JPS595598B2 - 新規ホスホン酸エステル - Google Patents

新規ホスホン酸エステル

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JPS595598B2
JPS595598B2 JP1775079A JP1775079A JPS595598B2 JP S595598 B2 JPS595598 B2 JP S595598B2 JP 1775079 A JP1775079 A JP 1775079A JP 1775079 A JP1775079 A JP 1775079A JP S595598 B2 JPS595598 B2 JP S595598B2
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JP
Japan
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ester
benzothiazol
acid
phosphonic acid
compound
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JP1775079A
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JPS55108886A (en
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悟郎 塚本
敏彦 高野
公一郎 吉野
富範 森田
敬三 伊藤
尚志 能勢
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として有用な新規ホスホン酸エステル
に関するものである。
有機燐化合物、特にホスホン酸エステル類の薬理作用に
早くから着目し、研究を重ねて来た本発明者らは先に、
2−(ベンゾチアゾールー 2−イル)−5−ピコリル
ホスホン酸ジエチルエステルが、極めて低毒性で、しか
も冠血管拡張作用など有用な薬理効果を有する化合物で
あることを明らかにしたが(特願昭53−58021号
:特公昭57−42606号)、さらに広範かつ系統的
な研究を進めた結果、一般式 工)Y−CH2Pぐニー (I) 〔式中、Yは1位および4位で結合したベンゼン環、ま
たは2位および5位で結合したピリジン環を表わす。
R1およびR2は相異なる基であつて、それぞれメチル
基、エチル基またはイソプロピル基を表わす〕で示され
る新規ホスホン酸エステル類も顕著な冠血管拡張作用を
有し、毒性も低く、医薬品として有用な化合物であるこ
とを見い出し本発明を完成した。
本発明の化合物(I)は、いずれもすぐれた上記薬理作
用を示すが、なかでも以下に列挙する化合物が特に好ま
しい。
2−(ベンゾチアゾール−2−イル)−5−ピコリルホ
スホン酸イソプロピルエチルエステル、パラ一(ベンゾ
チアゾール−2−イル)ベンジルホスホン酸イソプロピ
ルエチルエステル、以下に、本発明化合物(1)の薬理
効果を、動物実験の結果を用いて示す。
〔冠潅流量に対する作用〕
(モルモツト摘出心臓に対する作用) 体重400〜5007の雄性モルモツトを撲殺後、すば
やく開胸し、大動脈起始部にカニューレを挿入した後、
必臓を摘出した。
この摘出心臓をランゲンドルフ(LangendOrf
f)法に従い、液温34±1℃、潅流圧60cmH20
の条件下に、95%02−5%CO2混合ガスを通気し
たクレブスーヘンセライト(Krebs−Hensel
eit)液で潅流し、これに被検化合牧な注入して注入
前後の冠血管潅流量(冠潅流量)を測定し、冠潅流量増
加率を求めた。冠潅流量は、大動脈起始部に挿入したカ
ニユーレの上部に体外プローブ(日本光電FE)を装置
して、矩形波電磁流量計(日本光電MF−26)で測定
し、多用途監視装置(日本光電RM−85)に記録した
。被検化合物は、プロピレングリコールで100γ/m
lの濃度に調製した溶液を0.1m1投与し、注入速度
は0.1m1/分とした。結果を第1表に示す。なお、
第1表には、対照薬として公知のジルチアゼム(一般名
)を用いた場合の結果も併せて記載した。
本発明化合物(1)は以下に述べる方法によつて収率よ
く得ることができる。
まず第1の方法は一般式() (式中、Yの定義は前記に同じであり、Xはハロゲンを
表わす。
)で示される化合物と一般式 (式中、R1およびR2の定義は前記に同じである)の
アルキルハイドロゲンホスフアイトとを反応せしめる方
法である。
この反応は通常、一般式()の化合物に、これと等量乃
至過剰量の一般式()の化合物を、化合物()と当量の
塩基の存在下、不活性有機溶媒中にて、室温から用いた
溶媒の沸点までの温度で作用せしめることによつて行わ
れる。ここで好適な塩基としては、Na.Kの如きアル
カリ金属、あるいは水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドなどがある。
また不活性有機溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド或はジメチルスルホキシ
ドなどがある。一般式()で示されるアルキルハイドロ
ゲンホスフアイトとしては、具体的にはメチルエチルホ
スフアイト、メチルイソプロピルホスフアイト等が挙げ
られる。
また、第2の方法として、前記一般式 (式中、YおよびXの定義は前記に同じである。
)で示される化合物とトリアルキルホスフアイトすなわ
ちイソプロピルジメチルホスフアイト、イソプロピルジ
エチルホスフアイト、エチルジメチルホスフアイト等を
、無溶媒またはエーテル、ジグライム等の溶媒中で、室
温から200℃までの温度で好ましくは100℃〜15
0℃の温度で反応させることによつても化合物(1)を
好収率で得ることができる。さらに一般式 で示されるホスホン酸モノエステルの金属塩に、一般式
〔上記式中、Y.Rl、R2、Xは前記に同じ。
Mは金属を表わす〕で示されるアルキルハライドを当量
乃至過剰量非プロトン性極性溶媒中で作用させ、室温か
ら溶媒の沸点までの温度で反応させることによつてもま
た化合物(1)を収率よく得ることができる。
ホスホン酸モノエステルの金属塩としては、例えばNa
.K塩等のアルカリ金属塩、またはTilAl.Cd.
Mg.Ag塩等の金属塩が挙げられる。上記非プロトン
性極性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジグライム等が好適に使用される。=般式
(V)で示されるアルキルハライドとしては、具体的に
はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化イソプロピル、ヨ
ウ化イソプロピル等が挙げられる。
なおまた、一般式(1)に於てR1およびR2のうち一
方がメチル基である化合物の特に好ましい合成方法とし
て、一般式(式中Yの定義は前記に同じであり、R3は
エチル基またはイソプロピル基を表わす。
)で示される化合物にジアゾメタンを反応せしめる方法
がある。
本反応は、アルコール類またはテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で、
−10℃から溶媒の沸点までの温度で、化合物()に対
して当量以上のジアゾメタンを作用させることによつて
好適に行われ、次いで、得られた反応液より減圧下に溶
媒を留去し、残渣を再結晶に付す極めて簡単な操作によ
り目的とするホスホン酸エステルを好収量で得ることが
できる。
なお、以上の方法に於て、一般式()または()で示さ
れる化合物は、前記した本発明方法の第1の方法或は第
2の方法によつて得られるジエステル(但し、この場合
は対称エステルであつても非対称エステルであつてもよ
い)を加水分解することにより容易にこれを合成するこ
とができる。
次に本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明す
る。
実施例 1 2−(ベンゾチアゾール−2−イル)−5−ピコリルホ
スホン酸イソプロピルメチルエステルの合成:2−(ベ
ンゾチアゾール−2−イル)−5−ブロムメチルピリジ
ン5.07とイソプロピルジメチルホスフアイト5.0
7を120℃で30分間攪拌して反応させ、放冷後析出
固体をろ別しn−ヘキサンで洗い、これをシリカゲルカ
ラムクロマト(ベンゼン溶出)により精製後シクロヘキ
サンベンゼン(2:1)より再結晶し、無色針状晶の2
−(ベンゾチアゾール−2−イル)−5−ピコリルホス
ホン酸イソプロピルメチルエステル2.6vを得た。
収率45%、融点118.5〜120′CO元素分析(
Cl7H,9N2O3SPとして):実施例 2パラ一
(ベンゾチアゾール−2−イル)−ベンジルホスホン酸
イソプロピルエチルエステルの合成:パラ一(ベンゾチ
アゾール一2−イル)−ベンジルプロミド6.0f7と
イソプロピルジエチルホスフアイト4.67を窒素気流
下130〜140℃で15分間撹拌反応させた後放冷し
、析出固体をn−ヘキサンで洗い、これをシリカゲルカ
ラムクロマト(ベンゼン溶出)により精製した。
シクロヘキサンで再結晶しパラ一(ベンゾチアゾール−
2−イル)−ベンジルホスホン酸イソプロピルエチルエ
ステルの無色針状晶を得た。
収率25%、融点96.5〜98℃o元素分析(Cl9
H22NO3PSとして):R(KBr):12401
105011010、9901965C!RL−1 (
P−0.P−0−C)実施例 32−(ベンゾチアゾー
ル−2−イル)−5−ピコリルホスホン酸イソプロピル
エチルエステルの合成:2−(ベンゾチアゾール−2−
イル)−5−ピコリルホスホン酸モノイソプロピルエス
テルNa塩1.2yを無水ジメチルホルムアミド20m
1に加え、これに過剰のヨウ化エチルを加えて110℃
で20分間攪拌すると均一に溶解反応した。
次いで水を加え、希NaOH水溶液でアルカリ性としベ
ンゼンで抽出した。ベンゼンを留去後活性炭を加えシク
ロヘキサンより再結晶し、2−(ベンゾチアゾール−2
−イル)−5−ピコリルホスホン酸イソプロピルエチル
エステルの無色リン片状結晶を得た。収率79%、融点
100〜101℃o元素分析(Cl8H2lN2O3P
Sとして):実施例 4パラ一(ベンゾチアゾール−2
−イル)−ベンジルホスホン酸エチルメチルエステルの
合成:2−(4−ジエトキシホスフイニルメチルフエニ
ル)ベンゾチアゾール57を、エタノール25m1に溶
解し、これに、95%水酸化ナトリウム0.657を、
エタノール25m1に溶解して加えた。
3時間加熱還流した後、室温迄放冷し、析出した結晶を
沢取乾燥後、80m1の水に溶解し、水溶物を沢別した
沢液を濃塩酸でPHlとし、析出した結晶を▲取、水洗
、乾燥して無色針状のパラ(ベンゾチアゾール−2−イ
ル)ベンジルホスホン酸モノエチルエステル3.57(
76%)を得た。融点194.0〜195.0℃oパラ
一(ベンゾチアゾール−2−イル)ベンジルホスホン酸
モノエチルエステル2.3yをメタノール150m1に
溶解し、過剰のジアゾメタン/エーテル溶液を加え、O
〜10℃で2hr攪拌した。
さらに室温で1時間攪拌後溶媒を留去し、n−ヘキサン
より再結晶し、パラ一(ベンゾチアゾール2−イル)−
ベンジルホスホン酸エチルメチルエステルの無色針状結
晶を得た。収率76%、融点82〜83℃ 元素分析(Cl7Hl8NO3SPとして):IR(K
Br):1225、1240112501103011
0501965crfL−1 (P−0、P−0−C)
実施例 5 2−(ベンゾチアゾール−2−イル)−5−ピコリルホ
スホン酸エチルメチルエステルの合成:2−(ベンゾチ
アゾール−2−イル)−5−ピコリルホスホン酸ジエチ
ルエステル8.27を50m1のエタノールに溶解し、
これに、93%水酸化ナトリウム0.977をエタノー
ル50m1に溶解して加えた。
5時間加熱還流した後室温迄放冷し、析出した結晶を沢
取乾燥後、200m1の水に溶解し、不溶物を沢別した
沢液を濃塩酸でPHlとし、析願した結晶を沢取、水洗
、乾燥して無色針状の2−(ベンゾチアゾール−2−イ
ル)−5ピコリルホスホン酸モノエチルエステル4.7
yソ(62%)を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )〔式中、Y
    は1位および4位で結合したベンゼン環、または2位お
    よび5位で結合したピリジン環を表わす。 R_1およびR_2は、相異なる基であつて、それぞれ
    メチル基、エチル基またはイソプロピル基を表わす〕で
    示されるホスホン酸エステル。 2 2−(ベンゾチアゾール−2−イル)−5−ピコリ
    ルホスホン酸イソプロピルエチルエステルである特許請
    求の範囲第1項に記載の化合物。 3 パラ−(ベンゾチアゾール−2−イル)ベンジルホ
    スホン酸イソプロピルエチルエステルである特許請求の
    範囲第1項に記載の化合物。
JP1775079A 1979-02-15 1979-02-15 新規ホスホン酸エステル Expired JPS595598B2 (ja)

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JPS55108886A JPS55108886A (en) 1980-08-21
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