JPS5995266A - インドール誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規インドール誘導体その製法２よびβ−カル
ボリン−およびトリプトファン誘導体の製法に関する。

本発明によれば一般式■： ４ 〔式中Ｒは４位、５位、６位または７位における水素、
ハロゲン原子１ｆ周！ｆｃは２１Ｊ−１たけ任意の有機
基１個または２個を表わし、几１およびＲＦｉ同じが’
Ｆｆｃは異なってお９．かつ水素。

〇−原子数１〜３のアルキル、またはアルコキシ部およ
びアルキル部にそれぞれ〇−原子数１〜３を有するアル
コキシアルキルを表わし　Ｒ３はフェニへ　−０００ア
ルキル、−ＰＩ３（アルキル）２．−８０２アリール、
−５ｏ２アルキル、ルキル基はそれぞれ〇−原子数１〜
３を有し。

かつＡおよびＢはそれぞれそれ自体。−原子数１〜３の
アルキルを表わすかまたはＮと一緒になってピロリジノ
、ピペリジノ、モルホリノｌたけピペラジノ基を表わす
〕のインドール誘導体が得られる。

一般式■のインドール誘導体は一般式■：Ｒ１４ １ １５およ　　４ 〔式中几、Ｒ％ＲびＲは前記のものを表わす〕のβ−カ
ル、ｄｌＪン誘導体および一般式Ｖ：〔式中Ｒは前記の
ものを表わす〕のトリプトファン誘導体を製造するため
の有用な中間生成物である。

カルボリン誘導体、特に置換されたβ−カルゼリン誘導
体は最近医薬研究で旨い関心を呼んでいる、それという
のも該誘導体は中枢神経系に対して治療上有用な作用全
発揮するからである。

これらは例えば鎮痙性、不安緩解、および筋肉弛緩並び
に鎮静効果を発現する。

この種の物質群の重要性（１多数の特許出願に反映され
ている（りｌえは西ドイツ国特許出願公開第３０１５８
１６号、同第３０２３５６７号、同第３０４８３１８号
明細書および米国特許第３２０２６６７号明細寵）。

＠換されたトリプトファンは例えば催眠作用を有する化
合物である。トリプトファンは例えば注入溶液、飼料等
の添加剤として広卸に使用されている。

式■、■、■、２よびＶに２ける置換基Ｒは芳香族環の
４位、５位、６位ｌたは７位であってよく、その際置換
基Ｒｉ有する環はモノ置換ブたはジ置換されていてよい
。Ｒ１は水素、ハロゲンまたは任意の有機基であってよ
い。

ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
が挙げられる。有機基として有利に０−原子ｆｉ１〜４
のアルキル、アルニｌキシアルキルおよびアルコキシ基
、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ、シアン、アルコ
キシ力ルゼニルおよびアルキル部にそれぞれＣ−原子数
１〜４を有するジアルキルアミノ基が挙げられる。

文献に記載された、β−カルセリンおよびトリプトファ
ン誘導体の製法は、多工程を介して進行し、かつ収率が
不十分である欠点を持つ〔アブラモヴイッ（Ｒ，Ａ、　
Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ　）およびスペンサー（Ｊ、　
Ｄ、　５ｐｅｎｓｅｒ　）共著、　　’　Ａｄｖａｎｃ
ｅｓｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ
　’　、第３巻、７９頁）。

典型的なカルボリン−およびトリシトファン合成は次の
式によって説明される： ／′ ／ インドール（１）から出発してホルムアルデヒドおよび
第２アミンを用いてグラミンもしくはグラミン類縁化合
′＋／１ＩＪ（２）’に製造し、これを塩基接触下にア
セトアミドマロンエステルと反応させてトリプトファン
先駆！ＩｙＩ質（３）に変える。

すべての保護基の脱離および脱カルダギシル化後うセミ
形のトリプトファン（４）が、かつエステル化後トリシ
トファンエステル（５）が生成し、これからビシュラー
ーナピエラルスキー反応の条件下でアミノ基のアシル化
および環化後３．４−ジヒドロ−β−カルゾリン（６ａ
）が、かつビクテースペングラーによりテトラヒドロ−
β−カルゾリン（６ｂ）が生成し、これ全脱水Ｋしてカ
ルボリン（７）に変える◇ 必然的に時間および収欧損失を伴なう多数の台底工程を
別としても特にビシュラーーナビエ率でしか実施可能で
はなく、その際敏感な部分水素化中間生成物が生じ、こ
れが種々の副反応？もたらすことがある。

ジーおよびテトラヒドロカルｆリンにおける脱水累代反
応も屡々僅かな収率に終る。

この理由から、例えばデヒドロトリプトファン誘導体で
あるような不飽和インドール先駆物質で閉環反応を実施
できれば、それは方法技術皇 的に特に重要進歩と見なすことができよう、ただしその
際必要なデヒドロトリシトファン誘導口トリプトファン
誘導体におけるこの閉環反応を１．２−デヒドロカルミ
リン誘導体の代わりに芳香族カルボリン系が生じるよう
にして実施し得る場合に得られる。

芳香族力ルヂリンを与えるために円滑な閉環反応を可能
にする不飽和力）レゼリン先駆物質全開発するのが本発
明の課題である。

ところで一般式Ｉの１新規インド一ル誘導体が一方でデ
ヒドロトリプトファン誘導体としてトリットファンおよ
びトリプトファン類級化合物（１’Ｌ’＝Ｈ，几３　＝
ＯＯＯアルキル）を製造するための重要な中間生成物で
あることが判明した、それというのも新規インドール誘
導体は接触的水素化、所望により文献公知のキラルのロ
ジウム触媒で不斉水素化によって光学活性のトリシトフ
ァン先駆物質に変えることができ、これはエステルおよ
びアミジン基の加水分解によりトリプトファンもしくは
その類縁体を与えるからである。

更に一般式Ｉの新規インドール誘導体は他方で環化して
一般式■の所望のβ−カルボリンを得るだめの好適な先
駆物質であジ、その除熱負荷の際にも接触条件下での加
熱の際にも良好な収率で行なわれる。

熱負荷の場合には一般式Ｉのインドール誘導体を１５０
〜２５０℃、有利ｖｃ１８０〜２２０℃に加熱する。も
う１つの方法はインドール誘椹体を高沸点済剤、例えば
キノリンＩたはジフェニルエーテル中で還流下に加熱す
ることである。カルボリン形成はインドール誘導体をキ
ャリヤ、例えばケイ酸上に蒸発容易な症剤、例えばジク
ロルメタンを用いて施し、かつ物質金負荷されたキャリ
ヤ全豹１８０〜２１０℃に加熱する場合にも認められ、
これは有利に球管炉中で回転下においても行なうことが
できる。

β−カルボリンにするだめの接触反応とは第一にプロト
ン接触反応と理解される。この反応はインドール誘４体
を例えば有機酸１例えば蟻酸、酢酸、ゾロピオン酸■た
はトリフルオル酢酸中で、ぼたは無機環境、例えばり／
酸、ポリリン酸Ｉたはオキシ塩化リン等中で加熱するよ
うにして実施される。不活性有機溶剤、例えばトルエン
、酢酸エチル、クオキサン、クメトキシエタン、アセト
ニトリル等も希釈剤として１更用することができる。

本発明による一般式Ｉのインドール誘導体の製造は１工
程で一般式Ｉｌ： Ｈ 〔式中ｌＬは前記のものｔ表わす〕のインドールを一般
弐■： 〔式中Ａ′およびＢ′は前記のＡ：およびＢと同じもの
を表わし、かつ］１．’　、Ｒ’　、Ｒ’　身よびＡお
よびＢは前記のもの２表りす〕のアザ−ブタジェンと酸
の存在で畠度Ｏ〜５０℃で反応させることより行なわれ
る。

溶剤≧よび同時に触媒として特に液状有機酸、例えば蟻
酸、酢肩、プロピオン酸、トリフルオル酢酸等が単独で
または他の不活性溶剤、例えばジクロルメタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、６１エ
チルエステル、アセトニＩ−ＩＪルとの混合物で好適で
あるが、しかし不活性溶剤（前記のような）中の接触に
の鉱酸、例えば硫酸、塩酸、ペルクロル識等が使用でき
る。同様に好適な触媒および浴剤はリン酸、ポリリン酸
、またはオギシ塩化リンである。最適な反応温度は選択
される触媒もしくは溶剤に応じて若干異なるが、しかし
一般ＶＣθ〜１００℃で１）、）！］フルオル酢醒中で
は列えば０〜５０℃、有利に室温である。しかし条件の
選択は使用されるインドール中に尚存在する置換基によ
っても左右される。供与体置模されたインドールは一般
により迅速に反応し、したがって穏和な条件下では受容
体置換されたインドールよシも迅速に反応する。

一般式■のアザシタジエンの製造を次の列で説明する： １）３−ジメチルアミノ−２−（ジメチルアミノメチレ
ンアミノ）−アクリル酸−エチルエステル（アザジエン
１） ａ）カントレーナ−他による（’Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎ
ｎＯｈｅｍ、　’　３４４頁（１９８０年））。

ｂ）新たに蒸溜したグリシン−エチルエステル３．１ｔ
にジメチルホルムアミドジエチルアセタール１７．７ｆ
およびカリウム−１−ブチラード０．３ｆｔ−加え、か
つ先ず８０℃（浴温）で、次いで徐々に１６０℃（浴温
）に加熱し、その除土じるアルコールおよび他の易揮発
性取分を溶去する。５時間後桟分を高真空中で分別溶去
し、次いで更に１度球管で蒸溜する。収量：３．６Ｓ’
（５４％）；沸点１５０〜１６０℃７０．０５咽Ｈ？、
ガスクロマトグラフィーによる純度９７％；５ ｎｎ　　１．５５５０゜ ２）３−ジメチルアミノ−２−（ジメチルアミノメチレ
ンアミノ−クロトン酸−エチルエステル（アザジエン２
） Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−グリシン−エチルエ
ステル（カントレーナ−他による、’Ｌｉｅｂｉｇｓ　
Ａｎｎ、Ｏｈｅｍ、’　、　１９８０年、３４４頁）４
．７ｆ、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール８ｖ
およびカリウム−１−ブチラ−）０．４Ｆの混合物’ｉ
　ｌｂ）と同様にして８時間生じるアルコールの溶去下
に加熱し、引続き分別蒸溜する。

３）２−ジメチルアミノ−１−（ジメチルアミノメチレ
ンアミノ）−エテンーホスホン酸−ジエチルエステル（
アザジエン３） アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル３．７Ｆおよ
びｔ−ブトキシ−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ’　、　Ｎ’−テ
トラメチルメタンジアミンのアミナールエステル１ｓｔ
の混合物を６時間約１６０℃に加熱する。球管中で１６
０〜１６５℃および０．０３ｍｍで残分を分別蒸溜の後
タイトルの化合物４．２Ｓ’（６９％）が得られる。

４）Ｎ２−（２−ジメチルアミノ−１−フェニルビニル
＞　−Ｎ１　、　Ｎ１−ジメチルホルムアミジン（アザ
ジエン４） カントレーナ−他による’　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、
　Ｏｈｅｍ−“−１９８０年（３４４頁）。

次に実施例につき本発明を詳説する。

例１ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（３−イ
ンドリルクーアクリル酸−エチルエステル ａ）インドール２．３ｔおよびアザジエン（１）６．４
ｔｆ水冷下にトリフルオル酢酸４０ｍ７！とともに溶か
し、かつ室温で４８時間攪拌する。

引続き氷水上に注ぎ、炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で中
和し、かつ酢酸エチルで抽出する。

有機相の濃縮後残分全ケイ酸ゲル力へラムを介して酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィー処理し、最後にトル
エンから再結晶させる。融点１３８℃の生成物２ｔ（３
５％）が得られる。

ｂ）アザジエン（１）１．３ｆをジクロルメタン１０ｍ
１に溶かし、水冷下にトリフルオル酢酸４．５ｍ１．’
ｉ加える。インドール０．４７ｆの添加後０℃で２時間
、次いで室温で７２時間攪拌する。

前記のようにして後処理の後融点１３７℃（トルエン〕
の生成物６５０７ｎｙ（５７チ）が得られる。

例２ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（５−ベ
ンジルオキシ−３−インドリル）−アクリル酸−エチル
エステル ５−ベンジルオキシインドール２．２２およびアザジエ
ン（１）３．６ｆ’ｉ氷酢酸１７ｍ１．中で２４時間５
０℃に加熱する。後処理後融点１４０℃（トルエン）の
生成物２．５ｆ（６５チ）が得られる。

例３ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４−シ
アノ−３−インドリル）−アクリル酸−エチルエステル アザジエン（１）３２０■にトリフルオル酢酸２．５ｍ
Ｆｔ加−え、かつ室温で１０分攪拌する。次いで４−シ
アノ−インドール１゛４０■を添加し、かつ溶液を窒累
下に１時間８０℃に加熱する。

後処理後融点１５９℃（エタノール〕の生成物１４０ｍ
９（４５チ）が得られる。

例４ １−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−２−（３−イ
ンドリル）−エテンーホスホン酸−ジエチルエステル 製造は例１ｂと同様にしてインドールとアザジエン３か
ら行なう。

一般式Ｉの化合物を使用して一般式■のβ−カルホリン
を製造する方法を以下の操作方法によって説明する： １）β−カルホリン−３−カルデン酸−エチルエステル ａ）例１によるインドール誘導体２８Ｓｒｎｇｋ球管装
置中で約１００關Ｈｆの真空下に１時間２００〜２１０
℃に加熱する。冷却後反応生成物全トルエン／テトラヒ
ドロフラン中に酵かし、かつケイ酸ゲルで濾過し、最後
にアセトニトリルから再結晶させる。融点２３３〜２３
５℃の化合物１２０即（５０％）が得られる。

ｂ）同４ｍに前記のβ−カルホリンエステルは、インド
ール誘導体（例１）全キノリンに溶かして２００℃に６
時間７ＩＯ熱する場合に得られる。

Ｃ）インドール誘導体（例１）を少鞭のジクロルメタン
に溶７１為シ、ケイ酸ゲルに施し、かつこの物質を体管
中で１時間２００℃に加熱する際に前記のβ−カルボリ
ンエステルが同様に得られる。

ｄ）インドール誘導体（例１）をトリフルオル酢酸中で
約８０℃に加熱する場合に前記のβ−カルチリンエステ
ルが同様に得られる。

ｅ）インドール誘導体（例１）を氷酢酸中で還流加熱す
る場合に前記のβ−カルチリンエステルが同様に得られ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： 〔式中Ｒは４位、５位、６位または７位にお　　２゜け
   る水素、ハロゲン原子１個または２個、ｌたは任意の有
   機基１個または２個？表わし。 Ｒ１およびＢ、′は同じかまたは異なっており、かつ水
   素、Ｃ−原子数１〜３のアルキル、また　　３゜はアル
   コキシ部およびアルキル部にそれぞれ０−１１Ｊｊ子数
   １〜３を有する２ルコキシアルキルに表ｂＬｈａ’はフ
   ェニル、−Ｃｏｏアルキル。 −Ｐ（”）３（アルキル）２、−５ｏ２アリール、−５
   ｏ２を表わし、その際アルキル基はそれぞれ〇−原子数
   １〜３を有し、かつＡおよびＢはそれぞれそれ自体Ｃ−
   原子数１〜３のアルキルを表わすかまたはＮと一緒にな
   ってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラ
   ジノ基を表わす〕のインドール誘導体。 ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（３−イ
   ンドリル）゛−アクリル酸エチルエステルである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（５−ベ
   ンジルオキシ−３−インドリル）−アクリル酸エチルエ
   ステルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−（４
   −シアノ−３−インドリルンーアクリル酸エチルエステ
   ルである。特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．１−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−２−（３
   −インドリル）−エテンホスホン酸−ジエヂルエステル
   である。特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６一般式Ｉ： 、１ 〔式中Ｒは４位、５位、６位Ｉたけ７位における水素、
   ハロゲン原子１個または２個、またけ任意の有機基１個
   または２個を表わし。 Ｒ１およびＴＬ４は同じかまたは異なっており、かつ水
   素、〇−原子数１〜３のアルキル、ｌたはアルコキシ部
   およびアルキル部［（−れぞれＣ−原子数１〜３全有す
   るアルコキシアルキルヲ表わＬ　＊　ＲＩｄ−フェニル
   、−ＣＯＯアルキル、−ｐ　ｏ　ｓ　（アルキル）２、
   −８Ｏ２アリール、−８Ｏ２アルを表わし、その際アル
   キル基はそれぞれ〇−原子数１〜３全有し、かつＡおよ
   びＢはそれぞれそれ自体Ｃ−原子数１〜３のアルキルを
   表わすか１だはＮと一緒になってピロリジノ、ピペリジ
   ノ、モルホリノまたはピペラジノ基を表わす〕のインド
   ール誘導体を製造するための方法において、一般式■： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のインドールを一般式
   ■： Ａ’　　　Ｂ’ ＼Ｎ／ 〔式中Ａ′およびＢ′は前記のＡおよびＢと同じものを
   表わし、かつ凡１、Ｒ３、Ｒ４およびＡおよびＢは前記
   のものを表わす〕のアザ−シタジエンと酸の存在で温度
   Ｏ〜５０℃で反応させること全特徴とする、インドール
   誘導体の製法。 ２一般式■： 〔式中Ｒは４位、５位、６位または７位における水素、
   ハロゲン原子１個ｌたは２個、Ｉたけ任意の有機基１個
   または２個を表わし、ＲおよびＲ４は同じかまたは異な
   っており、かつ水素、〇−原子数１〜３のアルキル、ま
   たはアルコキシ部およびアルキル部にそれぞれ〇−原子
   数１〜３を有するアルコキシアルキルヲ表わし、かつＲ
   ３はフェニル、−０００アルキル、−Ｐ　Ｏｓ　（アル
   キル）２、−８０２アリール、を表わし、その際アルキ
   ル基はそれぞれＣ−原子数１〜３を有する〕のβ−カル
   ｙｓ　ＩＪン誘導体を製造するための方法において、一
   般式： 〔式中几、Ｒ１、ＦＬ３およびＲは前記のものを表わし
   、かりＡおよびＢはそれぞれそれ自体Ｃ−原子数１〜３
   のアルキルを表わすかまたはＮと一緒になってピロリジ
   ノ、ピペリジノ。 モルホリノ−１ｆｃはピペラジノ基を表わす〕の化合物
   を使用することを特徴とする、β−カルボリン誘導体の
   製法。 〔式中Ｒは４位、５位、６位互たは７位における水素、
   ハロゲン原子１個または２個、または任意の有機基１個
   またｌｄ２個を表わす〕のトリプトファン誘導体を製造
   するための方法において、一般式に ４ Ａ／＼Ｂ 〔式中Ｒは前記のものを表わし、ＲおよびＦＬ４は同じ
   かＩたけ異なっておジ、かつ水素、０−原子数１〜３の
   アルキル、またはアルコキシ部およびアルキル部にそれ
   ぞれＣ−原子数１〜３全有するアルコキシアルキルを表
   わし、Ｒ，５はフェニル、−ｏｏｏアルキル、−ｐｏ３
   （アルキル）２、−８０２アリール、−５ｏ２アルキル
   、ルキル基はそれぞれ〇−原子数１〜３を有し、かつＡ
   およびＢはそれぞれそれ自体〇−原子数１〜３のアルキ
   ルを表わすかＩたはＮと一緒になってピロリジノ、ピペ
   リジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を表わす〕の化
   合物を使用することを特徴とする、トリプトファン誘導
   体の製法。