JPS60105699A - 変形されたエグリンｂ又はｃ及びその製造方法並びにこれを含有する医薬 - Google Patents
変形されたエグリンｂ又はｃ及びその製造方法並びにこれを含有する医薬Info
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- JPS60105699A JPS60105699A JP59139198A JP13919884A JPS60105699A JP S60105699 A JPS60105699 A JP S60105699A JP 59139198 A JP59139198 A JP 59139198A JP 13919884 A JP13919884 A JP 13919884A JP S60105699 A JPS60105699 A JP S60105699A
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/815—Protease inhibitors from leeches, e.g. hirudin, eglin
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
この発明は、ニグリン（ｅｇｌｉｎ ） Ｂ及びニグリ
ンＣの一次構造を有する新規な変形されたプロテアーゼ
阻害物質、この物質の製造方法、及びこの物質から製造
される医薬に関する。
ンＣの一次構造を有する新規な変形されたプロテアーゼ
阻害物質、この物質の製造方法、及びこの物質から製造
される医薬に関する。
（従来の技術）
水蛭抽出物がプロテアーゼ阻害物質を含有することが知
られている。科学的名称ニグリンＢ及びニグリンＣと銘
名された２種類のプロテアーゼ阻害物質が独国公開第２
８０８３９６号に記載されている。これらの物質はキモ
トリプシン、ズブチリシン、ＰＭＮ−顆粒球エラスター
ゼ、及びカテプシンＧ′ｆｃ強く阻害するが、トリゾシ
ン及びノｅンクレアゼラグターゼに対しては弱く阻害す
るに過ぎない。両ニグリンは７０アミノ酸残基から成る
。
られている。科学的名称ニグリンＢ及びニグリンＣと銘
名された２種類のプロテアーゼ阻害物質が独国公開第２
８０８３９６号に記載されている。これらの物質はキモ
トリプシン、ズブチリシン、ＰＭＮ−顆粒球エラスター
ゼ、及びカテプシンＧ′ｆｃ強く阻害するが、トリゾシ
ン及びノｅンクレアゼラグターゼに対しては弱く阻害す
るに過ぎない。両ニグリンは７０アミノ酸残基から成る
。
これらのＮ−末端（Ｔｈｒ）は同一であシ、そしてこれ
らは同一のＣ−末端（−Ｖａｌ−Ｇｌｙ ）を有する。
らは同一のＣ−末端（−Ｖａｌ−Ｇｌｙ ）を有する。
ニグリンは、現在のところＰＭＮ −顆粒球エラスター
ゼの最も効果的な阻害剤に属する。ＰＭＮ−顆粒球エラ
スターゼは中性プロテアーゼであって、組織及び可溶性
蛋白質の変性に関与する。
ゼの最も効果的な阻害剤に属する。ＰＭＮ−顆粒球エラ
スターゼは中性プロテアーゼであって、組織及び可溶性
蛋白質の変性に関与する。
生物におけるこのプロテアーゼ、又はこれらのプロテア
ーゼ類のチェックされない放出により、炎症過程が悪化
し、そして非特異的な蛋白質分解による組織の変性が生
ずる可能性がある。従って、これらの今まで知られてい
る性質により、医療（炎症、敗血性ショック、肺気腫、
膵臓線維症等に対して）における使用に大きな興味が持
たれる。
ーゼ類のチェックされない放出により、炎症過程が悪化
し、そして非特異的な蛋白質分解による組織の変性が生
ずる可能性がある。従って、これらの今まで知られてい
る性質により、医療（炎症、敗血性ショック、肺気腫、
膵臓線維症等に対して）における使用に大きな興味が持
たれる。
（発明が解決しようとする問題点〕
この発明は、ニグリンＢ及びＣに基礎を置き、単純化さ
れた構造及び天然の非変形生成物と同様の活性を有する
変形されたプロテアーゼ阻害物質を提供することを目的
とする。
れた構造及び天然の非変形生成物と同様の活性を有する
変形されたプロテアーゼ阻害物質を提供することを目的
とする。
（問題点を解決するだめの手段）
この発明の対象は、ニグリンＢ及びＣの一次構造を有し
、該−次構造が分子のＮ−末端における２〜１０アミノ
酸単位及び／又は分子のＣ−末端における２〜６アミア
ミ単位が短縮されている変形されたプロテアーゼ阻害物
質である。
、該−次構造が分子のＮ−末端における２〜１０アミノ
酸単位及び／又は分子のＣ−末端における２〜６アミア
ミ単位が短縮されている変形されたプロテアーゼ阻害物
質である。
特に、ニグリンＢ及びニグリンＣの一次構造を有する上
記の変形されたプロテアーゼ阻害物質の一次構造は、分
子のＮ−末端における２〜６アｉノ酸単位及び／又は分
子のＣ−末端における２アミノ酸単位だけ短縮されてい
る。
記の変形されたプロテアーゼ阻害物質の一次構造は、分
子のＮ−末端における２〜６アｉノ酸単位及び／又は分
子のＣ−末端における２アミノ酸単位だけ短縮されてい
る。
この発明の変形されたプロテアーゼ阻害物質は、好まし
くは、次の一次構造： ）Ｉ”５ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−８ｅｒ−Ｐｈ
ｅ”Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａｔ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−ＡＳｐ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｉ（ｉ ５
＝Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
Ｔｙｒ−Ｐｂｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８
ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｔ−Ａｒｇ
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−人５ｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｔｂｒ−Ａｓｎ−Ｖａ’ｌ−’Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｈｉ
５−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−ＯＨ全
有し、そしてキモ） ＩＪゾシン複合体についてに、＝
５．５２Ｘ１０”モル／ｌ（基質：５ｕｃＡ１ａ’Ａ１
ａＰｒｏＰｈｅｐＮＡ ）の解離定数を有する変形され
たプロテアーゼ阻害物質Ｆ１；及び次の一次構造： 以下余白 ｔ（−Ｌｅｕ−Ｔ、＋ｙｓ−８ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｌｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒ、
ｏ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈａ
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−
Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔ
ｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒ）＜−Ｖａｌ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−’Ｔｈｒ−Ａ
ｓｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｐｒ
ｏ−［（ｉｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを有し、そしてキ
モトリプシン複合体についてＫ・＝ ５．３７ Ｘ １
０’−”モル／ｌ（基質：５ｕｃＡ１ａＡ１ａＰｒｏＰ
ｈｅｐＮＡ ）の解離定数を有する変形されたプロテア
ーゼ阻害物質Ｆ２である。
くは、次の一次構造： ）Ｉ”５ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−８ｅｒ−Ｐｈ
ｅ”Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａｔ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−ＡＳｐ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−
Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｉ（ｉ ５
＝Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−
Ｔｙｒ−Ｐｂｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８
ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｔ−Ａｒｇ
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−人５ｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｔｂｒ−Ａｓｎ−Ｖａ’ｌ−’Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｈｉ
５−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−ＯＨ全
有し、そしてキモ） ＩＪゾシン複合体についてに、＝
５．５２Ｘ１０”モル／ｌ（基質：５ｕｃＡ１ａ’Ａ１
ａＰｒｏＰｈｅｐＮＡ ）の解離定数を有する変形され
たプロテアーゼ阻害物質Ｆ１；及び次の一次構造： 以下余白 ｔ（−Ｌｅｕ−Ｔ、＋ｙｓ−８ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｈｌｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒ、
ｏ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈａ
−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−
Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔ
ｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒ）＜−Ｖａｌ−Ｐ
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ｓｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｐｒ
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モトリプシン複合体についてＫ・＝ ５．３７ Ｘ １
０’−”モル／ｌ（基質：５ｕｃＡ１ａＡ１ａＰｒｏＰ
ｈｅｐＮＡ ）の解離定数を有する変形されたプロテア
ーゼ阻害物質Ｆ２である。
この発明の変形された阻害物質ｔまキモトリプシンと複
合体化合物を形成する。すなわち、これらはプロテアー
ゼであるキモトリプシンを阻害する。
合体化合物を形成する。すなわち、これらはプロテアー
ゼであるキモトリプシンを阻害する。
第１表から明らかな通り、この発明の化合物の複合体化
合物の解離定数はニグリンＣのそれに匹敵する。
合物の解離定数はニグリンＣのそれに匹敵する。
以下余白
第 １ 表 ″
注：（ａ）基質： ＳｕｃＡｌａＡｌａＰｒｏＶａｌＮ
Ｍｅｃ（ｂ） 基質： Ｓｕｅ入１ａＡｌａＰｒｏＰｈ
ｅｐＮＡ解離定数は、Ｎ、Ｍ、Ｇｒｅｅｎ及びＥ、Ｗｏ
ｒ ｋ 。
Ｍｅｃ（ｂ） 基質： Ｓｕｅ入１ａＡｌａＰｒｏＰｈ
ｅｐＮＡ解離定数は、Ｎ、Ｍ、Ｇｒｅｅｎ及びＥ、Ｗｏ
ｒ ｋ 。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ５４，３４
９−３５２Ｎの公知の方法により測定される。
９−３５２Ｎの公知の方法により測定される。
この発明の短縮されたニグリンは、驚くべきことに阻害
効果が十分に維持されている変形された生成物である。
効果が十分に維持されている変形された生成物である。
この発明のプロテアーゼ阻害剤は多くの利点により区別
される。これらはニグリンに比べて短いペプチド鎖を有
するために、より容易に合成することができ、そしてさ
らにアレルゲン活性が低く、−？−１，てより自好な吸
収能を有する。
される。これらはニグリンに比べて短いペプチド鎖を有
するために、より容易に合成することができ、そしてさ
らにアレルゲン活性が低く、−？−１，てより自好な吸
収能を有する。
この発明の化合物は、例えば、ニグリンＢ又けＣの酵素
的分解によｐｌあるいは化学合成にょシ得られる。
的分解によｐｌあるいは化学合成にょシ得られる。
ニグリンＢ又はＣのこの発明に従う酵素的分解は、ペグ
チダーゼ、例えばカルボキシにブチダーゼ、すなわちア
ミノ酸鎖をカル？キシ末端必ら切断するグロテアーゼ、
及びアミノペノチダーゼ、すなわちアミン末端からアミ
ノ酸鎖を攻撃するグロテアーゼを用いる限定された蛋白
質分解により行われる。この発明の方法にとって適当で
あり、そして担体に付着することができるものはカル？
キシペプチダーゼＡ１０イシンアミノペプチダーゼＡ１
並びにカテゾシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤである。
チダーゼ、例えばカルボキシにブチダーゼ、すなわちア
ミノ酸鎖をカル？キシ末端必ら切断するグロテアーゼ、
及びアミノペノチダーゼ、すなわちアミン末端からアミ
ノ酸鎖を攻撃するグロテアーゼを用いる限定された蛋白
質分解により行われる。この発明の方法にとって適当で
あり、そして担体に付着することができるものはカル？
キシペプチダーゼＡ１０イシンアミノペプチダーゼＡ１
並びにカテゾシンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤである。
しかしながら、カルボキシペグチダーゼｙｓ及びカテゾ
シンＣが特に適当である。カテノシンＣは、ジペグチジ
ルアミノペプチダーゼとして、蛋白質の非置換アミン末
端からジペプチドを逐次切シ離す。次ニ、ニグリンＣ１
並びにカテプシンｃを用いる分解によりて得られる変形
生成物Ｆ１及びＦ２のアミノ酸酸列（Ｎ−末端から始ま
る〕を比較することによシ、カテグシンＣの作用の態様
を示す。
シンＣが特に適当である。カテノシンＣは、ジペグチジ
ルアミノペプチダーゼとして、蛋白質の非置換アミン末
端からジペプチドを逐次切シ離す。次ニ、ニグリンＣ１
並びにカテプシンｃを用いる分解によりて得られる変形
生成物Ｆ１及びＦ２のアミノ酸酸列（Ｎ−末端から始ま
る〕を比較することによシ、カテグシンＣの作用の態様
を示す。
ニグリンＣ： Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｓｅ
ｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｉｒａ −Ｆ １ ： Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ −Ｆ ２ ： Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ − エグリ：／Ｃ＠ −Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｖａｌ ・＝Ｆ １ ： −Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｖａｌ −＝Ｆ ’２ ：
−８ｅｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｖａｔ
−限定された蛋白質分解による変形されたグロテアーゼ
阻害物質の製造のための前記の方法は、（ａ）ニグリン
Ｂ又はＣｅｐＨ４〜７の適切な緩衝液系に入れ； （ｂ） 適切な緩衝液系に溶解されたベゾチダーゼを加
え、そして所望により０．５係のラウリル硫酸ナトリウ
ムを加え： （ｃ） この混合物を２〜７２時間、１０℃〜４０℃に
てインキュベートし； （ｄ） 反応混合物をクロマトグラフィーにより精製し
；そして、 （、） 脱塩する： 仁とを含んで成る。
ｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｉｒａ −Ｆ １ ： Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ −Ｆ ２ ： Ｌｅｕ Ｌ
ｙｓ − エグリ：／Ｃ＠ −Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｖａｌ ・＝Ｆ １ ： −Ｓｅｒ Ｐｈｅ
Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｖａｌ −＝Ｆ ’２ ：
−８ｅｒ Ｐｈｅ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｖａｔ
−限定された蛋白質分解による変形されたグロテアーゼ
阻害物質の製造のための前記の方法は、（ａ）ニグリン
Ｂ又はＣｅｐＨ４〜７の適切な緩衝液系に入れ； （ｂ） 適切な緩衝液系に溶解されたベゾチダーゼを加
え、そして所望により０．５係のラウリル硫酸ナトリウ
ムを加え： （ｃ） この混合物を２〜７２時間、１０℃〜４０℃に
てインキュベートし； （ｄ） 反応混合物をクロマトグラフィーにより精製し
；そして、 （、） 脱塩する： 仁とを含んで成る。
変形された阻害物質Ｆ１の製造方法は好ましくは、
（、） ニグリンＣを１係酢酸に溶解し：（ｂ） 上記
の溶液に、４係ピリジン、水、０．５％酢酸、０．１Ｎ
ＨＣ４，０，３７５Ｍ ２−メルヵグトエｆｉ）−／ｌ
／、０．２ Ｍ ＥＤＴＡから成る緩衝液系中カテプシ
ンｃ（２（Ｎｕ／１．１４ｍ１）の溶液を加え、そして
ｐＨ全５，０に調整し； （ｃ） この混合物音３７℃にて４時間インキュベート
シ；そして、 （、ｌ） 反応混合物を、セファデックス５Ｐ−Ｃ２５
陽イオン交換体上で、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム（ｐ
）１５．０）により平衡化し、そして０．０５Ｍ酢酸ア
ンモニウム、及び０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４
Ｍ塩化ナトリウムの等容量から調製される−５．０にお
けるグラジェントにより溶出することにより精製する； ことを含んで成る。
の溶液に、４係ピリジン、水、０．５％酢酸、０．１Ｎ
ＨＣ４，０，３７５Ｍ ２−メルヵグトエｆｉ）−／ｌ
／、０．２ Ｍ ＥＤＴＡから成る緩衝液系中カテプシ
ンｃ（２（Ｎｕ／１．１４ｍ１）の溶液を加え、そして
ｐＨ全５，０に調整し； （ｃ） この混合物音３７℃にて４時間インキュベート
シ；そして、 （、ｌ） 反応混合物を、セファデックス５Ｐ−Ｃ２５
陽イオン交換体上で、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム（ｐ
）１５．０）により平衡化し、そして０．０５Ｍ酢酸ア
ンモニウム、及び０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４
Ｍ塩化ナトリウムの等容量から調製される−５．０にお
けるグラジェントにより溶出することにより精製する； ことを含んで成る。
（ａ、） ニグリンＣを１チ酢酸に溶解し；（ｂ） 上
記溶液に、４チピリ−）／、水、０．５係酢酸、０．Ｉ
Ｎ塩酸、０．３７５Ｍ２−メルカプトエタノール、 ０
．２ Ｍ ＥＤＴＡから成る緩衝液系中力テゾシンＣ（
２０Ｕ／１．１４ｍ１）の溶液を加え、そしてｐＨを５
．０に調整し； （ｃ） 混合物を３７℃にて４８時間インキュベートシ
；そして、 （ｄ） 反応混合物を、セファデックスＳ Ｐ −Ｃ２
５陽イオン交換体上で、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム（
ｐＨ５，０）により平衡化し、そして０．０５Ｍ酢酸ア
ンモニウム、及び０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４
Ｍ塩化ナトリウムの等容量から調製されるＰＩＩ５．０
におけるグラジェントＶＣより溶出することによシ、但
し、まず変形されたプロテアーゼ阻害物質Ｆｉｋ溶出し
、次に変形されたプロテアーゼ阻害物質Ｆ２を溶出する
ことにより精製する；ことを含んで成る。
記溶液に、４チピリ−）／、水、０．５係酢酸、０．Ｉ
Ｎ塩酸、０．３７５Ｍ２−メルカプトエタノール、 ０
．２ Ｍ ＥＤＴＡから成る緩衝液系中力テゾシンＣ（
２０Ｕ／１．１４ｍ１）の溶液を加え、そしてｐＨを５
．０に調整し； （ｃ） 混合物を３７℃にて４８時間インキュベートシ
；そして、 （ｄ） 反応混合物を、セファデックスＳ Ｐ −Ｃ２
５陽イオン交換体上で、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム（
ｐＨ５，０）により平衡化し、そして０．０５Ｍ酢酸ア
ンモニウム、及び０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４
Ｍ塩化ナトリウムの等容量から調製されるＰＩＩ５．０
におけるグラジェントＶＣより溶出することによシ、但
し、まず変形されたプロテアーゼ阻害物質Ｆｉｋ溶出し
、次に変形されたプロテアーゼ阻害物質Ｆ２を溶出する
ことにより精製する；ことを含んで成る。
インキュベーション時間がニグリン分子の分解えば、ニ
グリンＣをカテゾシンＣにより分解する場合、４時間の
インキュベーションの後には変形生成物Ｆ１のみが得ら
れ、２４時間後には変形生成物Ｆ１が変形生成物Ｆ２と
共に得られ、そして４８時間後には変形生成物Ｆ２が支
配的に得られる。反応経過を、ディスク電気泳動（ＰＨ
８，９；１５ｑ６ダ／’ ； Ｉ（ｘ ２ Ｍａｕｒｅ
ｒ系に相当する）Ｋヨｐ追跡することができる。得られ
たＲｆ値は次の通りである。
グリンＣをカテゾシンＣにより分解する場合、４時間の
インキュベーションの後には変形生成物Ｆ１のみが得ら
れ、２４時間後には変形生成物Ｆ１が変形生成物Ｆ２と
共に得られ、そして４８時間後には変形生成物Ｆ２が支
配的に得られる。反応経過を、ディスク電気泳動（ＰＨ
８，９；１５ｑ６ダ／’ ； Ｉ（ｘ ２ Ｍａｕｒｅ
ｒ系に相当する）Ｋヨｐ追跡することができる。得られ
たＲｆ値は次の通りである。
ニグリンＣ：０．５２
変形生成物Ｆ１：０．４２
変形生成物Ｆ２：０．３
上記のようにして得られた変形された阻害物質Ｆ１及び
Ｆ２は電気泳動的に均一である（黒２Ｍａｕｒｅｒｆル
系における非連続的グル電気泳動による確認）。
Ｆ２は電気泳動的に均一である（黒２Ｍａｕｒｅｒｆル
系における非連続的グル電気泳動による確認）。
さらに、この発明の化合物は化学的手段によシ得られる
。化学合成は、適当に保護されている場合がある対応す
るアミノ酸単位を用いて、それ自体公知の方法に従って
行うこと−ができる。特に１このイグチド合成は、存在
するアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルゼキシ基の
少なくとも１つが保護基を担持している、この発明の化
合物に対応する化合物の保護基の除去金倉む。この合成
は、変形されたグロテアーゼ阻害物質Ｆ１及びＦ２の合
成を例示する次の方式によシさらに詳細に例示される（
ｔ（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｖｏｌ、 １５／Ｉ
５ｙｎｔｈｅｓｅｖｏｒｒ Ｐｅｐｔｌｄｅｎ＋ Ｇｅ
ｏｒｇ Ｔｈｌｅｍ Ｖｅｒｌａｇ、スタットガル）、
１９７４．に従う略号を使用する）。
。化学合成は、適当に保護されている場合がある対応す
るアミノ酸単位を用いて、それ自体公知の方法に従って
行うこと−ができる。特に１このイグチド合成は、存在
するアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルゼキシ基の
少なくとも１つが保護基を担持している、この発明の化
合物に対応する化合物の保護基の除去金倉む。この合成
は、変形されたグロテアーゼ阻害物質Ｆ１及びＦ２の合
成を例示する次の方式によシさらに詳細に例示される（
ｔ（ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、 Ｖｏｌ、 １５／Ｉ
５ｙｎｔｈｅｓｅｖｏｒｒ Ｐｅｐｔｌｄｅｎ＋ Ｇｅ
ｏｒｇ Ｔｈｌｅｍ Ｖｅｒｌａｇ、スタットガル）、
１９７４．に従う略号を使用する）。
５０ ３１ ３２ ５５ ３４ ５５ ！ｉ６ ５７
３８ ３９−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ５０ ５１
５２ ５！Ｓ ５４ ５５ ５６ ５７ ５８ ５９
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ’ｒｙｒ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｔｈｒ−Ａｓｎ−ｖａｌ−Ｖａｌ上記のアミノ酸配列は
、第２表１〜７に示すようにしてまず７個の部分配列（
配列■〜■）を合成し、これらを第３表に示すように連
結して配列ｘｍ’を形成し、これを脱保護することによ
り形成する。
３８ ３９−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ５０ ５１
５２ ５！Ｓ ５４ ５５ ５６ ５７ ５８ ５９
−Ｖａｌ−Ｐｈｅ’ｒｙｒ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｔｈｒ−Ａｓｎ−ｖａｌ−Ｖａｌ上記のアミノ酸配列は
、第２表１〜７に示すようにしてまず７個の部分配列（
配列■〜■）を合成し、これらを第３表に示すように連
結して配列ｘｍ’を形成し、これを脱保護することによ
り形成する。
以下余白
Ｘ１ｌｌ＝ＢＰＯＣ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｇｌｕ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−８ｅｒ（Ｂｕｔ）
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−０ Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）
−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−０ Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ
−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ｔｙｒ
（Ｂｕｔ）−Ａｓｐ（Ｏ１３ｕｔ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（
Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ
）−０ Ｇｌｙ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（
Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＡｌＩｎ−Ｐ
ｒｏ−（ン１ｙ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｓｎ−Ｖａｌ−
Ｖａｌ−Ａｓｎ−１（ｉｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−１（ｉｓ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｕｔＸＲ／＝変形された阻害物
質Ｆ１ 以下余白 ２、変形されたプロテアーゼ阻害剤Ｆ２の合成）（−’
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ’５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−ＡｌＩｎ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｈｒ−八ｇｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌこの化合物は、
第４表に記載した合成配列ＸＩＨＬ−使用し、これと次
の第４表に記載する保護されたノナベグチドＸ■とを連
結して化合物Ｗを得、これを脱保愚することにより合成
される。
ｕｔ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−８ｅｒ（Ｂｕｔ）
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｖａｌ−０ Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）
−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−０ Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ
−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ｔｙｒ
（Ｂｕｔ）−Ａｓｐ（Ｏ１３ｕｔ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（
Ｂｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ
）−０ Ｇｌｙ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（
Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＡｌＩｎ−Ｐ
ｒｏ−（ン１ｙ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｓｎ−Ｖａｌ−
Ｖａｌ−Ａｓｎ−１（ｉｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−１（ｉｓ
−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＢｕｔＸＲ／＝変形された阻害物
質Ｆ１ 以下余白 ２、変形されたプロテアーゼ阻害剤Ｆ２の合成）（−’
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ’５ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−ＡｌＩｎ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｈｒ−八ｇｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌこの化合物は、
第４表に記載した合成配列ＸＩＨＬ−使用し、これと次
の第４表に記載する保護されたノナベグチドＸ■とを連
結して化合物Ｗを得、これを脱保愚することにより合成
される。
以下余白
この発明に従って得られる変形されたニグリンは、価値
ある薬理学的性質を有し、そしてニグリンと同様に（例
えば独国公開第２８０８３９６号を参照のこと）予防的
に、又は特に治療的に使用することができる。
ある薬理学的性質を有し、そしてニグリンと同様に（例
えば独国公開第２８０８３９６号を参照のこと）予防的
に、又は特に治療的に使用することができる。
この発明の新規化合物は、肺疾患、例えば白血球エラス
ターゼによシ生ずる肺疾患、例えば肺気腫及びＡＲＩ）
Ｓ（急性呼吸器疾患症候群）、場合によってはさらに膵
臓線維症の予防及び治療のために、さらには取面病性シ
ョックの場合に消炎剤及び抗炎症剤として使用すること
ができる。上記の疾患症状の予防又は治療のための、こ
の発明の新規なニグリン化合物の使用もまたとの発明の
対象である。
ターゼによシ生ずる肺疾患、例えば肺気腫及びＡＲＩ）
Ｓ（急性呼吸器疾患症候群）、場合によってはさらに膵
臓線維症の予防及び治療のために、さらには取面病性シ
ョックの場合に消炎剤及び抗炎症剤として使用すること
ができる。上記の疾患症状の予防又は治療のための、こ
の発明の新規なニグリン化合物の使用もまたとの発明の
対象である。
この発明の他の対象は、この発明のプロテアーゼ阻害物
質の少なくとも１つを、場合によっては常用の担体及び
アジュバントと組合わせて含んで成る医薬、並びにその
製造に関する。
質の少なくとも１つを、場合によっては常用の担体及び
アジュバントと組合わせて含んで成る医薬、並びにその
製造に関する。
この医薬は、特に上記の症状の場合に使用され、この場
合、例えば非経口的に（例えば静脈内もしくは肺内に）
、又は局所的に投与する。投与量は第一に特定の投与形
態並びに治療及び予防の目的に依存して異る。
合、例えば非経口的に（例えば静脈内もしくは肺内に）
、又は局所的に投与する。投与量は第一に特定の投与形
態並びに治療及び予防の目的に依存して異る。
投与は静脈注射により、又は例えばノクート器を用いて
吸入によシ肺内に行う。従って、非経口投与のための医
薬は単位投方形において、適用方法に依存して約１０〜
５０ｍｇのこの発明の化合物を含有する。この医薬組成
物は、活性成分のほかに、好ましくは浸透圧調整用の塩
化ナトリウム、マンニトール又はソルビトールを含有す
る。この医薬組成物は、凍結乾燥形又は溶液の形であっ
てよく、溶液は抗細菌性防腐剤、例えば０．２〜０．３
係のヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はエチルエス
テルを有利に含有することができる。
吸入によシ肺内に行う。従って、非経口投与のための医
薬は単位投方形において、適用方法に依存して約１０〜
５０ｍｇのこの発明の化合物を含有する。この医薬組成
物は、活性成分のほかに、好ましくは浸透圧調整用の塩
化ナトリウム、マンニトール又はソルビトールを含有す
る。この医薬組成物は、凍結乾燥形又は溶液の形であっ
てよく、溶液は抗細菌性防腐剤、例えば０．２〜０．３
係のヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はエチルエス
テルを有利に含有することができる。
局所投与のだめの薬剤は、水溶液、ローションもしくは
ゼリー、油性溶液もしくは懸濁液、又は脂肪含有軟膏も
しくは特に乳剤性の軟膏であってよい。水溶液の形の医
薬は、例えば、この発明の活性成分をＰ１１４〜７．５
の水性緩衝液に溶解し、そして必要によシ他の活性成分
、例えば抗炎症剤、及び／又は高分子増粘剤、例えばｓ
９１Ｊビニルピロリドン、及び／又は防腐剤を添加する
ことによシ製糸これる。活性成分の濃度は溶液１０１ｎ
Ｊ！又はゼリー１０ｇ当）約０１ｍ９〜約５ｍ９、好ま
しく ０．２５ｍ９〜１ 、 Ｑ Ｉ＋ｉｐとする。
ゼリー、油性溶液もしくは懸濁液、又は脂肪含有軟膏も
しくは特に乳剤性の軟膏であってよい。水溶液の形の医
薬は、例えば、この発明の活性成分をＰ１１４〜７．５
の水性緩衝液に溶解し、そして必要によシ他の活性成分
、例えば抗炎症剤、及び／又は高分子増粘剤、例えばｓ
９１Ｊビニルピロリドン、及び／又は防腐剤を添加する
ことによシ製糸これる。活性成分の濃度は溶液１０１ｎ
Ｊ！又はゼリー１０ｇ当）約０１ｍ９〜約５ｍ９、好ま
しく ０．２５ｍ９〜１ 、 Ｑ Ｉ＋ｉｐとする。
局所投与のための油性適用剤は、この発明の活性成分を
油に懸濁し、場合によっては湿潤剤、例えばステアリン
酸アルミニウム、及び／又はＨＬＢ値（親水性−親脂性
・々ランス）が１０以下の界面活性剤、例えば多価アル
コールの脂肪酸モノエステル、例えばグリセリンモノエ
ステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノス
テアレート又ハソルビタンモノオレエートを添加して製
造スる。脂肪含有軟膏は、例えば、場合によってはＨＬ
Ｂ値が１０以下の界面活性剤を添加して塗布可能な脂肪
基剤中にこの発明の活性成分を懸濁することにより得ら
れる。乳剤軟膏は、Ｉ（ＬＢ値が１０以下の界面活性剤
の添加のもとてこの発明の活性成分の水溶液を軟質の塗
布可能な脂肪基剤中ですシつぶすことにより得られる。
油に懸濁し、場合によっては湿潤剤、例えばステアリン
酸アルミニウム、及び／又はＨＬＢ値（親水性−親脂性
・々ランス）が１０以下の界面活性剤、例えば多価アル
コールの脂肪酸モノエステル、例えばグリセリンモノエ
ステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノス
テアレート又ハソルビタンモノオレエートを添加して製
造スる。脂肪含有軟膏は、例えば、場合によってはＨＬ
Ｂ値が１０以下の界面活性剤を添加して塗布可能な脂肪
基剤中にこの発明の活性成分を懸濁することにより得ら
れる。乳剤軟膏は、Ｉ（ＬＢ値が１０以下の界面活性剤
の添加のもとてこの発明の活性成分の水溶液を軟質の塗
布可能な脂肪基剤中ですシつぶすことにより得られる。
これらすべての適用剤はまた防腐剤を含有することがで
きる。活性成分の濃度は、基剤１０ｇ＝Ｊシ約０．１
ｍ９〜約５ｍり、好ましくは０．２５ｍ９〜１．Ｏｌす
とする。
きる。活性成分の濃度は、基剤１０ｇ＝Ｊシ約０．１
ｍ９〜約５ｍり、好ましくは０．２５ｍ９〜１．Ｏｌす
とする。
肺内投与によυ呼吸器を処置するための吸入剤は、例え
ばエーロゾル又はスプレーであシ、これらは薬理活性物
質を溶液又は懸濁液の液滴の形で散布することができる
。薬理活性物質が溶液の形で存在する製剤は、そのほか
に適当な噴射剤、さらには必要によυ追加の溶剤及び／
又は安定剤を含有することができる。噴射剤の代シに圧
縮空気を使用することができ、この場合、この圧縮空気
は適当な圧縮−圧縮解除装置により必要な場合に発生さ
せることができる。投与のためには、医療に導入されそ
して知られているバード吸入詣が特に好ましい。この装
置の場合、活性成分の溶液を装置に入れ、そしてわずか
の加圧によりｇ化し、そして患者の肺に送入する。
ばエーロゾル又はスプレーであシ、これらは薬理活性物
質を溶液又は懸濁液の液滴の形で散布することができる
。薬理活性物質が溶液の形で存在する製剤は、そのほか
に適当な噴射剤、さらには必要によυ追加の溶剤及び／
又は安定剤を含有することができる。噴射剤の代シに圧
縮空気を使用することができ、この場合、この圧縮空気
は適当な圧縮−圧縮解除装置により必要な場合に発生さ
せることができる。投与のためには、医療に導入されそ
して知られているバード吸入詣が特に好ましい。この装
置の場合、活性成分の溶液を装置に入れ、そしてわずか
の加圧によりｇ化し、そして患者の肺に送入する。
年齢、固体の状態及び疾患の種類に依存して、体重約７
０に９の温血動物（ヒト及び動物）の場合、肺内投与の
場合の投与量は１吸入当シ約１０〜３０ｍ１ｉＪ（１日
１〜２回吸入）であシ、そして静脈投与のし）合、例え
ば持続注入の場合、１日没シ約ｌＯ〜１５０ｒりである
。
０に９の温血動物（ヒト及び動物）の場合、肺内投与の
場合の投与量は１吸入当シ約１０〜３０ｍ１ｉＪ（１日
１〜２回吸入）であシ、そして静脈投与のし）合、例え
ば持続注入の場合、１日没シ約ｌＯ〜１５０ｒりである
。
免疫的方法、例えばＥＬＩＳＡにょシ測定することがで
きる医療的に有効な喀痰濃度及び血漿濃度は１０〜２０
０μＩ！／ｒｎｔである。
きる医療的に有効な喀痰濃度及び血漿濃度は１０〜２０
０μＩ！／ｒｎｔである。
次に例によりこの発明をさらに詳細に説明する。
但し、これによシこの発明の範囲を限定するものではな
い。
い。
質Ｆ１の製造
４０μｌの４チビリ・ジン、７９μ第の水、４゜Ｉｔｌ
＝ （Ｄ ０．５ Ｚ酢酸、３２ ＡＢの０．ＩＮ塩酸
、８６Ａの０．３７５Ｍ２−メルカプトエタノール、及
び２１ｔＺの０．２ Ｍ ＥＤＴＡから成るイ１順系２
（１０ｔＪにカテグシンＣの溶液（２０Ｕ／１．１４
ｍ１）を加えテインキーヘーション溶液を調製する。１
ｍｌのカテゾシンＣインキュベージフンｍａを、１５０
μｊの１チ酢酸中２．７１ｎｇ（３３７ｎモル）のニグ
リンＣの溶液に加え、そしてこの混合物をｐＨ５，ＯＫ
調整する。３７℃にて４時間インキ−ベートした後、こ
の混合物をセファデックスＳＰ −Ｃ２５陽イオン交換
体（カラム： ０．５ｃＩｒＬＸ ５０ｃｒｎ ）に適
用する。カラム中の材料をＰ［１５，Ｏの０．０５ Ｍ
酢酸アンモニウムによシ平衡化する。５時間後、カラム
を、同容ｆｌ（２５０ｍｌ）の０．０５Ｍ酢酸アンモニ
ウムと、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４Ｍ塩化ナ
トリウムとから調製されたｐＨ５，０のグラジェントに
より溶出する。流速を１．６ｍ７７時に調節する。両分
容量を０．８ ｍｌとする。脱塩するため、両分を、ア
ミコン（Ａｍｌ ｃａｎ ） ８ ＭＣミクロフィルタ
ー系において、ｔＪＭ２膜を用いて１係酢酸に対して透
析（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ）する。
＝ （Ｄ ０．５ Ｚ酢酸、３２ ＡＢの０．ＩＮ塩酸
、８６Ａの０．３７５Ｍ２−メルカプトエタノール、及
び２１ｔＺの０．２ Ｍ ＥＤＴＡから成るイ１順系２
（１０ｔＪにカテグシンＣの溶液（２０Ｕ／１．１４
ｍ１）を加えテインキーヘーション溶液を調製する。１
ｍｌのカテゾシンＣインキュベージフンｍａを、１５０
μｊの１チ酢酸中２．７１ｎｇ（３３７ｎモル）のニグ
リンＣの溶液に加え、そしてこの混合物をｐＨ５，ＯＫ
調整する。３７℃にて４時間インキ−ベートした後、こ
の混合物をセファデックスＳＰ −Ｃ２５陽イオン交換
体（カラム： ０．５ｃＩｒＬＸ ５０ｃｒｎ ）に適
用する。カラム中の材料をＰ［１５，Ｏの０．０５ Ｍ
酢酸アンモニウムによシ平衡化する。５時間後、カラム
を、同容ｆｌ（２５０ｍｌ）の０．０５Ｍ酢酸アンモニ
ウムと、０．０５Ｍ酢酸アンモニウム中０．４Ｍ塩化ナ
トリウムとから調製されたｐＨ５，０のグラジェントに
より溶出する。流速を１．６ｍ７７時に調節する。両分
容量を０．８ ｍｌとする。脱塩するため、両分を、ア
ミコン（Ａｍｌ ｃａｎ ） ８ ＭＣミクロフィルタ
ー系において、ｔＪＭ２膜を用いて１係酢酸に対して透
析（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ）する。
ディスク電気泳動（ｐｉ（８，９：１５係ダル：扁２Ｍ
ａｕｒｅｒ系に対応する）において、上記のようにして
得られた変形された阻害物質Ｆ１は０．４２ノＲｆ値、
及ヒＫｉ ＝５．５２ Ｘ １０−” モル／Ａノｙｌ
’ｉ’ＰＩＧ定数を有する。
ａｕｒｅｒ系に対応する）において、上記のようにして
得られた変形された阻害物質Ｆ１は０．４２ノＲｆ値、
及ヒＫｉ ＝５．５２ Ｘ １０−” モル／Ａノｙｌ
’ｉ’ＰＩＧ定数を有する。
アミノ酸分析のため、脱塩したアリコートを真空中窒素
のもとて２４時間及び４８時間加水分解し、そしてアミ
ノ酸分析器（Ｄｕｒｒｕｍ ａ ２ ｎモルプログラム
）において分析する。Ｎ−末端の決定をダンシル法によ
シ行う。配列の明白な帰属のために１０段階のエドマン
分解を行う。
のもとて２４時間及び４８時間加水分解し、そしてアミ
ノ酸分析器（Ｄｕｒｒｕｍ ａ ２ ｎモルプログラム
）において分析する。Ｎ−末端の決定をダンシル法によ
シ行う。配列の明白な帰属のために１０段階のエドマン
分解を行う。
変形された阻害物質Ｆ２の製造方法は上記の方法と同じ
である。但し反応溶液を３７℃にて４８時間インキュベ
ートする。反応混合物をクロマトグラフ処理する場合、
変形された阻害物質Ｆ１がまず溶出し、そして次に変形
された阻害物質Ｆ２が溶出する。
である。但し反応溶液を３７℃にて４８時間インキュベ
ートする。反応混合物をクロマトグラフ処理する場合、
変形された阻害物質Ｆ１がまず溶出し、そして次に変形
された阻害物質Ｆ２が溶出する。
ディスク電気泳動（ｐＨ８，９： １５係ダル；Ａ２Ｍ
ａｕｒｅｒ系に対応する）において、変形された阻害物
質Ｆ２は０．３のＲｆ値を有し、そしてに１ ＝５．３
７ Ｘ １０ モル／！の解離定数を有する。
ａｕｒｅｒ系に対応する）において、変形された阻害物
質Ｆ２は０．３のＲｆ値を有し、そしてに１ ＝５．３
７ Ｘ １０ モル／！の解離定数を有する。
阻害物質Ｆ１と同様にしてアミノ酸分析、Ｎ−末端決定
、及び配列の帰属のためのエドマン分解を行う。
、及び配列の帰属のためのエドマン分解を行う。
以下余白
例１又は２に従って得られた溶液を０．９４ＮａＣｔ溶
液に対して透析する。次に、同じＮａＣ１溶液によシ、
前記溶液の４度を１ｍ９／ｍｌ又は１０Ｉｎ’；ｌ ／
ｍｌに調整する。この溶液を限外流過（０，２２μｍ
の細孔を有する膜を使用）により無菌化する。
液に対して透析する。次に、同じＮａＣ１溶液によシ、
前記溶液の４度を１ｍ９／ｍｌ又は１０Ｉｎ’；ｌ ／
ｍｌに調整する。この溶液を限外流過（０，２２μｍ
の細孔を有する膜を使用）により無菌化する。
この無菌化した溶液は、静脈内投与、持続点滴注入、及
び吸入器（例えば／４−ド形吸入器）における霧化のた
めに直接使用することができる。
び吸入器（例えば／４−ド形吸入器）における霧化のた
めに直接使用することができる。
特許出願人
プラントＡ々ｊンかつにり コマげイトク１シレンヤフ
ト（外１名） 特許出願代理人 弁理士青水 朗 弁理士西舘和之 弁理士 福 本 積 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西 山 雅 也 第１頁の続き ＠発明者 ヨハネス ドツツ ドイツ連邦共うトラーセ
４ ＠発明者 ハンス フリック ドイツ連邦共うシュトラ
ーセ 頃国、８０００ ミュンヘン ７０．アーバレシュｉ国
、 ５ｏｔ１ ホーヘンブルン、ノイリンゲル５
ト（外１名） 特許出願代理人 弁理士青水 朗 弁理士西舘和之 弁理士 福 本 積 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西 山 雅 也 第１頁の続き ＠発明者 ヨハネス ドツツ ドイツ連邦共うトラーセ
４ ＠発明者 ハンス フリック ドイツ連邦共うシュトラ
ーセ 頃国、８０００ ミュンヘン ７０．アーバレシュｉ国
、 ５ｏｔ１ ホーヘンブルン、ノイリンゲル５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、変形されたニグリンＢ又はＣ（ここで、該変形は、
ニグリンＢ又はＣの一次構造の、分子のＮ−末端におけ
る２〜１０アミノ酸単位及び／又は分子のＣ−末端にお
ける２〜６アミアミ単位の短縮から成る）。 ２、前記の変形が、ニグリンＢ又はＣの一次構造の、分
子のＮ−末端における２〜６アミアミ単位及び／又は分
子のＣ−末端における２アミノ酸単位の短縮から成る特
許請求の範囲第１項記載の変形されたニグリンＢ又けＣ
０ ３、前記の変形が、ニグリンＣの一次構造の、分子のＮ
−末端における４〜６アミアミ単位及び／又は分子のＣ
−末端における２アミノ酸単位の短縮からなる特許請求
の範囲第１項記載の変形され４、 ニグリンＢ又はＣの
一次構造を有し、該−次構造が分子のＮ−末端にお−け
る２−１０アミノ酸単位及び／又は分子のＣ−末端にお
ける２〜、６アミノ酸単位だけ短縮されている変形さｈ
たグロテアーゼ阻害物質０ ５、前記の一次構造が分子のＮ−末端における２〜６ア
ミノ酸及び／又は分子のＣ−末端における２アミノ酸単
位だけ短縮されている特許請求の範囲第４項記載の変形
されたプロテアーゼ阻害１勿質。 ６、前記の一次構造が分子のＮ−末端における４〜６ア
ミアミ単位及び／又は分子のＣ−末端における２アミノ
酸単位だけ短縮されている特許請求の範囲第４項記載の
変形されたグロテアーゼ阻害物質・ ７、次の一次構造： ）Ｉ−８ｏｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｅ−８ｅｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−＃ａｌ−Ｇｌｙ−ＬｙＩ
Ｉ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ｔ（ｉ
５−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−ｖａｌ
−’ｒｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ
−８ｅｔ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａ
ｒｇ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ（（ｉｓ
−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを有
し、そしてキモトリプシン複合体についてＫＩ＝５．５
２Ｘ１０−”モル／ｌ （基質：５ｕｃＡ１ａＡ１ａＰ
ｒｏＰｈｅｐＮＡ ）の解離定数を有する特許請求の範
囲第４項記載の変形されたプロテアーゼ阻害物質Ｆ１゜ ８、次の一次構造： ｔ（−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−８ｅｔ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｕ−Ｖａｌ−ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｖａｔ
−Ａｓｐ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ｔＩｉ ８−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ
−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−’［’ｙｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−８ｅｒ−Ｐｒｏ
’Ｖａｔ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ
−Ｈｌｓ−ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨを有し、そしてキモト
リプシン複合体についてに、＝５．３７Ｘ１０ モル／
Ｉ！（基質：５ｕｃＡ１ａＡ１ａＰｒｏＰｈｅｐＮＡ
）の解離定数を有する特許請求の範囲第４項記載の変形
されたプロテアーゼ阻害物質Ｆ２゜ ９、変形されたニグリンＢ又はＣ（ここで、該変形は、
ニグリンＢ又はＣの一次構造の、分子のＮ−末端におけ
る２〜１０アミノ酸単位及び／又は分子のＣ−末端にお
ける２〜６アミアミ単位の短縮から成る）の製造方法に
おいて、ニグリンＢ又はｃ’６限定された蛋白質分解に
より酵素的に分解し；−あるいはこの発明の化合物に対
応し、存在するアミン基、ヒドロキシル基及び／又はカ
ルボキシル基の少なくとも１つにおいて保護基含有する
化合物中に存在する保護基金除去すること全特徴とする
方法。 １０、ニグリンＢ又はＣの一次構造を有し、該−次構造
が分子のＮ−末端における２〜１０アミノ酸単位及び／
又は分子のＣ−末端における２〜６アミアミ単位だけ短
縮されている変形されたプロテアーゼ阻害物質の製造方
法において、（ａ） ニグリンＢ又はＣヲＰｌ（４〜７
の適切な緩衝液系に入れ； （ｂ） 適切な緩衝液系に溶解されたペプチダーゼを加
え、そして所望によ、９０．５％のラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え； （ｃ）この混合物を２〜７２時間、１０℃〜４０℃にて
インキュベートシ； （ｄ） 反応混合物全クロマトグラフィーによジオ”ｎ
製し；そして、 （、） 脱塩する； ことを含んで成る方法。 １１、変形されたニグリンＢ又はＣ（ここで、該変形は
、ニグリンＢ又はＣの一次構造の、分子のＮ−末端にお
ける２〜１０アミノ酸単位及び／又はＣ−末端における
２〜６アミアミ単位の短縮から成る）ヲ、医薬として適
当な担体と共に混合して又は組合わせて含んで成る医薬
。 】２．ニグリンＢ又はＣの一次構造を有し、該−次構造
が分子のＮ−末端の２〜１０アミノ酸単位及び／又は分
子のＣ−末端の２〜６アミアミ単位だけ短縮されている
変形されたプロテアーゼ阻害物質を、場合によっては常
用の担体及びアジュバントと組合わせて含んで成る医薬
。
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