JPS6011461A - ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用な６−オキソプロスタグラン
ジンＥ１類の新規な製法に関する。 さらに詳しくは容易に得られる４−置換−２−シクロベ
ンテノン類に有機銅リチウムを共役付加させ、系内で得
られるエノラートをニトロオレフィン類で捕捉し、次い
でニトロ基をオキソ基に変換する反応を経て一挙に６−
オキシプロスタグランジンＥ、類を製造する方法に関す
る。 従来技術 ６−オキソプロスタグランジンＥｄまプロスタサイクリ
ンと同等の強力な血小板凝集阻害作用および平滑筋弛緩
作用に基づく血圧降下作用等を有し、プロスタサイクリ
ンの生体内活性代謝物として知られて〜・る（　Ｃ，Ｐ
、Ｑｕｉｌｌｅｙら、ヨーロピアン、ジャーナル、オフ
゛、７アーマコロジー、５７巻、２７３〜２７６頁。 １９７９年；　Ｐ、Ｙ、に、Ｗｏｎｇら、ヨー１：＋ピ
アノ。 ジャーナル、オプ、７アーマコロジー、６０巻、２４５
〜２４８頁、１９７９年）。プロスタサイクリンは生理
的ＰＨＶＣお〜１て、活性の半減期は数分程度であり、
医薬品としての安定性の点で問題があるが、上記６−オ
キソプロスタグランジンＥ１はプロスタサイクリンより
も安定であり（Ｃ，Ｐ、Ｑｕｉｌｌｅｙら、上り己弓１
用文献参照）、そのことから６−オキシプｐスタグラン
ジンＥ１およびその類縁体の医薬品への応用が期待され
ている。 かかる化合物は、従来、ブロスタグランジンＦ２αおよ
びその類縁体を出発物質としてプロスタサイクリンを経
て数工程で製造される（特開昭５３−８４９４２号公報
、特開昭５４−４４６３９号公報参照）。しかしながら
この製造法にあたっては、目的化合物を得るために多数
の工程を要する。 発明の目的 本発明者らは６−オキソプロスタグランジンＥ１類の有
利な化学合成法ケ見出すべく鋭意研究した結果、保護さ
れた光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン類
に有ＩＪｌｌｌ　リチウムを共役付加させ、系内で得ら
れるエノラートをニトロオレフィン類で捕捉し、次いで
ニトロ基をオキソ基に変換する反応を経て一挙に６−オ
キソプロスタグランジンＥ１類を製造する方法を見出し
本発明に到達したものである。 しかして本発明の目的とするところは、容易に入手し得
る原料化合物を用いて、簡便に６−オキツプｐスタグラ
ンジンＥ、類の工業的に有利な製造法を提供することに
ある。 発明の構成および効果 本発明の製法は、下記式ＣＩ） ６Ｒ。 で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
記式（ＩＩ） ＯＲ。 口中、Ｒ３はトリ（Ｃ１〜Ｃ，）炭化水素化シ何で表わ
される有機銅リチウム化合物またはその鏡像体、あるい
はそれらの任意の割合の混合物と、非プロトン性有機溶
媒中で共役付加反応せしめ、次いで、下記式Ｃｍ） で表わされるニトロオレフィン類と反応せしめ、次いで
ニトロ基をオキソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保
護および／または加水分解および／または塩生成反応に
付すことを特徴とする下記式［ＩＶ） ０Ｒｚ＋　ＯＲｓｓ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれらの任意の割合の混合物である６−オ
キソプロスタグランジンＥ、類の製法である。 本発明の製法は、上記した通り、４−置換−２−シクロ
ベンテノン類のエノンの部分に有機銅リチウム化合物を
共役付加させて側鎖を導入し、この共役付加により化成
したエノラート中間体を一トｐオレフィン類で捕捉して
二成分連結による瞬接位置基連続導入反応を完成させ、
続いて得られる反応中間体をそのまわの形でニド−基−
オキソ基変換反応に付すことにより、途中中間生成物を
何ら単離することなく一挙に上記式［ＩＶ）で示される
オキソプロスタグランジンＥｉ類を製造するもので′あ
る。 上記式ＣＩ）中、Ｒ２はトリ、（Ｃ２〜Ｃ，）炭化水素
化シリル基または水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結
合を形成する基である。 トリ（ｃ、〜Ｃ１）炭化水素化シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、Ｌ−ブチル
ジメチルシリル＋ｔ−、／チルジフェニルシリル基など
が挙げられるがｔ−メチルジメチルシリル基が特に好ま
しい。 水酸基の酸素原子と共忙アセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル。 １−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキシ）
メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−テトラヒドロフラニルまたは６，６−シメチ
ルー３−オキサ−２−オキシービシクｑ　（３，１゜０
〕へキス−４−イル基をあげることができるが、２−テ
トラヒドロピラニル基が特に好ましい。 上記式〔■〕中、Ｒ３はトリ（Ｃ＋〜Ｃ，＞炭化水素化
シリル基または水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合
を形成する基であり、上記式ＣＩ）中のＲ２で挙げたも
のが同様に好ましいものとして挙げられる。Ｒ２ｔ　Ｒ
Ｂは同一であっても異なっていてもよく、また、これら
のシリル基およびアセタール結合を形成する基は、水酸
基の保護基であると理解されるべきである。これらの保
護基は弱酸性から中性の条件下で容易に除去されて、薬
剤として有用な、最終生成物である遊離の水酸基とする
ことができる。 Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、まだ
はトリメチルシリルエチニル基であるが水素原子、メチ
ル基が好ましく、水素原子が特に好ましいものとして挙
げられる。 Ｒ３は炭素数４〜１２の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、炭素数７〜１２のシクロアルキル基置換直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基または置換もしくは非置換
のフェニル基もしくはフェノキシ基が置換した炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。 炭素数４〜１２の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基としては例エバ、ジチル６．ペン
チル、ヘキシル−ヘプチル、オクチル、２−メチルヘキ
シル、（Ｓ）−２−メチルヘキシル、＠−２−メチルヘ
キシル、２−メチル−２−ヘキシル、２−ヘキシル１．
１−ジメチルペンチル、２−エトキシエチル基など、好
ましくはペンチル、ヘキシル。 ■−モジ＜ハ・（Ｓ）−２−メチルヘキシル、２−ヘキ
シル基などを挙げることができる。 炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、例えば、
シクロプロピル、シクロノニル。 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基ならびに
２，３−ジエチルシクロプルピル、２，２−ジメチルシ
クロペンチル。 ４−ｔ−メチルシクロヘキシル基のようなアルキル置換
シクロアルキル基などを好ましいものとして挙げること
ができる。 炭素数７〜１２のシクロアルキル基置換直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基としては、例えばシクロペンチルメチル
、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチ
ル、３−シクロペンチルプルピル、シクロヘキシルメチ
ル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエ
チル、３−シクロへキシルプルピル、シクロオクチルメ
チル、３−シクロプロピルプロビル、４−シクロプロピ
ルブチル基などを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフェニル基もしくはフェノキシ基
が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基としては、例えばベンジル、１−フェネチル、２−７
エネチルツ３−フェニルプルピル、４−フェニルブチル
。 １−フェニルペンチル、フェノキシメチル。 （３−クロロフェノキシ）メチル、（４−クロロフェノ
キシ）メチル、（３−トリフルオロメチルフェノキシ）
メチル基などをあげることができる。 これらＲ６のなかでも特に、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、（Ｓ）−２−メチルヘキシル。 ＠−２−メチルヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、
２−ヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、シクロペン
チル、３−プロピルシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘキシルメチル、２−エトキシエチル、ベンジル
。 ２−７エネチル、フェノキシメチル基が好ましく挙げら
れる。 Ｙはヨウ素原子、フェニルチオ基り炭素数１〜５アルキ
ル置換エチニル基、またはシアノ基であり、炭素数１〜
５アルキル置換エチニル基としては、例えば、ｌ−ペン
チン、１−ヘキシン、３，３−ジメチル−１−ブチン基
などがあげられるがヨウ素原子が好ましく・。 上記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は炭素数１〜１２の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換もし
くは非置換のフェニル基である。 炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基として
は、例えば、メチル、エチル。 ７Ｆ、ピルッメチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ドデシル基およびそれらの
異性体型を好ましいものとして挙げることができるが、
メチル基が特に好ましい。 炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル。 シクロペンチル、シクーヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基ならびに
２，３−ジエチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシ
クロペンチル。 ４−ｔ−ブチルシクロヘキシル基のようなアルキル置換
ジクロフルキル基などを好ましいものとして挙げること
ができる。 炭素数７〜１２の７ラルキル基としては、例えば、ベン
ジル、１−７エネチル、２−フェネチル、３−フェニル
プルビル、４−フェニルブチル基などを好ましく１もの
として挙げることができる。 置換もしくは非置換のフェニル基としては、例；ｒ、、
　ハ、フェニル基、δ−りｐｐ＋フェニル。 ｍ−クロロフェニル、ｐ−りｐロフェニルッｐ−フルオ
ロフェニル、２，４−ジクロルフェニル＋　（０＋　ｍ
　＋またはｐ−）トリル。 ｐ−エチルフェニル＋　ｐ　−ｔ−ブチルフェニル、２
，５−ジメチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェ
ニル基などを好ましいものとして挙げることができる。 Ｒ１としてはメチル基が％に好ましい。 本発明方法は、まず、前記式ＣＩ）で表わされる４−置
換−２−シクロベンテノン類またはその鏡像体、あるい
はそれら任意の割合の混合物を前記式［ＩＩ）で表わさ
れる有機銅リチウム化合物またはその鏡像体、あるいは
それら任意の割合の混合物と、非プロトン性有機溶媒中
で共役付加反応せしめることから開始される。 該４−置換−２−シクロベンテノン類は既知物質であり
、４位の炭素原子が不斉炭素であるから光学異性体が存
在するが、いずれの光学異性体も純品として入手可能な
物質である。 もう一方の原料化合物である該有機鋼リチウム化合物は
それ自身公知の方法〔例えば、Ｇ、Ｈ，Ｐｏ５ｎｅｒ＋
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ＋ｖｏ１．１９　＋
　１（１９７２）などを参照〕あるいは本発明者らが別
途提案した方法により容易に得られる。 すなわち、対応する有機リチウム化合物と第１銅塩とを
反応させる方法であり、本方法ではさらに有機銅リチウ
ム化合物として、前記式［ＩＴ）で表わされる化合物を
、三価のリン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン
（例えば、トリエチルホスフィン、トリエチルホスフィ
ンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメ
チルホスファイト、トνエチルホスファイト、トリイソ
プロピルポスファイト、トリメチルホスファイトなど）
、あるいはへキサメチルホスホラストリアミドなどとの
錯体として用いてもよい。 該４−置換−２−シクμベンテノン類と該有機銅リチウ
ム化合物とは化学量論的には等モル反応を行なうが、通
常、４−置換−２−シクロベンテノン類１モルに対し　
Ｏ，５〜２．０モル倍、特に好ましくは１．３モル倍の
有機銅リチウム化合物を用いて行なわれる。 反応温度は一１２０℃〜０℃、特に好ましくは一り０℃
〜−３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反
応温度により異なるが通常−７８℃〜−２０℃につ約１
時間反応せしめれば十分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機媒体が用いられる。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽和炭化水素類、
ベンゼン、トルエン。 キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン。 ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルの如きエーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホ
リックトリ７ミド（ＨＭＰ）。 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジ
メチル７セトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、Ｎ−メチルビｑリドンの如きいわゆる
非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の
混合溶媒として用いることも可能である。また、かかる
非プロトン性不活性有機媒体としては、有機鋼リチウム
化合物を製造するに用いられた不活性媒体を、そのまま
用いることもできる。 すなわち、この場合有機銅リチウム化合物を製造した反
応系内に該４−置換−２−シクロベンテノン類を添加せ
しめて反応を行なえばよい。有機媒体の使用量は反応を
円滑に進行させるに十分な量があれば良く、通常は原料
の１〜１００倍容量、好ましくは２〜３０倍容量が用い
られる。 本発明方法において、これまでの操作によって該４−置
換−２−シクロベンテノン類の３位の位置に該有機銅リ
チウム化合物の有機基部分であるアルケニル基が付加し
、２位に陰イオンが生成したいわゆる共役付加エルレー
トの形になっていると想定されている。本発明方法では
この共役付加エルレートに対して、前記式Ｃｍ）で表わ
されるニトロオレフィン類と反応せしめることにより達
成される。 該ニトロオレフィン類は一般的ナニトロオレフィン合成
法に準じて行なわれ、比較的容易に入手しうる化合物で
あり、例えば吉越ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｒｎｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
）ｒ＋■、４６７９（１９７６）およびその引用文献が
参考とされ、その工程を図示すると次のとおりである。 ニトロ化 Ｂ　ｒ　−、、□　ＣＯＯＲ０２Ｎ　−ＶＡＶＡ、／Ｃ
ＯＯＲＯ２ 反応は有機鋼リチウム化合物を４−置換一２−シクロベ
ンテノン類に共役付加した反応系内に、前記の非ブｐト
ン性有機媒体によって希釈されていてもよい前記式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるニトロオン２イン類を添加せしめる
ことＫより実施される。 該ニトロオレフィン類は共役付加により生成したエルレ
ートと化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、最
初に用いた４−置換−２−シクロベンテノン類１モルに
対して０．５〜２．０モル倍、特に好ましくは０．８〜
１．２モル倍量を用いて行なわれる。 反応温度は一り２０℃〜Ｏ℃、好ましくは一り０℃〜−
３０℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温
度により異なるが、通常−７８℃〜−４０℃にて約１時
間反応せしめれば十分であり、反応の終点は薄層クロマ
トグラフィー等で追跡し決定するのが効率的である。 本発明方法において、これまでの操作によって該４−置
換−２−シクロベンテノン類の３位の位置に該我１機銅
リチウム化合物の有機基部分であるアルケニル基が付加
し、２位に陰イオンが生成した工／レートがニドＩｆｆ
オレフィン類にいわゆるマイケル付加し、ニトロ基のα
位（−プロスタグランジン命名法での６位）が陰イオン
となったいわゆる７シニトロ塩の形にｈつでいると想定
されて〜・る。 本発明者らは、本反応中間体を通常の方法により後処理
して６−ニトロプロスタグランジンＥ、類を得ることに
成功し別途提案した。 本発明方法においては前述の二段階の反応（いわゆる三
成分連結反応）により生成した７シニトロ塩中間体をそ
のまま次の反応に供して、該ニトロ基をオキソ基に変換
することが最大の特徴であり、この反応を行なうことに
より出郷４−置換−２−シクロベンテノン類より三段階
の反応を、途中何ら単離操作を行なうことな〈実施し、
−挙に前記式［ＩＶ）で代表される６−オキソプロスタ
グランジンＥ。 類が製造される。 本発明方法にお〜・て用いた前記三成分連結反応は位置
特異的および立体特異的に進行することが知られており
、それ故、本発明方法では用いた出発原料の光学的性状
により最終生成物の立体異性体が一義的に決定される。 すなわち、光学純度１００％の該４−置換−２−シクμ
ベンテノン類と光学純度１００％の該有機銅リチウム化
合物を用いた場合について説明すると、前記式［１）で
示される絶対構造を有する４−置換−２−シクロベンテ
ノン類と前記式（Ｉｆ）で示される絶対構造を有する有
機鋼リチウム化合物とからは前記式（ＩＩＩ）で示され
る絶対構造゛を有する６−オキソプロスタグランジンＥ
１類が製造され、その鏡像体の関係にある有機銅リチウ
ム化合物とからをま下記式〔■〕′ で表わされる１５−エビ−６−オキソプロスタグランジ
ンＥ、類が製造される。 また、前記式ＣＩ）で示される絶対構造を有する４−置
換−２−シクロベンテノン類の鏡像体と前記式（ｎ）で
示される絶対構造を有する有機銅リチウム化合物または
その鏡像体とからは、それぞれ、下記式（ＩＩＩ）寛、
、またをま下記式Ｃｍ）ヵ。 で表わされるＩ５−エビ−６−オキソプロスタグランジ
ンＥ８類の鏡像体または６−オキシブｐスタグランジン
Ｐ２．類の鏡像体力製造される。 該４−置換−２−シクロペンテ／ン類および／または該
有機銅リチ′ウム化合物が任意の割合の光学異性体の混
合物である場合には上記の立体選択性に基づいて相邑す
る６−オキソプロスタグランジンＥ１類が製造される。 次にニトロ基、をオキソ基に変換する反応について説明
する。 この変換反応は一般にはネック（Ｎｅｆ）反応として古
くから（Ｊ、Ｕ、Ｎｅｆ＋Ａｎｎ、、　２　ｓ　ｏ　、
　２６３（１８９４）’）知られており今日まで数多く
の研究例が報告されている反応である。そのため多くの
変換試薬が知られているが大別すると（１）酸を用いる
方法、ｆ２）還元的に変換する方法。 ＋３１酸化的に変換する方法の３種類に分類され、以下
、それぞれについて説明する。

【υ　酸を用いる方法； 最も一般的なネック（Ｎｅｆ）反応の方法であり、二）
　ｐ化合物を、まず、水またはアルコール系もしくはエ
ーテル系溶媒中、水酸化ナトリウム、ナトリウムフルコ
シートなどの塩基と反応させてアシ＝　）　ｒｙ塩とし
た後、塩酸または硫酸を反応させて相当するオキシ化合
物とするもので、例えば、Ｗ、Ｅ、Ｎｏ１ａｎｄ　＋Ｃ
ｈｅｒｎ、Ｒｅｖ１，５５，１３７（１９５５）。 Ｎ、Ｋｏ　ｒｎｂ　ｌ　ｕｍらｒ　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｒ
ｎ、Ｓｏｃ、　ｐ　８７　。 １７４２　（１９６ｓ　）　ｐ　Ｙ、Ｍａｚｕｒら、　
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。 −シ狂１，２已９　、３８６１　（１９７７）などの報
告が参考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性お
よび強酸性条件下での反応という点で障害となることが
ある。 （２）　還元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン化合物、
二価のバナジウム化合物。 二価のりｐム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水溶液が還元剤として徳用されているが、反応溶液が
強酸性（ｐＨ１以下）となるため、酢酸アンモニウムの
ような緩衝塩を反応系に添加して反応溶液のＰＨを４か
ら７．好ましくは６付近にコントロールすることにより
副反応を抑える必要のある場合がある。この場合でも還
元反応に付す前忙ナトリウムメチラートなどの塩基によ
りアンニトロ塩としておくことにより反応は円滑に進行
する。また本発明は三塩化チタン水溶液を用いるために
比較的水溶性の肴機媒体、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランクジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタノール。 インプルピルアルコールなどのアルコール系溶媒の共存
下に行なわれる。詳細な実験条件についてはＪ、Ｅ、Ｍ
ｃＭｕｒｒｙ　ｒ−）ｔ　Ｊ、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ−９３Ｂ　＋　４３６７　（１９７３）　＋Ｊ
−Ｅ０ＭＣＭｕｒｒｙ。 Ａｃｃｏｕｎｔｓ　Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、＋　７＋２８１
（１９７４）らが参考となる。 （３１酸化的に変換する方法； あらかじめニド−化合物を塩基性物質で処理してアンニ
トロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応させることによ
り二）　ｃｙ化合物を相畠するオキシ化合物ＫＭ導する
方法で比較的温和な条件で変換可能であるという利点を
有しているが分子内に使用した酸化剤と反応するような
官能基を有しているとコントロールが困難となる弱点を
もっている。用いる塩基と酸化剤ならびに反応条件の参
考となる文献を列挙すると、例えばナトリウムメチラー
ト−オゾン　（Ｊ、Ｅ。 ＭｃＭｕｒｒｙら＋　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　＋　３
９　、２５９（１９７４））ｌ　水酸化ナトリウムーー
重項酸素（Ｊ、Ｒ，Ｗｉｌｌｉａｍｓら＋　Ｊ、Ｏｒｇ
　、Ｃｈｅｍ、　＋４３．１２７１（１９７８））、炭
酸カリウム−過酸化水素（Ｇ、Ａ、、０Ｉａｈら、　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋６６２　（１９８０）　）　’＋　
ポタシウムも一ブトキシドーも一プチルノｈイドｐパー
オキシド（Ｐ、Ａ、Ｂａｒｔｌｅｔｔら＋　Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋３３１（１９７７））
？　水酸化ナトリウムツナトリウムも一ブトキシドまた
はシリカゲル−過マンガン酸カリウム（Ｆ、Ｔ、Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ＋Ｊｒ、らＩ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、　
＋　２７　、３６９９（１９６２）。 Ｎ、Ｋｏｒｎｂｌｕｍら＋　Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈＱｍ、＋
　４７．４５３４（１９８２）、　Ｊ、Ｈ，Ｃ１ａｒｋ
ら＋　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋Ｃｈｅｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、＋　６３５（１９８２）、）リエチルア
ミンまたは水素化ナトリウム−硝酸第二キリラム（Ｇ、
Ａ、０１ａｈら、５ｙｎｔｈ、ｅｓｉｓ、４４（１９８
０）　、　Ｒ，Ｃ，Ｃｏｏｋａｏｎら＋　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ＋　２３．３５２１（１９８
２））などテする。 本発明方法忙おける前記式（ＩＶ）で代表される６−オ
キソプロスタグランジンＥ１類やその前駆物質である６
　−ニドｑプロスタグランジンＥ、類などのプロスタグ
ランジンＥ１誘導体は強塩基性条件下および強酸性条件
下では非常に分解しやすい性質を有している。このため
前記のニトロ基−オキシ基変換反応の条件がすべてその
まま用いられるというわけではない。また、本発明方法
の一つの特徴は二段階の反応の終了時点つまりニトロ基
−オキシ基変換反応の前段階ではすでに反応粗生成物が
アシニトロ塩中間体となっている点であり、通常のネッ
ク（Ｎｅｆ）反応のようにニトロ化合物と強塩基化合物
かられざわざアシニドｐ基を生成させる必要なく、酸、
還元剤、または酸化剤と反応せしめることが可能である
点である。本発明者らは上記の２点を熟知、考慮の上肢
ニトロ基−オキソ基変換反応の難点を克服すべく鋭意研
究した結果、二段階目のニド−オレフィン類との反応を
終了した反応混合物をそのまま酸、還元剤、または酸化
剤と適当な条件下で反応せしめることにより前記式［Ｉ
Ｖ］で代表される６−オキソプロスタグランジンＥ１類
の製造が可能になったものである。 以下反応条件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以上の塩酸
（好ましくは０．５〜６規定、特に好ましくは１〜４規
定塩酸）または硫酸（好ましくは１〜１２規定、特に好
ましくは３〜６規定硫酸）を三成分連結反応により生成
した７シ二トロ塩中間体を含む反応溶液に加えて反応せ
しめる。反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる
有機媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶
媒あるいはメタノール、エタノール、インプロピルアル
コールなどのフルコール系溶媒などがあげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度、水溶性有機媒体の種
類によって多少異なってくるが通常−２０℃〜８０℃、
好ましくはｏ　℃〜６０℃、特に好ましくは２０　”０
〜５０℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度や反
応条件により異なり薄層りｐマドグラフィーなどの分析
手段により反応を追跡することにより反応終点が決定さ
れるが、反応温度４０℃の場合０．５時間から５時間程
度で終了する。 還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる方法の場合は
前述のＪ　、Ｅ、ＭｃＭｕｒｒｙらの方法に準じて行な
う。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウムをｉ：６
０モル比で水溶液（ＰＨ６付近）とし、この水溶液を三
成分連結反応により生成したアシニトロ塩中間体を含む
反応溶液と混合せしめる。塩化チタンの量は７シニトロ
塩中間体に対して１〜２０倍モル、好ましくは２〜１５
倍モル、特に好ましくは３〜１０倍モル量用いて行なわ
れる。反応を円滑に進行させるためＫは比較的水溶性の
ある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有
機媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒
あるいはメタノ〜ルラエタノール、イソブービルゾルコ
ールなどのアルコール系溶媒などがあげられる。 反応温度は通常Ｏ″Ｃ〜４０℃、好ましくは２０℃〜３
０℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反応剤の
量、ＰＨなどの反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フィなどの分析手段により反応を追跡することにより反
応終点が決定されるが、室温に０１〜５時間で終了する
。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献に準じて行な
われる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出。 洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして、前記式（ＩＶ）で表わされる化合物のうち、
その水酸基が保護され、かつその１位のカルボン酸のエ
ステル体が得られる。次いで必要に応じてその水酸基の
保護基を通常の方法によって遊離の水酸基とし、および
／または、そのエステル体を通常に用いられる方法によ
り加水分解および／または塩生成することによって、本
発明の６−オキソプロスタグランジンＥ８類が製造され
る。 その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、保護基が
水酸基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基の
場合には、例えば酢酸＋　ｐ　−トルエンスルホン酸、
そのピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし
、例えハ水、テトラヒドロフラス、エチルエーテル、ジ
オキサン、メタノール、アセトン。 アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実
施される。反応は通常−７８℃〜＋１００℃の温度範囲
で１０分〜３日間程度行なわれる。また、保護基がトリ
（Ｃ＋〜Ｃ？）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸。 フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン、テトラゾチルア
ンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド等を触
媒とし、上記した如き戊応溶媒中で同様の温度で同様の
時間実施される。 、カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの場合に
は例えばリパーセあるいはエステラーゼ等の酵素を用い
、上記した如き反応溶媒中で一］Ｏ℃〜＋３００　°Ｃ
の温潅範囲で１０分〜２４時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応により生
成せしめたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必
要により、更に塩生成反応に付され、カルボン酸塩を与
える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等
量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム又はアンモニア、トリメチルア
ミンチモノエタノールアミン、モルホリントラ通常ノ方
法で中和反応せしめることにより行なわれる。 以上のような一連の方法により製造される前記式［Ｉ）
（ＣＩ）’、［１）　、オ、ｌ：び〔１）’、：ｃ７）
エンド を含む）で表わされる６−オキソプロスタグランジンＥ
８類が得られる。かかる化合物の具体的な例−ま前記式
ＣＤに示した天然のプロスタグランジンＥ１と同じ絶対
構造を有する化合物で代表させて挙げると下記のように
なる。 （なおプロスタグランジンＥ、はＰＧＥ、の形で略記す
る）。 ０１）　６−オキシーＰＧＥ。 ０２）　＋５−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 ０３）　１６−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 ０４）　１７−メチル−６−オキシーＰＧＥ。 ０５）　１８−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 ０６）　］］９−メチルー６−オキソーＰＧＥ０７）　
２０−メチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 ０８）　２０−エチル−６−オキソ−ＰＧＦ：。 Ｑ９）　２０−プロピル−６−オキ”／−ＰＧＥ。 １０）　１６−エチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 １１）　１７−エチル−６−オキシーＰＧＥ１１２）　
１５．１６−ジメチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 １３）　１６．１７−シメチルー６−オキソーＰＣ，Ｅ
。 １４）　１６．２０−ジメチル−６−オキソ−ＰＧＥ。 １５）　１７，２θ−ジメチル−６−オキツーＰＧＥ。 １６）　１６，１６．２０−１リメチル−６−オキツー
ＰＧＥ。 １７）　１７−メチル−２０−エチル−６−オキツーＰ
ＧＥ。 １１３）　１７．２０−ジエチル−６−オキソ−ＰＧＥ
。 １９）　１５−シクロベンチルーω−ペンタノルー６−
オキツーＰＧＥ。 ２０）　１５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー６−
オキツーＰＧＥ。 ２１）　１５−（２，３−ジエチル）シクロプロピル−
ω−ペンタノルー６−オキツーＰＧＥ。 ２２）　１５−（２，２−ジメチル）シクロベンチルー
ω−ペンタノルー６−オキソ−ＰＧＥ。 ２３）　１５−（４−ｔ−ブチル）シクロヘキシル−ω
−ペンタノルー６−オキソ−ＰＧＥ１ ２４）　１６−シクロペンチル−ω−テトラツルー６−
オキソ−ＰＧＥ。 ２５）　１６−シクロペンチル−ω−トリノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ。 ２６＞　１７−シクロベンチルーω−トリノル−６−オ
キソ−ＰＧＥ。 ２７）　ｔｓ−シクロペンチル−ω−ジノル−６−オキ
ソ−ＰＧＥ。 ２８）　１６−シクロベキジル−ω−テトラツルー６−
オキツーＰＧＥ。 ２９）　１６−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−オ
キソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ’。 ３０）　１７−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−オ
キツーＰＧＥ。 ３１）　ｉ８−シクロヘキシル−ω−ジノル−６−オキ
ソ−ＰＧＥ。 ３２）　１６−シクロオクチル−ω−テトラツルー６−
オキツーＰＧＥ。 ３３）　１８−シクロプルピル−ω−ジノル−６−オキ
ソ−ＰＧＥ。 ３４）　１９−シクロプルピル−ω−ツルー６−オキソ
−ＰＧＥ。 ３５）　１８−オキサ−６−オキツーＰＧＥ。 ３６）　１６−フェニル−ω−テトラ／ルー６−オキツ
ーＰ　Ｇ　Ｅｌ ３７）　１７−フェニル−ω−トリノル−６−オキツー
ＰＧＥ。 ３ｇ）　１．６−フェノキシ−ω−テトラツルー６−オ
キシーＰ’ＧＥ□ ３９）　Ｑｌ）〜３８）の化合物のメチルエステル類４
０）　０１）〜３８）の化合物のエチルエステル類４１
）　０１）〜３８）の化合物のナトリウム塩類４２）　
０１）〜４１）の化合物の水酸基（１１位と１５位）が
ｔ−メチルジメチルシリル基および／または２−テトラ
ヒドロピラニル基で保護されたエーテル類 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。また、０１）〜４２）の化合物の１５−エビ
体およびこれらすべての鏡像体もあわせて挙げられる。 以上のような方法により製造される前記式Ｏｖ）　（（
■）’　、　Ｃｒｖ）エンドおよび〔■〕′エンドを含
む）で表わされる６−オキシプｐスタグランジンＥ、類
で、Ｒ２１９ＲｓＩが水素原子である下記式〔■′〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である６−オキシプｐスクグラ
ンジンＥ、類は血小板凝集阻止作用、血圧降下作用、胃
液の公租および胃潰瘍抑制作用などプロスタグランジン
特有の生理活性作用を有することが知られている有用な
化合物であり、それ故に抗狭心症。 血管拡張、降血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗動脈硬化、
悪性腫瘍の転移抑制などの血管作動を制御する薬剤およ
び高血圧、胃潰瘍の治療用薬剤として期待されている化
合物である。 以下、実施例をあげて、本発明を更に具体的に設明する
。 実施例１ ｄ／　−＠−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−１−オクテン（９５７■。 ２６　ｍｍｏ／！　）のエーテル溶液（ａＯｍ／）Ｋｚ
、ｏＭのｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（２，６ｒ
ｕｌ。 ｓ、２　ｍｍｏｌ　）を−７８℃で加え、１時間攪拌し
た。 この溶液にヨウ化第１銅（４９５−ｍｙ　、　２．６ｍ
ｎｏ７Ｌトリブチルホスフィン（１，ｏｓ　ｙ　＋　５
．２　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（１ｏｍ）を加え、
−７８℃で３０分間攪拌した。この溶液にｄｌ−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロベンテノン
（４２４ｍ９　、２．０　ｍｍｏＡ’　）のエーテル溶
液（１０１１１７）を加え、−７８℃で５分、−４０°
Ｃで１５分攪拌した。 次いでメチル６−二）　ｃｙ　−６−ヘプテノニー）　
（３７４１ｎ９，２．０　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液
（１ＯＮ）を加え一４０℃で３０分間攪拌した。さらに
三塩化チタン水溶液（２５％、Ｂｍｌ、約１３ｍｍａｌ
ｌ　）と酢酸アンモニウム（６／ｉ　＋　７８ｍｍｏ／
）を２０罰の水に溶解した水溶液とテトラヒドロフラン
（ｉｏｏｍ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液
にアンモニア性有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧濃縮して２．９７ｇの粗生成物を
得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）に付してｄｌ
−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６
−オキツプμスタグランジンＥ１メチルエステルおよび
その１５−エビ体の混合物（２ｓ　ａｍｇ、　０．４２
３ｍｍａｉｌ＋　、　２　ｉ％）を得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｌｓ　、δ（酵））；０．０３
（１２Ｈ１８）Ｉ　Ｏ，８６（２１Ｈ）、　１．１〜１
．７（１２Ｈ）１２．１５〜２．フｏ（１ｏＨ）、３．
６ｏ（３Ｈ＋、ｓＬ３、ｓｓ〜４．ｚｏ（ｚＨ＋ｍＬ　
５．３５〜ｓ、６ｏ（２Ｈ＋ｍ）。 ＩＲ（液膜、σ　）。 ２９６０　＋　２９４０　＋　２８６０　＋　１７４５
　＋　１７２０　＋１４６０．１４３５，１４０５，１
３６０，１２５０゜１１５５．１１００，１０００．９
６５＋９３５．。 ８６５　．８０５　．７７５　．６４００Ｍ５　（２０
ｅＶ　；ｍ／　ｅ　＋％）；５ｓ３（ｏ、ｓ）＋１７ｓ
（ａ）、５２ｚ（４）、４ｚｘ（＋２）＋４０７（４）
＋　４０３（＋）、３８９（３）＋　３７　］（３）＋
　３２１（８）＋２９７（３）、２Ｂ９（２）、２６９
（３）、２１５（４）、２ｏ３（３）。 １４３（４）＋　］　３２（４）＋　１１１（４）＋　
７６（９）ｔ　７５（１００）。 実施例２ 実施例１と全く同様にしてｄ／−（ト）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−ニーオクテン、
ｄｉ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シク
ロベンテノンおよびメチル６−ニトロ−６−へブテノエ
ートを反応させた後、１規定塩酸１０ｍ１とテトラヒド
ロフラン（ｘｏｏｍ）を加え、４０℃で２時間攪拌した
。 実施例１と同様に後処理し２．８０９の粗生成物を得、
シリカゲルカラム分離してｄｉ−１１゜１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−６−オキシプｐスタグラン
ジンＥ１メチルエステルおよびその１５−エビ体の混合
物（２０４■。 ｏ、３３４ｍｍｏ７　＋　１７％）を得た。 実施例３ 実施例１と全く同様の方法により（３Ｓ）−（ト）−ａ
−ｔ−、；’チルジメチルシリルオキシー１−ヨード−
１−オ／テアｃ　９５７ｍ９　＋　２．６ｍｍｏ７；（
α）Ｂ　３Ｑ、６°　（Ｃ１，５７１ＣＣ４）　）と（
４Ｒ）−４−ｔ−グチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロベ、ンテノン（４２４ｍｇ　、　２．Ｏｒｒｖｎｏ
ｌｌ　；　（ａ）ｐ＋６３．２°（Ｃ１，０４＋、ＣＨ
，ＯＨ）　）、次いでメチル６−ニトロ−６−へブテノ
エート（３７４〜。 ２、ＯｍｍｏＡ’　）と反応させ、続いて得られた反応
溶液に２５％三塩化チタン水溶液（Ｂｍｌ、約１３ｍｍ
ｏｊ？　）と酢酸アンモニウム（６ｇ＋　７８ｍｍｏＡ
）を２０Ｍの水に溶解させた水溶液およびメタノール（
７ｏｍｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えた後エーテルで抽出し、
得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して２．７０　ｇの粗生成物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワニーゲルＣ３００，ｌｏ−０ｇ＋ヘキサン：酢酸エチ
ルー１９：１）に付して分離し、１．１，１５−ビス（
１−ブチルジメチルシリル）−６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ１メチルエステル（３１７ｍ９　、０．５１９
ｍｍｏｌ！　、　２６％）を得た。 このもののＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳおよびＴＬＣは実施例】
で得られたｄｉ体のものと完全に一致した。 上記１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンＥ、メチルエステル（６
８ｍ９　、０．１１ｍｍｏ７　）を１０般のアセトニト
リルに溶かし、０．２５ｍ１のピリジンとＱ、５１ｎノ
のフッ化水素−ピリジンを加えて３時間室温で反応させ
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中
和後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して６０
ダの粗生成物を得た。このものを調製用薄層クロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１＝４，２回展開）
に付して分離し、６−オキソプロスタグランジンＥ１メ
チルエステル（３１■。 ０．０８１　ｍｍａｌｌ　７４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！８．δ（ｐ声））；０．８７（３Ｈ
）　、　１　、１〜１　、７（１２Ｉ（＋ｍ）　＋　２
−０〜３．０ＣＩ　２Ｈ＋ｍ）、３．６３（３Ｈ２ｓ）
、３．７〜４．３（２Ｈ２ｍ）、５．４５〜ｓ、６ｓ（
ｚＩ−Ｌｍ）。 ＩＲ（液膜、σ−１）； ３４００．２９５０，２８７０，１７４．０．．１７２
０゜１４３５．１４１０，１３７０，１２５０．’、１
２００゜１１６０．１０７５，１０２０，９７０，７３
０゜〔α川　−４１°　（Ｃ０，６２１ＣＨ３０Ｈ）。 ｍｐ　４１〜４２℃（ヘキサン−エーテル再結晶）。 実施例４ 実施例１と全（同様の方法により（３５１５Ｓ）−＠、
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−５
−メチル−１−ノネン（１，２９１１＋　３．２５　ｍ
ｍａｌｌ　；　Ｃａ）ｉ３−３６．．５°（ＣＯ，６３
。 ＣＨ，ＯＨ）　）と　（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−シクロペンテノ７（５３０ｍ？　
＋　２．５　ｍｍｏｌｌ　；　Ｃａ’）’、、　＋６３
．２°（（：’　１．０４　。 ＣＨ，０Ｈ））　、次いでメチル６−ニトロ−６−ヘプ
テ／ｘ−ト　（４６８ｍ９　＋　２．５　ｍｍｏＡ　）
と反応させ、続いて得られた反応溶液に２５％三塩化チ
タン水溶液（９，３ｍｌ　、約１５　ｍｍｏｄ　）と酢
酸アンモニウム（６，ｃ＋４ｇ＋ｑｏｍｍｏ／）を２３
ＦｎＩ！の水に溶解させた水溶液およびテトラヒドロフ
ラン（１１５ｍＪ）を加えて室温で２．５時間攪拌した
。 反応終了後実施例３と同様の後処理、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
を行ない、１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）　−１７（Ｓ）　、　２０−ジメチル−６−オキソ
プロスタグランジンＥ１メチルエステル（４１６ｍ９　
、０．６５　ｍｍａｌｌ　、２６％）を得た。 ＮＭＲ（Ｃ・ＤＣ４，δ（卿））； ０．０４（１２Ｈ９Ｂ）Ｉ　Ｏ，８６（２４Ｈ）、１．
１〜１．７（１３ＨＩｍ）、２．１〜２．７（１０Ｈ＋
ｍ）＋　３．６３（３Ｈ＋８’）＋３．８〜４．３（２
Ｈ１ｍ）、５．３５〜５．６０（２Ｈ１ｍ）。 ＩＲ（液膜、ｃ！ｎ−１）； ２９７０．２９５０，２８７０，１７４０．１？２０゜
１４６０．１４３５，１４０５，１３７０，１３６０゜
１２５０．１１５５，１１００，１０００，９７０゜９
３５．８８０．８３’５，８０５，７７０，７３０゜Ｍ
　Ｓ　（２０ｅ’Ｖ　；ｍ／　ｅ　、％）；５８１（’
８１Ｍ−ｔ−Ｃ，Ｈ９）、５０６（４）、４４９（３０
）。 ４３１（１δ）、４１７（８）、４０７（１８）１３３
９（１０）、３２１（９Ｌ２９７（８）、１４３（１２
）。 １１１（１１）、７５（＋００）。 〔α）ｙ　−３５，５°（Ｃ１，０２、ＣＨ３ＯＨ）。 上記１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
ｘ７（Ｓ）＋ｚυ−ジメチルー６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ８メチルエステル（２５０ｍｇ　、　０．３９
　ｍｍａｌｌ　）を実施例３と同様の方法忙よりアセト
ニトリル（１８ｒｎｌ）に溶かし、ピリジン（０，４５
ゴ）、フッ化水素−ピリジン（０，９属）を加えて室温
で１時間２０分間反応させた。 実施例３と同様の方法で後処理して２１０１ｎｇの粗生
成物を得、調製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４）で分離して１７（Ｓ）、２０−ジ
メチル−６−オキゾプロスタグランジンｚ、メチル−ｒ
−ス’ニル（１３１ｍｇ　、　０．３２ｍｍａｌｌ　、
、８２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ７３，δ（兜））； ０　、８６（６Ｈ）　＋　１　、０〜１　、７（１３Ｉ
（＋ｍ）　１２　、１〜２　、７（１０）（＋ｍＬ　ａ
、３（ｉＨ＋Ｄｔｏで消失）、３．６０（３ＨＩ８）１
３．８〜４　、３　（３ＨＩ　Ｄ２０で２Ｈに減少）、
５．４〜５．６（２ＨＩｍ）。 ＩＲＣ液膜、Ｃ１ｎ”）； ３４２０．２９５０，２９２０，２８７０，１７４０゜
１７２０．１４６０，１４４０．＋４１５．１３８０゜
１２９０．１２５０，１２００，１１６０．１０８’Ｏ
。 Ｉ　０　１０　、’１７０゜ Ｍ　Ｓ　（２０ｅ　Ｖ　＋　ｍ／　ｅ　＋％）；３９２
（１２＋Ｍ　ＨＩＯ）＋　３７４’（２２）　Ｈ２９３
（１８）Ｆ２６１（１５）、２４３（１７）、２３３（
１８）。 ２３１（３７）＋２１５（２５）ｐ１８７（１８）＋１
７９（２２）、１４３（１００）、１３３（２３）。 １２７（４０）、１１１（７４）、５７（３４）。 〔α）Ｂ　４４．９°（ｃｏ。４４　、　ＣＨｐＨ）。 実施例５〜１３ 実施例１および３，４と全く同様にして次の化合物を合
成した。 １７（６）、２０−ジメチル−６−オキソプロスタグラ
ンジンＥ、メチルエステル（実施例５）１５−シクロベ
ンチルーω−ペンタノルー６−オキソプロスタグランジ
ンＥ１メチルエステル（実施例６） １５−シクロヘキシル−ω−ペンタノルー６−オキソプ
ロスタグランジンＥ、メチルエステル（実施例７） １６−シクロベキジル−ω−テトラツルー６−オキソプ
ロスタグランジンＥ１メチルエステル（実施例８） １８−オキサ−６−オキソプロスタグランジンＥ１メチ
ルエステル（実Ｍ例９） １６−メチル−６−オキソプロスタ、グランジンＥ、メ
チルエステル（実施例１０）１６．１６−ジメチル−６
−オキシプｐスタグラ／ジンＥ、メチルエステル（実施
例１１）】５−メチル−６−１キンプロスタグランジン
Ｅ１ノチルエステル（実施例１２）１７．１７−ジメチ
ル−６−オキソプμスタグランジンＥＬメチルエステル
（実施例１３）各化合物のスペクトルはまとめて表示し
た。 ÷ オ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、　下記式ＣＩ） ＯＲ。 で表わされる４−置換−２−シクロベンテノン類または
   その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を下
   記式〔■〕 δＲ３ で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡像体、
   あるいはそれらの任意の割合の混合物と、非プロトン性
   有機溶媒中で共役付加反応せしめ、次いで、下記式（Ｉ
   ｆｆ）Ｃ表わされるニトロオレフィン類と反応せしめ、
   次いでニトロ基をオキソ基に変換し、さらに必要に応じ
   て脱保護および／または加水分解および／または塩生成
   反応に付すことを特徴とする下記式［］Ｖ］ ＯＲ，、ＯＲ，。 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらの任意の割合の混合物である６−オ
   キソプロスタグランジンＥ１類の製法。 ２　三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオキソ基に
   変換する特許請求の範囲第１項記載の６−オキソプロス
   タグランジンＥ１類の製法。 ３　反応媒体に緩衝塩を添加して嚢胞する特許請求の範
   囲第２項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ１類の
   製法。 ４　三価のチタン化合物が三塩化チタンである特許請求
   の範囲第２項又は第３項記載の６−オキソプロスタグラ
   ンジンＥ１類の製法。 ５　水を含有する有機媒体中で実施する特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか１項記載の６−オキソプロス
   タグランジンＥ、類の製法。 ６、　有機媒体がエーテルまたはアルコール系溶媒であ
   る特許請求の範囲第５項記載の６−オキソプロスタグラ
   ンジンＥ、類の製法。 ７、　酸を用いてニトロ基をオキソ基に変換する特許請
   求の範囲第１項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ
   、類の製法。 ８　酸が塩酸または硫酸である特許請求の範囲第７項記
   載の６−オキソプロスタグランジンｈ類の製法。 ９、　酸化剤を用いてニトロ基をオキソ基に変換する特
   許請求の範囲第１項記載の６−オキソプロスタグランジ
   ンＥ１類の製法。 １０、酸化剤がオゾン、１重項酸素、過酸化水素。 ｔ−ブチルハイドルバーオキシド、過マンガン酸カリウ
   ム、または硝酸第二セリウムアンモニウムのいずれかで
   ある特許請求の範囲第９項記載の６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１類の製法。 １１、上記式（ＩＶ）においてＲ１、が水素原子または
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第１０項のいず
   れか１項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ１類の
   製法。 １２　上記式（ＩＶ）においてＲ，１，Ｒ，、が水素原
   子ｔ２−テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル
   基、ｔ−ブチルジメチルシリル基である特許請求の範囲
   第１項〜第１１項のいずれか１１項記載の６−オキソプ
   ロスタグランジンＥ１類の製法。 １３、上記式ＣＩＶ）においてＲ４□が水素原子または
   メチル基である特許請求の範囲第１項〜第１２項のいず
   れか１項記載の６−オキソプロスタグランジンＥ１類の
   製法。 １４　上記式（ＩＶ）においてＲ６がペンチル、ヘキシ
   ル、ヘプチル、■）−２−メチルヘキシル、＠−２−メ
   チルヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、２−ヘキシ
   ル、１，１−ジメチルペンチル、シクロペンチル、３−
   プルピルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキ
   シルメチル、２−エトキシエチル、ベンジル、２−フェ
   ネチル、またはフェノキシメチル基である特許請求の範
   囲第１項〜第１４項の〜・ずれか１項記載の６−オキソ
   プロスタグランジンＥ、類の製法。 １５．６−オキソプロスタグランジンＥ０類が６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ１である特許請求の範囲第１項
   〜第１４項のいずれか１項記載の６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１類の製法。 １６．６−オキソプロスタグランジンＥ８類が６−オキ
   ツプｐスタグランジ７Ｅ、メチルエステルである特許請
   求の範囲第１項〜第１４項の〜・ずれか１項記載の６−
   オキソプロスタグランジンＥ１類の製法。 １７．６−オキソプロスタグランジンＥ、類カニ１７（
   Ｓ）　、２　ｏ−ジメチル−６−オキソプロスタグラン
   ジンＥ、およびそのメチルエステルである特許請求の範
   囲第１項〜第１４項の〜・ずれ力・１項記載の６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ１類の製法。 １８．６−オキシプロスタグランジンＥ、類が１７０．
   ２０−ジメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ１お
   よびそのメチルエステルである特許請求の範囲第１項〜
   第１４項の〜・ずれか１項記載の６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１類の製法。 １９．６−オキソプロスタグランジンＥ８類が１５−シ
   クロヘキシル−ω−ペンタノルー６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１およびそのメチルエステルである特許請求
   の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ１類の製法。 ２０６−オキソプロスタグランジンＥ０類が１６（■−
   メチルー６−オキソプロスタグランジンＥ、およびその
   メチルエステルである特許請求の範囲第１項〜第１４項
   の℃・ずれか１項！載の６−オキソプロスタグランジン
   Ｅ１類の製法。 ２１．６−オキソプロスタグランジンＥ１類力；１６−
   フニノキシーω−テトラツル−６−オキソプロスタグラ
   ンジンＥ、およびそのメチルエステルである特許請求の
   範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の６−オキソ
   プロスタグランジンＥ１類の製法。 ２２、　６−オキソプロスタグランジンＥ、類が１５−
   （３−プルピル）シクロペンチル−ω−ペンタノルー６
   −オキソプロスタグランジンＥ。 およびそのメチルエステルである特許請求の範囲第１項
   〜第１４項のいずれか１項記載の６−オキソプロスタグ
   ランジンＥ１類の製法。 ２３６−オキソプロスタグランジフＥ、類が上記式［）
   で表わされる絶対構造を有する立体異性体である特許請
   求の範囲第１項〜第２２項のいずれか１項記載の６−オ
   キソプロスタグランジンＥ、の製法。