例えば、次のようにして製
造することができる。

即ち１円形のオリフィスから断面円形の剛体の芯線を押
し出すことにより、該オリフィスと該芯線との間隙スリ
ットより高分子化合物の溶液を、該芯線の全周表面に付
着させつつ押し出し、該芯線を凝固浴中に導き該芯線の
周りに該高分子化合物を凝固させた後、十分水洗して脱
溶剤を行う。

次いで、該芯線を取り出すことにより、多孔質の医療用
チューブを得ることができる。

高分子化合物の溶液に用いる溶剤は、それぞれの物質に
対して公知の溶剤を適宜に選択することが可能であるが
、製品への残留を避けるためと工程のコストの点から、
水溶性の溶剤がより有利である。かかる溶剤としては、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンなどが挙
げられる。

又、本発明の製造方法においては、溶液は必ずしも良好
な溶解状態になくてもよい、このため、貧溶剤や尿素な
どの膨潤剤を多量に混合、使用することができる、この
ことは本発明の目的たる医療用チューブにとって極めて
有利である。即ち、溶剤系を幅広く選択することにより
、特に、造孔剤を使用するなどの煩雑な工程なしに容易
にポロシティ（有孔度）を幅広く変化させることが可能
である。

芯として用いる剛体の棒は、溶液に溶解せず、凝固浴に
導くまでの間、形状が容易に変化しない物質から作られ
る。耐腐食性も求められるので、ステンレススチールあ
るいは鋼や真鍮にクロームメッキやテフロン加工を施し
たものが好ましい。

その全周表面に溶液が付着した状態で押し出された芯線
は、直接、または一定の乾式部を通過した後、凝固浴に
導かれる。

即ち、円形のオリフィスと芯線との間隙スリットより吐
出される高分子化合物の溶液が、直接水系凝固浴中に吐
出される湿式凝固と、乾式部を経てから水系凝固浴に導
入される乾湿式凝固の何れでも適用可能である。

又、その他のより簡便な製造方法としては、熱可塑性の
高分子を押し出し加工する方法も挙げられる。他にも公
知の中空繊維の溶液紡糸に用いられる、二重環状ノズル
を用いる方法も適用できる。

次いで、上記の如くして得られた医療用チューブの端部
近傍を、例えば直径０．５ｍｍの針で、端から１ｃｍ程
度の部分まで繰り返し穿刺して、直径２０ＪＬｍ以上孔
を多数開ける。

孔の数は多い方が良く、１ｃｍ”あたり少なくとも１０
０個以上、好ましくは２００個以上、できるだけ均一に
開けることが望ましい。

孔が１００個未満ではパヌスの内腔断面中心方向への生
長に対する抑制効果が低くなる。

穿孔の他の方法としては、上記医療用チューブの端部近
傍に、該チューブと同−材料若しくは異なる材料の２０
ｐｍ以上の直径及び深さの孔を少なくとも内表面に有す
る別のチューブを接合してもよい。

この様な、端部近傍の孔は、他にもポリマーの希薄溶液
を前記医療用チューブの端部近傍に塗布したのち、直ち
に湿式で凝固させたり、曇点に近く、貧溶剤を加えたポ
リマー溶液を塗布したのち脱溶剤して凝固させてもよい
。

孔の開口径及び深さが２０１Ｌｍ未満では、吻合部での
パヌスの生長を抑える効果がなく、１００ルｍを越える
場合は、吻合部分で生成する血栓が多量になる。

端部近傍の孔は、医療用チューブの断端から５〜１０ｍ
ｍの範囲まであるのが良く、断端から５ｍｍ未満では、
肉芽抑制に対する効果が不十分であり、１０ｍｍを越え
る場合は、流動する物質の付着、変化が内腔で起こり易
くなる。又、これらの孔は、必ずしも内腔表面から外面
まで連通している必要はない。

得られた医療用チューブは、その材料の軟化点よりも低
くガラス転移点よりも高い温度で、適当な寸法の型を挿
入した状態で加熱することにより、多孔質の端部のみを
拡張することができ、これにより端部近傍に生着した肉
芽組織による内腔断面積の減少に予め備えることができ
る。

この場合、端部近傍の径は、拡張されない部分の径より
も内径で１ｍｍ位大きいものが好ましい。

これ以上径が大きい場合は、乱流の原因となり、移植直
後に血栓が多量に生成することがある。

以下、実施例によって本発明の詳細な説明する。

尚、以下に示す％は重量％を表す。

［実施例１］ 分子量１３００の両末端に水酸基を有するポリテトラメ
チレングリコールを、４，４°−ジフェニルメタンジイ
ソシアネートと反応させて両末端インシアネートのプレ
ポリマーとし、これをブタンジオールで鎖延長してポリ
ウレタンを合成した０合成したポリウレタンをテトラヒ
ドロフラン−エタノール系溶媒で３回繰り返し再沈澱し
て精製した。この精製ポリウレタンをジメチルアセトア
ミドに溶解して２０％の溶液とした。

直径６ｍｍの円形オリフィスから、このオリフィスと同
心になるように設定された外径４ｍｍのステンレススチ
ール酸の棒を一定速度で押し出した。この押し出される
ステンレススチール酸の棒とオリフィスとの環状の均一
な間隙から、この棒の全周表面に前記ポリウレタン溶液
が付着しつつ押し出され、そのまま２５℃の水中に導か
れ、外部から急激に凝固した。このまま４８時間水中に
浸漬して十分に脱溶剤したのち棒を抜き取り乾燥した。

得られたポリウレタンチューブは白色不透明で多孔質の
壁膜を有し、内表面には５〜１５Ｂｍの孔が観察された
。チューブの外径は約６ｍｍ、内径は約６ｍｍ、壁膜厚
みは約１ｍｍであった。

このチューブの長さ５ｃｍをとり、両断端から長さ５ｍ
ｍの範囲に外径０．３ｍｍの針を繰り返し穿刺した。穿
刺による孔は、ポリウレタンの弾性のため、使用した針
の径よりも小さく、２０〜３０μｍｍめ径となっていた
。孔の数は、２５０個／Ｃゴであった。

このようにして得られた医療用チューブを、犬の腹部大
動脈に移植した。

３ケ月後に、血流は良好であったため、血管造影を実施
したが、吻合部に、肉芽の過剰形成は認められなかった
。

６ケ月後、犠生死の上、移植した医療用チューブを観察
したところ、縫合に用いた糸の上にはやや厚く細胞の増
殖が起こっていたが滑らかに連がっていて、内腔断面の
中心方向への肉芽の成長は認められなかった。

［実施例２］ 実施例１と同じポリウレタンチューブの両断端から１０
ｍｍの範囲を、ポリウレタンのジメチルアセトアミド５
％溶液に浸漬したのち５秒後に引き上げ、ただちに５０
℃の温水中にて凝固・脱溶剤を行った。

上記後処理を施した部分には２０〜８０ｇｍの不規則な
凹を持つ粗い多孔質の内面が形成されていた。このチュ
ーブを、２頭の犬の腹部大動脈の一部に置換移植した。

４ケ月後に摘出した結果、生体血管との縫合による界面
から端部的５ｍｍの範囲が、厚さ０．１〜０．２ｍｍの
透′明な組織でおおわれていた。

８ケ月後にも、血流は良好であり、摘出標本を観察する
と噛合部付近には厚さ約０．３ｍｍの肉芽組織が観察さ
れたが、管壁内面に密着ゆ合していた。

［実施例３コ 実施例２と全く同様に作製したチューブの両端に、ステ
ンレススチール製の円錐形状の型を押し込み、１００℃
で２０分間加熱処理を実施して、両端部をラッパ状に拡
張した。このとき両末端での内径は、もとの径に対して
約２５％増加して約５ｍｍとなった。

このチューブを、人工血管として犬の腹部大動脈の一部
を置換して移植した。

６ケ月後に摘出した標本観察の結果、噛合部付近には厚
さ約０．３〜０．４ｍｍの肉芽組織が見られたが、予め
人工血管の両端部が拡張されていた部分に、強固にゆ合
しており、内腔は滑らかな面となっていた。

［発明の効果］ 本発明によれば、生体器官と人工の医療用チューブとの
吻合部において、内腔断面中心方向への肉芽組織生長が
ないため、吻合部の開存性が長期に渡って良好に維持さ
れる。

また１本発明の医療用チューブは人工血管のみならず、
人工尿管９人工気管９人工食道などに適用可能である。

［比較例１］ 実施例１と同一方法でポリウレタンを合成し、チューブ
を湿式成型した。但し、両端近傍への穿刺を行わずにそ
のまま滅菌して犬の腹部大動脈に移植した。

３ケ月後に体表から脈圧を触れることが出来たが、血管
造影を実施して観察すると生体血管との吻合部には、内
腔側に肉芽が約１ｍｍ伸び、肉芽の陰にあたる部分には
赤色血栓が生成していた。

６ケ月後には血流は停止した。

［比較例２］ 実施例１と同一方法でポリウレタンを合成し。

チューブを湿式成型した。

次に１食塩を粉砕したのち、篩にかけて粒径１００〜２
００μｍｍのものを集め、その１ｇをポリウレタンのｌ
Ｏ％デメチルアセトアシド溶液２ｍ見に加えて十分混合
した。

この液を上記チューブの両端から７ｍｍの部分にコーテ
ィングしてただちに５０℃の温水に浸漬して食塩を溶解
させて、１００〜２００ｇｍの孔を多数有する構造を得
た。

これを人工血管として犬の腹部大動脈に移植したところ
、１ケ月で血流は停止した。摘出した試料の端部には多
量の赤色血栓が生成していた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）生体器官と接触して連結される端部近傍に、開口
   直径及び深さが２０〜１００μｍの凹部を多数有する医
   療用チューブ。
2. （２）端部近傍の内径が他の部分の内径に比べて大きい
   ことを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の医療
   用チューブ。
3. （３）高分子エラストマーからなることを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）項記載の医療用チューブ。
4. （４）高分子エラストマーがポリウレタン及び／又はポ
   リウレタンウレアである特許請求の範囲第（３）項記載
   の医療用チューブ。