JPS59206316A - インシユリン分泌増強活性物質誘導体およびその製法 - Google Patents

インシユリン分泌増強活性物質誘導体およびその製法

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JPS59206316A
JPS59206316A JP58082363A JP8236383A JPS59206316A JP S59206316 A JPS59206316 A JP S59206316A JP 58082363 A JP58082363 A JP 58082363A JP 8236383 A JP8236383 A JP 8236383A JP S59206316 A JPS59206316 A JP S59206316A
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iap
active substance
enhancing
bordetella
insulin secretion
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JP58082363A
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Katsumi Nogimori
野木森　克己
Makoto Tamura
誠 田村
Shigeki Kurokawa
黒川　茂樹
Motoyuki Yajima
矢嶋　基之
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ボルデテラ属産生インシュリン分泌増強活性
物質（以下、ＩＡＰと略称する）の誘導体およびその製
法に関する。
特願昭５２−１０３９７号明細書（特開昭５３−９６３
９２号公報）並びに特願昭５２−４９６４１号明細書く
特開昭５３−１３６５９２号公報）は、ボルデテラ属に
属する微生物が産生づるインシュリン分泌増強活性物質
及びこの活性物質を含有する糖尿病治療乃至予防薬を開
示している。そして、特願昭５５−１４２３２３号明細
書（特開昭５７−６７５９１号公報）並びに特願昭５５
−１４２３２４号明細書（特開昭５７−６７５９２号公
報）は、ボルデテラ属に属する微生物が産生ずるインシ
ュリン分泌増強活性物質に係る蛋白質性要素物質、再会
合性蛋白質およびそれらの製法を開示している。
本発明は、上記インシュリン分泌増強活１’ｌ物質であ
るＩＡＰの改良に係わり、特に有効薬理活性はＩＡＰと
ほぼ同等でありながら白血球増多作用が著しく減弱され
た新規な［ＡＰ誘導体およびイの製法を提供覆ることを
目的とするものである。
本発明のＩＡＰ誘導体は、ＩＡＰに式 Ｒ，−Ｃ−Ｒ２（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基
を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ７〜Ｃ３の低級アルキル基
を示ず）で示されるカルボニル化合物またはビリドキサ
ルリン酸を還元剤の存在下に反応させて、ＩＡＰ中の遊
離アミシ基に式Ｒ，−９１−１−Ｒ２（式中、Ｒ１おＪ
、びＲ２は前記と同義である）で示されるアルキル基ま
たは下記で示される置換ビリジルメチル基を導入するこ
とにより製造される。
本発明に使用覆る還元剤としては、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素シアノナトリウムおよびピリジン、
モルホリンまたはラメ１−ルアミン等のアミン類とボラ
ンとの複合体を例示し得る。
ＪＡＰを修飾するための有利な反応条件の幾つかを下記
に例示する。
７、反応系のρ１１；　　ρＦ１６〜１ｏ、好ましくは
ｐ）−１７〜９゜ ２、反応溶媒：　　０．０５〜０．５Ｍｔ４ＭＭ’ｔＪ
Ｈ１りＩましくは０，１Ｍ燐Ｍ緩衝液。
３．１ΔＰ＃ｊ度：　　０．０１〜１重量％４、カルボ
ニル化合物ノｍｌ　：　５ｍＭ　〜７００１１１Ｍ、。
５、還元剤の濃度：　５１１１Ｍ　〜１００１１１Ｍ　
０６、反応温度：　Ｏ〜４０　℃。
７、反応時間：　５分間〜２４時間。
本発明のＩＡＰＲ導体は、ＩＡＰＩ分子中に存肴づる遊
離アミノ基の４〜９５％が修飾されてＪ３す、これによ
り無処理ＩＡＰとほぼ同等の高血糖抑制作用を右しなが
ら白血球増多作用が著しく減弱されているという驚くべ
き薬理活性を有する。
以下、本発明に係る生成物の精製方法、修飾率の定ｍ法
、電気泳動法、活性測定法等を詳細に説明する。
■、精製方法 反応生成物の２〜３ｍｇをセフン・クリルＳ−２００カ
ラム（ファルマシアファインクーミカルズ゛社製：１．
５ｘ９５ｃｍ）を使用し、０．１Ｍ燐Ｊ［ｉｔｉ液（ｐ
ト１７．０．　２Ｍの尿素を含有している）を流出液と
してゲル濾過する。各分画の蛋白ωはＬ　ｏｗｒｙらの
方法により、ウシアルブミンを標準蛋白として測定する
。
■、修飾率の定か 無修飾ＩＡＰ（対照）及びＩＡＰ誘導体の各精製試料を
蒸溜水に溶かしく５００μｇ／１１１＋）　、その水溶
液４００μ＋に４％ＮａＨＣＯ３（叶（９，０＞及び０
，１％トリニトロベンゼンスルボン７１４００μｍを加
えて、３７℃で２時間反応後に１０％５ＤＳ４００μｍ
を加え３７℃でさらに１０分間放置後、１ＮＨＣｌ４０
０μｌを加えて３３５ｔ＋ｍの吸光度を分光計（１３９
ＨＩＴＡＣｌ−１ｆ　　ＵＶ−Ｖｉｓｓｐｅｃｔｒｏ−
ｐｂｏｔｏ＋ｎｅｔｅｒ）により測定する。無修飾Ｉ　
Ａ　Ｐの吸光度を１００％として、修飾により生成した
ＩＡＰ誘導体の吸光度を百分率で求めることにより修飾
率を定量する。
ＩＡＰ誘導体の純磨は、ポリアクリルアミドゲル（ポリ
アクリルアミド濃度７．５％、ＩＮ　　ＫＯＨ−酢Ｍ緩
衝液（ｐＨ４，３＞　）ディスク電気泳動法によつ゛Ｃ
検定される。尚、ゲル１本当たりの試料は３０Ｈｇ　（
蛋白量として）通電は４１１１Ａで２時間行ない、染色
はアミドブラックＩＯＢで行ない、脱色は７．５％酢酸
溶液で行なう。
ＩＶ　、エピネフリン高血糖抑制活性（Ｅｐ　Ｉ活性）
ウィスター系雄性ラット（約１５０ｇ）に静注で各試料
１２μｇ／ｋｇを投与し、投与後経口的に絶食下エピネ
フリン（２００μＯ／ｋ（］）を皮皮下側し、エピネフ
リン投与前と投与から１時間後の血糖値の差をコントロ
ール群のそれと比較することでＥｌ）■活性（％）を求
める。
ΔＧＣ：コントロール群Ｕ（エピネフリン投与後の血糖
値）−（投与前の血糖値）］ ΔＧエ　：薬物投与群［（エピネフリン投与後の血糖値
）−（投与前の血糖値）］ ウィスター系雄性ラット（約ｉ５ｏｇ）に静注で各試料
１２μｇ／ｋｇを投与し、経日的に白血球数を測定し、
コントロール群の白血球数との差をもって増加する白血
球数を求める。
ΔＬＰ活性活性薬物投与群の白血球数）−（コントロー
ル群の白血球数） Ｖｌ、ｌＡＰの製造および精製 特願昭５２−１０３９７号明細書（特開昭５３−９６３
９２号公報）、特願昭５２−４９６４１号明細書く特開
昭５３−１３６５９２号公報）並びに特願昭５５−１４
２３２３号明１ｌｌ１μｍ（特開昭５７−６７５９１号
公報）を参照しながらＩＡＰを調＃Ａす°る。
［Ａ　））の物性に関し下記に詳述する。
存在状態及び溶解特性： 脱塩後、凍結乾燥して得られる粉末は、非潮解性白色ま
たは淡褐色粉末であり、約３へ一５ｍｇ／　ｍ　＋まで
は室温で水に溶解、６Ｎ　　＋−１ｃＩ中では不溶性自
沈を生じ、ピリジン、ドデシル硫酸ブ用ヘリウム、メル
カプトエタノール、シスディン溶液に溶解°リ−る。冷
時（４°０）、精製活性物質の溶液に硫安、トラスアイ
ス・アセトンあるいはエタノール、トリクロル酢酸、塩
化亜鉛溶液及びその他の数種の金属イオンを含む溶液等
の添加により、各々白濁、沈澱を生ずる。水とクロロホ
ルムあるいはｎ−ブタノール混合液では不溶性となり両
液の界面に集まφ。
ＩＡＰの水溶液を８０℃以上に加温すると白濁する。０
．５Ｍ　　ＮａＣ１含有０．１Ｍリン酸緩衝液（ＦＩＨ
７，０）に対しＩＡＰを溶解し、次いで蒸溜水を外液と
して透析すると、一時白濁するが透析の続行により完全
に再溶解し、白濁は消失する。また、高濃度溶液では０
．０１　Ｍ酢酸緩衝液（ｐｌ−（４，５）に対し、徹底
的に透析すると淡褐色に着色して溶解づることもある。
分子量： １０〜３０％の密度勾配のアクリル）７ミドゲル３７：
１の架橋比で、濃縮ゲルの１１Ｈが６．８、泳動ゲルの
ｐＨが８．８、泳動電圧＝９０Ｖで１６時間泳動する平
板法５Ｏ８−ポリアクリルアミド−ディスク電気泳動法
（ラムツー法）で処理した後、２０％ＴＣＡで１時間処
理し、次いでクマージーブルーで染色する。尚、蛋白質
のＳＤＳ化を１％ＳＤＳで１００℃５分間処理する。５
ＤＳ−ゲル電気泳動法によるＩＡＰの分子量は１０５７
００±５０００である。
組成： １、　ｏｗｒｙ法による蛋白質９８重量％以上である。
尚、各成分の測定方法は下記各文献に依った。
蛋白質 Ｌ　ｏｗｒｙ、　Ｏ，Ｈ，、Ｎ、　Ｊ、Ｒｏｓｅｂｒｏ
ｕｇｈ、　　ＡＬ、　Ｆａｒｒ、　ａｎｄ　　ＲｏＪ、
　Ｒａｎｄａｌｌ。
Ｊ　、　Ｂ　ｉｏｌ、ｃ　ｈｅｎ＋、コニ　２６５　　
（１９５１）　、Ｉ白質成分のアミノ酸組成及び組成比
（μＭ／１１００ｕ：　　６Ｎ　　ＨＣｌ　テ１１０℃
、２４時間加水分解、日立−８３５高速アミノ酸分析器
にて分析）：アスパラギン酸（Ａｓｐ）　　７．５〜７
．９、スレオニン（Ｔｈｒ）　　６．８〜７．８、セリ
ン（Ｓｅｒ）　　５．９〜７．６、グルタミンＷ　（Ｇ
ｌｕ）　　８．８〜９．４、プロリン（ｐ、ｒｏ）　　
５．５〜６．４、グリシン（Ｇ　１ｙ）８．７〜９．６
、アラニン（Δｌａ）　　９．１〜１０，８、シスチン
／２　　（Ｃｙｓ／２　）　　１．０〜２′、０、バリ
ン（Ｖａｌ）　　６．６〜７．６、メチオニン（Ｍｅｔ
）　　２．５〜３．３、イソロイシン（Ｉ　Ｉｅ）　　
３．６〜４．１、ロイシン（Ｌｅｕ）　　７．５〜８．
７、チロシン（Ｔｙｒ）５．１〜６．６、フェニルアラ
ニン（Ｐｈｅ）３．７〜４．５、リジン（ＬｙＳ）　　
３．１〜４．４、ヒスチジン（Ｈｉｓ）　　０．９〜１
．４、アルギニン（Ａｒｇ）　　６．１〜６．６であっ
た。
等電点ｐＨ（ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動法
により泳動し、種々の標準蛋白との泳動パターンと比較
測定）　：　　９．３±０．２ディスク電気泳動パター
ン： アクリルアミドゲル（ポリアクリルアミド濃度１．５％
、ＩＮ　　ＫＯＨ−木酢Ｍ緩衝液（ｐ１］４．３）　）
　、試料３０μ９１通電４１１１Ａ、　　２時間／ゲル
１本、アミドブラック１０Ｂによる染色、７％酢酸溶液
による脱色の条件下でのディスク電気泳動において、距
離（スペーサ・ゲル先端を基準として）２．３±０．２
ｃｍの位置に極めて先鋭な単一のバンドを与える。
生物学的性質： 哺乳動物に対しインシュリン分泌増強作用及び耐糖能良
化作用を有し、これらの作用は１回の投与で数週間乃至
数ケ月にわたって持続づる。
急性毒性（ＬＤ、。）はｄｄＹ系マウス（静注）で約２
００μｇ／ｋｇ体重である。
以下、実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明す
る。
実施例１ ４ｍりのＩＡＰを２Ｍ尿素を含有する０、１Ｍ燐酸緩衝
液（１）８７．０）　２ｍｌに溶解し、ピリジン−ボラ
ン複合体３μｍをメタノールｏ、ｉｍ＋に溶解して加え
（終濃度１５１１１Ｍ　）　、ホルムアルデヒド（３１
％ホルマリン２９．４倍希釈液１０．ｃｚｌ：終１１２
０ｍＭ＞を加えて、室温（２０〜２５℃）で２時間反応
させた。
反応は１Ｍグリシン（０，５ｍ１）を加えて停止し、セ
ルロースチューブを用いて蒸溜水に透析して試薬を除き
、ざらにセファクリル３−２００カラムでゲル濾過し、
ＩＡＰ誘導体としてＩＡＰ還元メチル化物（修飾率９２
％）　　３．８ｍｇを得た。ｉｊＶられたＩＡＰ誘導体
は前記ディスク電気泳動法において単一バンドを示す。
実施例２〜１０ 実施例１と同様にして、還元剤（水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素シアツナ１〜リウムまたはピリジン−
ボラン複合体）並びにカルボニル化合物の種類および／
または濃度を変えて、各種のＩＡＰ誘導体を生成した。
反応条イ′１、修飾率および収量を第１表に示す。
（以下余白） 実施例 前記実施例で得られたＩＡＰ誘導体の薬理活性、急性毒
性およびアルカリ性溶液中の安定性に関しく次に記述す
る。
（ｉ　）薬理活性 実施例１〜１０で得られたＩＡＰ誘導体をＷ　１ｓｔａ
ｒ系雄性ラツトに１２μ（１／ｋｉｌｌ投与し、投与か
ら１日後の活性値を第２表に示す。尚、対照は無修飾Ｉ
ＡＰである。
（以下余白） 第　　２　　表 （ｉｉ）急性毒性値 前記実施例で得られたＩＡＰ誘導体の（ｌｄＹ系マウス
（雄性）に対する静注による急性毒性値（ＬＤ　５（ｒ
　）のいくつかを第３表に示ず。本発明のＩＡＰ誘導体
のＬＤヮ、′は無修飾ＩＡＰのＬＤ、ｏと同等もしくは
減弱されていることが判明した。尚、対照は無修飾ＩＡ
Ｐである。
（以下余白） 肛」Ｌ茎 （ｉｉｉ　）安定性 本発明のＩＡＰ誘導体および特願昭５４−３５８７７号
明細書く特開昭５５−１２９２９５号公報）に開示され
ているＩＡＰアミジノ誘導体のアミン成分含有アルカリ
性溶液中における安定性について第４表に示１゜ 本発明の実施例１で得られた還元メチル化されているＩ
Ａ’Ｐ誘導体、特願昭５４−３５８７γ号明１ＩＩｌ書
中の製造例１で得られたアレトアミジノ化Ｉ　Ａ　Ｐ　
ｉＢよび照灯＃ＩＡＰの３．４４　Ｍメチルアミン水溶
液中（１１Ｈ９，５）におけるＥｐ　Ｉ活性値およびΔ
［。
Ｐ活性値の経時的変化を第４表に示す。下記結果から、
ＡＲ明のＩＡＰ誘導体はアセ１〜アミジノ化ＩＡＰより
もメチルアミン水溶液中で安定であることが知見される
。
以上、詳述の通り本発明のＩＡＰ誘導体は糖尿病の治療
および予防薬として極めて有用であり、人体に対する右
効吊はＩＡＰのそれとほぼ同等であるが、活性物質の比
活性に応じて固形物として約数１０Ｕ　ｎ１ｔｓ／　ｋ
ｇ（体重）〜致方（Ｊ　ｎ１ｔｓ／　ｋ（１（体重）の
範囲である（活性単位の定義は、特願昭５２−１０３９
７号明細書参照）。
患者に対する投与方法は、静脈内投与が最も有効であり
、その仙腸腔内、筋肉内および皮下投！ｊ、あるいは消
化管内への直接投与、経口投与、直賜内投与および舌下
、皮肉、榔粘膜、動脈、リンパ乃至気管投与も有効であ
る。
投与形態としては、各活性用途とも注射液、外薬、腸溶
剤、胃溶剤、舌下錠および吸入剤等を例示し１９る。注
射液の最も単純な組成を例示づれ（Ｊ、インシュリン分
泌増強活性１０，０ＯＯＵ　ｎ１ｔｓ、ＮａＣ１９ｍｏ
および減菌蒸溜水で１ｍｌ　どしたちのをあげ得る。
又、薬剤に調合゛づる際に、活ｆ１を劣４Ｌ　ｔ！　Ｌ
、めることのない任意の他成分を混合し直ることＩ：）
当業者にとり自明であろう。
代理人弁理士今　　村　　　元

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　ボルデテラ属産生インシュリン分泌増強活性物
    質に式Ｒ，−Ｃ−Ｒ２（式中、Ｒ１は水素台 原子またはメチル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１
    〜Ｃ３の低級アルキル基を示す）で示されるカルボニル
    化合物またはビリドキサルリン酸を還元剤の存在下に反
    応させて得られるボルデテラ属産生インシュリン分泌増
    強活性物質誘導体。
  2. （２）　ボルデテラ属産生インシュリン分泌増強活性物
    質１分子中に存在するアミノ基の４〜９５％が修飾され
    ていることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    誘導体′。
  3. （３）　ボルデテラ属産生インシュリン分泌増強活性物
    質に式Ｒ，−〇−Ｒ２（式中、Ｒ１は水素原子またはメ
    チル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ３の低級
    アルキル基を示゛リ−）で示されるカルボニル化合物ま
    たはピリドｆザルリン酸を還元剤の存在下反応させるこ
    とを特徴とづるボルデテラ属産生インシュリン分泌増強
    活性物質Ｍ導体の製法。
  4. （４）　還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
    素シアノナトリウムまたはピリジン、モルホリンまたは
    ジメチルアミン等のアミン類とボランとの複合体である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の製法。
JP58082363A 1983-05-11 1983-05-11 インシユリン分泌増強活性物質誘導体およびその製法 Pending JPS59206316A (ja)

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