JPS60158183A - １，４‐ジヒドロピラジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，４−ジヒドロピラジン類、そのいく
つかの製造方法及び薬剤として、特に心臓脈管剤として
のその用途に関する。

１．４−ジヒドロピラジン系はある生化学的に重要な分
子、例えば７ラボー補酵素またはある種のルシフェリン
を含むことがすでに開示されている〔Ｃ，Ｗａｌｓｈ、
　Ａｃｅ、（：ｈｅｍ、　ＪＲｅｓ、　１３．１４８（
１９８０）；Ｔ、Ｇｏｔｏ及びＹ、　Ｋｉ　ｓｈ　ｉ、
　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、８０．４１７（１９６８）　）参照〕。

また、１，４−ビス（トリメチルシリル）−１，４−ジ
ヒドロピラジンはアルカリ金属及びハロゲノシランによ
るピラジンの還元的シリル化によって製造し得ることは
すでに開示されている［Ｒ，Ａ、　５ｕｌｚｂａｃｈ及
びＡ、　Ｆ、　Ｍ、　工ｑｂａｌ、　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、８３．１４５（１９７１）］。

本発明は一般式■ 式中、Ｒは炭素環式アリール、或いはチェニル、フリル
、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、
インキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル
、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル、
ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリルか
らなる群より選ばれる複素環式基を表わし、該アリール
基及び複素還式基は随時フェニル、アルキル、アルコキ
シ、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、ポリ
フルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、アルキル
アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニ
ル、ｆ）ＩＬ、バモイル、スルファモイルｔ＊ハ５ｏｒ
ｎ−アルキル（ｍ＝０〜２）からなる群よシ選ばれる１
〜３個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよ
く、 Ｒ１及びＲ４は同一もしくは相異なり、そしてａ）　各
々アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
基を表わし、該アルキル基は随時フェニル基で置換され
ていてもよく、または ｂ）　各々随時アルキル、アルコキシまた砿ハロゲンで
置換されていてもよいアニリノ基を表わすか、或いは Ｃ）　基ＯＲ１′またはＯＲ６を表わし、Ｒ１１及びＲ
６は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭
化水素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素または硫黄原
子が介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン
、シアン、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロキシ、アルコ
キシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、フェニルスルホニル、ヒリシルまたはアミノ基で置換
されていてもよく、該アミン基はアルキル、アルコキシ
アルキル、アリールまたはアラルキルからなる群より選
ばれる２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されて
いるか、または該アミン基は２個の置換基が窒素原子と
共に５〜７員環を形成するように置換され、紋理は更に
ペテロ原子として酸素もしくは硫黄またはＮ−アルキル
／フェニル基を含んでいてもよく、そしてＲ２及びＲｊ
は同一もしくは相異なシ、各々水素、直鎖状または分枝
鎖状の随時置換されていてもよいアルキル基、アリール
基またはアラルキル基を表わす、 の新規な１．４−ジヒドロピラジン類に関する。

本発明における一般式１の１，４−ジヒドロピラジンは Ａ）１．一般式■ 「 ＮＴ（Ｘ 式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ１は上記の意味を有し、そして Ｘは好ましくはカルバモイルまたはアルコキシカルボニ
ル基を表わす、 のα−アミノ−β−ケトカルボン酸誘導体のヒドラゾン
を、適当ならば不活性有機溶媒の存在下において、一般
式１ 式中、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味を有し、そして Ｘは好ましくはカルバモイルまたはアルコキシカルボニ
ル基を表わす、 のアゾ−エン−カルボニル化合物と反応させるか、また
は置換基Ｒ１とＲ４及び置換基Ｒ１とＲ８の相互交換（
（ｒｏｓｓｗｉｓｅ　ｅｘｃｈａｎｇｅ）Ｋよる同じ方
法に従う場合、 ２、一般式■ ＨＮ 式中、Ｒ，Ｒｊ及びＲ４は上記の意味を有し、そして Ｘは好ましくはカルバモイルまたはアルコキシカルボニ
ル基を表わす、 のα−アミノ−β−ケトカルボン酸誘導体のヒドラゾン
を、適当ならば不活性有機溶媒の存在下において、一般
式Ｖ Ｉ −Ｘ 式中、Ｒ１及びＲ”ｈ上記の意味を有し、そして Ｘは好ましくはカルバモイルまたはアルコキシカルボニ
ル基を表わす、 のアゾ−エン−カルボニル化合物と反応させる場合に得
られることがわかった。

更に、一般式■において　ＲＩ　＝　Ｒ４及びＲ２＝Ｒ
ｊである場合、本発明に従う一般式ｖＩＲ ■ の対称性１，４−ジヒドロピラジンは Ｂ）　一般式■ Ｒ−ＮＨ，■ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の第一アミンの１モルを、適当ならば不活性有機溶媒の
存在下において、一般式Ｖ −Ｘ 式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＸは上記の意味を有する、 のアゾ−エン−カルボニル化合物の２モルと反応させる 場合に得られることがわかった。

本発明における１、４−ジヒドロピラジン類は新規なも
のであり、価値ある薬理学的特性を有している。循環器
系に作用するために、本化合物は抗高血圧剤、血管拡張
剤、脳治療剤及び冠状脈治療剤として用いることができ
、本化合物は薬学の分野において価値あるものとみなす
べきである。

用いる出発物質の特質に応じて、本発明における化合物
の合成は下記の反応式によって表わすことができ、例と
して１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
１リフルオロメチルフエニル）ピラジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピルメチル並びに１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピラジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピルメチル及び１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３方法Ａ）１
及びＡ）２ 方法Ａ）１またはＡ）２によれば、一般式■または一般
式■ Ｕ　Ｉｌｌ のα−アミノ−β−ケトカルボン酸誘導体のヒドラゾン
を一般式Ｉまたは一般式Ｖ のアゾ−エン−カルボニル化合物と反応させる。

式■及び■並びに式■において、 Ｒは好ましくはフェニルまたはナフチル基を表わすか、
或いはチェニル、フリルピリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベ
ンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾ
チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル
またはキノキサリルを表わし、上記の複素環並びにフェ
ニル基及びナフチル基は１〜３個の同一もしくは相異な
る置換基をもつことができ、基げ得る置換基はフェニル
、炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭
素原子２〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子２〜６
個を有するアルケノキシ及びアルキノキシ、トリメチレ
ン、テトラメチレン及びペンタメチレン、ジオキシメチ
レン、ジオキシエチリデン、ハロゲン、例えばフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、テトラフルオロエトキシ、炭素原子１〜４個を有
するジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アル
コキシ基に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、
スルファモイルまたは５Ｏｒｎ−アルキルであり、ただ
しｍは０または２を表わし、そしてアルキルは炭素原子
１〜４個を含む。

更に、式■及び■並びに式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ４は
同一もしくは相異なるものであり、好ましくはアミノ、
アルキル基当シ炭素原子４個までを有するモノアルキル
アミノもしくはジアルキルアミノ基、ベンジルアミノ基
、またはフッ素もしくは塩素、または炭素原子１〜４個
を有するアルキルもしくはアルコキシで随時置換されて
いてもよいアニリノ基を表わすか、或いは基ＯＲ１′ま
たはＯＲ’を表わし　Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異
なり、炭素原子１２個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該第
は随時鎖中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく
、そして／または随時ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル
、ニトロ、ニトロキシ、アルコキシ基に炭素原子４個ｔ
でヲ有するアルコキシカルボニル、フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、α−１β−１
γ−ヒリシルマタはアミノ基で置換されていてもよく、
該アミノ基は炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素
原子６個までを有するアルコキシアルキル、フェニル、
ベンジルまたはフェネチルからなる群よシ選ばれる２個
の同一もしくは相異なる置換基をもつか、または該アミ
ン基の窒素が置換基と共に５〜７員環を形成し、該項は
他のへテロ原子として酸素もしくは硫黄原子またはＮ−
フェニル基もしくはアルキル基に炭素原子１〜４個を有
するＮ−アルキル基を含むことができ、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なり、好ましくは水素
、炭素原子４個までを有する直鎖状または分校鎖状のア
ルキル基、フェニル基またはベンジル基を表わし、そし
て Ｘは好ましくは基−ＣＯＮ）１！または基−ＣＯＯＲ’
を表わし、Ｒ’は炭素原子５個までを有する直鎖状また
は分校鎖状のアルキル基を表わす。

弐Ｉ及びＶにおいて、基Ｒ４、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ２及びＸ
は上記の意味を有する。出発物質として用いる式■また
は■のα−アミノ−β−ケトカルボン酸誘導体 のヒドラゾンは文献により公知のものであるか、或いは
文献によシ公知の方法によって製造することができる［
Ａ、　Ｇ、　５ｃｈｕｌｔｚ及びＶＪ、に、）（ａｇｍ
ａｎｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３．３３９１（１
９７８）参照〕。

挙げ得る例は次のものである：２−アニリノアセト酢酸
メチルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（３−メチ
ルアニリノ）アセト酢酸エチルメトキシカルボニルヒド
ラゾン、２−（２−メチルアニリノ）アセト酢酸ブチル
メトキシカルボニルヒドラゾン、２−（２−クロロアニ
リノ）アセト酢酸イソプロピルメトキシカルボニルヒド
ラゾン、２（４−ｔｅｒｔ、−ブチルアニリノ）アセト
酢酸ｔｅｒｔ、−ブチルメトキシカルボニルヒドラゾン
、２−（２−メトキシアニリノ）アセト酢酸イソプロピ
ルメトキシカルボニルヒドラゾン、２　（テトラメチレ
ンアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒド
ラゾン、２−（３，４−ジオキシメチレンアニリノ）ア
セト酢酸デシルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（
２，３−ジクロロアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシ
カルボニルヒドラゾン、２　（２，４−ジクロロアニリ
ノ）アセト酢酸エチルメトキシカルボニルヒドラゾン、
２−（２−クロロアニリノ）アセト酢２２　、２　。

２−トリフルオロエチルメトキシカルボニルヒドラゾン
、２−（２−）リフルオロメチルアニリノ）アセト酢酸
２−メトキシエチルメトキシカルボニルヒドラゾン、２
−（２−トリフルオロメトキシアニリノ）アセト酢酸エ
チルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（４−ジメチ
ルアミノアニリノ）アセト酢酸２−メチルチオエチルメ
トキシカルボニルヒドラゾン、２−（３−ニトロアニリ
ノ）アセト酢酸イソプロピルメトキシカルボニルヒドラ
ゾン、２−（２−ニトロアニリノ）アセト酢酸イソブチ
ルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（２−ニトロア
ニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾ
ン、２−（３−ニトロアニリノ）アセト酢酸２−メトキ
シエチルメトキシカルボニルヒドラゾン、２（３−ニト
ロアニリノ）アセト酢酸ベンジルメトキシカルボニルヒ
ドラゾン、２−（ａ−ニトロアニリノ）アセト酢酸２−
フェノキシエチルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−
（３−ニトロアニリノ）アセト酢酸２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルメトキシカルボニルヒドラ
ゾン、２−’−（３−シアノアニリノ）アセト酢酸２−
シアノエチルメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（３
−ニトロアニリノ）ア−Ｉ！ト酢酸２−二トロエチルメ
トキシヵルボニルヒドラシン、２−（３−ニトロアニリ
ノ）アセト酢酸２−ニトロキシエチルメトキシカルボニ
ルヒドラゾン、２−（３−ニトロアニリノ）アセト酢酸
α−メトキシカルボニルベンジルメトキシカルボニルヒ
ドラゾン、２−（３−メチルスルホニルアニリノ）アセ
ト酢酸α−ピリジルメチルメトキシカルボニルヒドラゾ
ン、２−（３−クロロアニリノ）アセト酢酸ジメチルア
ミドメトキシカルボニルヒドラゾン、２−（３−ニトロ
アニリノ）アセト酢酸４−クロロアニリドメトキシカル
ボニルヒドラゾン、２−（３−クロロアニリノ）アセト
酢酸イソプロビルエトキシカルポニルヒドラゾン、２−
（２−クロロアニリノ）アセト酢酸エチルブトキシカル
ボニルヒドラゾン、２−（３−トリフルオロメチルアニ
リノ）アセト酢酸エチルｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニルヒドラゾン、２−（３−二トロア
ニリノ）アセト酢酸メチルカルバモイルヒドラゾン、２
−（２−ニトロアニリノ）アセト酢酸インブチルカルバ
モイルヒドラゾン。

出発物質として用いる一般弐璽または■のアゾ−エン−
カルボニル化合物は文献により公知のものであるか、或
いは文献から公知の方法によって製造することができる
［Ａ、　Ｇ、　５ｃｈｕｌｔｚ及びＷ。

Ｋ、　Ｈａｇｍａｎｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　４３．３３９１（１９７８）参照〕。

挙げ得る例は次のものである：３−（メトキシカルボニ
ルアゾ）クロトン酸メチル、３−（メトキシカルボニル
アゾ）クロトン酸ブチル、３−（メトキシカルボニルア
ゾ）クロトン酸デシル、３−（メトキシカルボニルアゾ
）クロトン酸イソプロピル、３−（メトキシカルボニル
アゾ）クロトン酸ｔｅｒｔ、−ブチル、３−（メトキシ
カルボニルアゾ）クロトン酸シクロペンチル、３−（メ
トキシカルボニルアゾ）クロトン酸ベンジル、３−（メ
トキシカルボニルアゾ）クロトン酸２−メトキシエチル
、３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸２−フェ
ノキシエチル、３−（メトキシカルボニルアゾ）クロト
ン酸２−シアノエチル、３−（メトキシカルボニルアゾ
）クロトン酸２−クロロエチル、３−（メトキシカルボ
ニルアゾ）クロトン酸２−シアノエチル、３−（メトキ
シカルボニルアゾ）クロトン酸２−ニトロキシエチル、
３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸２−メトキ
シカルボニルエチル、３−（メトキシカルボニルアゾ）
クロトン酸４−ピリジルメチル、３−（メトキシカルボ
ニルアゾ）クロトン酸２−ジメチルアミノエチル、３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミン）エチル、３−（ｔｅｒｔ、−
ブトキシカルボニルアゾ）クロトン酸メチル、３−（ｔ
ｅｒｔ、　−ブトキシカルボニルアゾ）クロトン酸イソ
プロピル、３−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルアゾ
）クロトン酸２−メトキシエチル、３−（カルバモイル
アゾ）クロトン酸エチル、３−（カルバモイルアゾ）ク
ロトン酸２−メトキシエチル。

適当な希釈剤は全ての不活性溶媒である。これらの溶媒
には好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロノくノール、エーテル、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフランまたはグリフールモノメチ
ルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、ピリジンまたはへキサメチルリ
ン酸トリアミドが含まれる。

反応温度は比較的広範囲に変えることができる。

一般に２０乃至１５０℃間、好ましくは特定の溶媒の沸
点を用いる。

本反応は大気圧並びに昇圧下で行うことができる。一般
に反応を大気圧下で行う。

本発明による方法を行う際に、一般式■または■のα−
アミノ−α−ケト−β−カルボン酸誘導体のヒドラゾン
１モルを適当な溶媒中にて一般式■またはＶのアゾ−エ
ン−カルボニル化合物約１モルと反応させる。本発明に
よる物質の単離及び精製は好ましくは、溶媒を真空下で
蒸留によって除去し、残渣を適当ならば当該分野におい
て公知の精製法、例えば再結晶またはクロマトグラフィ
ーに付す方法で行われる。

方法Ｂ 方法Ｂに従えば、一般式■ ＲＮＨｔ　■ の第一アミンを一般式Ｖ １ −Ｘ のアゾ−エン−カルボニル化合物と反応させる。

式■及びＶにおける基Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２及びＸは上記の
意味を有する。

出発物質として用いる一般式■１のアミンは文献によシ
公知のものであるか、或いは文献から公知の方法によっ
て製造することができる〔）ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、
Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｑｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓ−１ｒｙ）、第ｘ巻、第４版、１９５７
参照〕。

挙げ得る例は次のものであるニアニリン、α−またはβ
−ナフチルアニリン、２−クロロアニリン、２．３−ジ
クロロアニリン、２．６−ジクロロアニリン、０−トル
イジン、２−メトキシアニリン、３，４−ジオキソメチ
レンアニリン、４−ｔｅｒｔ、−ブチルアニリン、２−
シクロプロピルアニリン、２，３−テトラメチレンアニ
リン、２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオ
ロアニリン、３−ヨードアニリン、２−トリフルオロメ
チルアニリン、３−トリフルオロメチルアニリン、２−
トリフルオロメトキシアニリン、２−ジフルオロメトキ
シアニリン、４−ジメチルアミノアニリン、２−ニトロ
アニリン、３−ニトロアニリン、３−シアノアニリン、
２−メチルチオアニリン、３−メチルスルホニルアニリ
ン、２−７ミノビリジン、３−アミノピリジン、２−ア
ミノキノリン、アミノベンズオキサジアゾール及びアミ
ノベンゾチアジアゾール。

出発物質として用いる一般式Ｖのアゾ−エン−カルボニ
ル化合物は方法Ａ及びＢ下ですでに示した。

適当な希釈剤は全ての不活性溶媒である。これらの溶媒
には好ましくはアルフール、例えばメタノール、エタノ
ールまたはインプロパツール、エーテル、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフランまたはグリフールモノメチル
エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジンまたはへキサメチルリン
酸トリアミドが含まれる。

反応温度は比較的広範囲内で変えることができる。一般
に温度は２０乃至１５０℃間、好ましくは特定の溶媒の
沸点である。

本反応は大気圧下並びに昇圧下で行うことができる。一
般に反応を大気圧下で行う。

本発明による方法を行う際に、一般式■のアミ７１モル
を適当な溶媒中にて一般式Ｖのアゾ−エン−カルボニル
化合物約２モルと反応させる。本発明による物質の単離
及び精製は、好ましくは溶媒を真空下で蒸留によって除
去し、残渣を適当ならば当該分野において公知の精製法
、例えば適当な溶媒から再結晶またはクロマトグラフィ
ーに付す方法において行われる。

上記の製造方法は単に説明のために示したものであシ、
一般式１の化合物の製造はこれらの方法に限定されず、
これらの方法の各々の変法を本発明による化合物の製造
に対して同様の方法で用いることができる。

一般式１１　ただし、 ＲＵフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズオキサジア
ゾリルまたはベンゾチアジアゾリルを表わし、該フェニ
ル基は随時炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原
子１〜４個を有するアルコキシ、ジオキシメチレン、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、炭
素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、アジド及びアルコキシ基に炭素原子１〜４個を有
するアルコキシカルボニルからなる群よシ選ばれる１個
、２個または３個の同一もしくけ相異なる置換基で置換
されていてもよく、Ｒ′及びＲ４は同一もしくは相異な
）、各々ＯＲ’またはＯＲ’を表わし、Ｒ１′及びＲ６
は同一もしくは相異なり、炭素原子１２個までを有する
直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水
素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素が介在していても
よく、そして／または随時ハロゲン、シアン、ヒドロキ
シル、ニトロ、ニトロキシ、アルコキシ基に炭素原子４
個までを有するアルコキシカルボニル、フェニル或いは
アミノ基で置換されていてもよく、該アミノ基は炭素原
子１〜４個を有するアルキルまたはベンジルからなる群
より選ばれる２個の同一もしくけ相異なる置換基をもつ
か、または該アミノ基の窒素がその置換基と共に５〜７
員環を形成し、＃ＩＪは他のへテロ原子として酸素また
はアルキル基に炭素原子１〜４個を有するＮ−アルキル
基を含むことができ、そして Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なシ、水素、炭素原子
１〜４個を有するアルキル、７エ二ルまたはベンジルを
表わす、 の化合物が殊に重要である。

殊に強調し得る一般式１の化合物は、 Ｒがフェニル、ピリジル、ベンズオキサジアゾリルまた
はベンゾチアジアゾリルを表わし、該フェニル基は随時
炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個
を有するアルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたはアルコキシ基に炭素原
子１〜４個を有するカルボアルコキシからなる群よシ選
ばれる】個、２個または３個の同一もしくは相異なる置
換基をもち、Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なり、基
ＯＲ’またはＯＲ’を表わし、Ｒ１′及びＲ６は同一も
しくは相異なり、炭素原子１２個までを有する直鎖状、
分枝鎖状または環式の飽和炭化水素基を表わし、該第は
随時鎖中に酸素が介在していてもよく、そして／または
随時フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロ
で置換されていてもよく、そしてＲ２及びＲ３が同一も
しくは相異なり、水素、炭素原子１〜４個を有するアル
キルまたはベンジルを表わす、 化合物である。

以下に詳細に述べる製造実施例に加えて、本発明による
次の活性化合物を挙げることができる＝１．４−ジヒド
０２　＋　６−シメチルー４−（２−メチルフェニル）
ヒラジン−３，５−ジカルボン酸ジプロピル、１．４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−クロロフェニ
ル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸エチルメチル、１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−クロロ
フェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸メチル２．
２．２−）リフルオロエチル、１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチルフェニル
）ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル、１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェニ
ル）ヒラジン−３゜５−ジカルボン酸ジメチル、１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフェ
ニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸・ｆツブチルメ
チル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ヒラジン−ａ、ｓ　−ジカルボン酸
エチルメチル、１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）ピラジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、１．４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
ヒラシン−３゜５−ジカルボン酸デシルエチル、１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−プロポキシエチル、１，４−ジヒドロ−２゜６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）ピラジン−３，５−
ジカルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルメチル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾル−４−イル）
ピラジン−３゜５−ジカルボン酸ジエチル、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（２，１，３−ベンズ
オキサジアゾル−４−イル）ピラジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピルメチル、１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジ
ン−３１，５−ジカルボン酸エチルメチル、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−１０ロフエニル
）−３−カルバモイル−５−ピラジンカルボン酸メチル
、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸インプ
ロピル２−メトキシ−２−フェニルエチル、１゜４−ジ
ヒドロ−２−エチル−６−メチル−４−（２−シアノフ
ェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル、１
．４−ジヒドロ−２，６−ジニチルー４−（３，４，５
−）ジクロロフェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピルメチル、１，４−ジヒドロ−２−イソプ
ロピル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピラ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル、１．４−ジヒド
ロ−２−ベンジル−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）ヒラジン−３、５−ジカルボン酸ジエチル及び１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ピリジ
ル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル。

該新規化合物は薬理学的作用の広い且つ多方面のスペク
トルを有している。

更に詳細には、次の主要な作用が動物実験において認め
られた： １、非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。冠状
脈に対するこの作用は、心ｉ藏における負担を減じる同
時的な亜硝酸塩（ｎｉｔｒｉｔｅ）様効果によって強め
られる。本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作
用ｒｃａｒｄｉａｃ　ｍｅｔａｂｏ−１ｉ　ｓｍ）　に
影響を与えるかまたは該作用を改善する。

２、心臓における刺激生成（ｓｔｉｍｕｌｕｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎ）及び伝達系（ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ　Ｓｙ
−ｓｔｅｍ）の名刺性（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）　が減
ぜられ、従って抗細動作用（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｉｌｌ
ａｔｉｏｎａｃｔｉｏｎ）をもたらし、これは治療投薬
量において検出することができる。

３．脈管の平滑筋の緊張立（ｔｏｎｅ）が本化合物の作
用により著しるしく減じられる。この脈管−鎮痙作用は
金脈管系に起夛得るか、或いは外接した脈管領域（ｃｉ
ｒｃｕｍｓｅｒｉｂｅｄ　ｖａｓｃｕｌａｒｒｅｇｉｏ
ｎ）　（例えば中枢神経系）において多少隔離して表わ
れる。かくして、本化合物は脳治療剤として殊に適して
いる。

４、本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高崩圧剤として使用することがで
きる。

５、本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、この作用
は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著に
現われる。

例えば、後記実施例に記載の化合物を用いて、単離した
ウサギ大動脈環のカリウム誘発反応を測定した場合、下
記の結果が得られる。測定結果は大動脈環の収縮が少な
くとも５０％抑制（ＩＣｇｏ）される〜／ｌにおける濃
度として示す。

実施例１８の化合物は２．３　Ｗ　／　ｔのＩ’Ｃ，ｏ
　を示す。

実施例１７の化合物は５．０　＃　／　ｌのＩＣ，、を
示す。

実施例２０の化合物は０．５　ｖｑ　／　ｌよシ小さい
ＩＣ１ｏを示す。

これらの特性のために、本発明による化合物は広い意味
において急性及び慢性の虚血性６鑵疾患（ｃｈｒｏｎｉ
ｃ　ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ
）の予防及び治療、高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎ）の治療並びに脳及び末梢面液流障害の処置に殊に適
している。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル　剤、被覆された錠剤
、丸剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及
び溶液に変えることができる。これについては、各治療
的に活性物質が・全混合物の約０．５〜９０重量％の濃
度で、即ち指示した投薬量範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。

調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。

挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルフール（、（列えは
エチルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例
えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール
）、固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリ
ン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（
例えば高分散シリカ及びシリケート）及び糖類（例えば
粗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばポ
リオキシエチレン脂肪駿エステル、ポリオキシエチレン
脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及び
アリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜
硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピ
ロリドン）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリ
ウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを用いることができる。経口用途を意図する水
性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の補助物
質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着色
剤と配合することができる。

非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。

一般に静脈内接りの場合、効果的な成果を得るためには
、約０．０５〜１０■／に５７体重７日、好ましくは約
０．１〜５１１Ｉｇ／に９体重／日の量を投与すること
が有利であることがわかり、そして経口投与の場合、投
薬量は約ｏ、１〜２ｏ＋ｖ／に！９体重７日、好ましく
は０．５〜５＋＋ｙ／ｋｌ！体重７日である。

しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由によシ、薬剤調製物の特質及び投与を行う時期及
び間隔に依存する。

かくして、ある場合には、上記の最少投薬量よりも少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが望
ましい。人間の医薬としての投与に対して同様な投薬量
範囲が考えられる。これについては、上記の事が同様に
適用される。

製造実施例 実施例１（方法Ａ） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピ
ラジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル ２−アニリノアセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒド
ラゾン１０．７９　（３８，３ミリモル）全エタノール
８０ｄ中の３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸
メチル７、１３９　（３８，３ミリモル）と共に還汗下
で２４時間加熱した。次に溶媒を真空下で蒸留によって
除去し、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてクロロホ
ルム：酢酸エチル＝２：１を用いて、クロマトグラフィ
ーによって精製した。

融点２５８℃。

収量２．５ｆ（２２チ）。

実施例２（方法Ｂ） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピ
ラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル アニリン１２．１ｒ（１３０ミリモル）を３−（メトキ
シカルボニルアゾ）クロトン酸エチル５２ｆ（２６０ミ
リモル）と共にエタノール５００ｄに採シ入れ、最初の
発熱反応が終了した後、混合物を還汗下で２４時間加熱
した。次に溶媒を真空下で約１５９＋＊ｊに濃縮し、沈
殿した生成物を吸引戸別し、シリカゲル／クロロホルム
：酢酸エチル＝２：１によって精製した。エタノールか
ら再結晶させ、融点２２８℃の分析的に純粋な生成物１
０ｔ（２３ｑ６）を得た。

実施例３ Ｈ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸エチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸メチルとを反応
させ、融点２３５℃（エタノール）の１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３，５−
ジカルボン酸エチルメチルを得た。

収率：２５チ 実施例４ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸イソプロビルメトキシ力ルポニルヒドラゾン
と３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸イソプロ
ピルとを反応させ、融点１９８℃（エタノール）の１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメｆルー４−フェニルピラジ
ン−３゜５−ジカルボン酸ジイソプロピルを得た。

収率：１９チ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸インプロピルと
を反応させ、融点２０４℃（エタノール）の１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３
，５−ジカルボン酸ジソプロピルメチルを得た。

収率：３０チ 実施例６ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸ブチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸ブチルとを反応
させ、融点１５２℃（エタノール）の１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３，５−
ジカルボン酸ジプチルを得た。

収率：２６チ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸ブチルとを反応
させ、％点１７８℃（エタノール）の１，４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３，５−
ジカルボン酸ブチルメチルを得た。

収率：２９ｑ６ 実施例８ 月 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸インブチルメトキシカルボニルヒドラゾンと
３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸イソブチル
とを反応させ、融点１８１℃（エタノール）の１．４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−
３，５−ジカルボン酸ジイソブチルを得た。

収率：１９チ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸イソブチルとを
反応させ、融点１８３℃（エタノール）の１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３，
５−ジカルボン酸イソブチルメチルを得た。

収率：２９チ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアン°）クロトン酸デシルとを反
応させ、融点１５４℃（エタノール）の１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−フェニルピラジン−３，５
−ジカルボン酸デシルメチルを得た。

収率：２２チ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−アニリノ
アセト酢酸メチルメトキシカルボニルヒドラゾンと３−
（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸２−メトキシエ
チルとを反応させ、融点１５７℃（エタノール）の１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピラジ
ン−３゜５−ジカルボン酸１．２−メトキシエチルメチ
ルを得た。

収車：１５％ 実施例２と同様にして、エタノール中にて３−メチルア
ニリンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸エ
チルとを反応させ、融点１７６℃の１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−メチルフェニル）ピラジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを得た。

実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（４−メ
チルアニリノ）アセト酢酸エチルメトキシカルボニルヒ
ドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸
エチルとを反応させ、融点２１１℃（エタノール）の１
，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（４−メチル
フェニル）ヒラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを
得た。

収率：３２チ 実施例１４ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（３−メ
トキシアニリノ）アセト酢酸エチルメトキシカルボニル
ヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン
酸エチルとを反応させ、融点１９５℃の１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−メトキシフェニル）
ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを得た。

収率：２１チ 実施例１５ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（４−メ
トキシアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボニル
ヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン
酸メチルとを反応させ、融点？００℃（エタノール）の
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（４−メト
キシフェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ
ルを得た。

収率：２６％ 実施例１６ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（３−フ
ルオロアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボニル
ヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン
酸メチルとを反応させ、融点２２９℃の１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−フルオロフェニル）
ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルを得た。

収率：１８％ 実施例１７ 実施例２と同様にして、エタノール中にて３−クロロア
ニリンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸メ
チルとを反応させ、融点２００℃の１．４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー４−（３−クロロフェニル）ピラジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルを得た。

収率：１５チ 実施例１８ 実Ｍ例１と同様にして、エタノール中にて２−（３−ク
ロロアニリノ）アセト酢酸エチルメトキシカルボニルヒ
ドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸
エチルとを反応させ、融点２１４℃（エタノール）の１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−クロロ
フェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルを
得た。

収率：２５チ 実施例１９ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（３−ク
ロロアニリノ）アセトアセテートメトキシカルボニルヒ
ドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロトン酸
メチルとを反応させ、融点１９６℃の１．４−ジヒドロ
−２，６−シメチルー４−（３−クロロフェニル）ピラ
ジン−３，５−ジカルボン酸エチルメチルを得た。

収率１９チ 実施例２０ （”Ｉ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（３，４
−ジクロロアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボ
ニルヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロ
トン酸エチルとを反応させ、８点２２０℃（エタノール
）の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３，
４−ジクロロフェニル）ヒラジン−３，５−ジカルボン
酸エチルメチルを得た。

収率二１８チ 実施例２１ 実姉例２と同様にして、エタノール中にて３−トリフル
オロメチルアニリンと３−（メトキシカルボニルアゾ）
クロトン酸エチルとを反応させ、融点２１６℃の１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−トＩ７フル
オロメチルフエニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルを得た。

収率：２０チ 実施例２２ 実姉例１と同様にして、エタノール中にて２−（３−メ
トキシカルボニルアニリノ）アセト酢酸エチルメトキシ
カルボニルヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ
）り０トン酸エチルとｔ［応させ、融点１８６℃（エタ
ノール）の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３−メトキシカルボニルフェニル）ヒラジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルを得た。

収車１５％ 実施例２３ Ｈ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（３，５
−ジメチルアニリノ）アセト酢酸メチルメトキシカルボ
ニルヒドラゾンと３−（メトキシカルボニルアゾ）クロ
トン酸イソプロピルとを反応させ、融点１６９℃の１，
４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−（３，５−ジメ
チルフェニル）ピラジン−３，５−ジカルボン酸−イソ
プロビルメチルを得た。

収率：２１チ 実施例２４ 実施例１と同様にして、エタノール中にて２−（クロロ
アニリノ）アセト酢酸メチルと３−（メトキシカルボニ
ルアゾ）クロトン酸シクロペンチルとを反応させ、融点
１５１℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３−クロロフェニル）ヒラシン−３１５−ジカルボン
酸シクロペンチルメチルを得た。

収車：１８チ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■ 式中、Ｒは炭素環式アリール、或いはチェニル、フリル
   、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、
   インキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル
   、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダ
   ゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズインキサゾリル、
   ぺ／ズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノ
   リル、イソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリルか
   らなる群よシ選ばれる複素環式基を表わし、該アリール
   基及び複素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコキ
   シ、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、ポリ
   フルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、アルキル
   アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、スルファモイルｉ　ｆｔｕ　ＳＯｍ
   −アルキル（ｍ＝０〜２）からなる群よシ選ばれる１〜
   ３個の同一もしくは相異なる置換　基を含んでいてもよ
   く、 Ｒ１及びＲ４は同一もしくは相異なり、そしてａ）　各
   々アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
   基を表わし、該アルキル基は随時フェニル基で置換され
   ていてもよく、または ｂ）　各々随時アルキル、アルコキシまたはハロゲンで
   置換されていてもよいアニリノ基を表わすか、或いは Ｃ）　基ＯＲ”またはＯＲ’を表わし、Ｒ６及びＲ６は
   直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水
   素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素または硫黄原子が
   介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン、シ
   アノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロキシ、アルコキシ
   カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フ
   ェニルスルホニル、ピリジルまたはアミノ基で置換され
   ていてもよく、該アミノ基はアルキル、アルコキシアル
   キル、アリールまたはアラルキルからなる群よシ選ばれ
   る２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されている
   か、または該アミン基は２個の置換基が窒素原子と共に
   ５〜７員環を形成するように置換され、該環は更にヘテ
   ロ原子として酸素もしくは硫黄またはＮ−アルキル／フ
   ェニル基を含んでいてもよく、そしてＲ２及びＲ８は同
   一もしくは相異なシ、各々水素、直鎖状または分枝鎖状
   の随時置換されていてもよいアルキル基、アリール基ま
   たはアラルキル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピラジン。 ２、Ｒがフェニルまたはナフチル基を表わすカ、或いは
   チェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル
   、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
   ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリ
   ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンズ
   インキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチア
   ジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまた
   はキノキサリルを表わし、上記の複素環並びにフェニル
   基及びナフチル基は１〜３個の同一もしくは相異なる置
   換基をもつことができ、挙げ得る置換基はフェニル、炭
   素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、炭素原
   子２〜６個を有するアルケニルまたはアルキニル、炭素
   原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子２〜６個を
   有するアルケノキシ及びアルキノキシ、トリメチレン、
   テトラメチレン及びペンタメチレン、ジオキシメチレン
   、ジオキシエチリデン、ハロゲン、例えばフッ素、塩素
   、臭素またーはヨウ素、トリフルオロメチル、トリフル
   オロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
   シ、テトラフルオロエトキシ、炭素原子１〜４個を有す
   るジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコ
   キシ基に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、ス
   ルファモイルまたはＳＯｍ−アルキルであシ、ただしｍ
   は０または２を表わし、そしてアルキルは炭素原子１〜
   ４個を含み、 Ｒ１及びＲ４が同一もしくは相異なり、各々アミノ、ア
   ルキル基当シ炭素原子４個までを有するモノアルキルア
   ミノもしくはジアルキルアミノ基またはジベンジルアミ
   ノ基を表わすか、フッ素、塩素または炭素原子１〜４個
   を有するアルキルで置換されたアニリノ基を表わすか、
   或いは基ＯＲ’またはＯＲ’を表わし、Ｒ６及びＲ＠は
   同一もしくは相異なり、炭素原子１０個までを有する直
   鎖状、分枝鎖状または環式の飽和炭化水素基を表わし、
   該第は随時鎖中に酸素が介在していてもよく、そして／
   または随時フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキフル、ニト
   ロ、アルコキシ基に炭素原子１〜４個を有するアルコキ
   シカルボニルまタハアミノで置換されていてもよく、該
   アミノ基は炭素原子１〜４個を有するアルキル、フェニ
   ル、ベンジルまたは７エネチルからなる群よう選ばれる
   ２個の同一もしくは相異なる置換基をもつか、または該
   アミノ基における窒素が置換基と共に６員環を形成し、
   該環は他のへテロ原子としてアルキル基に炭素原子１〜
   ４個を有するＮ−アルキル基を含むことができ、そして Ｒ２及びＲｓが同一もしくは相異なり、水素、メチル、
   エチル、フェニルまタハベンジルを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式■の１，４−ジヒド
   ロピラジン。 ３、Ｒカフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチ
   アジアゾリルまたはピリジルを表わし、該フェニル基は
   随時メチル、メトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメ
   チノへ　トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジ
   ドまたはメトキシカルボニルからなる群よシ選ばれる１
   〜３個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよ
   く、 Ｒ１及びＲ４が同一もしくけ相異なり、各々基ＯＲ’ま
   たはＯＲ’を表わし、Ｒ１１及びＲ６は同一もしくは相
   異なシ、炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式炭化水素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素
   が介在していてもよいか、或いは随時フッ素、塩素、シ
   アノ、ヒドロキシルまたはニトロで置換されていてもよ
   く、そして Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なり、各々メチルまた
   はベンジルを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式１の１，４−ジヒド
   ロピラジン。 ４、一般式Ｉ 式中、Ｒは炭素環式アリール、或いはチェニル、フリル
   、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、
   インキサゾリル、チアグリル、ピリジル、・ピリダジニ
   ル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミ
   ダグリル、ベンズオキサシリル、ベンズイソキサゾリル
   、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キ
   ノリル、イソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリル
   からなる群より選ばれる複素環式基を表わし、該アリー
   ル基及び複素環式基は随時フェニル、アルキル、アルコ
   キシ、アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、ポ
   リフルオロアルキル、ポリフルオロアルコキシ、アルキ
   ルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキシカルボ
   ニル、カルバモイル、スルファモイルｔ　タハｓｏｍ−
   アルキル（ｍ＝０〜２）からなる群より選ばれる１〜３
   個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよく、 Ｒ１及びＲ４は同一もしくは相異なり、そしてａ）　各
   々アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
   基を表わし、該アルキル基は随時フェニル基で置換され
   ていてもよく、または ｂ）　各々に時アルキル、アルコキシまたはハロゲンで
   置換されていてもよいアニリノ基を表わすか、或いは Ｃ）　基ＯＲ’またはＯＲ’を表わし、Ｒ５及びＲ６は
   直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和寸たは不飽和炭化水
   素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素または硫黄原子が
   介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン、シ
   アノ、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロキシ、アルコキシ
   カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フ
   ェニルスルホニル、ヒリシルまたはアミノ基で置換され
   ていてもよく、該アミノ基はアルキル、アルフキジアル
   キル、アリールまたはアラルキルからなる群より選ばれ
   る２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されている
   か、または該アミン基は２個の置換基が窒素原子と共に
   ５〜７員環を形成するように置換され、該環は更にヘテ
   ロ原子として酸素もしくは硫黄またはＮ−アルキル／フ
   ェニル基を含んでいてもよく、そしてＲ１及びＲ８け同
   一もしくは相異なシ、各々水素、直鎖状または分枝鎖状
   の随時置換されていてもよいアルキル基、アリール基捷
   たはアラルキル基を表わす、 の１，４−ジヒドロピラジンを製造するにあた。す、一
   般式■及び■ Ｉｔ　ｒｌ’ 式中、ＲＸＲ’、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ４は上記の意味を
   有し、そして Ｘはカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基を表わ
   す、 のα−アミノ−β−ケトカルボン酸誘導体のヒドラゾン
   を、適当ならば不活性有機溶媒の存在下において、２０
   乃至１５０℃間の温度で、一般式Ｉ及びＶ Ｉ　Ｖ 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’及びＲ４は上記の意味を
   有し、そして Ｘはカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基を表わ
   す、 のアゾ−エン−カルボニル化合物と反応させることを特
   徴とする上記一般式ｉ′の１，４−ジヒドロピラジンの
   製造方法。 ５、一般式■の化合物と同一であるが、ただし、置換基
   Ｒ１は置換基Ｒ４と同一であり、置換基Ｒ２は置換基Ｒ
   ３と同一であり、そして置換基Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ
   ”及びＲ４は特許請求の範囲第４項記載の意味を有する
   一般式■ の１，４−ジヒドロピラジンを製造するにあたシ、一般
   式ｔ’ＩＩ Ｒ−ＮＨｔ　■ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の第一アミンを、適当ならば不活性有機溶媒の存在下に
   おいて、２０乃至１５０℃間の温度で、一般式Ｖ（また
   はＩ）〔ただし、Ｒ′及びＲ２（オたはＲ３及びＲ’）
   並びにＸは上記の意味を有する〕のアゾ−エン−カルボ
   ニル化合物と反応させることを特徴とする上記一般式■
   の１，４−ジヒドロピラジンの製造方法。 ６、病気を防除する際に使用するための特許請求の範囲
   第１項記載の一般式Ｉの１．４−ジヒドロピラジン。 ７、循環器系の病気を防除する際に使用するだめの特許
   請求の範囲第１項記載の一般式■の１．４−ジヒドロピ
   ラジン。 ８、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一般
   式Ｉの１，４−ジヒドロピラジンを含有する薬剤。 ９、循環器系の病気を防除する際における特許請求の範
   囲第１項記載の一般式ｌの１，４−ジヒドロピラジンの
   使用。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式■の１．４−
   ジヒドロピラジンを、適当〃らは補助物質及び賦形剤を
   用いて、投与し得る形態に変えることを特徴とする薬剤
   の製造方法。