JPS596299B2 - 新規なフエニルアラニン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔Ｉ〕 ＣＨ２。

Ａ−ＣＨ２ＳＣ０−ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｂ（式中Ａは置
換フェニル基を表わし、Ｂはヒドロキシ基、アルコキシ
基、アミノ基、置換アミノ基を表わす）で表わされる新
規なフェニルアラニン誘導体に関する。

本発明の目的化合物はコレステロール低下作用を有し、
医薬器としての用途が期待される有用な化合物である。

一般式〔Ｉ〕で表わされるフェニルアラニン誘導体の類
縁化合物としては、ベンジルチオカルボニルフェニルア
ラニンがケミツシユ・ベリヒテ第８９巻２２９３頁（１
９５６）およびネイチャー 第１７７巻８４１頁（１９
５６）に、Ｎ−ベンジルチオカルボニルフェニルアラニ
ンエチルエステルがケミカル・アプストラクト第７４巻
２３１１６Ｊ（１９７１）に夫々記載されているが、一
般式〔Ｉ〕で示される置換基を有するベンジルチオカル
ボニルフェニルアラニン誘導体は新規化合物である。

又一般式〔Ｉ〕で示される化合物がコレステロール低下
作用を有することについては、全く新しく見い出された
事実である。

次に一般式〔Ｉ〕で表わされるフェニルアラニン誘導体
の製造法について説明すると大別して次のィ、口、ハの
三つの方法があげられる。

（ィ）有機溶媒中で反応を行なう方法。

この方法は一般式〔〕 （式中Ａは前記と同意義を表わし、Ｘはハロゲン原子を
表わす）で表わされる置換ベンジルチオカルボニルハラ
イドと一般式〔〕（式中Ｂは前記と同意義を表わす）で
表わされるフエニルアラニン又はその誘導体を有機溶媒
中で反応させる方法でその反応は次式で示される。

具体的に用いられる置換フエニル基Ａの置換基としては
、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキ
シ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基があげられる。

置換基数は１以上５以下が任意に選択される。勿論２以
上の置換基を有するときには同種もしくは異種の置換基
を選択しうる。基Ｂとしてはヒドロキシ基、炭素数１〜
４のアルコキシ基、そのカルボキシル基が遊離もしくは
メトキシ化されたアミノ酸残基または一般式−ＮＲｌＲ
２（式中、Ｒ１、Ｒ，は同一もしくは異なつて水素原子
または炭素数１〜５のアルキル基を示し、又Ｒ１、Ｒ２
がＮと共に環化してピペリジノ基またはモルホリノ基を
示す）で示される置換または非置換のアミノ基等があげ
られる。具体的な反応方法について記せば一般式〔〕で
示されるフエニルアラニンまたはフエニルアラニン誘導
体を有機溶媒中に溶解もしくは懸濁し、次いで塩基を添
加しもしくは添加しないで一般式〔〕で示される置換ベ
ンジルチオカルボニルハライドを徐々に添加して反応を
行なう。

塩基の添加は必ずしも必要でないが添加した方が反応が
スムーズに進行し収率も又良い。添加する塩基は全量を
一度に添加しても良いが置換ペンジルチオカルボニルハ
ライドと共に添加しても良い。一般式〔〕で示されるフ
エニルアラニンもしくはフエニルアラニン誘導体はフリ
ーな形もしくは酸塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩の如
き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩の如き有機酸
塩の形で反応に使用することもできる。

酸塩を反応に用いるときは塩基を用いて反応を行なうこ
とが好ましい。反応に用いられる有機溶媒としては反応
に関与しない不活性な有機溶媒はいずれも使用すること
ができるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、二
塩化エタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニト
リル、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド等が単独もしくは
混合して用いられる。

好ましく用いられる塩基としては、トリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等
の有機塩基があげられる。反応は０．０５モル／ｌ（溶
媒量）から３モｌ（溶媒量）の濃度で通常行なわれる。

反応温度は−５０℃以上５０℃以下好ましくは−５℃か
ら＋２５℃の範囲で行なわれる。

又用いられる出発原料即ち、置換ベンジルチォカルボニ
ルハライド、フエニルアラニン又はその誘導体を夫々等
モルずつ使用することが副生成物の生成を抑制して好ま
しい。塩基を用いる場合も置換ベンジルチオカルボニル
ハライド、フエニルアラニン又はその誘導体と塩基は夫
々等モル用いる事が好ましい。

但しフエニルアラニン又はその誘導体の酸塩を原料に用
いる場合にはこれをフリーにするために塩基は等モル分
過剰に用いられる。更に又カルボン酸塩（−ＣＯＯＨ）
を有するフエニルアラニン又はその誘導体が原料に用い
られる時には、そのカルボン酸基が更に等モルの塩基を
消費するので更に等モル余計の塩基を添加する必要があ
る。原料の反応系への添加方法について述べると置換ベ
ンジルチオカルボニルハライドとフエニルアラニン又は
その誘導体を有機溶媒に添加し次いで上記の反応条件下
で塩基を徐々に添加し反応させることもできる。

又反応系に添加する原料もしくは塩基は反応に使用する
溶媒で希釈して添加することもできる。次に反応液から
目的物の単離方法にっぃて述べると反応終了後反応液を
水で洗い、次いで希塩酸などで希酸で洗い、更に水で洗
つて未反応原料、残存の塩、副反応物等を除き、次いで
反応液を脱水剤で脱水する。

好ましく用いられる脱水剤には無水硫酸ナトリウム、無
水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげられる
。脱水された反応液から減圧下に溶媒を留去するとシラ
ツプもしくは固形物が得られる。これを適当な溶媒から
再結晶する。適当な再結晶溶媒としては酢酸エチル、エ
チルエーテル、メタノール、エタノールなどが用いられ
る。かくして精製された目的化合物を得ることができる
。再結晶に際しては、ｎ−ヘキサン、石油エーテルなど
を併用すると晶出を容易にするのに効果がある。・）水
又は含水有機溶媒中で反応を行なう方法。

この方法も方法イと同じ原料を用い、その反応も同様で
次式の如く示される。ここで基Ａ．Ｂは前記と同意義を
有する。

反応方法について具体的に記せば、一般式〔〕で示され
るフエルアラニンまたはフエニルアラニン誘導体を水又
は含水有機溶媒中に懸濁もしくは溶解し、次いで塩基を
添加し、もしくは添加しないで、置換ベンジルチオカル
ボニルハライドを添加して反応を行なう。

塩基の添加は必ずしも必要ではないが、添加した方が反
応がスムーズに進行し、収率もよい。

添加する塩基は全量を一度に添加してもよいが、置換ベ
ンジルチオカルボニルハライドの添加と同時に行つても
よい。一般式〔〕で示されるフエニルアラニンもしくは
フエニルアラニン誘導体は、フリーな形もしくは酸塩、
たとえば塩酸、臭化水素酸の塩の如き無機酸塩、酢酸、
トリフルオロ酢酸の塩の如き有機酸塩の形で反応に使用
することができる。

酸塩を反応に用いるときは、等モルの塩基を用いてフリ
ーにしてから反応を行なうことが好ましい。反応に好ま
しく用いられる溶媒は、水もしくは含水有機溶媒である
が、有機溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
アセトン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸メ
チルなどが、単独もしくは混合して用いられる。

有機溶媒中に含まれる水の量は特に限定されないが、フ
エニルアラニン又はその誘導体が溶解する量以上であれ
ば反応がスムーズに進行して好ましい。通常、有機溶媒
と１／４容から４倍容の間で任意に混ぜて用いられる。
用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基
があげられる。

反応は０．０１モル／ｌ（溶媒量）から３モノレ／ｌの
濃度で通常行なわれ、反応温度は−５０℃ ５〜５０℃
の間で、特に好ましくは−５℃〜２５℃の間で行なわれ
る。

反応は通常３０分から３時間で終了する。用いられる出
発原料、置換ベンジルチオカルボニルハライドは、フエ
ニルアラニン又はフエ １０ニルアラニン誘導体に対し
、０．０５〜０、２倍モル位過剰に用いることが好まし
い。

原料の反応系への添加方法について述べると、前記した
ごとく、フエニルアラニン又はその誘導体の懸濁液もし
くは溶液に原料を添加する方 １５法が一般的である。

この場合、添加する原料は、そのまま加えることもでき
るし、反応をスムーズに行なうために反応に用いられる
溶媒に溶解しておいてから加えることもできる。また、
上記方法の他に、原料を溶媒中に添加しておいて ２０
アルカリで溶解したフエニルアラニン又はその誘導体を
添加する方法を用いても差支えない。用いられる塩基は
、原料の置換ベンジルチオカルボニルハライドより０．
０５〜１倍モル程度過剰に用いるのが好ましい。フエニ
ルアラニン ２５又はフエニルアラニン誘導体が酸塩の
形で反応に用いられるときには、これらをフリーの形に
するため、更に１倍モル過剰に用いられる。更に、カル
ボン酸基を有するフエニルアラニン又はその誘導体が反
応に用いられる時には、カル３０ホン酸基が更に１モル
の塩基を消費するので、更に１倍モル（等モル）余計に
添加する必要がある。次に単離、精製法について述べる
と、１、２の方法に分けられる。

３５１置換ベンジルチオカ
ルボニルハライドとフエニルアラニン又はその誘導体と
の反応終了後、一般式〔１〕においてカルボン酸基（−
ＣＯＯＨ）を有する化合物を合成するときは、反応液を
酢酸エチル、エーテル、ベンゼ ４０ン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、二塩化メチレン、クロロ
ホルムなどで洗浄する。

次いで洗浄した反応液に、塩酸、硫酸などの酸を加えて
酸性にし、有機溶媒で抽出する。次いで抽出した有機溶
媒を塩酸などの酸で洗い、次に水洗する。その後脱水剤
で脱水したのち、減圧下に有機溶媒を留去すると、シラ
ツプもしくは固形の目的物が得られる。これを適当な有
機溶媒から再結晶すると精製された目的物が得られる。
酸性にした反応液から抽出に用いられる適当な有機溶媒
としては、酢酸エチル、エチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロホルム、二塩化メチレン、二
塩化エタンなどがあげられる。抽出した有機溶媒を洗う
適当な酸としては、塩酸、硫酸などがあげられる。次い
で用いられる脱水剤としては、無水硫酸ナトリウム、無
水硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどがあげられる
。目的物の再結晶に用いられる適当な有機溶媒としては
酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、などがあげられる。又、再結晶に際しては、ｎ−ヘ
キサン、石油エーテルなどを併用すると、結晶晶出を容
易ならしめることに効果がある。う 一般式〔１〕にお
いて、カルボン酸基を有しない化合物、即ち一般式〔１
〕において−Ｂがアルコキシ基、フエノキシ基、アミノ
基、置喚アミノ基を表わす化合物を合成するときには、
反応終了後、反応液を有機溶媒で抽出する。

次いで抽出した有機溶媒を酸で洗い、次に水洗する。そ
の後脱水剤で脱水したのち、減圧下に有機洛媒を留去す
るとシラツプもしくは固形の目的物が得られる。これを
適当な有機溶媒から再結晶すると、精製された目的物が
得られる。適当な抽出溶媒としては、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、二酸化メチレン、二塩化エタンなどがあげられる
。

適当な洗浄用の酸としては塩酸、硫酸などがあげられる
。脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネ
シウム、塩化カルシウムなどがあげられる。目的物の再
結晶に用いられる溶媒としては酢酸エチル、メタノール
、エタノール、イソプロパノールなどがあげられる。再
結晶の際ｎ−ヘキサン、石油エーテルなどを併用すると
、晶出を容易にして効果がある。かくして１、２の方法
で精製された目的物である新規なフエニルアラニン誘導
体を得ることができる。

ヒＪ加水分解する方法 この方法は、既述のイ、口の二方法で得られ こる一般
式〔〕（式中Ａは前記と同意義を表わし、Ｂ′はアルコ
キシ基、を表わす。

）で表わされるフエニルアラニン誘導体を酸触媒の存在
下に加熱して加水 １分解することによつて得られる。
酸触媒としては塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの有機酸が単独もしくは二つ以上混合
して用いられる。

≧上記酸触媒が反応溶媒を兼用することもできる。勿
論反応に際しては反応に関与しない適当な有機溶媒を用
いることもできる。好ましい溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジオキサンなどがあげられる。
二反応は０．０１モル／ｌ（溶媒
量）から１モノレ／ｌ（溶媒量）の濃度で通常行なわれ
、反応温度は通常５０〜１８０℃で、好ましくは１００
〜１５０℃で行なわれる。又、反応は通常１５分〜３時
間加熱することにより行なわれる。次に単離、精製法に
ついて述べる。

反応終了後、反応液を室温迄冷却し水を加える。

該水の添加量は通常用いた酸触媒もしくは酸触媒と有機
溶媒量とを併せた液量と等量もしくはその５倍量が用い
られる。目的物が沈澱した時には結晶を沢過し、よく水
洗、乾燥後、適当な溶媒から再結晶する。適当な再結晶
溶媒としては酢酸エチル、エチルエーテル、メタノール
、エタノールなどが用いられる。再結晶に際してはｎ−
ヘキサン、石油エーテルなどを併用すると結晶晶出を容
易ならしめることに効果がある。冷却した反応液に水を
加えたとき、目的物のシラツプが得られたならば、この
シラツプを有機溶媒で抽出し、次いでこの抽出液を充分
水洗し、次いで抽出液を脱水剤で脱水したのち、抽出液
の有機溶媒を減圧下に留去すると結晶もしくはシラツプ
が得られる。この結晶もしくはシラツプを適当な溶媒か
ら再結晶する。適当な抽出溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化
エタン、酢酸メチル、酢酸エチルなどが用いられる。

適当な脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウム、塩化カルシウムなどが用いられる。

適当な再結晶溶媒としては酢酸エチル、エチルエーテル
、メタノール、エタノールなどが用いられる。

再結晶に際してはｎ−ヘキサン、石油エーテルなどを併
用すると結晶晶出を容易にして効果がある。

かくして精製された目的物である新規なフエニルアラニ
ン誘導体を得ることができる。尚イ、口の方法において
用いられる一般式〔〕で表わされる原料化合物は大部分
公知化合物であり例えばＵ．Ｓ．Ｐ．３２７７ｌ４３（
１９６６）に記載された方法、即ち、置換ベンジルメル
カプタンにホスゲンを作用させることによつて得ること
ができる。

又、一般式〔〕で表わされるフエニルアラニン誘導体も
大部分公知化合物であり、例えばＢが置換アミノ基であ
る化合物については、公知の方法でアミノ基を保護した
フエニルアラニンと相当するアミンを縮合した後、保護
基（例えばカルボベンジルオキシカルボニル基）を脱離
する方法によつて得られる。

次に本願発明により得られた新規なフエニルアラニン誘
導体がコレステロール低下作用を有することをトリトン
（ＴｒｉｔＯｎ）誘発高脂血症に対する作用によつて確
認した結果を第１表に示す。

試験法雄性Ｄｄマウス（２０±１ｔ）１群９匹としてＴ
ｒｉｔＯｎ（ＷＲ−１３３９）６００η／Ｋｇを静脈内
投与し、その直後に薬物１００Ｗ９／Ｋｇを経口投与し
、更に２０時間後に同量の薬物を経口投与した。

ＴｒｉｔＯｎ投与４３時間後、断頭して採血した。

血液より遠心分離で血球部分を除き、得られた血清中の
コレステロールはＺｕｒｌｃＯｗｓｌｄ−Ｓｈｉｂａ恒
変法（スルホサルチル酸、酢酸及び硫酸により発色させ
、６２０ｍμの吸光度を測定）により定量した。以下に
本発明目的化合物の製法の態様を示す実施例を示す。

実施例 １ Ｎ−（４−メチルベンジルチオカルボニル）Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステルの合成Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル塩酸塩１２．９ｒ（０．０６モル）をク
ロロホルム１００ｍ１に懸濁し、氷冷下にトリエチルア
ミン１６．７ｄ（０．１２モル）を添加した。

（所要時間約５分）。更に氷冷下に４−メチルベンジル
チオカルボニルクロライド１２０ｆ（０．０６モル）を
滴下した。（所要時間約１５分、温度０〜１０℃）。滴
下終了後さらに室温で３０分間攪拌した後、反応液を水
１００ＣＣ２Ｎ一塩酸約１００ＣＣ１水約１００ＣＣの
順で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣を放置すると固化した。これを約２５
ｍ１の酢酸エチル及び約１５０ＣＣｆ）ｎ−ヘキサンよ
り再結晶してＭ．ｐ．８４〜８６℃の白色結晶１６．３
ｔ（収率７９，２％）を得た。元素分析値及び旋光度は
次の通りである。元素分析値（Ｃ，，Ｈ２ｌＯ３ＮＳと
して）実施例 ２Ｎ−（４−メトキシベンジルチオカル
ボニル）一Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの合成
Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩８．６ｔ（
０．０４モル）及び４−メトキシペンジルチオカルボニ
ルクロライド８，７ｒ（０．０４モル）をクロロホルム
１００ｍ１に加え氷冷下にＮ−メチルモルホリン８．８
ｄ（０．０８モル）を滴下した（所要時間約２０分、０
〜１０℃）。

滴下後さらに室温で１時間攪拌した後実施例１と同様の
操作によりＭ．ｐ．８９〜９１．５℃の白色結晶１０．
７ｒ（収率７４．５％）を得た。元素分析値は次の通り
である。

元素分析値Ｃｌ，Ｈ２ｌＮＯ４Ｓとして Ｎ−（４−メチルベンジルチオカルボニル）−Ｌ−フエ
ニルアラニンの合成Ｌ−フエニルアラニン１６．５ｔ（
０．１モル）及び炭酸水素ナトリウム２１．１ｔ（０．
２５モル）を水５００ＴｆＬ１に溶解し、氷冷下ジオキ
サン２５０ｍ１（０．１１モル）に４−メチルベンジル
チオカルボニルクロライド２２．１ｔ（０．１１モル）
を溶解した液を滴下した（所要時間３０分）。

滴下後さらに氷冷下さらに冷冷下２時間攪拌した（反応
は０〜１０℃）。反応終了後、乳濁した反応液をエーテ
ルで洗浄した後、透明になつた液を濃塩酸で酸性とした
後、１５０ｍ１の酢酸エチルで抽出した。抽出液を１５
０ｍ１の水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで脱水した
。減圧下に溶媒を留去し残渣をさらに真空ポンプで完全
に溶媒を留去し放置すると固化した。これを５０ｍ１の
酢酸エチル及び２５０ｍ１ｆ）ｎ−ヘキサンより再結晶
してＭｐ９２〜９３℃の白色結晶２７．４Ｖ（収率８３
．３％）を得た。元素分析値及び旋光度は次の通りであ
る。元素分析値Ｃｌ８Ｈｌ９ＮＯ３Ｓとして実施例 ４ Ｎ−（４−クロロベンジルチオカルボニル）−Ｌ−フエ
ニルアラニンの合成実施例１と同様の方法に従つて得た
Ｎ−（４−クロロベンジルチオカルボニル）−Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル５．０ｒ（０．０１４モル
）を５０ＴＩＬＩの濃塩酸及び５０ｄの氷酢酸の混合溶
液に加え３０分間加熱還流した後約３００ＷＬＩの水を
添加し、析出した結晶を吸引Ｐ取した。

水洗後１０ｍ１の酢酸エチル及び約５０ｍ１ｆ）ｎ−ヘ
キサンより再結晶してＭ．ｐ．ｌＯｌ〜１０３℃の白色
結晶４．０ｔ（収率８３．２％）を得た。元素分析値は
次の通りである。元素分析値Ｃ，７Ｈ，６ＮＯ３ＳＣｌ
として実施例 ５Ｎ−（４−メチルベンジルチオカルボ
ニル）−Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステルの合成Ｌ−フエニルアラニル一Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル臭化水素酸塩４．０ｔ（０
．０１モル）を水５０Ｗ１１に溶解し氷冷下に４−メチ
ルベンジルチオカルボニルクロライド２．２１７（０．
０１１モ （ル）のエーテル溶液１０ＷＩＩを添加した
後、さらにトリエチルアミン２．２８ｙ（０．０２２モ
ル）を溶解した水１０ｍ２を滴下した（所要時間１５分
）。

滴下終了後、氷冷下３０分攪拌した後さらに室温で４時
間攪拌した。反応終了後、約５０ｄの酢酸 １エチルで
抽出し、酢酸エチル層は２Ｎ一塩酸、水※ｉで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を留
去し、得た固体を２５ａ酢酸エチル及び約４０７！１１
ｆ）ｎ−ヘキサンより再結晶してＭ．ｐ．ｌｌ５〜１１
７℃の白色結晶３．７ｔ（収率７５．５％）を得た。元
素分析値は次の通りである。元素分析値Ｃ２８Ｈ３ＯＮ
２Ｏ４Ｓとして次に合成した化合物名、物性値を第２表
に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは同一もしくは異なつて１〜５個の炭素数１
   〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、ハロ
   ゲン原子、水酸基またはニトロ基で置換したフェニル基
   を表わし、Ｂはヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキ
   シ基、そのカルボキシル基が遊離もしくはメトキシ化さ
   れたアミノ酸残基または一般式−ＮＲ＿１Ｒ＿２（式中
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なつて水素原子また
   は炭素数１〜５のアルキル基を示し、又Ｒ＿１、Ｒ＿２
   がＮと共に環化してピペリジノ基またはモルホリノ基を
   示す）で示される置換または非置換のアミノ基を表わす
   〕で表わされるフェニルアラニン誘導体。