JPS5989700A - 新規７α−アシルチオ−１α，２α−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する抗アルドステロン作用剤 - Google Patents
新規７α−アシルチオ−１α，２α−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する抗アルドステロン作用剤Info
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- JPS5989700A JPS5989700A JP58193590A JP19359083A JPS5989700A JP S5989700 A JPS5989700 A JP S5989700A JP 58193590 A JP58193590 A JP 58193590A JP 19359083 A JP19359083 A JP 19359083A JP S5989700 A JPS5989700 A JP S5989700A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規７α−アシルチ
オ−１α、２α−メチレン−３−オキソ−１７α−ゾレ
グネー手−エンー２１，１７−カル２ラクトンその製法
及びこれを含有する製剤に関する。
オ−１α、２α−メチレン−３−オキソ−１７α−ゾレ
グネー手−エンー２１，１７−カル２ラクトンその製法
及びこれを含有する製剤に関する。
低級飽和アシル基の定義におけるＲは、アセチル、プロ
ピオニル又はブチリル基を表わし、アセチル及びゾロぎ
オニル基が有利である。
ピオニル又はブチリル基を表わし、アセチル及びゾロぎ
オニル基が有利である。
一般式■の新規化合物は、ナトリウム−及びカリウム排
泄に対するアルドステロン又はデソキシコルチコステロ
ンの作用を高めるか又は逆転する特性を有する。従って
、本発明の化合物は、特定の型の高血圧、浮腫、１次ア
ルドステロン症及びその他のアルドステロンによる内分
泌障害治療のために好適である。更に、これらは利尿剤
として使用できる。
泄に対するアルドステロン又はデソキシコルチコステロ
ンの作用を高めるか又は逆転する特性を有する。従って
、本発明の化合物は、特定の型の高血圧、浮腫、１次ア
ルドステロン症及びその他のアルドステロンによる内分
泌障害治療のために好適である。更に、これらは利尿剤
として使用できる。
スピロノラクトンを用いる治療の際に、屡々スピロノラ
クトンの抗アンドロゲン及びゲスタゲン活性により惹起
される不所望の内分泌副作用カ現われる。従って、スピ
ロノラクトンを用いる男性患者の長時間治療の際には女
性型乳房が現われること［５ｍ１ｔｈ、 Ｗ、 Ｃ）、
のＴｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１に１６２）、８８６頁；
Ｍａｎｎ、 Ｎ、 Ｍ、の、ＴＡＭＡ （１９６３）
、 ７７８頁； Ｃ１ａｒｋ、 Ｅ、ＪＡＭＡ（１９６
５）、１５７頁： Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、 Ｄ、 Ｊ
、。
クトンの抗アンドロゲン及びゲスタゲン活性により惹起
される不所望の内分泌副作用カ現われる。従って、スピ
ロノラクトンを用いる男性患者の長時間治療の際には女
性型乳房が現われること［５ｍ１ｔｈ、 Ｗ、 Ｃ）、
のＴｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１に１６２）、８８６頁；
Ｍａｎｎ、 Ｎ、 Ｍ、の、ＴＡＭＡ （１９６３）
、 ７７８頁； Ｃ１ａｒｋ、 Ｅ、ＪＡＭＡ（１９６
５）、１５７頁： Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、 Ｄ、 Ｊ
、。
ＪＡＭＡ（１９７３）、８２頁参照〕及び交接不能症（
Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、 Ｉ）、 、Ｔ、、 、ＴＡＭ
Ａ （１’９７３ ）８２頁）が観察され、これはこ
の作用物質の抗アンドロゲン副作用に帰因している（Ｓ
ｔｅｅｌｍａｎ。
Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、 Ｉ）、 、Ｔ、、 、ＴＡＭ
Ａ （１’９７３ ）８２頁）が観察され、これはこ
の作用物質の抗アンドロゲン副作用に帰因している（Ｓ
ｔｅｅｌｍａｎ。
Ｓ、 Ｌ、等による、５ｔｅｒｏｉｄｓ （１９６３
年）４４９頁； ５ｃｈａｎｅ、 Ｈ，Ｐ、、 Ｊ、
ｏｆ Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （１９７８）、０９
１頁参照〕。
年）４４９頁； ５ｃｈａｎｅ、 Ｈ，Ｐ、、 Ｊ、
ｏｆ Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ （１９７８）、０９
１頁参照〕。
これに反して、スピロノラクトンを用いる治療時に婦人
に現われる副作用例えば無月経症及びｍＭ不順はスピノ
ラクトンのゲスタゲン性副作用に基づく。これら双方の
副作用は、動物実験でも試験管内でもアンドロゲン−も
しくはゲスタゲンーレセゾターとのレセゾター結合試験
により立証できる。
に現われる副作用例えば無月経症及びｍＭ不順はスピノ
ラクトンのゲスタゲン性副作用に基づく。これら双方の
副作用は、動物実験でも試験管内でもアンドロゲン−も
しくはゲスタゲンーレセゾターとのレセゾター結合試験
により立証できる。
本発明の課題は、抗アルドステロン作用がスピロノラク
トンより優れ、できるだけ低く、高々比較可能な内分泌
副作用を示す化合物を供給することであった。
トンより優れ、できるだけ低く、高々比較可能な内分泌
副作用を示す化合物を供給することであった。
抗アルＰステロン作用は、ホールマン（Ｈｏｌｌ−ｍａ
ｎｎ）のテストモデル（Ｇ、 Ｈｏｌｌｍａｎｎ ａｔ
、 ａｌ。
ｎｎ）のテストモデル（Ｇ、 Ｈｏｌｌｍａｎｎ ａｔ
、 ａｌ。
ＴｕｂｕｌＫｒｅ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｕｎｄ ｒｅｎａ
ｌｅ Ｅｌｉｍｉｎａｔｏｎ ｖｏｎＳｐ、１ｒｏｎｏ
ｌａｃｔｏｎ、 Ｎａｕｎｙｎ −８ｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇｓ Ａｒｃｈ。
ｌｅ Ｅｌｉｍｉｎａｔｏｎ ｖｏｎＳｐ、１ｒｏｎｏ
ｌａｃｔｏｎ、 Ｎａｕｎｙｎ −８ｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇｓ Ａｒｃｈ。
Ｐｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐｈａｒｍａｋ、 ２４７ （
１９６４）、４１９頁； Ｐ、 Ｍａｒｘ、 Ｒｅｎａ
ｌｅ Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ ｄｅｓ ｄ −Ａｌｄｏｓ
ｔｅｒｏｎｓ ａｎｄ ５ｅｉｎｅｓ Ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｅｎ ５ｐｉｒ−ｏｎｏｌａｃｔｏｎ、 Ｄｉｓ
ａ、 Ｍａｄ、 Ｆａｋ、 Ｆｕ Ｂｅｒｌｉｎ、 （
１９６６’）］で確認し、測定した。
１９６４）、４１９頁； Ｐ、 Ｍａｒｘ、 Ｒｅｎａ
ｌｅ Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ ｄｅｓ ｄ −Ａｌｄｏｓ
ｔｅｒｏｎｓ ａｎｄ ５ｅｉｎｅｓ Ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｅｎ ５ｐｉｒ−ｏｎｏｌａｃｔｏｎ、 Ｄｉｓ
ａ、 Ｍａｄ、 Ｆａｋ、 Ｆｕ Ｂｅｒｌｉｎ、 （
１９６６’）］で確認し、測定した。
このアンドロゲン−レセプター結合試験は次のように実
施する： ラツテ前立線ホモジエネートの細胞ゾル（ｃｙｔｏａｏ
Ｌ） 中に含有されるアンＰロゲンーレセプタ−（蛋
白質）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ） に、
高い親和性及び低いキャノｅシティで結合する。このレ
セプターに、試験すべき化合物の存在で Ｈ−ＤＨＴを
負荷させると、いかに強力な Ｈ−ＤＨ’ｒがレセプタ
ーにより排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び
結合親和性に依り決まる。レセプター結合したＤＨＴの
結合しないものからの分離の後に、この結合度を百分率
で測定し、この値を試験物質のモル濃度の対数に対して
プロットすることができる。対照物質を完全にレセプタ
ーにより排除するために必要である試験物質の濃度を測
定する。結合強度の尺度としての競争ファクター（ＫＦ
）は、試験物質の濃度対対照物質の濃度として定義され
、高いＫＦ−値は低い結合強度を示し、低いＫＦ−値は
高い親和性を示している。
施する： ラツテ前立線ホモジエネートの細胞ゾル（ｃｙｔｏａｏ
Ｌ） 中に含有されるアンＰロゲンーレセプタ−（蛋
白質）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ） に、
高い親和性及び低いキャノｅシティで結合する。このレ
セプターに、試験すべき化合物の存在で Ｈ−ＤＨＴを
負荷させると、いかに強力な Ｈ−ＤＨ’ｒがレセプタ
ーにより排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び
結合親和性に依り決まる。レセプター結合したＤＨＴの
結合しないものからの分離の後に、この結合度を百分率
で測定し、この値を試験物質のモル濃度の対数に対して
プロットすることができる。対照物質を完全にレセプタ
ーにより排除するために必要である試験物質の濃度を測
定する。結合強度の尺度としての競争ファクター（ＫＦ
）は、試験物質の濃度対対照物質の濃度として定義され
、高いＫＦ−値は低い結合強度を示し、低いＫＦ−値は
高い親和性を示している。
抗アンドロゲン作用は、アンｒロゲン作用を有しないが
その高い結合親和性により体特異的なアンドロゲンがレ
セプターによりまったく又は部分的に排除される化合物
において、スピロノラクトンにおいである程度観察され
ると同様に、確認される。従って、アンドロゲン−及び
ゲスタゲン−レセプター試験で高い競争ファクターが所
望される。
その高い結合親和性により体特異的なアンドロゲンがレ
セプターによりまったく又は部分的に排除される化合物
において、スピロノラクトンにおいである程度観察され
ると同様に、確認される。従って、アンドロゲン−及び
ゲスタゲン−レセプター試験で高い競争ファクターが所
望される。
ラッテ子宮ホモジエネートからの細胞ゾルの使用下に同
様にして、ゲスタゲン−レセプター結合試験を行なう〇 次表に、スピロノラクトン及び本発明の化合物例えば７
α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−ジメ
チレン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エン−２
１，１７−カルゼラクトン（Ｂ）及び７α−アセチルチ
オ−１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オ
キソ−１７α−プレタネ−キーエン−２１，１フーカル
ゼラクトン（Ｃ）の抗アルドステロンー作用強度の相対
的値（スピロノラクトンで１）及びアンドはゲンレセプ
ター試験における競争ファクター（ＫＡ）及びゲスタゲ
ンレセゾター試験における競争ファクター（ＫＧ）をま
とめる。
様にして、ゲスタゲン−レセプター結合試験を行なう〇 次表に、スピロノラクトン及び本発明の化合物例えば７
α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−ジメ
チレン−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エン−２
１，１７−カルゼラクトン（Ｂ）及び７α−アセチルチ
オ−１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オ
キソ−１７α−プレタネ−キーエン−２１，１フーカル
ゼラクトン（Ｃ）の抗アルドステロンー作用強度の相対
的値（スピロノラクトンで１）及びアンドはゲンレセプ
ター試験における競争ファクター（ＫＡ）及びゲスタゲ
ンレセゾター試験における競争ファクター（ＫＧ）をま
とめる。
この表は、本発明の化合物が、奢るしく強力な抗アルド
ステ四ン活性を有することを示しており、その内分泌性
副作用は同様に強力にはならず、この値はスピロノラク
トンの値と同様もしくはそれより低いことを示している
。
ステ四ン活性を有することを示しており、その内分泌性
副作用は同様に強力にはならず、この値はスピロノラク
トンの値と同様もしくはそれより低いことを示している
。
本発明による一般式■の化合物の製造は、特許請求の範
囲各項に記載のように公知方法で行なう。一般式■の化
合物と相応するチオ醗Ａｃｙｌ−８Ｈとの反応を、プロ
トン溶剤例えばメタノール又はエタノールの存在で、水
との混合物中で、室温〜反応混合物の沸点の温度で実施
するのが特に好適である。こうして、適当な後処理の後
に、Ｒがアシル基である一般式■の本発明の化合物が得
られる。しかしながら、チオカルダン酸の付加は、溶剤
なしで実施することもできる。
囲各項に記載のように公知方法で行なう。一般式■の化
合物と相応するチオ醗Ａｃｙｌ−８Ｈとの反応を、プロ
トン溶剤例えばメタノール又はエタノールの存在で、水
との混合物中で、室温〜反応混合物の沸点の温度で実施
するのが特に好適である。こうして、適当な後処理の後
に、Ｒがアシル基である一般式■の本発明の化合物が得
られる。しかしながら、チオカルダン酸の付加は、溶剤
なしで実施することもできる。
本発明の反応の実施に必要な一般式■の出発化金物は、
次のようにして製造される：１） １α、２α；１５
β、１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグ
ナ−生、６−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−
１７α−プレグナーキ、６−・クエン−２１、１７−カ
ル２ラクトン１２．０ｇをペンゾール５００−中に溶か
し、ジクロル・クシアノキノン１２．０９と共に還流下
に２０時間薫沸する。冷却後に、沈殿したヒドロキノン
を濾過し、濾液をエーテルで稀釈し、炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。残分をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィにより精製する。
次のようにして製造される：１） １α、２α；１５
β、１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグ
ナ−生、６−１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−
１７α−プレグナーキ、６−・クエン−２１、１７−カ
ル２ラクトン１２．０ｇをペンゾール５００−中に溶か
し、ジクロル・クシアノキノン１２．０９と共に還流下
に２０時間薫沸する。冷却後に、沈殿したヒドロキノン
を濾過し、濾液をエーテルで稀釈し、炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮させる。残分をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィにより精製する。
１５β、１６β−メチレン−５−オキソ−１７α−プレ
グナ−１，４，６−）リエンー２１゜１７−カルジラク
トン９．５ｇが得られる。
グナ−１，４，６−）リエンー２１゜１７−カルジラク
トン９．５ｇが得られる。
Ｕ’Ｖ：！２２２＝１１５００ ｐ ’２５５＝９７０
０ ｔ ’２９９＝１１８００ ジメチルスルホキシド１２０ｍＪ中のトリメチルスルホ
キソニウムヨーシト１４．３６９の溶液に、５５％水素
化ナトリウム２．６３ ｌＩを加え、室温で１時間攪拌
する。これに、ＤＭＳＯ４０−中の１５β、１０β−メ
チレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−
）リエンー２１．１７−カルシラクトン９．３ｇを滴加
し、室温で１時間後攪拌し、引続き、氷水中で沈殿させ
る。得られる沈殿を濾過し、水で後洗浄し、ＣＨ２α２
中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮
する。得られる粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィにより精製する。１α、２α；１５β、１６
β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４、
６−−、’エンー２１．１７−カルデラクトン５．５ｇ
が得られる。
０ ｔ ’２９９＝１１８００ ジメチルスルホキシド１２０ｍＪ中のトリメチルスルホ
キソニウムヨーシト１４．３６９の溶液に、５５％水素
化ナトリウム２．６３ ｌＩを加え、室温で１時間攪拌
する。これに、ＤＭＳＯ４０−中の１５β、１０β−メ
チレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−
）リエンー２１．１７−カルシラクトン９．３ｇを滴加
し、室温で１時間後攪拌し、引続き、氷水中で沈殿させ
る。得られる沈殿を濾過し、水で後洗浄し、ＣＨ２α２
中に入れ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮
する。得られる粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィにより精製する。１α、２α；１５β、１６
β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４、
６−−、’エンー２１．１７−カルデラクトン５．５ｇ
が得られる。
ＵＶ： ＃２８２＝ ２０５００、融点２０３〜２０５
℃。
℃。
２） １α１２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−
オキソ−１７α−プレグナ−４，６−１５α、１６α−
メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−レ
ニン−２１，１フーカルｄラクトン５．０ｇをジオキサ
ン５０Ｆｎｌ中、２．３−ジクロル−５、６−・クシア
ン−ｐ−ベンゾキノン５．（ｌと共にｌ Ｑ Ｏ”Ｃで
３時間攪拌する。次に反応溶液を冷却し、沈殿したヒド
ロキノンを吸引し、ジオキサンで後洗浄する。濾液を真
空中で充分に濃縮する。残分をエーテル中に入れ、炭酸
水素す一すウム及び水セ洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する
。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィの後に、１５
α、１゛６αニメチレンー３−オキソ−１７α−テレブ
ナ−１゜養、６−ト；Ｊエン−２１°、１７−カルシラ
クトン３．４６ｇが得られる。
オキソ−１７α−プレグナ−４，６−１５α、１６α−
メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−レ
ニン−２１，１フーカルｄラクトン５．０ｇをジオキサ
ン５０Ｆｎｌ中、２．３−ジクロル−５、６−・クシア
ン−ｐ−ベンゾキノン５．（ｌと共にｌ Ｑ Ｏ”Ｃで
３時間攪拌する。次に反応溶液を冷却し、沈殿したヒド
ロキノンを吸引し、ジオキサンで後洗浄する。濾液を真
空中で充分に濃縮する。残分をエーテル中に入れ、炭酸
水素す一すウム及び水セ洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する
。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィの後に、１５
α、１゛６αニメチレンー３−オキソ−１７α−テレブ
ナ−１゜養、６−ト；Ｊエン−２１°、１７−カルシラ
クトン３．４６ｇが得られる。
Ｕｖ：ｇ ＝ｌ１２５６：＆ −９１４０ｔ２９９
２２２ ２５４″″
＝１１５００ トリメチルスルホキソニウムヨーシト８．８ｇをジメチ
ルスルホキシド９９ゴ中、水素化ナトリウム（５５％油
懸濁液）１．３９１ｇと共に、この水素化物が溶解する
まで攪拌する。アル♂ン気下に、１５α、１６α−メチ
レン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−）
リエンー２１．１７−カル献ラクトン２．８ｇを加え、
室温で２時間後攪拌する。反応溶液を氷水中に攪拌導入
し、２Ｎ硫酸で弱酸性にし、生じる沈殿を濾過する。塩
化メチレン中での溶解の後に、水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発濃縮させる。残分をシリカゲルのり田マドグラフィ
にかけると、１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン
−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジニンー２
１．１７−カル？ラクトン２．１ｇが得られる。
２２２ ２５４″″
＝１１５００ トリメチルスルホキソニウムヨーシト８．８ｇをジメチ
ルスルホキシド９９ゴ中、水素化ナトリウム（５５％油
懸濁液）１．３９１ｇと共に、この水素化物が溶解する
まで攪拌する。アル♂ン気下に、１５α、１６α−メチ
レン−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４，６−）
リエンー２１．１７−カル献ラクトン２．８ｇを加え、
室温で２時間後攪拌する。反応溶液を氷水中に攪拌導入
し、２Ｎ硫酸で弱酸性にし、生じる沈殿を濾過する。塩
化メチレン中での溶解の後に、水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発濃縮させる。残分をシリカゲルのり田マドグラフィ
にかけると、１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン
−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジニンー２
１．１７−カル？ラクトン２．１ｇが得られる。
ｔＪＶ： ｇ ＝ １９５００
８１
本発明による化合物は、公知のガレヌス製剤法で、経口
又は非経腸適用のための適用剤にすることかできる。こ
れらは、市販のスピロノラクトンと同様な方法で配置、
適用することができる。
又は非経腸適用のための適用剤にすることかできる。こ
れらは、市販のスピロノラクトンと同様な方法で配置、
適用することができる。
ヒトでの使用のために、１日２０〜５００Ｉｎ９の投与
量になる。
量になる。
例 １
メタノール１５ｄ中の１α、２α；１５β。
１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−
養、６−ジニンー２１．１７−カルデラクトン４．７ｇ
の溶液に、６０℃で、チオ酢酸２ｄを滴加し、この温度
で５時間攪拌する。冷却後に、クロロホルムで稀釈し、
炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物を
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する
。７α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−
ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン
−２１，１７−カルはラクトン２．８４９が得られる。
養、６−ジニンー２１．１７−カルデラクトン４．７ｇ
の溶液に、６０℃で、チオ酢酸２ｄを滴加し、この温度
で５時間攪拌する。冷却後に、クロロホルムで稀釈し、
炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られる粗生成物を
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製する
。７α−アセチルチオ−１α、２α；１５β、１６β−
ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン
−２１，１７−カルはラクトン２．８４９が得られる。
ＵＶ： ｇ ２，５＝ １６６００、融点２５７〜２５
９℃。
９℃。
例 ２
１α、２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オキソ
−１７α−プレグナ−４，６−シエンー２１．１７−カ
ルぜラクトン１．０ｇをメタノール２０ｍＪ中、水４プ
及びチオ酢酸１．５ｄと共に、室温で１６時間攪拌する
。反応溶液を次いでエーテルで稀釈し、炭酸水素す）
ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させ
る。
−１７α−プレグナ−４，６−シエンー２１．１７−カ
ルぜラクトン１．０ｇをメタノール２０ｍＪ中、水４プ
及びチオ酢酸１．５ｄと共に、室温で１６時間攪拌する
。反応溶液を次いでエーテルで稀釈し、炭酸水素す）
ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮させ
る。
残分をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、ジイソ
ゾ０ぎルエーテルで擦した後に、融点２４６℃（分解）
の７α−アセチルチオ−１α。
ゾ０ぎルエーテルで擦した後に、融点２４６℃（分解）
の７α−アセチルチオ−１α。
２α；１５α、１６α−ジメチレン−３−オキソ−１７
α−ゾレグネー４−エン−２１、１７−カルプラクトン
４６０１ｎ９が得られる。
α−ゾレグネー４−エン−２１、１７−カルプラクトン
４６０１ｎ９が得られる。
ＵＶ： ｔ ２，４＝ １５６００
第１頁の続き
０発 明 者 ルドルフ・ヴイーヒエルトドイッ連邦共
和国ベルリン３９ペ ッオヴアー・シュトラーセ８ア ０発 明 者 ヴオルフガング・ローゼルトドイッ連邦
共和国ベルリン３０ラ ンズフーター・シュトラーセ２２
和国ベルリン３９ペ ッオヴアー・シュトラーセ８ア ０発 明 者 ヴオルフガング・ローゼルトドイッ連邦
共和国ベルリン３０ラ ンズフーター・シュトラーセ２２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： は炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表わす〕の７
α−アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オキソ−
１７α−ゾレグネー４−エン−２１，１７−カルブラク
トン。 ２．７α−アセチルチオ−１α、２α：１５β、１６β
−ジ−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネー４−
エンー２１．１７−カルはラクトンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３．７α−アセチルチオ−１α、２α：１５α、１６α
−ジ−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネー養−
エンー２１．１７−カルデラクトンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ヰ、一般式Ｉ： し、Ｒは炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表わす
〕の７α−アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オ
キソ−１７α−プレタネ−４−エン−２１，１７−カル
ゼラクトンを極性するために、公知方法で、一般式■：
わす〕の化合物に、一般式■： Ｒ’−８−Ｈ（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ′は炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表
わす〕のチオカルゼン酸を、室温〜沸点の温度で極性の
プロトン溶剤中で、付加することを特徴とする、７α−
アシルチオ−１α１２α−メチレン−３−オキソ−１７
α−プレグホー４−エン−２１，１７−カルゼラクトン
の製法。 ５、一般式■： 表わし、Ｒは炭素原子数２〜４の低級飽和アシル基を表
わす〕の７α−アシルチオ−１α、２α−メチレン−３
−オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１，１７−
カルゼラクトンを含有する抗アルドステロン作用剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3240510.3 | 1982-10-29 | ||
| DE19823240510 DE3240510A1 (de) | 1982-10-29 | 1982-10-29 | Neue 7(alpha)-acylthio-1(alpha),2(alpha)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989700A true JPS5989700A (ja) | 1984-05-23 |
| JPH0436160B2 JPH0436160B2 (ja) | 1992-06-15 |
Family
ID=6177150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193590A Granted JPS5989700A (ja) | 1982-10-29 | 1983-10-18 | 新規７α−アシルチオ−１α，２α−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製法及びこれを含有する抗アルドステロン作用剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4511565A (ja) |
| EP (1) | EP0108033B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5989700A (ja) |
| AT (1) | ATE31192T1 (ja) |
| AU (1) | AU556675B2 (ja) |
| CA (1) | CA1203233A (ja) |
| DE (2) | DE3240510A1 (ja) |
| DK (1) | DK496283A (ja) |
| ES (1) | ES8405813A1 (ja) |
| IE (1) | IE56178B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3427090A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3506100A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-08-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).7(alpha)-dithiosubstituierte spirolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US20130123523A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Klaus Nickisch | Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel |
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|---|---|---|---|---|
| US3013012A (en) * | 1960-12-22 | 1961-12-12 | Searle & Co | Alkanoylthio-17alpha-carboxyethyl-17beta-hydroxyandrosten-3-one lactones |
| US3753979A (en) * | 1971-12-06 | 1973-08-21 | Merck & Co Inc | Substituted 1,2alpha-methylene-6,7alpha-halomethylene-20-spirox-4-en-3-ones or 3-ols and acyl esters thereof |
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
-
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-
1983
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- 1983-10-14 AT AT83730098T patent/ATE31192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-14 DE DE8383730098T patent/DE3374784D1/de not_active Expired
- 1983-10-18 JP JP58193590A patent/JPS5989700A/ja active Granted
- 1983-10-28 US US06/546,352 patent/US4511565A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-28 IE IE2531/83A patent/IE56178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 AU AU20697/83A patent/AU556675B2/en not_active Ceased
- 1983-10-28 ES ES526898A patent/ES8405813A1/es not_active Expired
- 1983-10-28 CA CA000440008A patent/CA1203233A/en not_active Expired
- 1983-10-28 DK DK496283A patent/DK496283A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4511565A (en) | 1985-04-16 |
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| EP0108033B1 (de) | 1987-12-02 |
| IE832531L (en) | 1984-04-29 |
| DK496283D0 (da) | 1983-10-28 |
| JPH0436160B2 (ja) | 1992-06-15 |
| DE3374784D1 (en) | 1988-01-14 |
| ATE31192T1 (de) | 1987-12-15 |
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| ES526898A0 (es) | 1984-07-01 |
| EP0108033A1 (de) | 1984-05-09 |
| ES8405813A1 (es) | 1984-07-01 |
| CA1203233A (en) | 1986-04-15 |
| DE3240510A1 (de) | 1984-05-03 |
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| AU2069783A (en) | 1984-05-03 |
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