JPS5973562A - 新規ｎ↓−ニトロソ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍活性を有する新油アミノスルホニルア
ルキルニトロン尿素、およびそれらの製造に関する。本
発明はまた、該化合物を含有する医薬組成物およびそれ
による治療法に関する。

発明の背景 ％定１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素、た
とえば、カルムスチン（ｃａｒｍｕｅｔｉｎθ）（ＢＯ
ＮＵ　：　１．　２−ビス−（２−クロロエチル）−ニ
トロソ尿素）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎθ）（Ｏ
ＯＮ［Ｔ　；　１−　（２−クロロエチル）−６−シク
ロヘキジルー１−ニトロソ尿素）およびセムスチ７　（
ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ　（メチル−ＣＯＮＵ　；　１−　
（２−クロロエチル）−３−（４−メチルーシクロヘキ
シル）−１−二トロン尿素）が、化学療法剤として多数
の実験および臨床腫瘍の治療に使用されている（１）。

しかしながら、それら化合物はい（つかの重篤な青性効
果：たとえば、肝臓、腎臓および肺組織の損傷、そして
また骨髄抑制、神経毒性および胃腸管毒性を有すること
が一般に知られている（１〜４）。

臨床評価中である同じ型の１新規化合物、クロロシトシ
ンあるいは２−［３−（２−クロロエチル）−３−ニト
ロソウレイド）−Ｄ−グルコビラノースは、減少した骨
髄毒性を有することが示された（５）が、他の型の毒性
、たとえば肝臓および肺臓毒性はなお証明された（６．
７）。

腫瘍はある時間の経過後に使用した抗癌剤治療に対し抵
抗性を発現する傾向があり、従って治療ビ治癒効果のな
いものとしてしまうことがまた一般に知られている。

従って、増加した抗腫瘍活性および減少した毒性のいず
れかまたは双方を有するこの型の新規なそして改善され
た化学療法剤に対する要求が存在している。

驚（べきことには、下記に限定する如き一般式（１）に
相当する本発明の新規アミノスルホニルニトロン尿素は
、い（つかの公知のそして臨床的に使用されているニト
ロソ尿素抗腫瘍剤と比較して改善された化学療法性質を
有していることが今や発見された。従って、本発明の化
合物は、即ち、本発明の化合物は、タオルカー２５６癌
肉肺およびＬ　１２１０１Ｊンパ性白血病に対し改善さ
れた治療係数およびよい経口細胞増殖抑制活性を示す。

本新規化合物はまた、Ｔ、　１２１０実験結果により示
される如く、より大きな改善または治癒力７有している
。

本発明の化合物は、単独治療および他の抗癌剤または免
疫抑制剤との組合せの両方において、抗癌剤の治療に反
応する障害に使用できる。本化合物はそれ自体で、ある
いは固体または液体の担体または希釈剤のいずれかと組
合せて使用でき、そ１ してたとえば錠剤、カプセル剤、ペレット剤、粉末剤、
軟膏、坐剤、そして水性または非水性の懸濁液および溶
液のような医薬形中に種々の量において使用できる。

本発明の目的 従って、本発明の１つの目的は、上記活性を有し、好ま
しくはまた比較的低い程度の毒性Ｚ有する一般式（Ｉ）
の新規化合物Ｚ提供することにある。

第２の目的は、それらの軽減または寛解のための抗癌剤
および免疫抑制剤での治療に反応する障害に使用できる
型の化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、一般式（１）　Ｙ有する新規化合
物の製造法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、抗癌剤および免疫抑制剤での
治療に反応する障害を受けている動物生体法を提供する
ことにあり、それは該動物生体に一般式（１）　’Ｙ有
する化合物の有効量を投与する段階ケ包含し、該化合物
は該障害ケ少（とも緩和するのに光分な量において投与
される。

本発明のなお他の目的は、活性成分として一般２ 式（１）　’に有する化合物１種もしくはそれ以上を、
好ましくは医薬的に受容しうる担体、そしてもしも所望
ならば他の薬理学的活性剤と一緒で含有する組成物ン提
供することにある。

本発明の他の目的は、この技術分野において熟練してい
る者には明らかなものであり、そしてなお他の目的は、
以後の記述から明らかとなるであろう。

本発明に従えば、一般式（１） 〔式中、Ａは低級アルキルまたは）・口低級アルキルで
あり； Ｂは水素、低級アルケニル、低級アルキニル、６〜６Ｃ
ンクロアルキル、　ＥＳＯ２ＮＲ３Ｈ４、あるいは随意
に低級アルコキシまたは６〜６Ｃシクロアルキルでモノ
置換されていてもよい低級アルキルであり； Ｒは随意Ｋ　５ｏ２ＮＲ３Ｒ４まｆ、ニー　ハ０ＯＮＲ
”Ｒ４テモ／置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の
２〜５ｃアルキレンであり、該アルキレンは５ｏ２ＮＲ
ＩＲ”または５ｏ２ＮＦ３Ｒ４から尿素のＮＹ分離する
少な（とも２個の炭素原子ケ常に含有し；Ｒ１およびＲ
２は等しいかまたは異ったものであり、そして水素、５
〜６Ｃシクロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベ
ンジル、低級アルキル、そして随意にヒドロキシ、低級
アルコキシ、５ｏ２ＮＲ”Ｒ４または００１３Ｒ４でモ
ノ置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の１〜６ｃア
ルキルから選択され；Ｒ１およびＲ２はまた一緒で４〜
５ｃアルキレンを形成しえ； Ｒ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものであり、そ
して水素または低級アルキルから選択され、Ｒ３および
Ｒ′はまた一緒で４〜５ｃアルキレン潜形成しうる〕を
有する新規化合物が提供される。

この開示において、′低級”なる表現は、基が１〜４Ｃ
（０−炭素）原子ケ含有することケ示していることを意
味する。従って、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニルおよび低級アルコキシは、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、アリル、プロパルイル
、エトキシ、ゾロポキシ、インゾロボキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、第二級ブトキシおよび第三級ブトキシを
包含する。

更に、′ハロ“なる表現は、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素Ｚ意味する。

置換基Ａに関しては、この置換基は２−クロロエチルま
たは２−フルオロエチル、特に２−クロロエチルが好ま
しい。

また、置換基Ｂに関しては、この置換基は水素または低
級アルキル、特に水素が好ましい。

更ニ、Ｒが未置換の直鎖２〜５Ｃアルキレンであり、ま
たはＲがエチレン、特に未置換エチレンであるような化
合物が好ましい。

特に好ましい化合物は、置換基Ｒ１およびＲ２の１つが
メチルであり、他が低級アルキルまたは２５ 一ヒドロキシエチルであるような、あるいはＲ１および
Ｒ２が等しいものであってそして水素、メチル、エチル
またはプロピルであるような、あるいはＲ１およびＲ２
が一緒で５０アルキレンであるような化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素および（
または）メチルの化合物である。

次の化合物が好ましい： ａ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジメチル
アミノスルホニル）エチル’］−１−ニトロソ尿素 ｂ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジエチル
アミノスルホニル）エチル）−１−二トロン尿素 ｃ）３−［２（アミノスルホニル）エチル〕−１−（２
−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素 ｄ）１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（
２−（１−ピペリジノスルホニル）エチ尿素−尿累 ６ ｅ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（メチルア
ミノスルホニル）エチル〕−１−ニトロソ尿素 ｆ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジエチル
アミノスルホニル）エチル］−１−ニトロソ尿素 ｇ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（２−ヒド
ロキシエチルアミノスルホニル）エチルクー１−二Ｉ・
ロソ尿素 ｈ）１−（２−クロロエチル）−３−［２−（Ｎ−ヒド
ロキシエチル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル）エチル
）−１−ニトロソ尿素１）１−（２−クロロエチル）−
３−（２−（２−メトキシエチルアミノスルホニル〕エ
チル）−１−ニトロソ尿素 ｊ）１−（２−クロロエチル）−ろ−〔２−（ジメチル
アミノスルホニル）エチル〕−６−メチルー１−二トロ
ン尿素 ｋ）１−（２−クロロエチル）−３−（５−［ジメチル
アミノスルホニル〕ペンチル）−１−ニトロソ尿素 １）１−（２−クロロエチル）−３−（３−１ニジメチ
ルアミノスルホニル〕プロピル）−１−二トロン尿素 ｍ）１＝（２−クロロエチル）−３−（４−［ジメチル
アミノスルホニル〕ブチル）＝１−ニトロソ尿素 ｎ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−［：Ｎ−エ
チル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル〕エチル）−１−
ニトロソ尿素 製造法 一般式（１）’ａ’有する化合物は常法により製造しう
る。

一般式（１）　’＆有する化合物を製造するための一般
的方法（下記方法１）は次の如くである：方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）（）Ｂ 〔式中、Ｅｌ、Ｒ２、Ｒ，ＢおよびＡは一ヒ記に限定し
た如（である〕欠有する対応尿素のＮ−ニトロソ化によ
って製造される。

一般式（Ｉ）　）ｒ有する化合物の他の製造法の中では
、次のものを示しうる： 方法２ 一般式（１■） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲおよびＢは上記に限定した如く
である〕７有するアミンを一般式（ＩＶ）〔式中人は上
記に限定した如（であり、そしてＬは適当な除去される
基である〕のＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ−カルバモイ
ル誘導体と反応させる。

方法１および２を、以下に説明する： ９ Ａ、方法１に従う方法は尿素（Ｉ　）ｙａｌ−ニトロソ
化剤と反応させることを特徴とする。い（つかの異った
そのような試薬は公知であり、そして次のものを示しう
る：酸たとえば塩酸、酢酸、ギ酸およびメタンスルホン
酸との組合せにおける亜硝酸金属、たとえば亜硝酸ナト
リウム、カリウムおよびリチウムのような亜硝酸アルカ
リ金属；ニトロシルクロライド（ＮＯＣ＋１　）　；三
酸化二窒素（Ｎ２Ｏ３）　：四酸化二窒素（Ｎ２Ｏ４）
　：各種窒素酸化物の混合物；ニトロシルｍ酸（ＨＯ３
Ｓ−ＯＮＯ）　；ニトロソニウムテトラフルオロがレー
）　（ＮＯＢ’ａ　）　：亜硫酸アルキル、たとえば亜
硝酸プロピルおよび亜硝酸イソアミル；適当な還元剤た
とえば銅粉との組合せにおける硝酸。

本方法は室温で行うことができるけれども、通常室温以
下の温度たとえば約０°Ｃあるいは時にはそれより著し
く低いたとえば約−６０°Ｃが使用され、か（して一般
式（１）の化合物の熱分解が防止される。通常、−１０
°から＋２５℃までの温度が適当である。また、光から
の保饅か、対応の光分０ 解ン防止するのに有利である。

本方法はニトロソ化剤の選択に依存する不活性溶媒中で
行われ、そしてクロル化炭化水累、たとえは四塩化炭素
、メチレンクロライド、クロロホルム；ジメチルホルム
アミド、無水酢酸、ピリジン、アルコールたとえはエタ
ノール、水でありえ；そして亜硝酸金属でのニトロソ化
において、関連して使用される酸は単独または上記不活
性溶媒との混合物のいずれかにおいて溶媒としてもまた
機能しうる。溶媒１種より多い混合物もまた使用しう　
　る　。

若干のニトロソ化剤、たとえばニトロシルクロライド、
四酸化二窒素およびニトロシルｍ酸は尿素（ＴＩ）との
反応中に強酸を遊離し、そしてそのような場合には適当
な塩基たとえば酢酸カリウムを本方法において該生成し
た強酸ン中和するために使用しうる。これは同様にまた
、溶媒および塩基の両方としてたとえばピリジンな使用
することにより達成しうる。

亜硝酸アルキルでの尿素（Ｉｆ）のニトロソ化は、適当
な親電子アニオン性触媒、たとえばクロライドまたはイ
ソチオシアネートアニオンの存在において遂行される。

一般式（Ｉ）の化合物の上記製造法の若干のものは、引
用文献（１０）に要約されている。

上記方法１は、例１〜６において更に説明される。

Ｂ、方法２に従う方法は、アミン（ＩＩ　）’ＹＮ−ア
ルキルーＮ−ニトロソカルバモイル誘導体（■）と反応
させること’＆！徴とし、その（ＩＶ　’）の基りは適
当な除去される基である。

そのような除去される基の中では、次のものケ示しうる
：アチド（Ｎ３−　）　；置換フェノキシ、即ちオルト
−またはパラ−ニトロフェノキシ、オルト−またはパラ
−シアノフェノキシ、ポリハロフェノキンたとえば２，
４．５−トリクロロ−、ペンタクロロ−またはペンタフ
ルオロフェノキシ；および１−（２，５−ピロリジンジ
オン）オキシ−０本方法に室温で遂行しうるけれども、
室温以下の温度たとえば約０℃が使用でき、そしてまＥ
　一般式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物の熱分解を防止
するのに有利である。通常、−１００から＋２５℃まで
の温度が適当である。また、光からの保護は対応の光分
解ン防止するのに有利である。

本方法において使用しうる適当な不活性溶媒は、たとえ
ばジメチルホルムアミド、クロル化炭化水素たとえばメ
チレンクロライド、アルコールたとえはメタノール、エ
タノール、ｎ−およびイソ−ゾロパノール、およびピリ
ジンである。

一般式（，１）の化合物の上記製造法の若干のものは引
用文献（１１）に示されており、そして引用がその中で
なされている。

上記方法２は、例４〜８において更に説明される。

中間体の製造法 ａ）一般式（１）の化合物の製造のための出発物質とし
て方法１において有用な一般式（１１）の化合物は公知
方法、たとえは下記方法ａ−ｉおよびａ−２により製造
される： ａ−１）一般式（ＩＩＩ）の化合物を、たとえば引用文
献６ （１２）に従いアルキルイソシアネートと反応させて、
一般式（ＩＩ）の化合物乞得る。この方法は、例１７に
おいて史に説明される。

ａ−２）一般式（ＩＩＩ）の化合物ンホスｒンと反応さ
せて対応のイソシアネートまたはカルバモイルクロライ
ドを得（たとえば引用文献（１８）に従い）、引続いて
上記方法における如く第一級アミンと反応させて、一般
式（ＩＩ）の化合物７得る。

この２工程方法は、例１８において更に説明される。

ｂ）一般式（１）の化合物の製造のための上記方法２に
おける出発物質として有用な一般式（ＩＩＩ）の化金物
は、公知方法たとえば方法ｂ−１、ｂ−２、ｂ−３およ
びｂ−４により製造される：ｂ−１）一般式（ｖ） １ 〔式中、ＲおよびＢは上記に限定した如くである〕を有
するアミノアルキルスルホン酸欠、たトエハ４ 引用文献（１９）および（２０）に従い、そのＮ−保護
誘導体たとえばＮ−フタロイル誘導体（Ｂ＝水素）、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル誘導体、またはＮ−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル〕誘導体に変換
し、五塩化リンで対応のクロロスルホニル誘導体に変換
し、一般式（％’ｌ）１ 〔式中、ＰｌおよびＲ２は上記に限定した如（である〕
のアミンと反応させ、そしてＮ−保護基を除去して一般
式（１）の化合物を得る。

この方法は、例１９において更に説明される。

ｂ−２）一般式（■） 〔式中、ＲおよびＢは上記に限定した如くである〕のビ
ス（アミノアルキル）ジスルファイドン、たとえば引用
文献（２１）に従い、そのＮ−保護誘導体たとえばＮ−
フタロイル誘導体（Ｂ−水Ｘ）、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル誘導体、または１４−（２，２，２−）ＩＪク
ロロエトキシカルボニル〕誘導体に変換し、たとえは塩
素で対応のクロロスルホニル誘導体に酸化し、一般式（
Ｖｌ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記に限定した如くで
ある〕のアミンと反応さぜ、そしてＮ−保護基を除去し
て、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。

ｂ−６）ジハロアルケン、たとえば一般式（ｖｌｌ）％
式％（） 〔式中、沢は上記に限定したと同じ意味２有する〕を有
するジブロモアルケンを、たとえは引用文献（２２）に
従い、フタールイミドと反応させてプロモアルキルフク
ールイミド乞得、ついでチオ尿素と反応させてＳ−フタ
ールイミドアルキルチウロニウムプロマイドを得、たと
えは塩素でフタールイミドアルキルスルホニルクロライ
ドへ酸化し、一般式（■１） Ｆ′ 〔式中、Ｒ１およびＲ１２は上記に限定〔７た如（でル
）る〕のアミンと反応させ、そしてフタールイミド基を
除去して一般式ＣＩ＋）の化合物ケ得る。

この方法は、例（２０）において史に説明される。

ｂ−４）一般式（１■）の化合物の製造のための他の経
路は、たとえば引用文献（９）に記載されている如（、
また公知である。

Ｃ）一般式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質とし
て上記方法２において有用な一般式（１■）の化合物は
、公知方法たとえば引用文献（１ｏ）、（１１）、（１
２）およびそれらに示されている引用文献に従い製造さ
れる。

一般式（１１）、（Ｒ１）および（ｒＶ）の化合物の合
成において、化合物の含まれている各々の基は問題の方
法と相容性でなければならず、あるいはもしも７ 必要ならば１つもしくはそれ以上の工程の間保護され、
ついで所望の基に変換される。保護される基の適切な例
はヒドロキシ、カルボキシル、スルホン酸、第一級また
は第二級アミン基である。そのような保護基の例は、た
とえば引用文献（１６，１４，１５）中に見出される。

本発明の化合物は、一般的に、動物生体におけるある種
の生理学的異常に対抗することにおいてそれらン有用な
ものとする上記に述べた薬理学的活性により特徴づけら
れる。本発明の薬理学的活性化合物の有効量を、動物生
体に、各種方法たとえばカプセル剤または錠剤における
経口、滅菌水溶液、懸濁液の形における非経口、および
ペレット挿入の任意の１つにおいて投与しうる。非経口
投与には、静詠内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内およ
び皮肉がある。他の投与様式は、たとえば軟膏、坐剤お
よび粉末剤の形における如き、膣内、腸内および局所で
ある。

記載Ｌ　７Ｃと同じおよび（または）類似の状態の軽減
のために、本発明の化合物および組成物で、８ そして本発明の治療法に従い治療しうる動物生体の例と
しては、人類（ｈｏｍｏ　５ａｐｉｅｎｓ　）に加えて
、次のものを示しうる：家庭動物たとえばイヌおよびネ
コ、そして農場動物たとえはウマ、ウシ、ヒツジおよび
ヤギ。

医薬製剤は通常、本発明の化合物の１種もしくはそれ以
上の所定量から製造される。そのような製剤は、非常に
多種類の医薬的に受容しうる賦形剤または担体のいずれ
か１つと一緒でまたはそれらなしで、しかし好ましくは
一緒で、粉末剤、シロップ剤、坐剤、軟膏、溶液、乳剤
、カプセル剤、ペレット剤、または錠剤、懸濁剤、乳剤
、油溶液等の形をとりうる。医薬賦形剤または担体との
混合物におけるとき、活性成分は通常組成物の重量に基
き約０．０１から約７５％まで、正常には約０．０５か
ら約１５％までである。担体たとえばセルロース、糖、
タルク、通常使用される合成および天然ゴム類、水等が
そのような製剤に使用できる。結合剤たとえばポリビニ
ールピロリドンおよび滑沢剤たとえばステアリン酸ナト
リウムが錠剤ｌ形成させる１こめに使用１〜うる。崩壊
剤たとえばデンプンがまた錠剤中に包含されうる。

この技術分野において熟練している者には明らかなよう
に、０．５〜程度の低さでさえある比較的少量の本発明
の活性物質が、比較的低体重を有する患者に対する投与
の場合に使用しうるけれども、単位用量は治療される患
者に対する経路および望まれる特定の結果に依存し、好
ましくは５ｍｇあるいはそれ以上、そして好ましくは１
０．２５または５０、あるいはそれ以上である。より広
い範囲は、単位投薬当り１から５００ｍ９までであろう
。

本発明の活性剤は投与のために他の医薬活性剤たとえば
鎮痛剤、ステロイドまたはホルモン等、あるいはバッフ
ァー、制酸剤等と組合せえ、そして組成物中の１種もし
くはそれ以上の活性剤の比率は広範囲に変化させうる。

本発明の活性成分が有効量を構成すること、即ち適当な
有効用量が使用する投薬形に一致して得られることのみ
が必要である。明らかに、いくつかの単位投薬形をほぼ
同時に投与しうる。特定の事例における正確な個個の用
量そしてまた１日用量は、もちろん関係する医師または
獣医師の監督下によ（確立されている医療および（また
は）動物医療原理に従い決定しつる。しかしながら、概
して、治療的に使用するとき、本化合物は、適当な期間
そして患者および治療される患者の型に依存し、１から
４回までもしくはそれ以上の回数に分けて、１から５０
０Ｔｎ９までの量において投与しえ、好ましい範囲は１
日患者１人当り５〜１００■である。

以下の実施例は説明ケ意図するが本発明の範囲ケ限定す
ることケ意図せず、しかしながら名指しした化合物は我
々の意図した目的にとって特に興味深いものである。そ
れら化合物は、それらの組織的命名が与えられている実
施例中において下線ケ付した数字により指定されている
。化合物は後に数字コードａ：ｂによって示され、その
ａは問題の化合物の製造が記載されている実施例の数ケ
意味し、そしてｂはその実施例に従℃・製造された化合
物の順番を示す。従って化合物１：２は、実１ 施撚１に従い製造された２番目の化合物ケ意味する。

実施例１〜１２甲に見出される化合物の構造は、ＮＭＲ
および元素分析によって確認される。ＮＭＲデーターは
６０　Ｍ　Ｉｌｚ装置〔パーキン、エルマー（Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｒｏｍｅｒ　）　Ｒ１２）　’ｌ使用して得られ
る。

例　　１ ｌ−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジメチルアミ
ノスルホニル）エチル）尿素（５４，：ｌ。

０．０２モル）を氷酢酸（２０ｍｉおよび無水酢酸（１
００ｍｌ）の混合物中に溶かす。溶液を０℃に冷却し、
そして亜硝酸ナトリウム（２７，６、Ｆ、０．４モル）
を攪拌しながら２時間かかつて加える。

反応混合物を０℃で１０時間維持し、ついで氷と水との
混合物に加える。反応生成物をエーテルで抽出し、それ
７ついで水、５％炭酸す）　ＩＪウム水溶液および水で
洗滌する。無水盪酸ナトリウム上で乾燥しに後、エーテ
ル乞真空中で蒸発する。

生成物、１−（２−クロロエテル）−３−（２−（ジメ
チルアミノスルホニル）エチル〕−１−２ ニトロソ尿素（１）は、単離され、製造ＨＰＬＯにより
精製され、ＴＬＯにより純粋であり、そして融点６５〜
６７．５°Ｃ！有する。

基本的に等しい方法で、次の化合物か、対応の出発物質
から得られる。

２．１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジエチル
アミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素、融点
６８°Ｃ ３、３−（２−［アミノスルホニル〕エチル）−１−（
２−クロロエチル）−１−二トロン尿素、融点１１５〜
１１８°Ｃ ４，１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（
２−［１−ピペリジノスルホニル〕エチル）−尿素、融
点８６°Ｃ ５，１−（２−クロロエチル）−ろ−（２−〔メチルア
ミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素、融点８
４〜８６°Ｃ ６，１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジプロピ
ルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素、融
点６９°Ｃ ７、　３−（２−（ベンジルアミノスルホニル〕エチル
＞−１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素、融
点７６〜７８°Ｃ ８，１−（２−クロロエチル）−３，−（２−（２−メ
トキシエチルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロ
ソ尿素、融点約１５℃ ９、　３−（２−（７”チルアミノスルホニル〕エチル
）−１−（２−クロロエチル）−１−二トロン尿素、融
点５５〜５６°Ｃ １０，３−（２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル〕エチ
ル）−１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素 １１．１−（２−クロロエチル）−３−（’２−〔シク
ロヘキシルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ
尿素、融点８５〜８７°Ｃ １２，３−（２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノスルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）−
１−ニトロン尿素 １３．１−（２−クロロエチル＞−３−（２−Ｃ１−メ
チルペンチルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロ
ソ尿素、融点２４〜２６°Ｃ１４，１−（２−クロロエ
チル）　　３　　（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ
スルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素 １５．１−（２−クロロエチル）−３−（２−［：Ｎ−
２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−アミノスルホニル
）エチル）−１−ニトロソ尿素、融点約１５°Ｃ １６，１−（２−クロロエチル）−３−（２−［：１゜
１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル
〕エチル）−１−ニトロソ尿素 １Ｚ　３−（２−ｒ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
スルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）−１
−ニトロソ尿素、融点７４〜７５°ＣＩ８．１−（２−
クロロエチル）−３−（２−［：Ｎ−１’チル−Ｎ−フ
ェニルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素
、融点８３°Ｃ１９，１−（２−クロロエチル）−３−
（５−（ジメチルアミノスルホニル〕ペンチル）−１−
ニトロソ尿素、融点５９〜６０°Ｃ ５ ２０，１−（２−クロロエチル）−３−（２−ＣＮ−メ
トキシ−Ｎ−メチルアミノスルホニル〕エチル）−１−
ニトロソ尿素、融点５５℃ ２１．１−（２−クロロエチル）−３−（３−（ジメチ
ルアミノスルホニル〕プロピル）−１−二トロン尿素、
融点９９℃ ２２．１−（２−クロロエチル）−３−（２−（４−メ
チルベンジルアミノスルホニル〕エチル）−１−二トロ
ン尿素、融点７０℃ ２３．１−（２−クロロエチル）−３−（２−（２−（
ジメチルアミノスルホニル）エチルアミノスルホニル〕
エチル）−１−二トロン尿素、融点７０〜７２°Ｃ ２４，１−（２−クロロエチル）−３−（４−［ニジメ
チルアミノスルホニルコブチル）−１−二トロン尿素、
融点８３８Ｃ ２５，３−（２−［ニジメチルアミノスルホニル］エチ
ル）−１−（２−フルオロエチル）−１−ニトロソ尿素 ２６１−（２−［ニジメチルアミノスルホニル〕工６ チル）−１−メチル−１−二トロン尿素２７．１−（２
−ブロモエチル）−３−（２−（ジメチルアミノスルホ
ニル〕コニチル）−１−ニトロソ尿素 ２８．１−（２−クロロエチル＞−３−（２−（Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニル〕エチル）
−１−ニトロソ尿素 ２９．１−（２−クロロエチル）−６−（２−［ニジク
ロペンチルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ
尿素 ３０、　３−　（２−（２−（アミノスルホニル）エチ
ルアミノスルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチ
ル）−１−ニトロソ尿素 ６１．１−（２−クロロエチル）−３−（２−（２−（
メチルアミノスルホニル）エチルアミノスルホニル〕エ
チル）−１−二トロン尿素 ６２．３−（２−（２−（アミノカルボニル）エチルア
ミノスルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ尿素 ３３．１−（２−クロロエチル）−１−（２−（２−（
メチルアミノカルビニル）エチルアミノスルホニル〕エ
チル）−１−ニトロソ尿素 ３４、、１−（２−クロロエチル）−３，−（２’−（
２−（ジメチルアミノカルボニル）エテルアミノスルホ
ニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素３５．１−（２−ク
ロロエチル）−３−（１−（ジメチルアミノカルボニル
〕−２−Ｃジメチルアミノスルホニル〕エチル）−１−
ニトロソ尿素３６．１−（２−クロロエチル）−ろ−（
２−ジメチルアミノスルホニル〕プロピル）−１−ニト
ロソ尿素 ３７．３−（ビス−２，３−（ジメチルアミノスルホニ
ル〕フロビル）−１−（２−１０ロエ−Ｆ−ｋ）−１−
二トロン尿素 ３８．３−（ビス−１，３−ジメチルアミノスルホニル
〕プロパン−２−イル）−１−（２−クロロエチル）−
１−ニトロソ尿素 ３９．１−（２−クロロエチル）−３−（１−（ジメチ
ルアミノカルボニル）−３−（ジメチルアミノスルホニ
ル）−プロパン−２−１ル）−１−二トロン尿素 ４０．１−（２−クロロエチル）−ろ−（１−〔ジメチ
ルアミノスルホニルクー２−メチルプロパン−２−イル
）−１−ニトロソ尿素 ４１．１−（２−クロロエチル）−３−（１−（ジメチ
ルアミノスルホニル〕プロパン−２−イル）−１−ニト
ロソ尿素 ４２．１−（２−クロロエチル）−３−（１−１ニジメ
チルアミノスルホニル〕−ブタン−２−イル）−１−ニ
トロソ尿素 ４６　　ろ−（ビス−１，３−［アミノスルホニル〕プ
ロパンー２−イル）−１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ尿素 ４４．５−（１−（アミノカルボニル）−２−［アミノ
スルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）−１
−ニトロソ尿素 ４５．１−（２−クロロエチル）−ろ−（２−ｃジメチ
ルアミ／スルホニル〕エチル）−６−メチル−１−ニト
ロソ尿素 ４６．３−アリル−１−（２−クロロエチル）−６９ −Ｃ２−Ｃジメチルアミノスルホニル）エチル〕−１−
二トロン尿素 ４７．１−（２−クロロエチル）−６−ブロパルギルー
３−（２−（ジメチルアミノスルホニル）エチル〕−１
−ニトロソ尿素 ４８．１−（’２−クロロエチル）−３−（２−メトキ
シエチル）−３−［２−（ジメチルアミノスルホニル）
エチル）−１−ニトロソ尿素 ４９．１−（２−クロロエチル）−６−シクロヘキジル
ー３−［：２−（ジメチルアミノスルホニル）エチル〕
−１−ニトロソ尿素 ５０．１−（２−クロロエチル）−６−シクロゾロビル
メチル−３−（２−（ジメチルアミノスルホニル）エチ
ル）−１−二トロン尿素 ５１、　３．　３−ビス〔２−（ジメチルアミノスルホ
ニル）エチル）−１−ニトロソ尿素 ５２．１−（２−クロロエチル）−３−（２−［：Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル〕エチル）−１−
ニトロソ尿素、融点〜２５℃ ５３．１−（２−クロロエチル）−３−（２−（Ｎ４〇 一エチルーＮ−プロピルアミノスルホニル〕エチル）−
１−ニトロソ尿素、融点〜２０”Ｃす、１−（２−クロ
ロエチル）ｉ−（２−（ジメチルアミノスルホニル〕エ
チル）−６−エチル−１−二トロン尿素。

例　　２ 米酢Ｈ（５０ｍｌ；　）中の四酸化二望素（４，１４Ｆ
。

０．０４５モル）の冷却した（−６０℃）溶液に、無水
酢酸ナトリウム＜　７．３８．１０．０９モル）ビ加え
る。温度’ｋＯ℃に上昇し、そして１−（２−クロロエ
チル）−３−（２−［ゾメチルアミノスルホニル〕エチ
ル）尿素（７，７３、Ｆ、　［Ｊ、０３モル）を攪拌し
ながら加える。攪拌ン０℃で６０分間継続した後、混合
物ン氷および水の混合物に加える。

反応生成物ぞエーテルで抽出し、それ２つゐで水、５％
炭酸す）　ＩＪウム水溶液および水で洗滌する。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、エーテル暑真空中
で蒸発する。生成物、１−（２−クロロエチル）−３−
（２−［ゾメチルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニ
トロソ尿素（１：１と同じ化合物）を単離し、製造１−
ＴＰＬＣにより精製し、ＴＬＣにより純粋であり、そし
て融点６５〜６７．５℃を有する。

例　　６ ｌ−（２−クロロエチル）−３−（２−４ゾメチルアミ
ノスルホニル〕エチル）尿素（５，１６ｇ、０．０２モ
ル）ン氷酢酸（１００ｍｌ）および無水酢酸（４０ｍｇ
）の混合物に溶かし、そして新たに熔融した酢酸カリウ
ム（１６，！ｉ’）および五酸化リン（４ｇ）Ｙ加える
。生成した混合物ケ＋５°Ｃに冷却し、そして無水酢Ｉ
ＷＩＣ２５ｍｌ）中のニトロシルクロライド（５Ｉ）の
溶ｏＬｗ攪拌しながら滴下する。添加の後、攪拌ケ＋１
０℃で２時間継続する。

反応混合物２氷および水の混合物に加え、そして反応生
成物ンゾエチルエーテルで抽出し、それケついで水、５
％炭酸す）　ＩＪウム水溶液および水で洗滌する。無水
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した後、ジエチルエーテル
を真空中で蒸発する。生成物、１−（２−クロロエチル
）−３−（２−［ゾメチルアミノスルホニル〕エチル）
−１−ニトロソ尿素（１：１と同じ化合物）乞単離し、
そして製造ＨＰＬＣにより１ＩｔｌＡし、ＴＬＣにより
純粋であり、そして融点６５〜６７．５℃を有する。

例　　４ 無水エタノール（３０ｍＡ）中の２−アミノ−３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−エタンスルホンアミド塩酸塩（４，
７２１０，０２５モル）の溶液を０℃に冷却する。トリ
エチルアミン（６，５ｍｌ　）　’Ｙ加え、そして混合
物ＹＮ　−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ力ルパ
モイルアチｔ’　（５，４，９，０，０３モ”　）の溶
液に加える。反応混合物ン０゛′Ｃで２時間攪拌し、つ
いで真空中で蒸発乾固する。ジエチルエーテルを残渣に
加え、そして沈澱したトリエチルアミン塩酸塩ケ濾去す
る。ジエチルエーテル溶液乞真空中で蒸発乾固ｊる。生
成物、１−（２−クロロエチル）−３−（２−［ゾメチ
ルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ尿素（１
：１と同じ化合物）乞単離し、そして製造ＨＰＬＣによ
り稍製し、ＴＬＣにより純粋であり、そして融点６５〜
６７．５°Ｃを有する。

基本的に同じ方法で、化合物１：２から１＝４４まで、
および１：５４が対応の出発物質から得られる。

例　　５ メタノール（６０ｍｌ中の２−アミノ−Ｎ、Ｎ４ −ジメチル−エタンスルホンアミド塩酸塩ｃ５ｇ、０．
０２６モル）の溶液に、トリエチルアミン（２，６８、
！７　）を加える。混合物を１０分間攪拌し、そしてｐ
−ニトロフェニルＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロンカルパメー）（７，２５，９゜０．０２６モル）χ
加える。室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で蒸
発乾固し、そしてメチレンクロライド（５０ｒｒＬｌ）
およびトリエチルアミン（１０ＴｒＬＡ）を加える。生
成した浴液欠本（５０ｍｌ）で２回、２Ｍ塩酸（４０ｍ
ｌ）で２回、そして水で洗滌する。無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、溶液ン真空中で蒸発乾固する。生成物
、１−（２−クロロエチル）−３−（２−〔ジメチルア
ミノスルホニル〕エチル）−１−二トロ／尿素（１：１
と同じ化合物）ン単離し、そして製造）ＴＰＬＣにより
梢裂し、ＴＬＣにより純粋であり、そして融点６５〜７
６．５℃を有する。

基本的に同じ方法で、化合物１：２から１＝４４まで、
および１：５４が対応の出発物質からｆｙられる。

１−（２−クロロエチル）−１−（２−［ジメチルアミ
ンスルホニル／エチル）−１−ニトロソ尿素（に１と同
じ化合物）は、上記アミンおよびｏ−ニトロフェニルＮ
−（２−クロロエチル）−Ｎ−二トロンカルバメートま
たは０−シアノフェニルＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロンカルバメートから基本的に同じ方法でまた製
造される。

例　　６ メタノール（７ＱｍＡ）中の２−アミノエタンスルホン
アミド塩酸塩（５１１，０，０３０モル）の溶液に、ト
リエチルアミン（３，１３１１）’に加える。

混合物を１０分間攪拌し、そしてｐ−ニトロフェニルＮ
−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバメート（
８，７５，！ｉ’、０．０３２モル）ン加える。

室温で２時間攪拌した後、混合物を真空中で蒸発乾固し
、そして残渣をメチレンクロライド（３０ｍｌ　）で抽
出する。不溶の結晶性物質を濾過し、そしてメチレンク
ロライドで洗滌する。得られた生成物、３−（２−［ア
ミノスルホニル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ尿素（１：３と同じ化合物）は更にクロ
マトグラフィ精製なしにＴＬＣで純粋であり、そして真
空中五酸化リン上で乾燥する。得られた生成物の融点は
１１５〜１１８℃である。

例　　７ メタノ−”（６０ｍ／）中の２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−エタンスルホンアミド塩酸塩（５ｇ、０．０２６
モル）の溶液に、トリエチルアミン（２，６８，９）を
加える。混合物Ｙ１０分間攪拌し、モして１−［Ｎ−（
２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソアミノカルざニルオ
キシ）−２、５−ビロリゾンーゾオン（６，９４１０，
０２８モル）ビ加える。室温で２時間攪拌した後、反応
混合物を真空中で蒸発乾固し、そして残渣をメチレンク
ロライドに溶かす。溶液ン水Ｃ４ＸＣ４Ｘ５Ｏで洗滌し
、そして硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。濾過の後、
乾燥溶液ケ真空中で蒸発乾固する。生成物、１−（２−
クロロエチル）−３−（２−（ジメチルアミンスルホニ
ル／エチル）−１−ニトロソ尿素７ （１：１と同じ化合物）を単離し、そして製造）（ＰＬ
Ｏにより精製し、ＴＬＣにおいて純粋であり、そして融
点６５〜６７．５℃を有する。

例　　日 メタノール＜７０１１１１）中の２−アミノエタンスル
ホンアミド塩酸塩（５ｇ、０．０３０モル）の溶液に、
トリエチルアミン（３，１３，９）’Ｐ加える。

混合物を１０分間攪拌し、モしてｐ−シアノフェニル−
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバメート
（ｓ、ｉ　ｉ　ｇ、０．０３２モル）ケ加える。室温で
３時間攪拌した後、反応混合物を真空中で蒸発乾固し、
モして残渣２冷メチレンクロライドで抽出する。不溶の
結晶性物質を濾過し、そして冷メチレンクロライドで洗
滌する。得られた生成物、３−（２−［アミノスルホニ
ル〕エチル）−１−（２−クロロエチル）−１−二トロ
ン尿素（に３と同じ化合物）は更にクロマトグラフィ精
製することなしにＴＬＣにおいて純粋であり、そして真
空中五酸化リン上で乾燥する。得られた生成物の融点は
、１１５〜１１８℃である。

８ 例　　９ この例は、いくつかの腫瘍の増殖の阻害における本発明
の詳細な説明する。得られた結果から、本発明の化合物
が、商業的に入手しうる抗腫瘍剤との比較において増加
した治療係数ケ生じ、改善された毒物学的および治療的
性質ン有することは明らかである。　　　　　゛ 治療係数は化合物の治療有用性の指標であり、そしてそ
のような係数は各種の方法で限定されうる。普通に使用
される１つの型の治療係数は、比率ＬＤ５０　／　ＥＤ
　５０であり、そのＬＤ５（Ｊは５０係の死亡ケ生じる
用量であり、そしてｗＤ５０は腫瘍の大きさの５０％減
少馨生じる用量である。増加する生存時間の評価におい
て有用な他の型の治療係数は、最大および最少の有効用
量の間の比率である。

それら型の治療係数の両方ン使用し、そして以下の実験
結果２与える。

実験の設計および結果の解釈は、ＣＣＮ５Ｃ（引用文献
（１６）参照）およびＤＲ＆Ｄ（引用文献（１７）参照
）による標準セットに従うものである。・化合物の投与
方法は、各場合において経口経路による。

得られた若干の結果ン下記表１〜２：６に示す。

この例は、本新規化合物が腫瘍増殖の阻害において有用
であり、従って抗癌剤および免疫抑制剤での処理に反応
する障害の動物生体の治療に用いることができる。

ウオルカー癌肉肺２５６ 実験動物：雌ス少う−グ、ダウレイ（８ｐｒａｇｕ、ｅ
Ｄａｗｌθｙ）ラット 腫瘍移植二面径２〜６朋の腫瘍片、皮下に移植治　　療
：化合物を移植後１日１回経口投与する終　　了：動物
ン移植の９日後に殺す 評　　価：腫瘍の重ｔＹ試験動物で秤量し、そして対照
動物のそれと比較する。各化合 物につきＬＤ５０および１？Ｄ５０用量（上記の如く限
定される）を決定する。

治療係数Ｔ、　Ｌ　（ＬＤ５０ＡＤ５０　）を計算する
。

１ 表１−ウォルカー癌肉腫に対する抗腫瘍の結果；；：；
；；ご；；；；；：；：；；：；；コ；二：ご：？；；
ココ；；；；二コ；；；コニ：ｚごご；；；コニ；；二
；ｚ；；；ココ；；ＢＣＮＵ　　　　　　　　　　５０
　１　　　　５１１ＣＣＮＵ　　　　　　　　　　９０
　１　　　　９０シクロホスフアミド　　　　　　　１
８０　　６　　　　　　３ＱＣ１５０Ｌｌ、２５　　　
２ｆＪ［Ｊ Ｃ２６０１Ｊ、４　　　　　１５［Ｊ Ｃ３４０［Ｊ、２　　　２０［Ｊ ｌ：４　　　　　　　　　　　　　　１２５１　　　　
　１２５１：５　　　　　　　　　　　　　　４０　　
０．２５　　　１６０１：６　　　　　　　　　　　　
　　２５０２　　　　　１２５Ｃ７２５０２１２５ Ｃ１４９００，６１５０ ＣＩ５　　　　　　　　　　　　　　９０　　０．６　
　　１５０Ｃ１９２５０１２５０ Ｃ２４２５０２１２５ １：２８　　　　　　　　　　　　　＞２５０　　２．
５　　　、＞１００２ 予備実験において、次の追加化合物が、上記試験で８１
１Ｑ１ｋｇの用量において顕著な活性を示すことが認め
られる＝に８から１＝１３まで；　１：１６から１：１
８まで；１：２０から１：２６まで；１：２５から１＝
４５まで；１：４８．１：５２および１：５４゜ 実験動物：雌ＢＤＦ　１マウス 腫瘍移植：１０５腫瘍細胞、腹腔内（ｉ、ｐ、　）に移
植 治　　療二化合物ン＋８植に引続いて１日１回投与した 終　　了：動物を移植の６０日後に殺した。６０日ｌ０
生存動物を長期間生存動物とい う。

評　　価：ａ）生存時間増加のための用量範囲の評価： 各種用量水準における生存時間を決定 し、そして被験動物（ｔ）の生存時間は対照動物（Ｃ）
のそれのパーセントとして表わす。

ｔ・１［］０／Ｃ（％） ｔ・１００／Ｃ之１２５係χ達成する ために必要とされる最大用ｌおよび最 最少用ｔｖ決定し、そして下記の如く 限定される治療係数を計算する＝ Ｔ、ｒ、　＝最大有効用ｌ／最少有効用量得られた結果
の若干を表２＝１に示す。

ｂ）長時間生存のための治療用量範囲 の評価： 長時間生存を各種用量水準において決 定し、そして６０日ｌ０おける生存被 験動物（Ｔ）を被験動物の総数（Ｔｏ　）のパーセント
として表わす： Ｔ１００／Ｔｏ（％） 長時間生存Ｔ　・１ｏ　ｏ　Ｔｏ＞２０％’ｒ達成する
ための最大有効用骨および最 少有効用をン決定し、そして治療係数 Ｔ、１．ｌｓ乞計算する： 得られた結果の若干を表２＝２に示す。

Ｃ）治癒力の評価： 治療処置ン受けない被験動物の通常の 生存時間は９〜１１日である。移植後 ６０日目尻腫瘍存在の徴候を示さない 生存被験動物は治癒したものとみなす。

長時間生存を上記ｂ）におけるクロ＜に決定し、そして
長時間生存Ｔ・１００Ｔｏン９０％ケ達成する有効用量
または用量 範囲ン治癒力の評価として決定する。

得られた結果の若干Ｙ表２：３に示す。

表２：１−生存時間増加のための治療範囲の評価；−；
−；ニー；；；：：；；−：：；：：：；；；；；；；
：：；：：：：一：−：：；：：：−：−−：：：：：
：：二：：：：：＝−ＢＣＮＵ　　　　　　６３　　　
　１６　　　　４メチル−〇〇ＮＵ　　　　３１　　　
　　　８　　　　　４に１　　　　　　　　　　６３　
　　　　　　８　　　　　　　８１：２　　　　　１２
５　　　　１６　　　　８５ １：４　　　　　　　　１２５　　　　８　　　　　　
１６１：５　　　　　　　　６３　　　　８　　　　　
　　８１：６２５０　　　　３１　　　　　　　８１　
二９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５　
　　　　　　　　１６　　　　　　　　　　　　　　　
　８１：１１　　　　　　　２５０　　　　３１　　　
　　　　８Ｃ１４１２５１６８ １：１５　　　　　　　１２５　　　　１６　　　　　
　８Ｃ１７５００６３８ １：２ｐ　　　　　　　　１２５　　　　１６　　　　
　　　８１：２１　　　　　　　６３　　　　８　　　
　　　　８１：２４　　　　　　　２５０　　　　３１
　　　　　　　８Ｃ２８２５０５１Ｂ １：５３　　　　　　　５００　　　　３１　　　　　
　１６−−二−−；；ニー；；＝；；；：：：：一：；
：；；＝；；；；：；：；；；＝：；−】：：；：：＝
−；−；；ｚ−ニー；；；：；−×）対照の中間生存時
間之１２５％ 次の追加化合物は上記試験において１２５Ｉｎｇ／ゆの
用量で顕著な活性（即ち、対照の中間生存時間パーセン
ト之１２５％）乞発揮することが認められる：１：１０
；１：１３；１：１８；１：２５６ 〜１：２７；１：２９〜１：４５；および１：５４゜表
２＝２−長期間生存のための治療範囲の評価＋＋＋＋ｌ
＋＋＋＋＋＋＋＋＋ｌ＋ｌｌ＋ｌ＋＋＋＋＋＋＋ｌ＋＋
ｌ＋ｌｌ＋ｌ＋＋ｌｌ＋＋＋＋＋ｌ＋＋ｌｌ＋ｒｌ＋ｌ
ｌｌ＋ｌ＋＋７ＩＩ。

ＢＣＮＵ　　　　　　　６３　　　６３　　　　１メチ
ルＣＣＮＵ　　　　ナシ　　ナシ　　　ナシクロロシト
シン　　　　　〃〃〃 一一−−−−−−−−−−−−１−一−−−一一−−−
−−−−−−−−−１−−−−−一一一一−ｔ１ｚ−一
一−ｔ−ｔｔ；ｚ−一−ｚ。

１：１　　　　　　　　　６３　　　　　３１　　　　
　　２１：２　　　　　　　　　１２５　　　　　６３
２１：３　　　　　　　　　３１　　　　　１６　　　
　　　２１：４　　　　　　　　　１２５　　　　　３
１　　　　　　４１ニア　　　　　　　　　　２５０　
　　　１２５　　　　　　２１　二８　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６３　　　　　　　　　　３１
　　　　　　　　　　　　２に９　　　　　　　　　　
　　　　　　　１２５　　　　　　　　　６３　　　　
　　　　　　　　２１：１１　　　　　　　　１２５　
　　　　６３　　　　　　２Ｇ１４　　　　　　　　　
１２５　　　　　３１　　　　　　　４Ｃ１５１２５３
１４ Ｃ１７２５０１２５２ １：１９　　　　　　　　　１２５　　　　６３　　　
　　　２１：２０　　　　　　　　　　１２５　　　　
６３　　　　　　２１：２１　　　　　　　　　　６３
　　　３１　　　　　　２１：２３　　　　　　　　　
１２５　　　　６３　　　　　　２１：２４　　　　　
　　　　２５０　　　　６３　　　　　　４１：２８　
　　　　　　　　２５０　　　１２５　　　　　　２１
：５２　　　　　　　　　　６３　　　　３１　　　　
　　２Ｘ）長期間生存、即ち６０日ｌ０被検動物生存〉
２０チ乞達成する用量水準。

表２＝３−治癒力の評価 ：二：：−：＝＝：：：：＝＝：：：：：：：：＝：：
二二；＝：：：；：：：：二：：：：：：：：：：：：
：：：：：；；：；；：；τ−−−−−−−−−−１−
−−−１−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
一−−−−−−−−−−−−−−；−−−一一−−−−
−ＢＣＮＵ　　　　　　　　　ナシ メチルＣＣＮＵ　　　　　　　　　　　ｔｔジクロロ戸
トシン　　　　　　　　〃 １：１　　　　　　　　　　　　３１−６３１：４　　
　　　　　　　　　　　　１２５に５　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３１に６　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２５Ｃ８３１−６
３ １：９　　　　　　　　　　　　　６３１：１１　　　
　　　　　　　　１２５ＣＩ２　　　　　　　　　　　
１２５ Ｃ１４６３ に１５　　　　　　　　　　　　　　６６１：１６　　
　　　　　　　　　２５０Ｃ１９１２５ に２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３−
１２５１：２１　　　　　　　　　　３１−６３に２３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５Ｃ２
４１２５ に２８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５
Ｘ）長期間生存、即ち６０日口の被験動物生存〉９０％
χ有する試験と限定される治癒。

例１０ ｎ　梢製水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・適　量１０００錠の重
量　　　　　　　　　　　３２５１１１錠の重量：３２
５Ｉｎｇ ＋）メツシュはコードＤＩＮ４１８９／１９６８の国際
方式に従うものである。

パンチ：　ｉ　Ｑ、５　ｍｍ、円形、平盤、刻線、傾斜
縁。

篩過した物質Ｉを充分に混合し、ついで１１で湿らせ、
それにより混合物馨ステンレス篩屋１０９ （２５メツシユ）に通して顆粒化する。顆粒乞炉中、最
高温度２５℃で乾燥し、ついで篩Ａ１０に通して篩過ン
繰返す。ｌＩＩの物質を加え、そして充分に混合する。

総重量約６２５〜の錠剤に打錠する。

例１１ カルボキシメチルセルロース　・・・・・・・・団・・
・・　１ダペンシルアルコール　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・自・・　１ダ蒸留水　　　　　　
　　　　　適量　　全量ｉ　ｍ１例１２ 活性化合物、１００）’ツシュ　・・・・・・・・・・
・・・・　５ダソルヒトール　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・６００ｍｇ香料
化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　適量着色料　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　適量水　　
　　　　　　　　　　　適量　　全量ｉ　ｍ１例１６ ０ 活性化合物　・・・・・・・・・　　　　・・・・・・
・・・・・・・・・２５ｍ９カカオ脂　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　適量例１４ ２％軟膏 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・　　　　
・・・・・・・・・・・・２Ｉトリエタノールアミン　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　１ｇグリセロール　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．９
セタノール　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５　Ｆ
ラノリン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５９
ステアリン酸　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０．９ソルビ
タンモノオレエート　・・・・・・・・・・・・・・・
・０．５　ｇ水酸化ナトリウム　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２　ｇ
メチルパラベン　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・［１，３、！７プロビ
ルパラペン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・０．１ｇエタノール　・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・０．９　ｇ水　　　　　　　　　　　　　適
量　全ｔｉｏｏｇ例１５ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・１０＃ｌｉ２ステ
アリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・２Ｉｎ９タルク　　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・１８８Ｉｖ物質乞混合し、そしてカプセルに充填
する。

汐１］１６ 注射のために水圧溶解される１０ｍｇの滅笛粉末水溶性
の活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　１０Ｉｎ９塩化ナトリウム　・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・４ダメチルパラベン　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．
７ｍ９プロピルパラベン　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・０．３雫物質ン蒸
留水に溶かす。溶液ンバイアルに入れ、そして凍結乾燥
する。

例１７ ２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミｒ塩
酸塩（５，６４ｇ、０．０３モル）馨クロロホルム（５
０ｍｇ）に、トリエ≠ルアＳ　”　（４，７ｒｎｌ）を
加えながら溶かす。溶液ン０℃に冷却し、そして２−ク
ロロエチルイソシアネート（２，８３ｒｎｌ。

０．０４モル）およびクロロホルム（２５ｍｇ）の混合
物ケ滴下する。反応混合物乞室温で４時間攪拌し、そし
て水（３Ｘ５０ｍｌで洗滌する。有機層乞無水硫酸ナト
ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発乾固
する。得られた生成物は、１−（２−クロロエチル）−
３−（２−（ゾメチルアミンスルホニル〕エチル〕−尿
素である、融点１２６℃。

基本的に同じ方法で、上記一般式＋Ｉ１１の他の化合物
が、一般式ｔａｎの対応化合物が対応のイソシアネート
との反応により得られる。

例１８ ２−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（
４，７２，９，０，０２５モル）をクロロホルム（５Ｑ
ｍｌ；）に、トリエチルアミ”（３，８ｍＪ、０．０２
７モル）ン加えながら溶かす。溶液を０℃に冷却し、ト
リエチルアミン（３，８ｍＡ、　ｏ、ｏ　２７モル）を
加える。クロロホルム（２５ｍｌ　）　ｃｐ　ｔｒ）　
ホスゲン（３１１，［］、００３モルの溶液乞攪拌しな
がら滴下する。反応混合物ン約１時間攪拌する。クロロ
ホルム（５９ｍｇ）中の２−フルオロエチルアミン塩酸
塩（３，０１１，０，０３モル）トリエチルアロ′５ ミン（４ｍ１１０．０３モル）乞、攪拌および冷却しな
がら滴下する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、つい
で０．１　Ｍ塩酸（５ＤＩＭ’）および水（２×５０ｍ
１）で洗滌する。有機１−ケ真空中で蒸発乾固する。得
られた生成物は、３−（２−［ゾメチルアミノスルホニ
ル〕エチル）−１−（２−フルオロエチル）−尿素であ
る。

基本的に同じ方法で、次の化合物が対応の出発物質から
得られる。

２．１−（２−ブロモエチル）−３−（２−（：ゾメチ
ルアミンスルホニル〕エチル）−尿素。

例１９ タウリン（１００，９１０，８モル）、酢酸カリウム＜
　ｓ　３．８　ｇ、　１．４モル）および氷酢酸（２８
３ｍｌ　）の混合物を攪拌下に沸騰させ、そして１０分
間還流する。

沸騰した混合物に無水フタール酸（１２６，２ｙ。

０．８５モル）馨加え、そして反応混合物ケ更に２．５
時間沸騰させる。　　　゛ 室温に冷却した後、混合物ケ濾過し、そして固４ 体？氷酢酸およびエタノールで連続的に洗滌する。

生成物、２−フタールイミドエタンスルホン酸のカリウ
ム塩を真空中で乾燥する。それは、ＮＭＲおよび元素分
析により特徴づけられる。

上記生成物（１３２，９％０．４５モル）ンベンゼン６
６０ｍ１ＫＷ！Ａ濁する。微量の湿気を除去するために
、ベンゼン１５０　Ｊｎｌ　ケ留去する。混合物を室温
に冷却し、五塩化リン（６７，５，９，０，３２モル）
ン攪拌しながら加える。混合物をついで１時間還流し、
そして追加量（６７，５ｇ、０．３２モル）の五塩化リ
ンを加える。攪拌および加熱７更に１．５時間継続し、
溶媒を真空中で除去する。ベンゼン２０　（ｌＡ’２加
え、そして混合物を再び蒸発乾固する。残渣乞砕氷９０
０ｇと混合し、そして１夜放置する。固体、２−７ター
ルイミドエタンスルホニルクロライド乞濾過し、水で洗
滌し、そして真空中で乾燥する。生成物はＮＭＲにより
％徴づけられ、そして融点１５９〜１６２℃乞有する。

上記生成物（５８，７ｇ、０．２１５モル）乞トルエン
４００ｍ１に溶かす。トルエン８Ｑ＋＋＋／中のゾメチ
ルアミ７　（３２−３ｍ１．０．４３　モル）　ノ溶液
？、冷却および攪拌しながら加える。

反応混合物を室温で２時間攪拌しながら水２５０ｍ１’
ｒ７ゆっくり加える。沈澱した化合物、２−７タールイ
ミドエチルスルホニルゾメチルアミド馨水で洗滌し、そ
して真空中で乾燥する。生成物はＴＬＣで純粋であり、
ＮＭＲにより特徴づけられ、そして融点１５４〜１５６
℃乞有する。

上記生成物（５５，１０，１９５モル）ン、９５係エタ
ノール６６０１１Ｌｌｌに、ヒドラゾンヒトレート（９
，８、Ｆ、０．１９５モルノン加えながら懸濁する。

反応混合物を還流下に３時間沸騰させる。

沈澱した生成物ン濾過し、そして濾液ン蒸発乾固する。

残渣を濾過した生成物と合せ、そして混合物を熱湯１８
０ｍ１中に泥状化し、ＰＨヲ約６に調節し、そして混合
物を冷蔵庫中に１夜放置する。

混合物を濾過し、そして濾液乞蒸発乾固する。

残留物、２−アミンエチルスルホニルジメチルアミド塩
酸塩をイソゾロパノール２４０　ｍｌかう再結晶する。

７ 生成物はＴＬＣで純粋であり、ＮＭＲおよび定積“分析
により特徴づけられ、そして融点１４４〜１４６”Ｃ２
有する。

基本的に同じ方法で、上記一般式（１１１１の他の化合
物が、対応のアミノアルキルスルホン酸かう？Ｉ　ラれ
る。

例２０ フタールイミド（１００１０，６８モル）、炭酸カリウ
ム（５０１０，３６モル）およびトリメチレンゾプロマ
イド（３５ＯＮ、１．７３モル）？反応が開始するまで
ゆっくり加熱する。反応は有効な二重マントル濃縮器ン
付した容器中で行う。

泄明な反応混合物が得られたとき、加熱乞２時間維持し
、過剰のトリメチレンジプロマイドヶ水蒸気蒸留により
留去する。残渣をエタノール１００ｍ１から再結晶″ｆ
′る。

結晶化した生成物を石油エーテルから抽出する。

抽出液を蒸発乾固して、６−プロモデロビルフタールイ
ミド（融点７２〜７６℃）が白色結晶性固体として残留
する。

８ 上記生成物（１［１３ＩＩ、０．３８モル）、チオ尿素
（２９，３，９，０，３８モル）および９５係水性エタ
ノール２００　ｍｌの混合物ン、還流下に８時間沸騰さ
せろ。

冷却によりＳ−３−７タールイミドデロビルチウロニウ
ムプロマイドが沈澱し、そしてそれン濾過し、そしてエ
タノールで洗滌ｊる。水からの再結晶は、純粋な生成物
（融点２２５〜２２７℃）を与える。

上記生成物（５［１，Ｐ、０．１５モル）の熱水溶液に
、熱水５Ｑｍｌ中の酢醒カリウム（５６１０−５７モル
）の溶液乞加える。混合物７１時間攪拌しそして８０°
Ｃに保つ。

冷却した後、結晶化したチウロニウムアセテ−［＋？濾
過し、ついで水３４０ｍ１および濃塩酸４．５ｇの混合
物中に懸濁する。冷却（０〜５℃）し、塩素を溶液に攪
拌しながら通す。３時間後に、３−フタールイミドデロ
パンー１−スルホニルクロライドを濾過し、そして水で
洗滌する。生成物ン熱ベンゼンに溶かし、溶液を濾過し
、そして生成物乞軽油の添加によって沈澱させろことに
より精製する。

生成物は融点７７〜７８℃馨有する（真空中Ｈ２ＳＯ４
上で乾燥したとき）。

上記生成物（６１，９１０，２１５モル）をトルエン４
００１１１ｇに溶かす。トルエンＢＵｗＬｌ中のジメチ
ルアミ７　（３２，３ｍｌ、　０．４３モｋ）の溶液ン
、冷却および攪拌しながら加える。

反応混合物χ室温で２時間攪拌し、その量水２５０７ｄ
Ｙゆっくり加える。沈澱した化合物、３−フタールイミ
ドプロパン−１−スルホニルゾメチルアミドン水で洗滌
し、そして真空中で乾燥する。生成物はＴＬＣ’で純粋
であり、そしてＮＭＲにより特徴つけられる。

上記生成物（５５１０，１９５モル）を９５チエタノー
ル３１！５ＯＲＢに、ヒドラゾンヒトレート（９，７５
＃、０．１９５モル）２加えながら懸濁する。反応混合
物ン還流下に６時間沸騰させる。

沈澱した生成物乞濾過し、そして濾液を蒸発乾固する。

残渣乞濾過した生成物と合せ、そして混金物を熱湯１８
０ｍ１中に泥状化し、ＰＨケ約３に調節し、そして混合
物ン冷蔵庫中に１夜放置する。

混合物を濾過し、セして濾液ン蒸発乾固する。

残渣、粗６−アミツプロビルー１−スルホニルゾメチル
アミド塩酸塩をインゾロパノール２４０　ｍｌから再結
晶し、そして真空中で乾燥する。

生成物はＴＬＣで純粋であり、そしてＮＭＲおよび定量
分析により特徴づけられる。

組成物に関係する上記例１０〜１６において、活性化合
物は上記一般式（１１に包倉されるものである。上記例
１〜８中に開示された活性化合物は、活性化合物として
好ましい。

また、１４４もしくはそれ以上の本発明の活性化合物ン
説明した組成物中に組合せにおいて、そしてまたもしも
所望ならば他の薬理学的活性剤との組合せにおいて使用
しうることは認識されねばならない。

％種の変形および均等がこの技術分野において熟練して
いる者には明らかであり、そして本発明の化合物、組成
物および方法においてその精神お１ よび範囲を逸脱することなしに使用でき、従って本発明
がここに開示された特定の実施例および態様に限定され
ないことは理解されなければならない。

引用文献 １、　カーター（ｃａｒｔｅｒ　）、パコフスキー（Ｂ
ａｋｏ−ｙｓｋｉ　）　ｓヘルマン（Ｈｅｌｌｍａｎ　
）−ケモセラビー、オプ、キャンサー（Ｃｆｌｅｍｏｔ
ｂｅｒａｐｙ　ｏｆＣａｎｃｅｒ　）、ウィリー（Ｗｉ
ｌｅｙ　）、１９７７．７０〜７２負、 ２、　ワツサーマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ　）−キャン
サー（Ｃａｎｃｅｒ　）、３６（１９７５）、１２５８
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ント、レビューズ（Ｃａｎｃｅｒ　’Ｔ’ｒｅａｔｍｅ
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１ケモセラビー（Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔ
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ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、２ １９８１．６７頁 ６、　ベルト（Ｂｅ１ｔ　）−キャンサー、トレートメ
ント、レボーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　
Ｒ，ｅｐｏｒｔｓ　）６４（１９８０）：１２．１２３
５ Ｚ　アルグレン（Ａｈｌｇｒｅｎ　）　−Ｃａｎｃｅｒ
　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ　６５　（１９８
１）、２２３８、サンドラ−（５ａｎｄｌｅｒ　）、力
ｏ　（ＫａｒＯ）　−７アンクシヨナル、グループ、プ
レバレージョン（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　）、２巻（１９７１）、Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、１７章９　ツーベン−ウ
ェイＡ／　（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）　％９巻（
１９５５）、３４６ １０、　８ａｎｄｌｅｒ　、ＩＫａｒｏ　−Ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅ　−ｐａｒａｔｉｏｎ
ｓ　、　２巻（１９７１）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ
ｓ、　１Ｄ、　１１および１７章１１、　　マルチネス
（Ｍａｒｔｉｎｅｚ　）−デ、ジャーナル、オプ、デ、
メディカル、ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｆｌｅｍ、　）　２５、（１９Ｂ２）、１
７８１２、　８ａｎｄｌｅｒ　、　Ｋａｒｏ　−Ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎａｌ　（）ｒｏｕｐ　Ｐｒｅ−ｐａｒａｔｉ
ｏｎｓ　、　２巻（１９７１）、ＡｃａａｅｍｉｃＰｒ
ｅｓｓ　、　６章 １６、　　マツコミ−（ＭｃＯｍｉｅ　）−デロテクテ
イデ、グループス、イン、オーガニック、ケミストリー
　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム、プレス
（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）、１９７６１４、　　
グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）−デロテクテイプ、グルー
プス、イン、オーガニック、シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｂｅｓｉｓ）、Ｗｉｌｅｙ　、　　１９８１ １５、　　ＦＴｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、１５／１巻（１
９７４）１６、　　キャンサー、ケモセラビー、レホー
ツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｂｅｍｏｔ、ｂｅｒａｐｙ　Ｒｅ
ｐｏｒｔｓ　）、１２月、９６２ １７：　　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｆｉｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
　Ｒｅｐｏｒｔｓ、　９月、１９７２．３巻２号 １８、　８ａｎｄｌｅｒ　、　Ｋａｒｏ　−Ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅ−ｐａｒａｔｉｏｎｓ
　１１巻（１９６８）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、
１２章 １９　　　ミード（Ｍｅａｄ　）、ケデリー（Ｋａｅｐ
ｆｌｉ　）　−デ、ジャーナル、オデ、シ、オーガニッ
ク、ケミ　　ス　　ト　　リ　−（Ｊ、　　　Ｏｒｇ、
　　　Ｃｈｅｍ、　　　）　　、　　１　２　、　　　
（１９４７）、２９５ ２０、　　マツクイルウニイン（Ｍｃ　Ｉｌｗａｉｎ　
）−ず、シャーナル、オプ、デ、ケミカル、ソサエティ
（Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓａｃ、　）　１９４１．７５２
１、　　プリネス（Ｂｒｙｎｅｓ　）　−Ｊ、　Ｍｅｄ
、　ＣＴｈｅｍ、　２１（１９８１）、４５ ２２、グリフイン（（）ｒｉｆｆｉｎ　）、ヘイ（Ｈｅ
ｙ　）　−Ｊ、　Ｃｆｌｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９５２．
３６６４代理人　浅　村　　　皓 ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） 〔式中、Ａは低級アルキルまたはハロ低級アルキルであ
   り； Ｂは水素；低級アルケニル：低級アルキニル；３〜６Ｃ
   シクロアルキル；−ＲＥＩＯ□Ｎ１５Ｒ’、あるいは随
   意に低級アルコキシまたは６〜６Ｃシクロアルキルでモ
   ノ置換されていてもよい低級アルキルであり； Ｒは随意に５ｏ２ＮＲ’Ｒ４または０ＯＮＲ３Ｒ’でモ
   ノ置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のｃ２〜５ア
   ルキレンであり、該アルキレンは５ｏ２ＮＲＩＲ２また
   は５Ｏ２ＮＲ３旦４から尿素の窒素原子ケ分離する少く
   とも２個の炭素原子を常に含有し； Ｒ１およびＢ２は等しいかまたは異ったものであり、そ
   して水素、５〜６Ｃシクロアルキル、低級アルコキシ、
   フェニル、ベンジル、そして随意にヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、ＢＯ２ＮＲ３Ｒ’またはＣ！ＯＮＲ”Ｒ’で
   モノ置換されていてもよい重鎖または分枝鎖の１〜６Ｃ
   アルキルから選択され；Ｒ１およびＲ２はまた一緒にな
   り４〜５Ｃアルキレンン形成しえ； Ｒ３およびＲ４は等しいかま１こは異ったものであり、
   そして水素または低級アルキルから選択され、あるいは
   Ｒ３およびＢ４は一緒になり４〜５Ｃアルキレンを形成
   しうる〕７有する新規化合物。 （２）　　Ａがクロロエチルまたはフルオロエチル、好
   ましくはクロロエチルであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に従う化合物。 （３）Ｒが未置換２〜５Ｃアルキレン、好ましくはエチ
   レンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項また
   は第２項に従う化合物。 （４）Ｂが水素または低級アルキル、好ましくは水素で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第３項
   までのいずれかに従う化合物。 （５）置換基ＢｌおよびＲ２の１つがメチルであり、そ
   して置換基Ｒ１およびＲ２の他のものが低級アルキルま
   たは２−ヒドロキシエチルであることヲ特。 徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
   れかに従う化合物。 （６１Ｒ’およびＲ２が等しいものであり、そして水素
   、メチル、エチルおよびゾロぎルからなる群から選択さ
   れ、あるいはＲ１およびＲ２が一緒で５０アルキレンで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれかに従う化合物。 （７１Ｒ１およびＲ２が水素および（または）メチルで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれかに従う化合物。 （８）次の群から選択される、特許請求の範囲第１項に
   従う化合物： ａ）１−（２−クロロエチル−３−［：２’ｌ（ジメチ
   ルアミノスルホニル）エチル〕−１−ニトロソ尿素 ｂ）１−（２−クロロエチル）−３−Ｆ：２−（ジエチ
   ルアミノスルホニル）エチルクー１−二トロン尿素 ｃ）３−（２（アミノスルホニル）エチル〕−１−（２
   −クロロエチル）−１−二トロン尿素 ｄ、）１−（２−クロロエチ／Ｉ／）−１−二トロン−
   ３−〔２−（１−ピペリジノスルホニル）エチル〕−尿
   累 θ）１−（２−クロロエチル’）　−３−（’　２−（
   メチルアミノスルホニル）エチル）−１＝ニトロソ尿素 ｆ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（ジプロピ
   ルアミノスルホニル）エチルクー１−二トロン尿素 ｇ）１−（２−クロロエチル）−３−（２−（２−ヒド
   ロキシエチルアミノスルホニル）エチルクー１−二トロ
   ン尿素 ｈ）１−（２−クロロエチ／Ｉ／）　−３−Ｃ２−（Ｎ
   −２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−アミノスルホニ
   ル）エチル）−１−ニトロン尿素 １）１−（２−クロロエチル）−３−（２−〔２−メト
   キシエチルアミノスルホニル〕エチル）−１−ニトロソ
   尿素 ｊ）１−（クロロエチル）−３−（２−（ジメチルアミ
   ノスルホニル）エチル）−３−７’チル−１−二トロン
   尿素 ｋ）１−（２−クロロエチル）−３’−、（５−〔ジメ
   チルアミノスルホニル〕ペンチル）−１−二トロン尿素 １）１−（２−クロロエチル）−３−（３−〔ジメチル
   アミノスルホニル〕プロピル）−１−ニトロソ尿素 ｍ）１−（２−クロロエチル）−３−（４−〔ジメチル
   アミノスルホニルコブチル）−１−ニトロソ尿素 ｎ）１−＜２−クロロエチル）−３−（２−〔Ｎ−エチ
   ル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル〕エチル）−１−二
   トロン尿素 （９）活性成分として次式（１） 〔式中、Ａは低級アルキルまたはハロ低級アルキルであ
   り； Ｂは水素：低級アルケニル；低級アルキニル；６〜６Ｃ
   シクロアルキル；−Ｒ８０２ＮＲ３Ｂ’、あるいは随意
   に低級アルコキシまたは３〜６Ｃシクロアルキルでモノ
   置換されていてもよい低級アルキルであり； Ｒは随意に５ｏ２ＮＲ３Ｒ’または０ＯＮＲ３Ｒ’でモ
   ノ置換されていてもよい直鎧または分枝鎖の２〜５Ｃア
   ルキレンであり、該アルキレンは８０．ＮＲ１Ｒ２また
   は５Ｏ２ＮＲ”Ｒ４から尿素の窒素原子を分離する少く
   とも２個の炭素原子乞常に含有し； Ｒ１およびＲ２は等しいかまたは異ったものであり、ソ
   シて水素、５〜６Ｃシクロアルキル、低級アルコキシ、
   フェニル、ベンジル、そして随意にヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、５ｏ２ＮＲ３Ｒ’または０ＯＮＲ３Ｒ’でモ
   ノ置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の１〜６Ｃア
   ルキルから選択され；ＦｌおよびＲ２はまた一緒で４〜
   ５Ｃアルキレンを形成しえ； Ｒ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものであり、そ
   して水素または低級アルキルから選択され、あるいはＲ
   ３およびＲ４は一緒で４〜５ＣアルキレンＹ形成しうる
   〕の化合物の製造法において、ａ）次式（Ｉｆ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，ＢおよびＡは特許請求の範囲
   第１項において限定した如くである〕の対応尿素ＹＮ−
   二）ロソ化し、あるいは、 ｂ）一般式（１ｎ） 〔式中、Ｒ１，Ｒに、ＲおよびＢは上記に限定した如（
   である〕のアミンを、一般式（１ｖ）〔式中、Ａは上記
   に限定した如くであり、そしてＬは適当な除去される基
   である〕０）Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ−カルバモイ
   ル誘導体と反応させることを特徴とする方法。 ００）％許請求の範囲第１項から第８項までのいずれか
   に従う化合物を製造することを特徴とする特許請求の範
   囲第９項に従う方法。 （１１）　　次式（Ｉ） 〔式中、Ａは低級アルキルまたは）・口低級アルキルで
   あり； Ｂは水素：低級アルケニル；低級アルキニル；６〜６Ｃ
   シクロアルキル；　−Ｒ８０２１ＪＲ３Ｒ’、あるいは
   随意に低級アルコキシまたは６〜６Ｃシクロアルキルで
   モノ置換されていてもよい低級アルキルであり； 丘は随意に５Ｏ２Ｒ３Ｂ’または０ＯＮＲ３Ｂ’でモノ
   置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の２〜５ｃアル
   キレンであり；該アルキレンは５ｏ２ＮＲＩＲ２または
   ５ｏ２ＮＲ３Ｒ’から尿素の窒素原子ケ分離する少（と
   も２個の炭素原子を常に含有し； Ｒ１およびＲ２は等しいかまたは異ったものであり、そ
   して水素、５〜６Ｃシクロアルキル、低級アルコキシ、
   フェニル、ベンジル、そして随意にヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、５ｏ２Ｎ１３Ｒ’または○０ＮＥ３Ｒ４でモ
   ノ置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の１〜６Ｃア
   ルキルから選択され、＋　Ｒ１およびＲ２はまた一緒で
   ４〜５ＣアルキレンＺ形成しえ； Ｒ３およびＲ４は等しいかまたは異ったものであり、そ
   して水素または低級アルキルから選択され、あるいはＲ
   ３およびＲ４は一緒で４〜５ｃアルキレンを形成しうる
   〕の化合物の有効量を、抗癌剤としての使用のための医
   薬的に受容しうる担体との組合せにおいて包含する医薬
   製剤。 （１２活性成分として特許請求の範囲第１：［Ｊｌから
   第８項までのいずれかに従う化合物ケ包含する、特許請
   求の範囲第１１項に従う医薬製剤。