HU191138B

HU191138B - Process for producing tablets of regulated resolution of the active agents

Info

Publication number: HU191138B
Application number: HU841927A
Authority: HU
Inventors: Dhiren Shah; Deborah A Gilbert; Robert D Copeland
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.,Us
Priority date: 1983-05-19
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1987-01-28
Also published as: CA1225028A; DK247584D0; IE57560B1; ZA843622B; KR840009033A; ATE59288T1; IL71836A; DK247584A; IE841250L; IL71836A0; NZ208143A; DK162017B; PT78613B; NO170124C; EP0126453B1; JPH0549645B2; DK162017C; PH25895A; EP0126453A3; JPS6016920A

Description

(57) KIVONAT

A találmány kompresszió-grádiens nyújtott hatóanyagkioldódású tabletták új előállítási eljárására vonatkozik.

Az eljárás során ferde nyomófelület segítségével kiváltott különböző kompressziós nyomás alkalmazásával eltérő vastagságú részekből álló tablettákat állítanak elő.

191 138

A találmány kompresszió-grádiens, szabályozott hatóanyagleadású tabletták új előállítási eljárására vonatkozik.

A gyógyszerkészítményekből történő szabályozott hatóanyagleadás hosszú ideje vizsgálatok tárgyát képezi, ahogyan az a 3 336 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból is kiderül.

A szabályozott hatóanyagleadású dózisforma a beteg számára általában kényelmesebb a nem szabályozott hatóanyagleadású dózisformáknál, mely utóbbiak a nappali rutin és az éjszakai alvási szokásokat megzavarják. Fentieken túlmenően a szabályozott hatóanyagleadású dózisformák a terápiás tartományon belül jóval nyújtottabb hatóanyagleadást biztosítanak, mint a hagyományos, többször adott dózisformák. A szabályozott hatóanyagleadás különböző technikákkal érhető el, így bevonattal ellátott gyöngyök, többrétegű tabletták, lassú kioldódású magot tartalmazó tabletták, porózus inért vivőanyagokat vagy ioncserélő gyantát tartalmazó tabletták állíthatók elő.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a különböző nyomóerő, azaz ferde felületű présszerszám alkalmazásával előállított tablettáknál a hatóanyagleadás nagymértékben szabályozott. A találmány szerinti tabletták előállításánál alkalmazható présszerszámok nyomófelületének alsó vagy felső része, vagy mind az alsó, mind a felső présfelület ferdén van kiképezve (lb ábra). A ferde présszerszámokkal a 2.,

3. és 4. ábra szerinti ferde felületűre kialakított tabletták állíthatók elő Az ily módon előállított tablettáknál a vékonyabb oldal nagyobb kompressziós erővel van nyomva, mint a vastagabb oldal. A vékonyabb oldal keményebb, a dezintegrálódás és a kioldódás lassúbb a vastagabb oldalénál. A különböző erővel nyomott tabletták lassabban oldódnak és a hatóanyagot lassabban adják le, mint a nem ferde tablettázó szerszámokkal, szokásos módon, hasonló kompreszsziós erővel nyomott tabletták.

A bramagyaráza t

Az l. ábra tablettázó szerszámokat mutat, ahol az la hagyományos, horizontális tablettanyomó szerszám, az l'o új tablettázó szerszám ferde tablettázó fejjel, a présfelület vízszintestől való eltérési szöge azonos a kapott tabletta lélüietének lejtésével.

A 2. ábra a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe kapszula formájú perifériás oldallal, egy felső nyomott felületet, egy vékonyabb oldalt tartalmaz (I), mely a vastagabb oldalnál nagyobb kompressziós erővel van nyomva (2), a hossza a lejtő vagy ferde felületnek (Y), és a lejtési szög (A), mely utóbbi a ferde felületnek a vízszintestől való eltérésének mértéke, és az alsó nyomott felület (3).

A 3. ábra egy olyan, a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe, mely kapszula formájú oldalfallal, egy felső ferde felülettel, egy alsó, vízszintesre nyomott felülettel és szögletes széllel rendelkezik.

A 4. ábra egy olyan, a találmány szerinti tabletta perspektivikus képe, mely kapszula formájú oldalfallal, egy felső, ferdére nyomott felülettel, egy alsó, vízszintesre nyomott felülettel és kerek széllel rendelkezik.

A találmány tehát olyan tabletták előállítására vonatkozik, melyeknél a hatóanyag nyújtott kioldódása biztosítható. A találmány szerinti eljárás során vízszintes nyomószerszám helyett ferde vagy lejtős felületű tablettaprést használunk. Az így előállított tabletta vékonyabb oldala keményebb és a hatóanyagot lassabban adja le, mint a puhább, vastagabb oldal.

A találmány szerinti eljárással előállított kompreszszió-grádiens tablettákból a hatóanyag kioldódása jobban szabályozható, mint a szokásos tablettáknál a hatóanyag kioldódás.

A találmány szerinti tabletták hatóanyagleadási sebessége különböző tényezőktől, így a hatóanyagtól, a kötőanyagoktól, a kompresszió-gradienstől és az oldalfal alakjától függ. A találmány szerinti tablettákból a jobban oldódó hatóanyagok gyorsabban, a kevésbé oldható hatóanyagok lassabban oldódnak ki.

A találmány szerinti gyógyszertabletták egy vagy több hatóanyagot és különböző kötőanyagokat tartalmaznak. Bár számos gyógyszer szabályozott hatóunyagleadású formában adható, bizonyos hatóanyagok nyújtott kioldódású formában adva kevés előnyt, vagy előnyt egyáltalán nem mutatnak a szokásos adagolási módhoz képest. így például a nyújtott hatású gyógyszerformában történő adagolás kontraindikált vagy kétes értékű a) a hosszú biológiai felezési idejű gyógyszerek (a felezési idő 10 óránál nagyobb érték), így a klórpromazin és tioridazin, b) aktív transzporttal abszorbeálódó gyógyszerek, például kyaterner arnmónium vegyületek, mint a propantelin-bromid, c) antibiotikumok, így a penicillinek és a cefalosporinok, d) máj metabolizmussal bomló gyógyszerek és/ vagy a bélfal metabolizmusban bomló gyógyszerek, így a ritodrin, a szalicilainid vagy a lidokain; továbbá a természetes nyújtott kioldódású gyógyszerek, például a zsírszövetekben abszorbeálódó és onnan lassan a beteg vérébe oldódó anyagok, mint a którproinazin és a tioridazin esetében. A találmány szerinti tablettákban minden olyan hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció alkalmazható, amely szilárd dózisformába készíthető ki és amelyek esetében a nyújtott kioldódás kívánatos.

Alkalmas hatóanyagok és indikációk például az acetaminofen, mely antipiretikum, a simaizom relaxans aminofillin, az antidepresszáns amitriptilin HCI, a glukokortikoid betametazonfoszfát, az antihisztamin hatású brómfeniramin-maleát, a perifériás vasodilator bufenin HCI, az antitussiv karbetapentáncitrát, a koronária vasodilatator karbokromén HCI, ifz antihisztamin klórfeniramin-mabát, a trankvilláns hatású klórpromazin HCI, az antihiperlenzív klonidín HCI, az antitussiv kodein-foszfát, az anorexiás hatású dietilpropion HCJ, a cerebral vasodilatator hatású dihidroergotamin-mezilát, az antitussiv hatású dextrometorfán HBr, a brnchodilator difilhn, a vasoconstrictor hatású ergotamin-tartarát, az anorexiás hatású fenfluramin HCI, az antianemikus ferritin, a diuretikus antihiperlenzív furoszemid, a kardiotonikus hatású heptaminol HCI, az antiarritmiás hatású hidroquinidin HCI, a gyulladásgátló ibuprofen, az antidepresszáns imipramin HCI, a gyulladásgátló indometacin, a vasodilatator isoxsuprin HCI, a koronária vasodilatator isosorbiddinitrát, a metformin HCI, mely

191 138 hipoglikémiás szer, a neuroleptikus hatású melperon, az antispazmotikus metszkopolamin-bromid, az antitussív noscopin HCl, az antitussív oxeladin-citrát, a simaizom relaxans papaverin HCl, mely cerebrális vasodilatator hatással is rendelkezik, az analgetikus pentazocin HCl, a szimpatomimetikus vasoconstrictor fenilefrin HCl, a szimpatomimetikus bronchodilatator fenilpropanolamin HCl, a hipokalémía kezelésére káliumforrásként a kálium-klorid, az antiarritmiás hatású prokainamid HCl, a béta receptor blokkoló propanolol HCl, mely antihipertenzív és antiarritmiás hatással is rendelkezik, a bronchodilatator és perifériás vasoconstrictor hatású pszeudoefedrin HCl, a simaizomrelaxans, bronchodilatator és miokardiális stimuláns teofillin, a bronchodilatator hatású terbutalin-szulfát, az antihisztamin terfenadin, és a trihexifenidil HCl, mely antiparkinson hatású szer. A találmány szerinti tablettákban a terbutalin, a pszeudoefedrin HCl, a terfenadin és a melperon előnyösen alkalmazható.

A találmány szerint eljárva a hatóanyag minden mennyiségben formázható. A találmány szerinti tabletták azonban a mérethatárok miatt célszerűen 500 mg-nál kevesebb hatóanyagot tartalmaznak. A szóban forgó tabletták hatóanyagtartalmának alsó határa nincs, előnyös azonban, ha legalább 0,1 mg és legelőnyösebb, ha 10-250 mg a hatóanyagmennyiség, azaz a tabletta súlyának %-ában kifejezve 5 — 25 tömegűé.

A találmány szerinti eljárással előállított tabletták a hatóanyagon túlmenően egy vagy több kötőanyagot is tartalmaznak. Bár nagyszámú tabletta kötőanyag használható fel a találmány szerinti eljárás során, kívánatos, hogy a kiválasztott kötőanyag a tabletta dezintegrációs sebességét legalább kismértékben nyújtsa, a kompressziós erő változásaival szemben érzékeny legyen és ily módon megfelelően szabályozott hatóanyagkioldódású tabletta állítható elő. A találmány szerinti tablettákban felhasználható kötőanyagok egyebek között a hígítók, így a laktóz, a hidrogénezett növényi olajok, a dextróz, a mannitol, a szorbitol, a zselatin, az acacia, dikalcium-foszfát, a trikalcium-foszfát vagy monokalcium-foszfát, kötőanyagok, így a szaccharóz, a polietilénglikol, a polivinil-acetát-ftalát (PVAP), a hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, dezintegránsok, így a keményítő, a karoya gumi, a metílcellulóz, az etilcellulóz, a nátriumalginát vagy a bentonit; lubrikáns anyagok, így a sztearinsav, a cink, a kalcium- vagy magnéziumsztearát vagy talkum, színezőanyagok és lakkok, továbbá aromaanyagok.

A találmány szerinti tabletták lényeges jellemzője a kompresszió-grádiens, mely a kompressziós erő változtatásával, a lejtés szögével és az Y (2. ábra) ferdére nyomott felület hosszával változtatható. Nagyobb kompressziós erővel keményebb tablettákat állítunk elő, melyek lassabban oldódnak és a hatóanyag szabályozottabb kioldódását eredményezik. A találmány szerinti eljárásnál a tabletta granulátumok szilárd formává történő összenyomására általában 150-3000 kg/cm², előnyösen 500 -1700 kg/cm² nagyságú kompressziós erőt alkalmazunk.

A találmány szerinti tablettáknál a lejtés szöge az a szög, amely a vízszintes sík és a ferdére nyomott felület érintkezésénél képezhető; ez az A szög (2. ábra), mely a ferdére nyomott felületnek a kompresszió axisára vonatkoztatott merőleges síktól való lejtés mértéke.

A találmány szerinti tablettáknál a lejtés (inklináció) szöge 0° és 30’ közötti érték, előnyösen 2-25’ közötti érték. A találmány szerinti előnyös megoldás szerint a tabletta lejtési szöge 10°, egy másik előnyös óiegvalósítás szerint 25°.

A találmány szerinti eljárással előállított tablettáknál a kompressziós felület és az oldalfal nem szükségszerűen sima, lapos felület, hanem adott esetben konvex, konkáv, vagy más módon gömbölyített lehet, és egyik vagy mindkét kompressziós felület ferde lehet. Abban az esetben, ha a tabletták felülete és oldala a vízszintestől eltérő, a lejtési szög az A szög mérésével meghatározható (2. ábra) a kompressziós felület és az oldalfal között. A találmány szerinti tabletták felülete különböző jelekkel látható el, anélkül, hogy a tabletta nyújtott hatóanyag leadása változna. A találmány szerinti tabletták élei nem szükségszerűen képeznek éles szöget, hanem adott esetben ferdén tompítottak vagy gömbölyítettek lehetnek (3. és 4. ábra).

A találmány szerinti eljárással előállított tabletták alakja különböző lehet, így pálca alakú, kapszula, ovális, tojásalakú, kerek, négyszögletes, háromszögű és háromszög jellegű. Mivel kívánatos, hogy a ferdére nyomott felület hossza, az Y hosszúság (2. ábra) minél nagyobb legyen a tabletta vastag oldala (1) (2. ábra) és vékony oldala (2) között a maximális kompressziós erő különbség kialakítása céljából bizonyos perifériás oldal alakzatok előnyösek. Előnyös forma a pálcika és kapszula alakú hálózat. Ezek az alakzatok azért előnyösek, mert a ferdére nyomott tablettafelszín nagysága és a kapott kompressziós gradiens egy adott tablettánál maximálható.

Jellegzetes kapszulaformájú, a hosszabb kapszulaformájú axis mentén lejtéssel Y hosszúságú maximalizált korppressziógrádienses tablettákat a 2., a 3. és a 4/>ábra njutat. A találmány szerinti kapszulaformájú tablettáknál a ferde kompressziós felület hosszúsága (Y) (2. ábra) 5-20 mm közötti érték.

A szóban forgó kompresszió-grádienses tabletták a gyógyszertechnológiában szokásos, ismert módon állíthatók elő azzal az eltéréssel, hogy a szokásos préselt tabletták helyett a találmány szerinti tablettákat módosított tablettázó szerszámokkal préseljük. A tablettázó szerszámok, melyeket a találmány szerinti komp-esszió-grádienses tabletták előállítása során használunk, ferdék vagy lejtősre kialakítottak, ahogy azt az Ib ábra mutatja. A lejtés mértéke a ferde tablettázó szerszámnál a kapott kompresszió-grádienses tabletta lejtési szögével egyenlő. A tablettázó szerszámoknak vagy a felső* vagy az alsó része, vagy mindkét része modifikált lehet. A módosított tablettázó szerszámokkal konvex, konkáv vagy gömbölyített, vagy domboiított jellel ellátott tabletták állíthatók elő. A tablettázást szokásos tablettázógépeket alkalmazva végezzük, azzal az eltéréssel, hogy ferde felületű tablettázó szerszámot használunk.

A következő példákban a különböző erővel nyomott tabletták és a hatóanyag kioldódása közti összefüggést mutatjuk be. A hatóanyagkioldódást jelző számszerű adatok, több parallel vizsgálat átlagértékei.

191 138

I. példa

500 mg-os, 440 kg/cm² kompressziós erővel nyomott hagyományos és kompresszió-grádienses tablettákat állítunk elő az alábbi összetételben:

Az l. példában leírt kioldódási tesztet alkalmazva az alábbi eredményeket kapjuk:

d-pszeudoefedrin HCI

Methocel E4N^R[valamely hidroxipropil-metilcellulóz (Dow Chemical Compány)]

Methocel K4M^R[valamely hidroxipropil-metilcellulóz (Dow Chemical Compány)]

Lubritab^R [hidrogénezett növényi olaj (Edward Mendell Compány)]

Laktóz NF

Magnézium-sztearát %

%

12,5 % 15 % 0,5 %

A szokásos tablettákra és a 10 - 25 arc° lejtési szögű kompresszió-grádienses tablettákra az amerikai gyógyszerkönyvben leírt kioldódási vizsgálatokat 0,1 N sósav jelenlétében 37 ’C hőmérsékleten és 50 rpm-es keverés mellett végeztük. A T₅₀ és T₉₀ értékek a kompresszió-grádienses tabletták kioldódási hatékonyságát jelzik, továbbá azt mutatják, hogy a nagyobb lejtési szöggel rendelkező kompresszió-grádienses talettákból a hatóanyag leadása nyújtottabb, mint a kisebb törési szögű kompresszió-grádienses tablettákból.

A T₅₀ azt az időt jelenti, amely a hatóanyag 50 %ának a tablettából való kioldódásához szükséges. A T₉₀ érték azt az időt jelenti, amely a hatóanyag 90 %-ának a tablettából való kioldódásához szükséges.

Szokásos tabletta (perc)

A kompressziógrádienses tabletták lejtési szöge

10' (perc)

25’ (perc)

T₅₀

T90

214

484

122

482

152

482

2. példa

600 mg-os, 440 kg/cm² kompressziós erővel hyomott hagyományos és kompresszió-grádienses tablettákat állítunk elő az előbbi összetételben:

	A kompresszió-
	gradiens tabletták
Szokásos tabletta	lejtési szöge
(perc)	10° 25’
	(perc) (perc)

T₅₀

T₉₀

47,9

152,0

63,5

363,0

3. példa

600 mg-os, 440 kg/cm² kompressziós erővel nyomott hagyományos és kompresszió grádienses tablettákat állítunk elő az alábbi összetételben:

d-pszeudoefedrin HC5 Methocel K100M [hidroxipropil mctil-ceilulóz (Dow Chemical Compány)]

Emcompress [dikalcium foszfát (Edward mendell Compány)]

Magnézium-sztearát %

% % : %

Az 1. példa szerinti kioldódási tesztet elvégezve, zz alábbi eredményeket kapjuk :

Szokásos tabletta (perc)

T₅₀

T90

91,7

391,7

A kompressziógrádienses tabletták lejtési szöge

10' (perc)

25’ (perc)

105

480

4. példa

A 2. példa szerinti összetételű szokásos és kompresszió-grádienses tablettákat különböző nyomásokkal préseljük. Az alábbi táblázat a kapott tabletták vastagságát mutatja:

Kompreszsziós

Tablettarnagasság (mm)

d-pszeudoefedrin HCI	10,1 %	55	, nyomás	Szabvány	Kompresszió-
Laktóz (hydrous)	10,1 %		(kg/sq -cm)	tabletta	grádienses
Ethocel					tabletta
[22 cps. viszkozitású					vastag	vékony
alkoholos etil-cellulóz oldat
(Dow Chemical Compány)]	0,67 %	60
Emcompress			186	5,62	5,91	4,78
[dikalcium-foszfát			582	5,09	5,43	4,32
(Edward Mendell Compány)]	77,1 %		1246	4,80	5,16	4,01
Sta R x 1500 keményítő	1 %		1676	4,76	$,05	3,90
Magnézium-sztearát	1 %	65

191 138

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás szabályozott hatóanyagkioldódású, legalább egy ferde felülettel rendelkező, gyógyhatású tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a kompressziós nyomás gradiens és ennek következtében a szabályozott kioldódás biztosítására a tabletták előállításánál olyan présszerszámot használunk, melynek egy vagy mindkét présfelülete a vízszinteshez képest szöget zár be.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásnál olyan tablettázó szerszámot használunk, melynél a présfelület dőlési szöge 5 - 25°.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásnál olyan tablettázó szerszámot használunk, melynél a présfelület dőlési szöge 10°.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásnál olyan tablettázó szerszámot használunk, melynél a présfelület dőlési szöge 25°.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adott esetben speciálisan kialakított oldalfalú kapszula, vagy pálcika formájú présszerszámot használunk.

4 db rajz

-5191 138

Nemzetközi osztályozás: A 61 K 9/44

Z

13 H b t*CH

1b

-6191 138

2 Rt r*a

-7191 138

Nemzetközi osztályozás: A 61 K 9/44

3 Híra