PT78613B

PT78613B - A controlled release pharmaceutical tablet and process for pre-paring same

Info

Publication number: PT78613B
Application number: PT78613A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-05-19
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1986-07-15
Also published as: IL71836A0; NO170124C; DK162017C; EP0126453A3; IE57560B1; HUT34344A; ES8603261A1; JPH0549645B2; AU567940B2; JPS6016920A; CA1225028A; NO170124B; HU191138B; DK247584A; DE3483850D1; PT78613A; ATE59288T1; NZ208143A; NO841992L; EP0126453B1

Description

Descrição do objecto do invento que

MERRELL DOW PHARMACEUTICAlS INC., norte-americana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América, deseja obter em Portugal, para "PASTILHA PARMACEUTICA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO"

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0 presente invento refere-se a uma pastilha farmacêutica com gradiente de compressão que é util para proporcionar uma libertação controlada do ingrediente activo.

Desde há bastante tempo que se considerou desejável a libertação controlada de medicamentos de formas de dosagem farmacêutica. Geralmente as formas de dosagem de acção con trolada são mais convenientes para o paciente que as formas de dosagem de libertação não controlada, requerendo menos interrupções na rutina diária e durante o sono nocturno, além disso, as formas de dosagem de libertação controlada asseguram uma libertação mais alargada do ingrediente activo dentro do intervalo terapêutico que as doses múltiplas das formas de dosagem convencionais. A libertação controlada consegue-se tipicamente mediante várias técnicas tais como, bolas revestidas de libertação lenta, pastilhas de capas múltiplas, pastilhas com núcleos de libertação lenta e pastilhas que empregam veículos inertes porosos ou resinas de intercâmbio iónico.

Verificou-se que uma pastilha comprimida diferencialmente proporciona um único perfil de libertação controlada

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do ingrediente activo. As pastilhas comprimidas diferencialmente do presente invento preparam-se modificando as faces normalmente horizontais dos perfuradores da prensa das pastilhas (ver o Gráfico la) de tal forma que a face superior ou inferior do perfurador, ou ambas as faces, superior e inferior, estejam inclinadas (ver 0 Gráfico lb). Os perfuradores de pastilhas inclinadas produzem pastilhas que tem as faces comprimidas de forma inclinada como se mostra nos Gráficos 2, 3 ® 4. As pastilhas preparadas desta forma estarão comprimidas diferencialmente, comprimindo-se o lado mais fino com uma força de compressão maior que a do lado mais groso. 0 lado mais fino será mais duro e desagregarse-á e dissolverá mais lentamente que o lado mais groso. As pastilhas comprimidas diferencialmente dissolvem-se mais devagar e libertam 0 ingerdiente activo mais lentamente que as pastilhas comprimidas convencionalmente preparadas pelas^faces dos perfuradores para preparar pastilhas não inclinadas com uma força de compressão comparável.

Fazendo referêcnia aos desenhos anexos»

0 Gráfico 1 mostra perfuradores para preparar pastilhas:

(la) um perfurador de pastilhas convencional com uma superfície de contacto para preparar pastilhas horizontal,e

(lb) um perfurador de pastilhas novo com uma superfície de contacto para preparar pastilhas inclinada, em que o ângulo de desvio do perfurador da horizontal é igual ao ângulo de inclinação produzido numa pastilha

0 Gráfico 2 é uma vista em perspectiva de uma estrutura de uma pastilha, do presente invento que tem um lado periférico com forma de cápsula, uma face superior comprimida em declive, um lado mais fino, 1, comprimido a uma força maior que o lado mais grosso, 2, 0 comprimento da face inclinada ou em declive, Y, e o ângulo de inclinação, A, que mede a inclinação da face inclinada do plano horizontal, e uma fa-255.447

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ce comprimida horizontal inferior, 3·

0 Gráfico 3 é uma vista em perspectiva de uma estrutura de pastilhas do presente invento que tem um lado periférico com forma de cápsula, uma face superior comprimida em declive, uma face inferior comprimida em forma horizontal e bordas biseladas, e

0 Gráfico 4 é uma vista em prespectiva de uma estrutura de pastilha do presente invento que tem um lado periférico com forma de cápsula, uma face superior comprimida em declive, uma face inferior comprimida em forma horizontal e bordas arredondadas. Verificou-se que uma pastilha farmacêutica comprimida diferencialmente assegurará uma libertação contro lada do ingrediente activo. As pastilhas comprimidas diferen cialmente do presente invento preparam-se utilizando técnicas convencionais de preparação de pastilhas modificadas sòmente pelo emprego de uma superfície do perfurador para a preparação de pastilhas em declive ou enviesada em vez das faces do perfurador normalmente horizontais. 0 lado mais fino das pastilhas do presente invento é mais duro e liberta mais lentamente o ingrediente activo que o lado mais grcs_ so que é mais mole. As pastilhas com gradiente de compressão do presente invento asseguram uma libertação mais controlada do ingrediente activo que as pastilhas convencionais.,

Vários factores influem na velocidade de libertação do ingrediente activo das pastilhas do presente invento entre os quais se incluem o ingrediente activo, os excipientes de pastilhas, o gradiente de compressão e a forma do lado periférico da pastilha: Ê de esperar que os fármacos fácilmente solúveis se libertem das pastilhas deste invento mais rápidamente que os fármacos de solubilidade menor.

As pastilhas farmacêuticas deste invento podem conter um ou mais fármacos assim como vários excipientes de pastilhas. Embora se possa administrar qualquer fármaco porli55447

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bertação controlada, por várias razões, a administração de certos fármacos em formulações de libertação controlada,oferece poucas ou nenhumas vantagens sobre os modos mais convencionais de administração. Por exemplo, a administração de libertação controlada está contra-indicada ou é de valor duvidoso para a) fármacos com vidas médias biológicas longas (ou seja, meiores de 10 horas) tais como clorpromazina e tioridazina; b) fármacos absorvidos por transporte activo como, for exemplo, compostos de amónio quaternário tais como broi^to de propantelina; c) antibióticos tais como penicilina^ cefalosporinas; d) fármacos destruídos pela primeira passagem do metabolismo do fígado e/ou do metabolismo nas paáe-des dos intestinos tais como ritodrina, salicilamida ou iidocaina; e os fármacos que são de libertação sustentada .jaáturalmente, por exemplo, medicamentos que se absorvem ;na gordura do corpo e seguidamente se libertam lentamente no sangue dos pacientes, tais como clorpromazina e tioridazina.

Entre os medicamentos adequados para utilizar nas pastilhas deste invento inclui-se qualquer fármaco ou combinação de fármacos que se podem formular numa forma de dosagem sólida e para os quais seria desejável a administração de libertação controlada. Os fármacos adequados e suas respectivas indicações são, por exemplo, acetaminofen, um antipirético; aminofilina, um relaxante dos músculos lisos; hidrocloreto de amitriptilina, um antidepressivo; fosfato de betametasona, um glicocorticóide; maleato de bromfeniramina, um anti-histamínico; hidrocloreto de bufenina, um vasodilatador periférico; citrato de carbetapentano, um antitossivo; hidrocloreto de carbocromeno, um vasodilatador coronário; maleato de clorfeniramina, um anti-histamínico; hidrocloreto de clorpromazina, um tranquilizante; hidrocloreto de clonidina, um anti-hipertensivo; fosfato de codeína, um antitossivo; hidrocloreto de dietilpropion, um anoréxico; mesilato de didro-ergotamina, um vasodilatador cerebral: hidrobrometo de dextrometorfan, um antitossivo; difilina, um bronco-455.447

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dilatador; tartrato de ergotamina, um vasoconstritor; hidrocloreto de fenfluramina, um anorésico; ferritina, um anti-anémico; furosemina, um anti-hipertensivo diurético; hidrocloreto de heptaminol, um cardiotónico; hidrocloreto de hidroquinnidina, um anti-arrítmico; ibuprofen, um anti-inflamatório; hidrocloreto de imipramina, um antidepressivo; indometacina, um anti-Inflamatório; hidrocloreto de isoxsuprina, um vasodilatador; dinitrato de isosorbida, um vasodilatador coronário; hidrocloreto de metamorfina, um agente hipoglicémico; melperona, um neuroláptico; brometo de metaescopalamina, um antiespasmódico; hidrocloreto noscopina, um antitissivo; citrato de oxeladina, um antitossivo; hidrocloreto de papaverina, um relaxante do músculo liso e vasodilatador cerebral; hidrocloreto de pentazocina, um analgésico; hidrocloreto de fenilefrina, um vasoconstritor simpatomimético; hidrocloreto de fenilpropanolamina, um broncodilatador simpatomimético; cloreto de potássio, uma fonte de potássio para o tratamento de hipicalemia; hidrocloreto de procainamida, um anti-arrítmico; hidrocloreto de propranolol, um bloqueante de receptor-/) , agente anti-hipertensivo e anti-arrítmico; hidrocloreto de seudoefedrina, um broncodilatador e vasoconstritor periférico; teofilina, um relaxante do músculo liso, estimulante broncodilatador e miocardial; sulfato de terbutalina, um broncodilatador; terfenadida, um anti-histamínico; e hidrocloreto de trihexilfenidilo, um agente anti-Parkinsoniano. Os fármacos preferidos são terbutalina, hidrocloreto de seudoefedrina, terfenadina e melperona.

Nas pastilhas do presente invento pode-se formular qualquer quantidade de medicamento. Devido às limitações

de tamanho, as pastilhas deste invento não devem conter mais de uns 5θθ mg de medicamento. Preferem-se formas de dosagem que tenham 3θθ gr ou menos de medicamento. Em princípio,

não existe limite inferior sobre a quantidade de medicamento que se pode formular nas pastilhas deste invento. Não

obstante, preferem-se pastilhas que pelo menos tenham 0,1 mg de medicamento. As pastilhas preferidas deste inven-555.447

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to conterão de 10 a 250 mg de ingrediente activo e estarão formadas por, aproximadamente, 5 a 25$ do peso do ingrediente activo.

As pastilhas do presente invento podem conter um ou mais excipientes além do ingrediente activo. Embora se possa utilizar qualquer excipiente farmacêutico para preparar as pastilhas, é recomendável que os excipientes escolhidos façam com que a velocidade de desagregação da pastilha, seja sensível às mudanças na força de compressão, pelo menos moderadamente, para proporcionar um efeito de libertação controlada significativo. Os excipientes de pastilhas adequados para utilizar nas pastilhas dos do presentft invento são, por exemplo, diluentes tais como a lactose, óleos vegetais hidro genados, dextrose, manitol, sorbitol, gel&tina, acácia, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, óú fosfato de monocálcio; ligantes tais como sacarosa, polietilanglicol, acetato ftalato de polivinilo (AFPV), hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona; desagregadores tais como o amido, goma de karoya, metilcelulose, etilcelulose, alginato de sódio ou bentonite; lubrificantes tais como o ácido esteárico, zinco, estearato de cálcio ou de magnésio, ou talco, corantes tais como tinturas e lacas FD&C, e agentes saboreantes.

0 gradiente de compressão que é um aspecto essencial das pastilhas deste invento, pode-se variar alterando a força de compressão, o ângulo de inclinação ou a longitude da face de compressão inclinada, y, no Gráfico 2. Uma força de compressão maior produz pastilhas mais duras que se dissolvem mais lentamente e proporcionam uma libertação mais controlada do ingrediente activo. A força de compressão utilizada nas pastilhas deste invento pode ser qualquer força suficiente para causar a granulação da pastilha endurecida a uma forma de dosagem sólida. Tipicamente, comprimem-se as pastilhas a 1^0 - 3000 Kg/cm². Num procedimento de preparação preferido de pastilhas do presente invento, a força de compressão oscila entre 500 e 1700 kg/cm².

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' 4.3.:¾

Ο ângulo de inclinação de uma pastilha deste invento é 0 ângulo formado pela intersecção da face comprimida inclinada e um plano horizontal, ângulo A no Gráfico 2 e é uma medida do declive da face inclinada de um plano perpendicular ao eixo de compressão.

0 ângulo de inclinação das pastilhas do presente invento pode ser qualquer ângulo maior de 0 graus de arco até uns 30 graus de arco, de preferência de 5 ^a 25 graus de arco. Numa realização preferida do presente invento 0 ângulo de in clinação é de 10 graus de arco. Noutra realização preferida deste invento, 0 ângulo de inclinação é de 25 graus de ar co.

Deve-se considerar que as faces comprimidas e os lados, periféricos das pastilhas do presente invento não é necessá*rio que sejam superfícies completamente planas senão que tam bém podem ser convexas, côncavas ou arredondadas de outra forma de tal maneira que ou uma outra ou outra das faces com primidas seja inclinada. Quando as faces e os lados das pas_ tilhas não sejam planos, o ângulo de inclinação pode-se determinar medindo o ângulo A, ver 0 Gráfico 2, ao longo dos planos que mediam as superfícies arredondadas das faces comprimidas e lados periféricos. Deve-se assinalar também que as superfícies das pastilhas deste invento s^frodem gravar com diversos desenhos ou insígnias sem afectar materialmente a capacidade destas pastilhas para proporcionar a libertação controlada do ingrediente activo. Além disso, as bordas das pastilhas deste invento não necessitam ter um ângulo pronunciado, podendo ser biseladas como no Gráfico 3 ou arredondadas como no Gráfico 4.

Os lados periféricos das pastilhas deste invento podem ter qualquer forma incluindo as formas de vareta, cápsula, oval, ovélde, circular, quadrada, triangular e triangulóide. Devido a que é recomendável que o comprimento da face comprimida inclinada, comprimento Y no Gráfico 2, seja tão comprida quanto possível para que seja máxima a diferença na

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SA

força cM compressão do lado fino da pastilha, 1 no Gráfico 2, ao lido grosso da pastilha, 2 no Gráfico 2, preferem-se certas';firmas periféricas. Entre as formas preferidas estão os ladós com forma de vareta e cápsula. Preferem-se estas formas devido a que o comprimento da face da pastilha inclinada, Y no Gráfico 2, e o gradiente de compressão resultante, pode-se tornar máximo para um peso de pastilha dado.

Nos Gráficos 2, 3 ^θ 4 ilustram-se pastilhas com gradiente de compressão com forma de cápsula típicas, que têm o máximo comprimento Y por inclinação ao longo do eixo mais comprido da forma da cápsula. De preferência numa pastilha com for^a de cápsula deste invento, o comprimento da face de com pregsão inclinada, Y no Gráfico 2, deve ter de 5 a 20 mm de comprimento.

As pastilhas com gradiente de compressão deste invento preparam-se de forma análoga aos processos conhecidos pelos peritos neste campo para preparar pastilhas comprimidas convencionais mas utilizando perfuradores de pastilhas modificados. 0 presente invento refere-se ainda a um processo para preparação de uma pastilha de acordo com 0 invento. Os perfuradores de pastilhas utilizados para preparar as pastilhas com gradiente de compressão deste invento são inclinados ou enviesados como se mostra no Gráfico lb. 0 declive do perfurador de pastilhas inclinado é igual ao ângulo de in clinação da pastilha com 0 gradiente de compressão resultan te. Assim podem-se modificar os perfuradores para preparar pastilhas, superior ou inferior, ou ambos os perfuradores, superior e inferior. Adicionalmente, a face do perfurador para preparar pastilhas inclinadas pode-se modificar para proporcionar bordas convexas, côncavas ou arredondadas ou gravar desenhos e insígnias. A fabricação de pastilhas raaliza-se utilizando máquinas para fabricar pastilhas convencionais só modificadas por utilizar perfuradores de face inclinada para preparar pastilhas.

Os exemplos seguintes ilustram o efeito de uma pastilha

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comprimida diferencialmente sobre a libertação do ingrediente activo de uma forma de dosagem de pastilha.

Exemplo 1

Preparam-se pastilhas com gradiente de compressão e convencionais de 500 mg cada uma com uma força de compressão de 437,5 kg/cm (6250 que têm a seguinte composição:

Hidrocloreto de d-seudoefedrina 12%

p

Methocel E^M (uma hidroxipropilmetilcelulose vendida por The Dow Chemical Company) 30%

R

Methocel K^M (uma hidroxipropilmetilcelulose vendida por The Dow Chemical Company) 30%

Lubritab (óleo vegetal hidrogenado

vendido por Edward Mendell Company) 12,5%

Lactose NF

Estearato de magnésio

o,5%

Utilizando uma pastilha convencional e pastilhas com gradiente de compressão que tem um ângulo de inclinação igual a 10 graus de arco, realizou-se um ensaio de dissolução utilizando o Método I de United States Pharmacopeia que implica ácido clorídrico 0,lN a 37°C e agitação a 50 rpm. Os valores θ

indicam o efeito de libertação controlada das pastilhas com gradiente de compressão e indicam que a pastilha com gradiente de compressão que tem um ân guio de inclinação maior produz um efeito de liberta ção controlada maior que a pastilha com gradiente de

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Ref».384060

compressão que tenha um ângulo mais pequeno de incli· nação. Τ^θ^ é o tempo requerido para libertar $0$ do ingrediente activo da pastilha. é o tempo

requerido para libertar 9C$ do ingrediente activo da pastilha.

Pastilha convenclonal (mln)

^T^0% 214

^T90% 484

Pastilhas com gradiente de compressão

Ângulo de inclinação 10°(min)2$°(min)

122 152

482 482

Exemplo 2

Preparam-se pastilhas convencionais e com gradiente de compressão com um peso de 600 mg cada u· ma a uma força de compressão de 437,$ Kg/cm^(6250 Ibs/pol 2) com a seguinte composição;

Hidrocloreto de d-seudoefedrina 10,1%

Lactose (hidratada) 10,1%

Ethocel (uma solução de etilcelulose

em álcoois 22 cps. vendida por The

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Ref».384060

Dow Chemical Company) 0,67$

Emcompress (fosfato de dicálcio vendido por Edward Mendell Company) 7 7,1#

Amido Sta Rxl500

Estearato de magnésio 1$

Utilizando 0 ensaio de dissolução do Εχβίηρίο 1 obtiveram-se os resultados seguintes:

Pastilhas com gradiente de compressão

Angulo de inclinação

Pastilha conven- 10° 25°

cional (mln)(min)(min)

^T5o? 47,9 - 63,5

Tqní 152,0 -- 363,0

Exemplo 3

Preparara-se pastilhas convencionais e com gradiente de compressão com um peso de 600 mg cada up

ma a uma força de compressão de 437,5 kg/cm (6250 lbs/pol 2 ) com a seguinte composição:

Hidrocloreto de d-seudoefedrina 10$

Methocel kl'00 M (hidroxipropilmetilcelulose vendida por The

Dow Chemical Company) 10$

Emcompress (fosfato de dicálcio

vendido por Edward Mendell

Company) 79$

Estearato de magnésio 1$

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Ref». 384060

Utilizando o ensaio de dissolução do Exemplo 1, obtive ram-se os seguintes resultados:

Pastilhas com gradiente de compressão

Ângulo de inclinação

1 '

’ fPastlha convencional 10% 25%

(min)(min)(min)

^Of 91,7 - 105

T₉₀£ 391,7 — 480

Exemplo 4

Comprimiram-se a várias pressões pastilhas convencionais e com gradiente de compressão com a composição indicada ”0 Exemplo 2 anterior. A tabela seguin te indica as espessuras das pastilhas.

Espessuras (mm)

Pressão de compressão (kg/cm²)	Pastilha reguiar	Pastilha com gradiente de compressão
lado fino	lado grosso
186	5,62	5,91	4,78
582	5,09	5,43	4,32
1246	4,80	5,16	4,01
1676	4,76	5,05	3,90

-1255.447

Ref». 384Ο6Ο

Ο depósito do primeiro pedido para 0 invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 19 de Maio de 1983 sob o n®. 496.025*

-

Claims

REIVINDICAÇÕESÍl®, — pastilha farmacêutica de libertação controlada tem as faces comprimidas, caracterizada pelo facto de,

pelo menos uma das faces comprimidas estar inclinada para efectuar um gradiente de compressão.
2®. - Pastilha de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ângulo de inclinação ser de 5 a 25 graus de arco.
3®. - Pastilha de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ângulo de inclinação ser de 25 graus de arco.
4®. - Pastilha de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ângulo de inclinação ser de 10 graus de arco.
5®. - Pastilha de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de 0 lado periférico ter forma de cápsula ou vareta.
6®. - Processo para a preparação de uma pastilha farmacêutica com gradiente de compressão que proporciona uma libertação controlada do ingrediente activo, caracterizado pelo facto de se utilizar um perfurador para preparar pastilhas com uma face inclinada.
7*. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ângulo de inclinação do perfurador ser de 3 a 25 graus de arco.
8®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac-131

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terizado pelo facto de o ângulo de inclinação do perfurador ser de 10 graus de arco.
9*. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizaáo pelqífacto de 0 ângulo de inclinação do perfurador ser de ^5 graus de arco.

..1

lisboa,

Por MEERELL DOW PHARMAOBUTICAIS INC.,

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J.

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FIG 1b

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FIG 2

PCli

FIG 3

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