JPS6016920A - 持効性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は活性成分の持効放出を与えるのに有用な圧縮勾
配製薬錠剤に関するものである。

従来の技術 製薬投与形からの薬物の持効放出（抑制された放出）は
ずっと前から望ましいものとして考えられている。持効
性の投与形は毎日の日課及び夜の睡眠の習慣を中断する
ことをよシ少なくし、持効性でない投与形よルも患者に
とって一般によシ都合がよい。そのうえ、持効性の投与
形は慣用の投与形の複数投与よりも治療範囲内で活性成
分のよ）長い放出をもたらす。持効性の放出は被覆した
遅延放出ビーズ、多層錠剤、遅延放出の芯を有する錠剤
、多孔性の不活性担体又はイオン交換樹脂を用いた錠剤
など種々の技術によって典型的には達成される。

の独特の持効的放出プロフィールを与えることを発見し
た。

発明の構成 本発明の圧縮の異なる錠剤は錠剤プレスパンチ（第１図
１８参照）の普通では水平である面を上又は下のパンチ
面のいずれか又は両方が傾斜する（第１図１ｂ参照）よ
うに修正することによって製造される。傾斜された錠剤
パンチは第２，６及び４図に示されるように傾斜した圧
縮面を有する錠剤をつくる。

作用 この方法で製造された錠剤は異なった圧縮がなされ、薄
い側は厚い側よりもより大きな圧縮力で圧縮される。薄
い側はよシ硬く、厚い側よシも崩壊及び溶解がより遅い
。異なる圧縮のされた錠剤は、匹敵する圧縮力で傾斜な
しの錠剤パンチ面から製造された慣用の圧縮錠剤よりも
、ゆっくりと溶解し、活性成分をよシゆっくりと放出す
る。

発明者等は異なる圧縮がなされた製薬錠剤は活性成分の
特効放出をもたらすことを発見した。本発明の異なる圧
縮がなされた錠剤は普通の水平パンチ面のかわりに傾斜
のついた即ち斜めになった錠剤パンチ面を使用すること
のみが変更された慣用の打錠技術を使用して製造される
。

作用 本発明錠剤のより薄い側はより硬く、より軟い厚い方の
側よりも活性成分をゆっくり放出する。

本発明の圧縮勾配のある錠剤は慣用の錠剤よりも活性成
分より特効的に放出する。

本発明の錠剤から活性成分が放出される速度に対し種々
の要因が影響を与える。これらには活性成分、錠剤の賦
形薬、圧縮勾酸、及び錠剤の末端側の形状が含まれる。

容易に溶ける薬剤物質は本発明の錠剤から、ゆっくりし
か溶けない薬剤物質よりもより速く放出されることが予
想される。

本発明の製薬錠剤は１又はそれ以上の薬剤物質並びに種
々の錠剤賦形薬を含み得る。任意の薬剤物質を持効的放
出によって投与出来るが、種々の理由である種の薬剤物
質は特効性の放出処方を経て投与されるときはより慣用
の投与形態よりも少ししか又は全く利点を与えない。例
えば特効性の放出投与は以下には禁忌又は価値が疑わし
い。ａ）クロロプロマシン及びテオリダジンなどの長い
生物学的半減期（即ち１０時間よシ長い）の薬。ｂ）ｈ
目動輸送によって吸収される薬、例えば第４級アンモニ
ウム化合物、例えばプロパンチリンプロマイト。　Ｃ）
ペニシリン及びセファロスポリンなどの抗生物質。　ｄ
）第１通過肝臓代謝によって破壊される薬及び／又は腸
壁中の代謝で破壊される薬、例えばリトドリン、サリシ
ルアミン又はリドカイン、及び天然の持効放出の薬、例
えば体内の脂質に吸収されそのあとで患者の血液にゆっ
くり放出される薬、例えばクロロプロマシン及びチオリ
ダジンなどである。

本発明の錠剤中で使用するのに適した薬は固体投与形に
処方出来、持効性の投与が適している任意の薬物又は薬
物の組合せを含む。適当な薬物及びそれらのｉＩＩ用は
例えばアセトアミノフェン（解熱剤）、アミノフィリン
（平滑筋弛緩剤）、アミトリブチリンＨＣｌ（抗うつ剤
）、ベータメタシンホスフェート（クルココルチコイＦ
’）、　ブロムフェニールアミンマレニー１−Ｃ抗ヒス
タミン剤）、ブフエニンｌＴｅ１（末梢血管拡張剤）、
カルベター乏ンタンシトレート（鎮咳剤）、カルボクロ
メン）１ｃｌ（冠状血管拡張剤）、クロルフェニールア
ミンマレエート（抗ヒスタミン剤）、クロルゾロマシン
ｒ−ｒｃｌ（）ランギライザー）、クロニジンＨＣｅ（
抗高面ＩＥ症剤）、コディンホスフェート（鎮咳剤）、
ジエチルプロピオン■■Ｃｌ（食欲欠乏剤）、ジヒドロ
エルゴタミンメシレート（脳血管拡張剤）、デキストロ
メトロファンＴ（ｒＪｒ　（鎮咳剤）、ジンエニル（気
管支拡張剤）、エルゴタミンタータレート（血管収縮剤
）、フェンフルラミンＨＣ／？　（食欲欠乏剤）、フェ
リチン（抗貧血剤）、フロセミド（利尿的抗高血圧剤）
、ヘプタミノールＨｃｉ　（強心剤）、ハイドロキニジ
ンｌ−１ｃｌ　（抗不整脈剤）、イブプロフェン（抗炎
症剤）、イミプラミンＴ−ＴＣＡ（抗うつ剤）、インド
メタシン（抗炎症剤）、インクスヌプリンＨＣｇ　（血
管拡張剤）、インソルビンジニトレート（冠状血管拡張
剤）、メトホルミンＨＣｇ　（血糖降下剤）、メルフエ
ロン（神経弛緩剤）、メススコパラミンブロマイド（鎮
痙剤）、ノスコビンｎｃｌ（鎮咳剤）、オキセラジンシ
トレート（鎮咳剤）、パパベリンＨＣｌ（平滑筋弛緩剤
及び大脳血管拡張剤）、ベンタグシンＨＣ７（鎮痛剤）
、フェニルエフリンｔ−ｉｃｇ　（交換神経興奮性の血
？ｊｌｔＶＭ剤）　、フェニルプロノぐノールアミンＨ
Ｃｌ（交換神経興奮性の気管支拡張剤）、塩化カリウム
（低カリウム血症の治療のためのカリウム源）、プロ力
インアミドトＩＣ１（抗不整脈剤）、プロプラノロール
ＯＣＡ　（ベータ受容器封鎖剤、抗高血圧剤及び抗不整
脈剤）、シソイドエフェドリンＨＣ７（気管支拡張剤及
び末梢血管拡張剤）、テオフィリン（平滑筋弛緩剤、気
管支拡張剤、心筋刺激剤）、テルブタリンサルフェート
（気管支拡張剤）、チルフェナジン（抗ヒスタミン剤）
、トリへキンフエニジルｘ（ｃｎ　（抗パーキンンン剤
）。テルブタリン、プソイドエフェドリンＨ（Ｊ’　、
チルフェナジン及びメルベロンは好ましい薬物である。

任意の象の薬を本発明の錠剤に処方出来る。寸法制限の
ため、本発明の錠剤は薬約５０Ｃ１ｌ；’に越えるべき
でない。出願人は５００１１９又はそれ以下の薬を有す
る投与形が好ましいと考える。原則と１−で本発明の錠
剤に処方出来る薬の量に下限はない。しかし出願人は少
なくとも０．１■の薬を有する錠剤が好ましいと考える
。本発明の好ましい錠剤は１０〜２５０ダの活性成分を
含み、重量で約５〜２５％の活性成分を含む。

活性成分以外に出願人の錠剤は１又はそれ以上の賦形薬
を含むことが出来る。任意の薬剤錠剤化賦形薬を使用出
来るが、選ばれた賦形薬が錠剤崩壊率を圧縮力の変化に
対１〜少なくとも中程度に感受性とし、かなりの特効的
効果をもたらすのが望ましい。出願人の錠剤に適してい
る錠剤賦形薬は例えばラクトース、水素添加された植物
油、デキストローフ、マンニラトール、ソルビトール、
セラチン、アラビアゴム、シカルシウムホスフェート、
トリカルシウムホスフェート、又はモノカルシウムホス
フェートなどの希釈剤、ショ糖、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶ４Ｐ　）、
　ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤、崩壊剤例えばでんぷん、カロヤ
ゴム、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、又はべ／トナイト、潤滑剤例えばステア
リン酸、亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウ
ム、又は滑石、ＦＤ＆Ｃ染料やンーキなどの着色剤、及
びフレーバー剤である。

本発明の錠剤の必須の特徴である圧縮勾配は圧縮力、傾
斜角又は第２図での傾斜した圧縮面Ｙの長さを変えるこ
とによって変化出来る。より大きな圧縮力はより遅く溶
解するより硬い錠剤を生じ、活性成分のより特効的な放
出を与える。本発明の錠剤で使用する圧縮力は錠剤顆粒
が固体投与形に結合していくことを生じるに十分な任意
の力であり得る。典型的には錠剤は１５０〜３００　ｋ
ｇ／ＣＩ／ｌで圧縮される。本発明の好ましい錠剤化方
法に於て、圧縮力は５００〜１７００　ｋｇ／ｃｙｄの
範囲である。

本発明の錠剤の傾斜角は水平面と傾斜圧縮面の交差で生
じる角度、即ら第２図で角度Ａであり、圧縮軸に垂直の
而からの上記傾斜面の傾き（それ）の大きさ金示すもの
である。

出願人の錠剤の傾斜角は０弧度から約５０弧度まで、好
ましくは５〜２５弧度の任意の角度でありうる。本発明
の好ましい具体例では傾斜角は１０弧度である。本発明
の別の好ましい具体例では傾斜角は２５弧度である。

出願人の錠剤の圧縮面及び周囲の側面は平坦な平面であ
る必要はなく、一方又は両方の圧縮面が傾斜しておりで
えすれば凸状、凹状又はそれ以外の丸味を帯びたもので
あってもよいことが留意さるべきである。錠剤の面と側
部が平面でないときは、傾斜角は第２図の角度＾の測定
で決まり、即ら丸味を帯びた圧縮面と周囲の側面の平均
をとった平面に沿った角度である。本発明の錠剤の面は
活性成分の特効放出を与える錠剤の能力に実質上の影＃
を与えずに種？のデザイン及びしるしを打ら出すことが
出来る。更に本発明の錠剤のかどは鋭角である必要はな
く第６図のように斜角をつけるか第４図のように丸味を
つけることが出来る。

本発１男の錠剤の周囲の側部は棒状、カプセル状、卵状
、楕円状、円状、四角、三角、やや三角のものを含む任
意の形状であり得る。傾斜した圧縮面の長さ、即ら第２
図の長さＹが第２図の錠剤の薄い側１から第２図の錠剤
の厚い側２までの圧縮力の差を最大にするために出来る
だけ長いことが望ま１−いので、ある種の周囲の側部形
状が好ま１−い。

好ましい形のなかには棒状及びカプセル形状の側部があ
り、これらの形は与えられた錠剤の重さにつき第２図の
傾斜錠剤面Ｙの長さ及び生じる圧縮勾配が最大に出来る
から好ましいのである。長手のカブヒル形の軸に沿って
傾斜きせることによって最大にした長さＹ（ｉ７有する
カプセル形圧縮勾配錠剤の典型的なものｆｆ：第２．３
．４図に図解する。

本発明のカプセル形錠剤では第２図のＹの傾斜圧縮面長
でか５〜２ｏ朋であるのが好ましい。

本発明の圧縮勾配錠剤は慣用の圧縮錠剤をつくるのに当
業者に容易に知られた手順と類似の方法であるが修正し
た錠剤化パンチを使用して製造される。本発明の圧縮勾
配錠剤をつくるのに使用される錠剤パンチは第１ｂ図に
示されるように傾斜している。傾斜錠剤パンチの傾斜の
それは生じる圧縮勾配錠剤の傾斜角と等しい。上部又は
下部のいずれかの錠剤化）ξ／メチルこれらの両方をこ
のように変えることが出来る。更に傾斜した錠剤化パン
チ面は凸状凹状又は丸味の角又はデザイン及びしるしの
打ら出しを与えるように修正できる。

錠剤化はただ傾斜面の錠剤化パンチを使うだけが異なる
慣用の錠剤製造機を用いて実施出来る。

発明の効果 以丁の実施例は錠剤投与形からの活性成分の放出に対す
る異なる圧縮錠剤の効果を説明する。

実施例１゜ 次の組成を有する各々５００ｒｖの慣用の、及び圧縮勾
配をもった錠剤ｋ　６２５０　ｐｓｉ　（４３９に＆、
／ｄ）の圧縮力で製造する。

ｄ−プソイドエフェドリンＨ（４１２％メトセルＥ４Ｍ
■（ザダクケミカル カｙ　７　’ニー１１Ａ？売のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）　３０　％ メトヒルに４Ｍ■（ザダウケミプフル カンハニー販売のヒドロキシプロピル メチルセルロース）　３０　％ ルプリタプ■（エドワードメ／デル カンパニー配売の水素添加植物油）　１２．５％ラクト
ース　ＮＦ　１５　％ ステアリン酸マグネシウム　０．５％ 慣用の錠剤、及び圧縮勾配を有する錠剤（１゜弧度及び
２５弧度に等しい傾斜角を有するもの）全使用して、０
．１Ｎ塩酸％３７℃及び５０　ｒｐｍでの撹拌を含む米
国ファーマコベイアメゾド））使って溶解試験を行った
。Ｔ、。％及びＴ、。多値は圧縮勾配を有する錠剤の特
効性放出効果を示し、大きな傾斜角を有する錠剤の圧縮
勾配がより小さな傾斜角を有する錠剤の圧縮勾配よりも
より長い持効性放出効果を生じることを示す。

Ｔ、。俤は錠剤から活性成分の５０％を放出するに要す
る時間であるｏ　ＴＯｎ％は錠剤から活性成分の９０％
を放出するに要する時間である。

圧縮勾配を何する 錠剤、傾斜角 慣用錠剤（分）１０°（分）２５°（分）Ｔ、。％　２
１４　１２２　１５２ Ｔｌ、。％　４８４　４８２　４８２ 実施例２ 次の組成を有する各９６００ダの重さの慣用の及び圧縮
勾配を有する錠剤に６２５０　ｐｓｉ　（４３９ｋｇ／
７）の圧縮力でつくった。

ｄ−プノイドエフエドリｙｒ（Ｃｌ　１０．１％ラクト
ース（水和）　１０．１％ エトセル（ザダウケミカルカンノξニー販売のアルコー
ル中のエチルヒル ロース溶液：２２ｃｐｓ）　０．６７％エムコ／フレス
（ニドワードマンデル カンパニー販売のシカルシウムホ スフエート）　７７１％ Ｓｔａ　、Ｒ＋ｘ　１５００　でんぷん　１　％ステア
リン酸マグネシウム　１　％ 実施例１の溶解試験を使って次の結果を得た。

慣用錠剤（分）　１０°（分）　２５°（分）Ｔ１１０
％　４７．９　−−　６３．５Ｔ、０％　１５２．０　
−−　３６３．０実施例６゜ 次の組成を有する各々６００Ｉｖの慣用の及び圧縮勾配
錠剤を６２５０ｐｓｉ　（４５９に９／Ｃ１ｄ）の圧縮
力でつくった。

ｄ−プソイドエフェドリンＨＣ７１０％メトセルに１０
０Ｍ（ザダウケミカル カンパニー販売のヒドロキシプロ ピルメチルセルロース）　１０チ エムコ／ソレス（ニドワードマンデル カンハニー販売のシカルシウムホ スフエート）　７９チ ステアリン醒マグネシウム　１チ 実施例１の溶解試験を使って次の結果を得た。

圧縮勾配錠剤傾斜角 慣用錠剤（分）　１０°（分）　２５°（分）Ｔａｏ％
　９１．７　１０５ Ｔｏｏ　％　５９１．７　４８０ 実施１＋１４゜ 実施例２に記した組成を有する慣用の及び圧縮勾配を有
する錠剤を糧々の圧力で圧縮した。下の表は錠剤の厚み
を示す。

等１ａ＋ｉは慣用の水平錠剤化面を持つ錠剤パンチであ
り、 峯１ｂ図は傾斜した錠剤化面を有する新規な錠剤パンチ
であって、パンチ面の水平よりそれた角度はそのパンチ
でつくられた錠剤の傾斜角と等しいことを示す図である
。

第２図は本発明の錠剤構造の透視図であって、錠剤がカ
プセル形の周囲の側部、上部傾斜圧縮面、厚い側２よシ
もより大きな力で圧縮されたよシ薄い側部１、傾斜した
面の長さＹ、水平面からの傾斜面の傾きの大きさを示す
傾斜角度Ａ、下部水平圧縮面３を有している図である。

圧縮面、及び斜角を付けたかどを有するものの図である
。

第４図は本発明の錠剤構造の透視図であって、カプセル
形の周囲側部、上部傾斜圧縮面、丁部水半圧縮面及び丸
味の付いたかどを有するものの図　書である。

出願人　メレルダウファーマスーテイカルズインコーポ
レーテツド 代理人　弁理士　佐々井　弥太部 （ほか１名） （１９） −１１２−８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１個の圧縮面が傾斜していて圧縮勾配を
   なす圧縮面を有する持効性製薬錠剤。 ２、傾斜角が５ないし２５弧度である特許請求の範囲第
   １項の錠剤。 ６、傾斜角が２５弧度である第１項の錠剤。 ４、傾斜角が１０弧度である第１項の錠剤。 ５、末端側がカプセル又は棒形である第１項の錠剤。 ＆　活性成分の持効性放出を与える圧縮勾配製薬錠剤を
   製造する方法に於いて傾斜面を有する打錠パンチを使用
   することからなる改良方法。 Ｚ　傾斜打錠パンチの傾斜角が５乃至２５弧度である第
   ６項の方法。 ８、傾斜打錠パンチの傾斜角が１０弧度である第６項の
   方法。 ９　傾斜打錠パンチの傾斜角が２５弧度である第６項の
   方法。 １０、生じる錠剤がカプセル又は棒形の末端側部を有す
   る第６項の方法。