JPS5995272A - ３−アリ−ル−５−ピラゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のピラゾール誘導体か哺乳類の血中尿酸
塩（尿酸）ａ度を低下させるのに有効であるという知見
に関する。

痛風は、主として成人男子を冒し、尿酸モノナトリウム
結晶が関節、廊またはその周辺に沈着することに起因す
る末梢関節の再発性急性関節炎である。患者が高尿酸血
症の場合、患者の尿酸塩血中謡度か尿酸ナトリウムの溶
解度を越える程度まで上昇するため、尿酸す）　ＩＪウ
ムかこれらの場所に沈着する。痛風性関節炎の急性発作
は抗炎症剤の使用によって治療される。コルヒチンを使
用すると、通風の次の急性発作が予防的ｌこ防止される
。

尿酸塩の血中濃度を正常域内に保持するためにはプロベ
ネシド、スルフィンピラゾンなどの尿酸原剤が使用され
得る。

痛風を治療する別法としては、ヒポキサンチンからキサ
ンチンへの変換およびキサンチンから尿酸への変換に関
与する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害するこ
と（こよって鴫乳類の体内における尿酸の生成を阻害す
る薬剤の使用がある。

かかる薬剤としてはヒポキサンチンの異性体であるアロ
プリノール（４−ヒドロキシピラゾロ〔３゜４−ｄ〕ピ
リミジン）が挙けられる。キサンチンオキシダーゼはこ
の薬剤をアロキサンチンへ変換する。ヒポキサンチンか
らキサンチンへの変換とキサンチンから尿酸への変換は
競争的であるが、このように阻害されるので、尿酸か血
中に蓄積することはない。アロプリノール治療は痛風結
節から尿酸を溶出するというもう一つの利点を有する。

その相異なる作用機作の故に、アロプリノールは７”ｏ
べ不シドやスルフィンピラゾンなどの尿酸原剤の有効性
にもコルヒチンの使用にも干渉しない。

しかしなから、全ての患者がアロプリノールに耐性を持
ち得るものではない。本発明の目的はアロプリメールの
好ましからさる副作用を示さすにその好ましい性質を備
えた薬剤を提供することである。

３−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を記載
する多数の文献か知られている（例えは、米国特許第４
，１３４，９８７号および同第４，２１４，０９０号参
照）か、これらの文献のいずれもがかる化合物か尿酸塩
血中濃度を低下するのに有効であるという可能性を開示
していない。

すなわち、本発明者らは、一般式（■）：（式中、ｋ′
は水素またはメチル； Ａｒ　はピリジル、チェニルまたは ０ ＲＩ　、Ｒ２およびに３はそれぞれ水素、Ｃ１−３ハロ
アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシを表わす
か、あるいはに１とＲ２またはに２とに３がそれぞれ一
緒になってメチレンジオキシを形成しくただし、るとき
、他の一方は水素以外であって、かつ別の一方のみかヨ
ウ素である）； 艮はヒドロキシ、０Ｍ１アミノ、ＮＨ−ａｌｋ。

Ｎ　（ａ　ｌ　ｋ　）２　、Ｏａ　ｌ　ｋまたはＮ−ａ
ｌｋｅｎ−Ｎ（ａｌｋ）２；Ｘはアミノ、ヒドロキシ、
水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキル＝ ａｌｌはＣ］　５　　ｆ　ルキル； ａｌｋｅｎは（Ｑ（２）２または（Ｃ１１２）３；さら
にＭは非毒性カチオンをそれぞれ表わす）で示される化
合物（Ｉ）か補乳類における尿酸塩血中濃度を低下する
のに有効であることを見出した。

ｋ′が水素であるとき、ピラゾールは２個の互変異性体
の組である： すなわち、３−アリールピラゾール−５−カルボン酸お
よび５−’７”リールピラゾール−３−カルボン酸とし
て存在することは、当該技術分野における専門家にとっ
て直ちに理解できることである。

構造式（ｉ）は１１−互変異性体の（Ｉｂ）式として画
かれているが、Ｉ（Ｃ）の互変異性体も本発明の範囲に
含まれることは明らかに理解される。

ｋはＯＨ１０Ｍまたは０−ａｌｋ　であり、ただしＸか
水素、臭素またはＣ１−３アルキルである場合、ｋｌは
水素以外である、一般式（Ｉ）の化合物は新規であって
、本発明の他の態様として提供される。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１種以上か６１−３ハロアルキ
ル誘導体である場合、かかる基はトリフルオロメチル基
またはペンタクロロエチル基などと同様に完全にハロゲ
ン化されたものであることが好ましい。これらの完全に
ハロゲン化されたアルキル基は部分的にハロゲン化され
たハロアルキル基よりも安定であって、大概の合成操作
中にもその構造をそのまま保持する。

本発明で有用なピラゾール類の第一に好ましいものはＡ
ｒ　か３−トリフルオロメチルフェニルであるものであ
る。第二に好ましいものはＸが水素、０ＨまたはＮ馬で
あるもの、とくにＸか水素であるものである。第三に、
遊離の酸（Ｒ−ＯＨ）またはその製剤上許容される塩類
（Ｍは無毒性カチオンである）も好ましい。第四に、部
がメチルであるものが好ましい。

一般式（Ｉ）の全ての化合物か経口投与で尿酸塩血中濃
度を低下するのに活性があり、非経口投与てはｋかＯＨ
またはＯＭであるもののみが活性である。

ここで使用されるｒＣｌ−５アルキルＪなる語はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチノペ
イソフチ）へ５ｅｃ−ブチル、１−ペンチル、２−ペン
チル、３−ペンチル、３−メチル−１−ブチル、３−メ
チル−２−ブチルなどの基を含む。ここで使用されるｒ
Ｃｌ−３アルキル」なる語は＼Ｎい、ｐＯべいｉぺ憔「
Ｃ１−５アルキル」の分派で、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルおよびイソプロピルを含む。

ｒ　Ｃ１−３ハロアルキル」は上記Ｃ１−３アルキル基
のハロゲン化誘導物であって、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロ
メチル、ブロモメチル、α、α−ジフルオロエチル、ペ
ンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−〇−プロピル、
ペンタクロロエチル、ヨードメチルなどの基を含む。

本発明の新規製法および製剤に使用される製剤上許容さ
れる塩の好ましいものは無毒性カチオン、好ましくはカ
リウムまたはナトリウムなどのアルたは亜鉛など他の無
毒性金属カチオンあるいはアンモニウム、ピペリジニウ
ムまたは２−ヒドロキシエチルアンモニウムなどの無毒
性重金属カチオンによって形成される塩である。

一般式（Ｉ）の化合物は、治療を要する尿酸塩血中濃度
の高い咄乳類に経口投与され、その際に活性成分は適当
な製剤上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合し
て錠剤またはカプセル剤などの単位投与剤型として投与
され得る。各投与単位は２〜２０　ｍｙ　／ｋｑ　（？
ｉ乳類の体重）の活性成分を非経口投与のためには、通
常薬剤は等張液中カルボン酸ナトリウムまたはカリウム
塩（Ｒ＝ＯＭ、Ｍはカリウムまたはナトリウムである）
として単位投与剤型中に混合される。かかる等張液はと
くに静注まｆこは腹腔内注射に適している。非経口筋肉
内注射には遊離酸またはその非毒性で非刺激性塩に、筋
注用に使用される通常の製剤用賦形剤の１種以」−を添
加して使用すれはよい。

しかしながら、経口投与により一般式（Ｉ）の化合物を
投与するのが好ましい。かかる目的のため、固体の遊擦
（シ酸またはその製剤上許容される塩が好んで使用され
る。さらに、酸または塩でない上記一般式の化合物、す
なわちアミド類またはエステル類は、かかる酸誘導体が
胃のｐｉ−１または種々の細胞内加水分解酵素によって
遊離酸に加水分解されるので、遊離酸の先駆物質として
使用され得る。

しかしながら、かかる加水分解工程は必すしも反応の終
了まで進行しないのは明らかであって、また一般式Ｈａ
、ＩｂまたはＩｃ　によって示されるピラゾールカルボ
ン酸のエステル類およびアミド類は遊離酸または非毒性
カチオン型塩はども重量基準で抗病風作用は活性でない
。経口投与では固体の遊離酸またはそのカチオン型塩に
でんぷんおよび／または他の製剤用賦形剤を混合したの
ち、各カプセルが上記一般式の化合物１００〜５００ｆ
ｆ＆の投与単位量を含むように、得られる混合物をはめ
込み式ゼラチンカプセルに充填する。別法として、でん
ぷん、結合剤、種々の滑沢剤などを混合したのち、各錠
剤が上記一般式の化合物ｌｏｏ〜２５０１ｒｆ／または
５００　ｍ９までの単位投与量を含むように、得られる
混合物を錠剤として打錠することができる。

かかる錠剤に、所望により半量および四分の一計を投与
できるように切れ目を入れておいてもよい。

遊離酸またはその塩として本発明の製法および製剤にと
くに性用な化合物として以下に例示を挙げると： ｌ−メチル−３−（２−チェニル）−４−アミノピラゾ
ール−５−カルボン酸・ナトリウム塩、ｌ−メチル−３
−（４−フルオロフェニル）−４−クロロピラゾール−
５−カルボン酸、１−メチル−３−（３−ヨードフェニ
ル）ピラゾール−５−カルボン酸・カルシウム塩、１−
メチル−３−（４−トリル）−４−メチルピラゾール−
５−カルボン酸・アンモニウム塩、１−メチル−３−（
３−エチルフェニル）−４＝ヒドロキシピラゾール−５
−カルボン酸・カリウム塩、 ３　（５）　−（３−ピリジル）−４−クロロピラゾー
ル−５（３）−カルボン酸・マグネシウム塩、３　（５
）　−（３−チェニル）−４−フルオロピラソール−５
（３）カルボン酸・テトラメチルアンモニウム塩、 ■−メチルー３−（３−アニシル）−４−ブロモピラゾ
ール−５−カルボン酸、 １−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−クロロピラゾール−５−カルボン酸・アルミニウム塩
、 １−メチル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−４
−アミノピラゾール−５−カルボン酸・カルシウム塩、 ３　（５）　−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピ
ラゾール−５（３）−カルボン酸・マグネシウム塩、 １−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４
−アミノピラゾール−５−カルボン酸、１−メチル−３
−（４−トリフルオロメチル−３−フルオロフェニル）
−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン酸、 ３（５）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４
−ヒドロキシピラゾール−！５　（３）−カルホン酸、 ３　（５）　−（４−エチルフェニル）−４−アミノピ
ラゾール−５（３）−カルボン酸・テトラエチルアンモ
ニウム塩、 ３（５）−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾ
ール−５（３）−カルボン酸なと。

前記のように、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として予
想外に活性であるのみならず、新規化合物でもある、上
記一般式に含まれる化合物の好ましい群はＡｒ　が３−
トリフルオロメチルフェニルであるものである。この好
ましい一群の化合物としては次の化合物が例示される： １−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピラゾール−５−カルホン酸、１−メチル−３−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−４−フルオロピラソー
ル−５−がルボン酸・ナトリウム塩、 ３（５）−（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）−４
−クロロピラソール−５（３）−カルボン酸・アンモニ
ウム塩、 １−メチル−３−（３−ｈリフルオロメチルフェニル）
−４−ヨードピラゾール−５−カルボン酸・カリウム塩
、 ３−　（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）−４−ア
ミノピラゾール−５−カルボン酸・カルシウム塩、 ３　（５）　−（３−トリフルオロメチルフェニル−４
−フルオロフェニル）−４−フルオロピラゾール−５（
３）−カルボン酸、 ３（５）−（３−トＩＪフルオロメチルフェニル）＝４
−ヒドロキシピラゾール−５（３）−カルボン酸・マグ
ネシウム塩、 １−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−４−メト
キシフェニル）−４−ヒドロキシピラゾール−５−カル
ボン酸・亜鉛塩なと。

経口投与後に胃の中または他の場所でカルボン酸に変換
される、一般式Ｉによる先駆化合物、そのエステルおよ
びアミド類としては下記のものが例示される： １−メチル−３−（３−１−リフルオロメチルフェニル
）ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル、 べ、Ｎ−ジメチル−１−メチル−３−（４−クロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシピラゾール−５−力ルホキサミ
ド、 １−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
〜４−アミノピラゾールー５−カルボン酸エチルエステ
ル、 ヘーエチルー１−メチル−３−（４−ヨードフェニル）
−４−クロロピラソール−５−カルボキサミド、 ３　（５）　−（３，５−キシリル）−４−ブロモピラ
ゾール−５（３）−カルボキサミド、 １−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
−フルオロピラゾール−５−カルボキサミド。

明白なことであるが、エステル類、アミド類または低級
アルキルアミド類の他に他のカルボン酸誘導体も経口投
与によって対応するピラゾールカルホン酸の先駆物質と
して役立ち得る；すなわち、これらのカルホン酸誘導体
は胃内の酸（ｐＨ＝２）または身体の他の部分における
酵素的加水分解によって遊離カルボン酸に変換され得る
。

当該技術の専門家にはこれもまた明白なことであるか、
ピラゾールカルボン酸、塩またはその先駆体エステルも
しくは先駆体アミドの経口投与によって、ピラゾールカ
ルボン酸の大部分は非イオン状に背中に存在する；すな
わち、ｐＨ＝２の胃の強酸である塩酸は、式 （式中、Ｋｓ　　は特定のピラゾールカルボン酸に対す
る所定の解離常数である） による弱酸であるピラゾールカルホン酸のイオン化を抑
制する。

本発明の化合物は下記反応工程のうち１種以上に従って
得られる。

Ｘは水素またはアルキル、ｋはＯＨまたは０Ｍ以外であ
る一般式（１）の化合物は、下記反応工程図１に従って
、アロイルピルビン酸性ステルまたはアミド（ＩＩ）に
ヒドラジンまたはメチルヒドラジンを縮合させて容易に
得られる。

反応工程図１ Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ１ ０　　ａ　Ｉ　ｋ　１Ｎ’Ｈ２、ＮＨａ　Ｉ　ｋ　　ま
たはＮ　（ａ　］　ｋ　）２である）。

目的物質■ｂ　およびＩＣは本発明の治療方法と処方に
おいて有用な互変異性体の平衡混合物を表わすか、目的
物質重ａ　および■ｄ　は異性体の混合物を表わし、そ
のうちＩａ　て示される一成分のみが活性のある抗痛風
剤である。異性体混合物はクロマトクラフィー、分別結
晶法またはその他の既知の異性体分離法によって容易に
その単一成分に分離される。

ｋ′がメチルである一般式（Ｉ）の化合物は、対応する
ＮＨ（Ｒ’−水素）誘導体に一般式ＣＨ３Ｌ（式中、Ｌ
はヨウ素などの遊離基である）で示される適当なメチル
化剤またはジメチル硫酸でメチル化しても得られる。反
応は好ましくは塩基の存在下０〜１１０℃の範囲の温度
で実施される。Ｎ　ｌ−１ｉｆｆｆｆ質物質変異性の故
に、アルキル化した目的物質の混合物が得られ、これか
ら所望の異性体が容易に分離される。

出発物質であるアロイルピルビン酸エステル類は、例え
ばナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下に置換基を
有してもよいアセトフェノンとシュウ酸エステルを反応
させるクライセン縮合反応によって容易に得られる。

本発明の目的のための有用な薬物、すなわち好ましい態
様として、ｋがＯＨである化合物は、ｋがＯＣ，−Ｓ　
　アルキルである上記化合物を塩基性加水分解または酸
性加水分解に付して□塩基性加水分解の方が好ましい□
好都合に得られる。

勿論、加水分解は水性溶媒中、好都合にはＯ〜１１０゛
Ｃの範囲内の温度で好都合に実施される。加水分解は好
ましくは水性Ｃ１−４アルカノールの存在下ＩＡ族金属
水酸化物、例えば水酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カ
リウムなどの塩基を使用して実施される。

Ｘがハロゲン、ｋがＯＨである化合物は、ｋか０−ａｌ
ｋ、Ｘが水素である対応するエステル誘導体に、例えば
分子状塩素または臭素（その際、Ｘは塩素または臭素と
なる）を反応させたのち、得られるハロゲン化エステル
を遊離のピラゾール−５−カルホン酸を塩基性加水分解
に付して好都合に得られる。ピラソール−５−カルホン
酸エステルのｃ−４位のヨウ素化は分子状ヨウ素、ＩＣ
１またはその他の適当なヨウ素化剤を使用して達成でき
る。

４−アミン誘導体（Ｘ＝ＮＨ□）はアロイルピルビン酸
エステル（反応工程図１におけるＩＩ　）をＮ２Ｏ３で
ニトロソ化して得られる。水素移行後の得られる誘導体
は一般式（Ｉｌｌ） Ａｒ　−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＣＯＯａｌｋ　　　　　（ｊＩＬ
）　　ＮＯＨ て示されるオキシイミノ誘導体である。オキシイミノ誘
導体とヒドラジンまたはメチルヒドラジンとの縮合によ
り、ＸがＮ０１ｋか０−ａｌｋ　　である、Ｉａ　、ｉ
ｂ　Ｊｃまたはｉｄによる化合物か得られる。

かくして得られる４−ニトロソ化合物にジチオン酸ナト
リウムまたは同種の還元剤で還元すると、直接４−アミ
ノピラゾール−５−カルボン酸エステル（異性体■ｄ　
を分離したのち）を生成し、これは容易に加水分解され
て望ましい５−カルボン酸に導かれる。

最後に、４−ヒドロキシ誘導体（Ｘ＝ＯＨ）の製造法を
下記反応工程図２に示す。

反応工程図２によると、アロイルギ酸エステル（Ｉｖ）
　＋ａＮ−メチルーＮ−アルコキシ力ルホニルメチルヒ
ドラジン（Ｖ）を反応させると、アロイルレキ酸エステ
ルのＮ−メチル−１Ｎ−アルコキンカルホニルヒドラソ
ン（■）を生成する。このヒドラジンを低級アルカノー
ル中アルコキシドで閉環させると、１−メチル−３−（
アリール）−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボン
酸アルキルエステルを生成し、これは塩基性加水分解に
よって対応するカルホン酸に容易に変換される。

別法として、使用されるヒドラジンはＮ−メチル−Ｎ−
カルホキンルメチルヒドラジンａ てあって、これを閉環すると４−ヒドロキシピラソール
−５−カルホン酸が得られる。同様にして、Ｉｂ　また
はＩＣによる化合物は上記へ一メチルヒドラジンの代り
に式 ％式％（） または式 ＮＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（Ｖｃ）で示されるヒ
ドラジンを使用して得られる。

以下に実施例を挙げて本発明の態様を示す。

実施例１ ３−トリフルオロメチルベンゾイルピルビン酸エチルエ
ステル５．８ｇ、ヒドラ’；７０．６４９およびエタノ
ール５０ｍ１からなる反応混合物を調製する。反応混合
物を約８０℃で約３０分間加熱する。

次いで水を加え、反応混合物を冷却する。３（５）−（
３−１−リフルオロメチルフェニル）ピラゾール−５（
３）−カルボン酸エチルエステルを含む固形物を分離し
、戸数する。戸数したケーキをベンゼン／ヘキサン混合
溶媒から再結晶すると、融点約８４−９６℃の結晶を得
る。

エチルエステルはさらに精製することなしに以下のよう
に加水分解する。３（５）−（３−１−ＩＪフルオロメ
チルフェニル）ピラゾール−５（３）カルボン酸エチル
エステル３．４ｇをエタノール２０耐に俗かし、これに
水酸化ナトリウム０．５ｉ７と水１００ｍ１とからなる
浴液を加える。加水分解混合物を約８０℃で約３時間加
熱したのち、冷却する。

冷却した反応混合物にＩＮ塩酸を加えて酸性とし、沈澱
する遊離酸をｐ取する。集めた遊離酸をエタノールから
再結晶すると、融点２５１〜２５４℃の３（５）−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピラン−ルー５（３）
−カルホン酸を得る。

元素分析 計算値　Ｇ、５１．５６　ｉＨ，２，７３ｉＮ、　１０
．９４実験値　Ｃ、５１，７７；ｔ−ｔ　、　２．６４
　、Ｎ、　１１．２１実施例２ 実施例１の方法に従い、４−トリフルオロメチルベンゾ
イルピルヒン酸エチル１８６ｇおよびメチルヒドラジン
３．５　ｍｌをメタノールに溶かしたのち、混合物を一
夜加熱還流する。溶媒を減圧留去したのち、残渣を塩化
メチレンに浴かす。塩化メチレン溶液をシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付す。主要な２画分を集める。最
初の溶出物は１−メチル−３−（４−１リフルオロメチ
ルフエニル）ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ルである。本物質を含む両分を合せたのち、溶媒を留去
する。残渣をヘキサンから再結晶すると、融点８１〜８
３℃の結晶を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，５４，９３；Ｈ，３，９０；Ｎ、９．８６
実験値　Ｃ，５４，６６；Ｈ，４，０２；Ｎ、９．６８
なお実施例１の方法に従い、１−メチル−３−（４−１
−ＩＪフルオロメチルフェニル）ピラゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル６．８ｇをメタノール１００　ｍ
ｌに俗かした溶液に、水酸化ナトＩＪウム１ｇと水７５
＋＋＋Ｊからなる溶液を加え、約１時間加熱する。反応
混合物を冷却したのち、ＩＮ塩酸で酸性とする。酸性溶
液に不溶の遊離酸を分法し、戸数する。ベンゼンから再
結晶すると、融点２３０〜２３２℃の結晶としてｌ−メ
チル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラソ
ール−５−カルボン酸を得る。

元素分析 計算値　ｃ　、　５３．３４　ｉＨ、３，３６；Ｎ、１
０．３７実験値　Ｃ、５３，０８、Ｈ，３，３２ｉＮ、
　１０．０８実施例３ 実施例１の方法に従い、３−１−ＩＪフルオロメチルベ
ンゾイルピルビン酸エチルエステル５．８ｇおよびメチ
ルヒドラジン０．９２９をエタノールに溶かし、約８０
°Ｃで約１時間加熱する。反応混合物を冷却したのち、
これに水を加える。含水混合物をエーテル１００ｍＪで
２回、次いでクロロホルム１０ＱｍＪで１回抽出する。

抽出故を合したのち、相間分離紙で乾燥する。ｐ液から
溶媒を留去する。

ＮＭＲによれば、残渣は両異性体１−メチル−３−（３
−１−リフルオロメチルフェニル）ピラソール−５−カ
ルボン酸エチルエステルと１−メチル−５−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
エチルエステルの約６０：４０の割合の混合物を含む。

実施例２の方法に従い、両異性体をシリカゲルによるク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出する。所
望の１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを含む
、最初の溶出液を集めたのち、それから溶媒を留去する
と、残渣２．Ｏｇを得る。先の方法に従って、さらに精
製することなしに、所望のエチルエステルを加水分解す
る。１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピラソール−５−カルボン酸エチルエステル２．０
ｇとエタノール４０Ｉｌｌｌからなる溶液に、水酸化ナ
トリウム０゜３ｇと水１２０　ｍ／とからなる溶液を加
えたのち、約２時間加熱還流する。加水分解混合物を冷
却したのち、ＩＮ塩酸で酸性とする。酸性溶液に不溶で
ある遊離酸が析出するので、これをｐ取する。

戸数したケーキをエタノールから再結晶すると、融点１
９８−１９９℃の１−メチル−３−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピラソール−５＝カルボン酸を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，５３，３４ｉ）（，３，３６−Ｎ、１０．
３７実験値　Ｃ，５３，１’７；Ｈ，３，４９ｉＮ、１
０．４５ピラゾ一ル異性体分離の別法として、下記に実
施例を示すように、分別結晶法が挙げられる。３−トリ
フルオロメチルベンゾイルピルビン酸メチルエステル５
，５ｇとメチルヒドラジン９．９２ｇを氷酢酸２Ｑｍｌ
中約３時間緩和（こ加熱（４５℃を越えない）しながら
攪拌する。反応混合物は氷水に注入したのち、白色固形
物５．５ｇを得る。ＮＭＲによると、この固形物は１−
メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステルと１−メチル−
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−
３−カルボン酸メチルエステルのほぼ３：１混合物であ
る。この混合物を加熱下にヘキサン１２５ｍ１に溶かｒ
０ヘキサン溶液をＰ４したのち、４０℃に冷却する。上
澄を傾斜して除いたのち、残った褐色油状物を一１０℃
に冷却する。Ｎ　Ｍ　Ｒによると所望の５−カルボン酸
エステル異性体９８％を含む、白色結晶２．５ｇを得る
。

実施例４ １−メチル−３−（４−ブロモフェニル）ビラ実施例２
の方法により、４−ブロモベンゾイルピルビン酸メチル
１５．１９とメチルヒドラジン２゜９ｍｌをメタノール
に溶かしたのち、−夜加熱還流する。反応混合物から揮
発性成分を留去すると、Ｎ−メチルピラゾールの両異性
体を得る。両異性体を実施例２と同様にシリカゲルによ
るクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出して
分離する。最初に浴出する成分である１−メチル−３−
（４−ブロモフェニル）ピラゾール−５−カルボン酸メ
チルエステルを含む画分を集めたのち、溶媒を留去する
。残渣をヘキサンから再結晶すると、融点１２１〜１２
３℃の結晶を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，４８，８４；Ｈ２３，７６ｉＮ、９．４９
実験値　Ｃ，４８，７５；Ｈ，３，６８；Ｎ、９．４１
実施例１の方法に従って、分離した異性体であるｌ−メ
チル−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル４．５ｇをエタノール１００ｄ
に溶かした溶液を、水酸化ナトリウム０．６ｇと水５０
ｍ／からなる水酸化ナトリウム水溶液で加水分解する。

加水分解混合物を約８０℃で約２時間加熱したのち、冷
却する。加水分解混合物をＩＮ塩酸で酸性とすると、不
溶性遊離酸を得る。これを戸数する。遊離酸をエタノー
ルから再結晶すると、融点２５５〜２５７℃（分解）　
０）　１−メチル−３−（４−７−ロモフエニル）ピラ
ゾール−５−カルボン酸３．０ｇを得る。

元素分析 計算値　Ｃ、４７，００；Ｈ、３，２３、Ｎ　、　９．
９７実験値　Ｃ，４６，７９ｉＨ，３，０３ｉＮ、９．
８３その他の１−メチル−３−（ｆｉｔ換フェニル）ピ
ラゾールカルボン酸メチルエステル類および、実施例２
−４の方法によって得られるメチルエステルをさらに加
水分解して得られる対応する遊離酸を以下に示ず： １−メチル−３−（３−クロロフェニル）ヒラゾール−
５−カルボン酸メチルエステル、油状物。

元素分析 計算値　Ｃ，５８，９９ｉＨ，４，９５ｉ１Ｎ、１０．
５８実験値　Ｃ，５９，２５逼Ｈ、４，８８逼Ｎ、１０
．７０１〜メチル−３−（３−クロロフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸、融点１６４−１６７℃（ベンゼ
ン／ヘキサン）９収！約３ｇ（ピルビン酸エステル７．
６ｇから出発して）。

元素分析 計算値　Ｃ，５５，８３ｉＨ、３，８３；へ、１．１．
８４実験値　ｃ、５６．０４ｉＦＩ、３．７３ｉＮ、１
２．０４１−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル
）ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル、融点１
２２−１２４°Ｃ（ヘキサン）。

元素分析 計算値　Ｃ，５２，７３；Ｈ，３，０６；Ｎ、９．４６
実験値　Ｃ，５２，４７；）（，３，２７；Ｎ、　９．
３０１−メチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ラゾール−５−カルボン酸、融点２５２’−２５６℃（
エタノール）。

元素分析 計算値　Ｃ，４８，７３ｉＨ，２，９７ｉＮ、１０．３
６実験値　Ｃ，４８，６５逼Ｈ，２，９４ｉＮ、　１０
．５５１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ピラ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステル、融点７６−７
８℃；収ｉ３．４！ｉＪ（ピルビン酸エステル５．９ｇ
から出発して）。

元素分析 計算値　Ｃ，６３，４０；Ｈ，５，７３；Ｎ、１１．３
８実験値　Ｃ，６３，１６、Ｈ，５，５５、Ｎ、１１．
２４１−メチル−３−（４−メトキシフェニル）ピラソ
ール−５−カルボン酸、融点１９０−１９３℃（エタノ
ール）。

元素分析 計算値　Ｃ，６２，０６ｉ）１，５．２１ｉＮ、１２．
０６実験値　Ｃ，６２，２７；Ｈ，５，２４；Ｎ、１２
．０１■−メチル−３−（４−１０ロフエニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸、融点１０３−１０５℃。

元素分析 計算値　Ｃ，５７，５０；Ｈ，４，４２；Ｎ、１１．１
７実験値　Ｃ，５７，２７；Ｈ，４，４６；Ｎ、１０．
９０１−メチル−３−（４−クロロフェニル）ピラゾー
ル−５−カルボン酸、融点２４０−２４２℃（分解）。

元素分析 計算値　Ｃ，５５，８３１ｔ−１，３，８３ｉＮ、１１
．８４実験値　Ｃ１５６，００ｉ　”　、３．７０　ｉ
べ、　１１．７６］−メｆルー３−（３−７０モフエニ
ル）ピラソール−５−カルボン酸メチルエステル、Ｍ点
９５〜９７℃。

元素分析 計算値　Ｃ，４８，８４；Ｈ，３，７６らＮ　、　９．
４９実験値　Ｃ，４８，９０ｉＨ，３，５８；Ｎ、９．
４１１−メチル−］−（］３−フロモフェニルピラゾー
ル−５−カルボン酸、融点１６６−１６９℃（エタノー
ル）；収Ｊｉ３．６ｇ（ピルビン酸エステル１１．４ｇ
から出発して）。

元素分析 計算値　Ｃ，４７，０ＯｉＨ，３，２３；Ｎ、９．９７
実験値　Ｃ，４７，１１，Ｈ，３，２５；Ｎ、１０．１
３１−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピ
ラゾール−５−カルボン酸メチルエステル、融点１３３
−１３５℃（ベンゼン／ヘキサン）。

元素分析 計算値　Ｃ，６０，８６；Ｈ，５，８４；Ｎ、１０．１
４実験値　Ｃ，６０，９７、Ｈ，５，５９ｉＮ、１０．
１６１−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
ピラゾール−５−カルボン酸、融点１８９−１９１°Ｃ
（酢酸エチル／ベンゼン／ヘキサン）。

元素分析 計算値　Ｃ，５９，５４，１ｌ−１，５，３８ｉへ、　
１０．６８実験値　Ｃ，５９，７８；Ｈ，５，２２；Ｎ
、１０．６５１−メチル−３−（Ｉｎ　−トリル）ピラ
ソール−５−カルボン酸メチルエステル、黄色油状物；
収量９．２ｇ（ピルビン酸エステル１７．０ｇから出発
して）。

元素分析 計算値　Ｃ，６７，８１、Ｈ，６，１３、Ｎ、　１２．
１７実験値　Ｃ，６７，６０、Ｈ，６，２６ｉへ、　１
１．８８１−メチル−３−（ｍ−トリル）ピラゾール−
５−カルボン酸、融点１５０−１５３℃（ベンゼン）。

元素分析 計算値　Ｃ，６６，６５ｉＦ１，５．５９ｉＮ、１２．
９６実験値　Ｃ，６６，４２；Ｈ，５，３８−Ｎ、１３
．２２実施例５ Ｌ−；Ｉ−ｆ−ルー３−（３−ブロモフェニル）ピラゾ
ール−５−カルボン酸メチル１３５ｇと塩化スルフリル
６．２ｇをベンゼンに浴かして反応混合物を調製する。

反応混合物を約３６時間加熱還流したのち、冷却し、水
に注ぐ。含水混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
抽出液を分離し、乾燥する。酢酸エチルを減圧留去する
と、残渣として反応で生成した１−メチル−３−（３−
フロモフェニル）−４−クロロビラソール−５−カルボ
ン酸メチルエステルを得る。残渣をヘキサンから再結晶
すると、融点９１〜９３℃の結晶性物質を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，４３，７３；Ｈ，３，０６ｉＮ、８．５０
実験値　Ｃ，４４，０３士Ｈ，３，０３；Ｎ、８．５５
上記メチルエステル７．６ｇを実施例１の方法により希
水酸化ナトリウムで加水分解したのち、得られる遊離酸
を前記実施例の方法により単離する。

かくして得られる１−メチル−３−（３−フロモフェニ
ル）−４−クロロピラゾール−５−カルボン酸をエタノ
ールから再結晶すると、融点２００−２０１℃の結晶性
物質を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，４１，８７；Ｈ，２，５６ｉＮ　、８．８
８実験値　Ｃ，４２，０６；Ｉ’４，２．３８；Ｎ、８
．８７実施例６ 酸の製造 １−メチル−３−（３−トＩＪフルオロメチルフェニル
）ピラゾール−５−カルボン酸５．２ｇを氷酢酸２００
　ｍｌに溶かした溶液を調製する。ガス状塩素を混合物
中番こ導入しなから、溶液を還流温度に加熱する。４時
間後に塩素の添加を中止し、反応混合物を氷上に注ぐ。

得られる含水混合物をクロロホルム１５０ｍ１で２回抽
出し、クロロホルム抽出液を分離し、合せ、乾燥する。

クロロホルムを減圧留去すると、残渣として上記反応で
得られる１−メチル−３７（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−クロロヒラゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステルを得る。残渣を酢酸エチルに溶かし、酢酸エ
チル溶液を炭酸水素ナトＩＪウム飽和水溶液で洗滌する
。次いで、酢酸エチル溶液を相間分離紙で乾燥する。溶
媒を減圧留去したのち、得られる残渣をヘキサンに溶か
し、等級６２のシリカでクロマトグラフィーに付す。ク
ロマトクラムは溶出液としてクロロホルム／ヘキサン混
合液を使用し展開する。浴出液として１００％クロロホ
ルムを使用すると、所望物質でない少量の初期溶出物を
得る。次いで、所望物質である１−メチル−３−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロピラゾール
−５−カルボン酸メチルエステルを得る。この物質を含
む溶出液を合せたのち、クロロホルムを減圧留去する。

残渣（重量１゜５ｇ）をヘキサンから再結晶すると、融
点９７−９８℃の１−メチル−３−（３−１−リフルメ
ーロメチルフェニル）−４−クロロピラゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステルを得ル。

元素分析 計算値　（？；、４４．２２．Ｈ，２，５７，Ｎ、７．
９３士Ｃ１、２０，０８ 実験値　Ｃ，４４，１７；Ｈ，２，３３；Ｎ、７．９９
　；Ｃ１、２０，３６ Ｎ〜ＩＲは与えられた構造式の化合物から期待されるも
のに一致する。

かくして得られるメチルエステルを、実施例１の方法に
従って希水酸化す）　ＩＪクラム加水分解する。加水分
解混合物を酸性としたのち、得られる遊離酸をＰ収する
。エタノール／水混合溶媒力）ら再結晶すると、融点１
８０−１８３℃の１−メチル−３−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−クロロピラゾール−５−カルボ
ン酸を得る。

収量７００〃ダ。

元素分析 計算値　Ｃ，４７，２１；Ｈ，２，６５；Ｎ、９．２０
実験値　Ｃ，４７，２２；Ｈ，２，７９；Ｎ、９．１１
上記方法に従って、同じメチルエステルを酢酸中で還流
下に臭素化する。かくして得られる１−メチル−３−（
３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ブロモピラゾ
ール−５−カルボン酸メチルエステルを、溶出溶媒とし
て塩化メチレンを使用し、シリカゲルによるクロマトグ
ラフィーに付して精製する。臭素化前のエステル８．０
９から出発して１−メチルー：３−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−クロモピラゾール−５−カルボ
ン酸メチル３．０９を得る。実施例１の方法に従い、エ
ステルを含水エタノール中水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解したのち、加水分解混合物を酸性として遊離酸を
単離する。遊離酸をエタノールから再結晶すると、融点
１８２−１８４℃の１−メチル−３−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−ブロモピラソール−５−カル
ホン酸を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，４１，２９；）１，２．３１　ｉＮ、８．
０２実験値　Ｃ、４１，３４；Ｈ、２，４５−Ｎ、８．
０８実施例７ ３−ヘンシイルー２−オキンブタン酸メチルエステル８
２ｇ１メチルヒドラジン３ｍｌおよびメタノール５０ｍ
ｅから反応混合物を調製する。反応か実質的に完了する
まで反応混合物を加熱還流したのち、冷却する。溶媒を
減圧留去する。１，４−ジメチル−３−フェニルピラソ
ール−５−カルボン酸メチルエステルと１，４−ラメナ
ル−５−フェニルピラソール−３−カルボン酸メチルエ
ステルのｙ＝合物を含む残渣を、溶出溶媒として塩化メ
チレンを使用し、シリカゲルによるクロマトクラフィー
に付す。カラムから初めに溶出する溶出液は所望の１，
４−ジメチル−３−フェニルピラゾール−５−カルボン
酸メチルエステルを含む。この化合物を含む溶出液を合
せたのち、溶媒を留去する。

実施例１の方法に従って、かくして得られる残渣を希水
酸化ナトリウム水溶液で加水分解すると、遊離酸を得る
。遊離酸をエタノールから再結晶すると、融点１６１−
１６３℃の結晶として１．４−ジメチル−３−フェニル
ピラゾール−５−カルボン酸を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，６６，６５ｉ１−１．５．５９ｉＮ、１２
．９６実験値　Ｃ，６６，８１、Ｈ，５，３９；Ｎ、　
１２．７６実施例８ 酸の製造 ３−　トＩＪフルオロメチルベンゾイルピルヒン酸メチ
ルエステル４０９をメタノール３００　ｍｌに溶かした
溶液を調製する。Ｎ２Ｏ３ガヌを溶液中に４時間通じる
（エステル全量が溶けたのち、さらに１時間をかける）
。Ｎ２Ｏ３は含水亜硝酸ナトリウムのスラリーに１２Ｎ
塩酸を滴下して発生させる。

次いで、反応混合物から溶媒を留去したのち、残渣に水
２００ｍＪを加える。含水混合物をエーテル３００　ｍ
ｌで３回抽出する。エーテル抽出液を分離し、合せたの
ち、合せた抽出液を乾燥する。エーテルを減圧留去する
と、残渣として上記反応で生成ｔル４−　（３−１−リ
フルオロメチルフェニル）−２，４−ジオキソ−３−オ
キシイミノフタン酸メチルエステルを得る。

さらに精製することなしに、この化合物をＩＮ塩酸３０
０　ｍｌに溶かす。酸性溶液を約５℃に冷却する。メチ
ルヒドラジン８罰と水５Ｑｍｌとからなる溶液を徐々に
加える。添加終了から２時間後に、反応混合物を冷酢酸
エナル３００　ｒｄで２回抽出する。抽出液は、上記反
応で生成する１−メチル−３−（３−１−ＩＪフルオロ
メチルフェニル）−４−ニトロソピラゾール−５−カル
ボン酸メチルエステルと１−メチル−５＝（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４−ニトロソピラソール−３
−カルボン酸メチルエステルの混合物を含む。酢酸エチ
ル抽出液に水６００　ｍｌを加える。過剰の固体ヒドロ
亜硫酸ナトリウムを少量ずつこれに加える。

１５０〜２００ｇのヒドロ亜硫酸ナトリウムの添加か終
了する約１時間後に、初めの緑青色はさび褐色に変る。

有機層と水層を分離したのち、水層を酢酸エチルで抽出
する。両酢酸エチル層を合せたのち、相間分離紙で乾燥
する。溶媒を減圧留去すると、上記反応で生成する１−
メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４
−アミノピラゾール−５−カルボン酸メチルエステルと
１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−４−アミノピラゾール−３−カルボン酸メチルエステ
ルノ混合物を得る。−両エステル（Ｄ　混合物をクロロ
ホルムに溶かしたのち、等級６２のシリカによるクロマ
トクラフィーに付す。溶出する最初の生成分を、溶出溶
媒として増加させる量の酢酸エチルを含むヘキサンを使
用して、シリカゲルによるクロマトグラフィーに再ひ付
す。２％および４％酢酸エチル−ヘキサンで溶出すると
、１−メチル−３−（３−１−リフルオロメチルフェニ
ル）−４−アミノピラゾール−５−カルボン酸メチルエ
ステルを得る。収量１．４１ｉ’０ニスデル１．４ｇを
実施例１の方法に従って加水分解に付したのち、加水分
解混合物を酸性として遊離酸を濾過により単離する。か
くして得られる１−メチル−３−（３−）　ＩＪフルオ
ロメチルフェニル）−４−アミノピラゾール−５−カル
ボン酸をベンゼン／ヘキサンから再結晶すると、融点約
１７２℃（分解）の結晶を得る。収量０７ｇ。

元素分析 計算値　Ｃ，５０，５３；Ｈ，３，５３；Ｎ、１４７３
実験値　Ｃ，５０，３０与Ｈ，３，７１；Ｎ、１４．４
７実施例９ ＴｅＬｒａｈｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　１５ｇ
１　（１ｇ７１　）の方法に従い、ナトリウム０．９２
ｇをエタノール４Ｑｍ（４に溶かす。メチルヘンゾイル
ホル〆一トのへ一メチルーへ一カルボメトキシメチルヒ
ドラゾンＱ、　２　ＡＩとエタノール４Ｑｍｌとの溶液
を加えたのち、得られる混合物を約２時間加熱還流する
。次いで、エタノールを減圧留去する。水を加えたのち
、反応混合物を希硫酸で中和する。酸性溶液をエーテル
て抽出しｆこのち、エーテル抽出液を乾燥する。エーテ
ルを減圧留去する。上記反応で得られる１−メチル−３
−フェニル−４−ヒドロキシピラソール−５−カルボン
酸メチルエステルを含む、得られる灰色固形残渣をヘキ
サノから再結晶すると融点８８−９０℃の結晶を得る。

元素分析 計算値　ｃ；　、　６３．４０　ｉＨ、５，７３ｉＮ　
、　１１．３８実験値　Ｃ，６３，５７；Ｈ，５，７２
；Ｎ、１１．５２ＮＭＲは所定の構造式に一致する。

上記エステル１．２ｇを、水酸化ナトリウム１ｇと５０
％含水エタノール３０ｍ／とからなる混合物で処理する
。加水分解混合物を約８０℃で１時間加熱したのち、冷
却する。次いで、冷却した反応混合物を希硫酸で酸性と
したのち、１−メチル−３−フェニル−４−ヒドロキシ
ピラソール−５−カルボン酸を含む得られる固形物をｐ
取する。固形物は１′＠点１８０−１８２℃（分解）を
示す。ベンゼン／ヘキサン混合溶媒から再結晶すると、
融点１８３−１８６℃の結晶性物質を得る。

元素分析 計算値　Ｃ，６５，３４；Ｈ，４，９８；Ｎ、１３．８
５実験値　Ｃ，６５，５５；Ｈ，５，００；Ｎ、１４．
１１上記の方法に従い、３−トＩＪフルオロメチルベン
ゾイルホルメートメチルエステルのヘーメチルーＮ−カ
ルボメトキシメチルヒドラゾンをナトリウムエトキシド
の存在下に閉環すると、融点１０１−１０３℃の１−メ
チル−３−（３−１−リフルオロメチルフェニル）−４
−ヒドロキンピラゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ルを得る。（出発原料に対して、収率７７％）。

元素分析 計算値　Ｃ，５３，５１；Ｈ，４，１７；Ｎ、８．９１
実験値　Ｃ，５３，３９ｉＨ，３，９８；へ、　８．８
３なお上記方法に従い、上記エステルを含水エタノール
中水酸化ナトリウムで加水分解すると、融点１９２−１
９４℃の１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−ヒドロキシピラゾール−５〜カルホン酸
を得る。所期構造式はＮＭＲで確認される。

実施例１０ 酸の製造 ナトリウム０．７ｇをエタノール５０＋ｌｌｌに溶かす
。

３−　トＩＪフルオロベンゾイルホルメートメチルエス
テルのＮ−カルボエトキシメチルヒドラゾン０゜２Ｍと
エタノール４０ｍ１とからなる溶液を加える。

（このエタノール溶液を、添加に先立って、加熱濾過す
る）。反応混合物を約２時間還流下に攪拌したのち、エ
タノールを減圧留去する。水および６Ｎ布硫酸５　ｍｅ
を加え、反応混合物をわずかに酸性にする。上記反応で
生成する３（５）−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−４−ヒドロキシピラゾール−５（３）−カルボン酸
メチルエステルは酸性水層に不溶となって、分離する。

分離した化合物をクロロホルムで抽出したのち、クロロ
ホルム抽出液を乾燥する。減圧下にクロロホルムを留去
すると、暗色残渣を得る。これを溶出液として塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物を使用し、等級６２のシリ
カゲル（こよりクロマトクラフィーに付して精製する。

若干の初期溶出物質を溶出したのち、所望エステルを溶
出し、溶出溶媒を留去すると融点１７７−１７８℃の固
形物を得る。収量０．３ｇ。

元素分析 計算値　Ｃ，５２，０１；Ｈ，３，６９ｉＮ’、９．３
３実験値　Ｃ，５１，７７；Ｈ，３，７４；Ｎ、９．４
５エステルを実施例９の方法に従って加水分解したのち
、含水エタ／−ルから再結晶すると、融点２１５−２１
６℃（分解）の３　（５）　−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−ヒドロキシピラソール−５（３）−
カルボン酸を得る。

元素分析 計算値　ｃ、４８．５４ｉＨ，２，５９ｉＮ、１０．２
９実験値　Ｃ、４８，４４、Ｈ、２，６５；Ｎ、　１０
．２０上記方法に従い、ヘン、ジイルホルメートメチル
エステルのへ一カルボエトキシメチルヒドランンをナト
リウムエトキシドの存在下に閉環すると、３　（５）−
フェニル−４−ヒドロキシピラフ”　−ル−５（３）−
カルボン酸メチルエステルを得る。このエステルを実施
例９の方法に従って加水分解したのち、加水分解混合物
を酸性とし、対応する遊離酸を単離する。遊肯ＩＥ酸を
含水メタノールから再結晶すると、融点２１４−２４４
℃（分解）の結晶を得る。エステル３ｇからの収ｆｉｔ
　２．３９゜が（して得られる３（５）−フェニル−４
−ヒドロキシピラゾール−５（３）−カルボン酸は下記
の元素分析を示す。

元素分析 計算値　Ｃ，６３，８３；Ｈ，４，２９；Ｎ、１４．８
９実験値　Ｃ２６４，１０；ｒ−１，４，ｏｓ　；Ｎ、
　１４．９１＋ｉｉＪに述べたように、一般式（Ｉ）の
化合物およびその製剤上許容される塩およびエステル類
はキサンチンオキシダ−セ阻害剤である。尿酸は酵素キ
サンチンオキシターゼによります第一にヒポキサンチン
からキサンチンへの酸化および第二にキサンチンから尿
酸への酸化によって生成されるので、生体内のキサンチ
ンオキシターゼ阻害剤は血中尿酸濃度を明白に減少させ
る。生体外または生体内てキサンチンオキシターゼを阻
害するあらゆる化合物は潜在的抗痛風剤である。

生体外キサンテンオキシターセ試験は、ＫａＩｃｋａｒ
。

Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　１６７．４２９（１９
４７）の方法に従って実施された。キサンチンオキシタ
ーゼ活性は、堅温下にキサンチン基質から尿酸生成率に
より測定された。全量１　ｍｅ中に、培養混合物はＩ）
１４７．４のリン酸カリウム緩衝液５０ミクロモル、キ
サンチンＯＯ５ミクロモルおよび酵素製剤（米国ミズー
リ州セントルイス、シグマ・ケミカル・カンパニー製、
等級■、クロマトクラフィーで精製した乳牛サンチンオ
キンターセ）０．０１単位を含んだ。

２９２　ｎｍにおける吸光度の変化をギルフォード記録
式分光光度計で記録し、生成し、た尿酸は２９２、ｎｍ
　ニおける吸光率１２　ｍＭ　”Ｃ７／Ｉ　−’　　を
使用して計算した。これらの試験の結果を下記表１〜■
に示す。各表は鎖部に構造式を有し、その左側の欄に構
造式における特定の変異を示すか、右側の欄には、牛す
ンチンオ千シダーセ製斉りこよってキサンチンから尿酸
への酸化の５０％を阻害する、ｍｅ当りナノクラムで表
わす薬物の濃度を示す。

表ｌ ３−ＣＦ、　　　　　Ｈ７ １１−（）ＣＨ３Ｈ７２ ３ＣＩ２　　　　　Ｈ７，２ 件−ｃ、２　　　　　Ｈグθ０ ３Ｂｒ　　　　　Ｈ，ｘθ ３−ＯＣＨヨ　　　　グーＯＣＨ３乙グ３−（４４ｔ−
Ｃ／　　　　　　ダど ３−ＣＨ，？Ｈ３００ グイＦ３Ｈ／／３ グーＢ　ｒ　　　　　Ｈ／　Ｉ７ （以下余白） 表■ ＣＨ３ Ｂｒ　　　Ｃｊ？　　　２／ ＣＦ３Ｈ７ ＣＦ３０Ｈざ ＣＦ３Ｂｒ　　　２０ ＣＦ３Ｎ）ら　　　　　　と乙 ＣＦ３　　　　　　ＣＩ！　　　　　　／グ（以下余白
） 表■ ！−ＯＭｅ　　　ＯＨ／７０ グーＦ　　　ＯＨ３３θ ３−ＣＦ３Ｈ１００ ３−ＣＦ３０Ｈ／２．２ 一般式（Ｉ）の化合物は生体内試験で尿酸血漿濃度を低
下させるのに活性がある。生体内活性を測定するために
２種の相異した実験方法を使用したが、両方法は比較に
適した結果を与えた。最初の方法は分光螢光法であって
、Ｓｕｍｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃ１ｉｎＣ１１ｎｉｃａＣ
ｈｉ、Ａｃｔａ、、　７３．２３３（１９７６）の方法
の変法であった。ラットを断言により屠殺したのち、そ
の血液をヘパリン処理したカラスＰ斗により、ヘパリン
を含むバキユテイナー管に集めた。血液を４０００　ｒ
Ｐｌｎで８分間遠心分離に付したのち、１：１の割合で
水で希釈した。酢酸を最終濃度０００７モルとなるまで
加えたのち、得られる混合物をソルハール（Ｓ　ｏｒｖ
ａｌ　）　　管中で５分間沸ｊｉｑさせて、血漿蛋白を
沈澱させｆこ。胃られる血漿を２５゜０００　ｒＰＩｎ
て３０分間遠心分離すると、透明な除蛋白血漿を得た。

尿酸は以下のように検定した：透明な除蛋白血漿の部分
標本０．２　ｍｌ！に１２０λのウリカーゼ（０，０４
−５ｒｎｕ／ｍｌ　）を混合したのち、２７”Ｃで３０
分間培養した。Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸バッファー
１．Ｑｒｎｌを加えた。一連の投与量の被験化合物をラ
ットまたは太番こ餌として与えて得られる検体を上記バ
ッファー液とともに２７℃で３０分間培養した。溶液の
螢光を、３２１Ｈｍて励起し、４１２０ｍで発光するア
ミンコ・ボウマン（Ａｍｉ　ｎｃｏ　Ｂｏｗｍａｎ）分
光蛍光計を使用して石英管中で測定し７こ。６−３０ミ
クロモルの５種の尿酸標品を各試験ごとに検定すると、
各標品は線状曲線を与えた。

第２の方法はＨｌ）　Ｌ　Ｃ検出法と呼はれる。この方
法では、ラットの血漿は上記と同様にして集め、犬の血
漿はｍ」腕の撓側皮静脈からヘパリン処理しｌこ注射器
で採血した。血漿はシュア・セツプ（Ｓｕｒｅ−８ｅｐ
　）を使用して遠心分離に付して分離しｆこ。除蛋白血
漿はそれぞれまず血漿１谷量を内部標姑欣４　ｍｃｇ／
ｍｅ　１谷量で希釈したのち、５％トリクロロ酢酸２容
量を添加して調製した。標品を尿酸Ｑ　−８ｍｃｇ／／
！ｚの範囲で対照血漿に加えた。

段階投与量の被験薬物を大またはラットに餌として与え
て得られる検体を３０秒間混合したのち、エツペンドル
フ・ミクロ遠心分離器にて遠心分離に付した。上滑をカ
ラムバッファーで１：１０にて希釈したのち、尿酸を検
定した。内部標準物質としては、ラット検体では３−メ
チル尿酸、大検体では３．９−ジメチル尿酸を使用した
。検定はバイオアナリテイク・システム社（Ｂ　１ｏａ
ｎａｌ　ｙｔｉｃＳｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ、　）　ＬＣ
−４４アナライサーおよび、ＣＰ−〇炭素パスタ電気検
出器と組合せたアルテックス・モデル１１０ポンプから
なる電気化学検出システムを使用して実施した。検定用
検体をデュポン８３４自動試料採取器に挿入して、逆相
充填祠（５ｐｅｒｉｓｏｒｂ、　０．Ｉ）、　５　ｐ　
、Ｒｅｇｉｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）を充填した
実験室用スティンレス鋼カラム（４，ｌ　ｍｍ１ｄ　、
　　ｌ　／４″ｏｄ　２５　Ｃ）〃、１）に目動的に注
入した。

使用したカラムバッファーはラット用検体では０゜１Ｍ
リン酸ジナトリウム、０．０５ＩＶ４クエン酸および１
０％メタノールであり、大川検体では０．１　Ｍリン酸
ジナトリウム、１０％メタノールおよびｐＨ６，５で滴
定したクエン酸であった。内部標準物質は上記と同様の
ものを使用した。尿酸、３−メチル尿酸および３，９−
ジメチル尿酸の保持時間を決定した。次いで尿酸濃度を
コンピューター分析によってピーク面積から算出した。

次に示す表■は一群の好ましい本発明化合物（ピラゾー
ル環の３位か３−トリフルオロメチルフェニル基を有す
るもの）についてラットにおける経口のＥＤ５ｏを示す
。

表では、第１槽にピラゾール環のＣ−４における置換基
を示し、第２欄にＥＤ５ｏｎｒｇ　７ｋｇ　（血漿尿酸
濃度を半量に減少させる投与量）を示す。

上記一般式によって示される化合物は相対的に非毒性で
もある。表ＩＶの第３欄に第１欄の化合物それぞれに対
するマウスでの経口ＬＤ５ｏ＃Ｉｇ／ｋｑ（動物の半数
を死亡させる量）（標準誤差とともに）を示す。最後に
、表１■の第４欄はＬＤ５０／ＥＤ５０　の比を示す。

明らかなことであるが、ＬＤ５ｏ／ＥＤ５゜の比は全く
高く、これは咽乳類、とくにヒトの痛風を治療するのに
一般式、Ｉａ、ＩｂおよびＩＣの化合物を使用する７゛
こめの実質上の安全域を示す。

上記一般式■ａ、■ｂおよびＩｃで示される他の化合物
もまた活性の高い子サンナンオキシターゼの生体内阻害
剤である。下記の表■はラットにお第１欄は酸誘導体、
第２欄は投与量および第３（域は阻害率を示す。

表■ Ｎｕ（２３−□ Ｃ１♂ｊ３２２±３ざ　３ざ Ｈ３０３ざｊ士グｊ　／ワｊ Ｂｒ　　　／／　　３００３００２７　’ｌ！ｉ表■ ’０ＣＲ３２’ｌ　　　　　　　３Ｏ ＮＨ，２９０２３，！； 」−記一般式Ｉａ、ｊｂｊ、、；よひＩｃで示される化
合物は全て経口投与で活性であって、経口投与のために
固形製剤に製剤化するのか好ましい。例えば、一般式ｉ
ａ、■ｂま１こはＩＣによる化合物１００〜２５０ｍ９
を含む錠剤はま１こ錠剤あたりデンプン３６ｍｇ、乳糖
２５〕ｌｙ１エチルセルロース２　ｍｇ、アル牛ン酸７
〜、ステアリン酸マグネシウムＩ　Ｎｙおよびタルク２
　ｍｇを含む。カプセル剤の処方では、例えは、カプセ
ルあたり薬物１００〜２５０４ＩＱまたは５００１１ｆ
ｌのほか、例えば乳糖４８１ηとステアリン酸マグネシ
ウム２　ｙｒｇを含む。予め薬物の密度を高めておけは
、服量ことに薬物６００　ｍｆ／または８Ｑ　Ｑ　Ｉｎ
２さえカプセル中に充填して固形製剤を調製できる。非
経口投与では、単なるカルホン酸まγこはその製剤上計
容できる塩が使用され得る。酸を便用するときには、例
えば１０％水酸化ナトリウムで中和しておいて、得られ
る溶液を等価基溶液と混合すべきである。好ましくは、
塩を使用して、ｐ）ｒ望の注射社の等価基溶液に単に添
加すれはよい。

上記一般式ｉａ、ＩｂおよびＩＣの化合物は尿酸塩（ま
たは尿酸）血中濃度を正常値の範囲日に低下させるのに
有用であって、すなわち痛風や痛風性関節炎などの高尿
酸血症の、とくにその病気か主としてプリン代謝の異常
に起因するとき、その治療に重要である。

特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー代理人　弁理士岩崎光１ｉ層か−，゛名第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　４０９１０４　　　　　　　　　　　７４３１−
４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２３１１００）　　　　　　　　　　　７１３３−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０５１０４ ２３１１００　　　　　　　　　　　７１３３−４　Ｃ
３１７１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ ２３１１００　　　　　　　　　　　７１３３−４　Ｃ
３３３１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
＠発　明　者　ロパート・ピー・ガジエウスキアメリカ
合衆国インディアナ州 インディアナポリス・フレンド シップ・ドライブ１５０１番地 ０発　明　者　ロナルド・イー・ハラフラーアメリカ合
衆国インディアナ用 グリーンフィールド・ウラドラ ンド・ダブリュー・ドライブ・ ルート７４１９番地 ５６１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分として一般式（Ｉ）： （式中、ｋ′は水素またはメチル； Ａｒはピリジル、チェニルまたは Ｒ１、ＰＬ２およびＲ３はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ
   １−３ハロアルキルまたはＣｌ−３アルコキシヲ表わす
   か；あるいは　Ｒ１とに２またはＲ２とに３がそれぞれ
   一緒になってメチレンジオキシを形成しくただし、Ｒ１
   、に２および１（３のうち少なくとも一方が水素である
   とき、他の一方は水素以外であって、かつ別の一方のみ
   がヨウ素である）； Ｘはアミン、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ８−
   ３アルキル； にはヒドロキシ、ＯＭ　１Ｏ−ａｌｌ、７ミ／、ＮＨ−
   ａｌｋＳＮ（ａｌｋ）　　またはＮ　−ａ　ｌ　ｌ＜ｅ
   ｌ−ヘー（ａ　Ｉ　ｋ　）２　；ａｌｋはＣ１−５アル
   キル； ａ　Ｉ　ｋｅｎは（ＣＩ７１２）２まタハ（ＣＨ２）３
   纂さラニまりは非毒性カチオンをそれぞれ表わす）で示
   されるピラゾール誘導体および製薬上許容される担体を
   含有してなる製剤。 （２）ｋがヒドロキシ、ＯＭまたはＵ　−ａ　ｌ　ｋ　
   であって、Ｘが水素、臭素またはＣ１−３アルキルのと
   き、ｋｌは水素でない、一般式（ｉ）で示されるビラフ
   ール誘導体。 （３）Ｒがヒドロキンである、特許請求の範囲第２項に
   よる一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導体。 （４）Ｒ′がメチルである、特許請求の範囲第２または
   ３項による一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導体。 （５）Ｘが水素である、特許請求の範囲第２，３または
   ４項のいずれかによる一般式（Ｉ）で示されるビラソー
   ル誘導体。 （６ＪＡｒ　カ３−１−リフルオロメチルフェニルであ
   る、特許請求の範囲第２〜５項のいずれかによる一般式
   （Ｉ）で示されるピラゾール誘導体。 （７）１−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）ピラゾール−５−カルボン酸である、特許請求の
   範囲第２項記載のピラゾール誘導体。 （８）剤型か錠剤またはカプセル剤である特許請求の範
   囲第１項記載の製剤。 （９）　（Ａ）一般式 （式中、Ａｒ、Ｘおよびに′は特許請求の範囲第２項と
   同様であり、さらにｋが０−　ａ　Ｉ　ｋ　である）で
   示されるエステルを加水分解して、ｋがヒドロキシまた
   は−ＯＭ　である一般式（Ｉ）で示される化合物を得る
   こと； （Ｂ）一般式 で示される化合物をメチル化して、ｋ′がメチルである
   一般式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または （Ｃ）　　一般式 ％式％ て示されるγロイルピルビン酸エステルに一般式 ％式％ （式中、ｋは０−　ａｌｋ　である） て示されるヒドラジン誘導体を縮合させて、ｋが０−ａ
   ｌｋ　である一般式（Ｄで示される化合物を得ることを
   特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法。 ＱＯ特許請求の範囲第９項の方法で製造された一般式（
   Ｉ）で示されるピラゾール。