JPS59199662A - Ｃｒｆ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチド類およびこのような投プチドｙ：＋′
ｓな使用しての咄乳動物の薬剤処置方，法に関する。

より詳細には、本発明はへンテ１・ラコンタベプチト’
ＣＲＦ，ＣＲＦ類似体、ＣＲＦまたはその類似体を含む
薬剤組成物、およびＣＲＦ　ｉたはその類似体を使用し
ての咄乳動物の処置方法に関イイ・。

発明の背景 視床下部が脳下垂体前葉にある副腎皮質例数細胞の分泌
機能に重要な役割を演するという概念は、実験的ならび
に臨床的観察により支持されてきた。

２５年以上前に、Ｇｕｉｌｌｅｍｊ．ｎ　、　Ｒｏｓｅ
ｎｂｅｒｇ　、　ＳａｆｆｒａｎおよびＳｃｈａｌ工ｙ
はそれぞれ別々に、試験管内でインキュベートした脳下
垂体または器官培養で維持した脳下垂体からのＡＣＴＨ
の分泌量を増加させる因子が視床下部に存在することを
つきとめた。性状決定がなされたどの分泌促進剤も、羊
ＣＲＦ（ｏＣＲＦ　）が１９８１年に性状決定さ，ｈる
まで、生埋学的なコルチコトロビン放出因子（Ｃｌ｛Ｆ
）の期待された基準を満たすものではなかった。前記ｏ
ｃＲＦ’は米国竹許第４４１５５５８号明細書に開示さ
れるように、次式： ％式％ Ｔｈ　ｒ−Ｐｂ　ｅ−Ｈ）、　：：７Ｌｅ　ｕ−Ｌｅ　
ｕ−Ａ、ｒ　ｇ−Ｃｒ　ｌ　ｕ−Ｖａ　１−Ｌｅ　ｕ−
ＩＧ　ｌ　ｏ−ｈＡｅ　ｔ−Ｔｂ　ｒ−ＬＶ　Ｓ−Ａ　
Ｊ、ａ−Ａｓ　ｐ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　］、］ａ−
Ｇｌｎ−Ｇｉｎ−Ａｌａ　−Ｈｉ　ｓ−３ρｒ−Ａｒ；
ｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｙ；−Ｌｅｕ−Ｌｐｕ−ＡＳ丁）−工
１ｅ−Ａ］、ａ−ＮＨ２て衣）っされろことが見い出さ
れた。

サウバジン（Ｓａｕｖａｇｉｎｅ　）は南アフリカ産の
カニ）ｂ　（１）ノイ□メテユザ　ザウバゲイ（Ｐｈｙ
ｌｌｏｍｅｄｕ、５ａＳａｌｌ’Ｖａｌ’；ｅｌ）の皮
１酊から単離された４０個のアミノ酸残基からなるほぼ
類似したアミ！パ化ズブチトゝである。こればＥｒｓｐ
ａｍｅｒ等により性状決定がなさ」し、　ＲＢｇｕ］、
ａｌ、ｏｒｙ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　、　　第２巻、
１　　′　１３−’−ジ（１９８１年）Ｋ記載されてい
る。サウバジンは次式： ％式％ ］ て表わされ：／、）。ザウバジンおよびｏＣＲＦは咄乳
動物の血圧を１氏下させ、かつＡ　ＣＴ　Ｉ４およびβ
−エンド゛ルフィンの分泌を刺激するという生物学的活
性を有することが報告された。

ラツ）ＣＲＦ（ｒＣＲＦ）が今や単離され、精製され、
そして次式： ％式％ で表わさｈるヘンテトラコンタ−吏ブチドであイ）と性
状決定された。これば別名ラソトアムニン（ｒａｔＡｍ
ｕｎ　ｊ、ｎ　ｅ　）　　と称されろ。ヒ’ｌ−ＣＲＦ
の１’：ｊ；　３’Ｍ式は丁ＧＲＦのそれと同じである
ことかわかった。その４１−アミノ酸残基ペプチドの合
成が完了し、そして単離ｒＣＲＦおよび合成ｒＣＲＦは
双方とも試験管内ならびに生体内でＡ、　ＣＴ　Ｈとβ
−エンドルフィンの活性を刺激する。合成ｒｃＲＦは長
期間にわたり実物的に血圧を低下させることが見い出さ
れた。

その結果、合成ｒｃＲＦは本質的に純粋な形（ｆなわち
、組生物学的抽出物の残存物やｐ１連した合成複製物を
本質的に含まない）で利用ＯＴ能であり、そし７て少な
くとも約５係の純度をもつ合成化合物（これは天然に存
在１″′ろペプチド゛よりもその純度か本＋７９的に高
い）は有用性をもつと考えらｈろ。

実際に、少なくとも約９０％またはそｈ以上の純度のも
のを得ることができ、これは臨床試験用に使用さねろだ
ろう。

次式で表わされろ４１−アミノ酸残基ｃｕＦ−ｓブチｌ
−゛の類似体またはそ、ｈらの無毒性付加塩は少なくと
も実Ｐ↓的に同じ生物学的活性を有する：Ｙ　ＲＩ　Ｐ
ｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　８８　Ｒ９−１ｅｕ−
ｎ１１　Ｒ１２Ｒ１３−１ｅ　ｕ−１ｅｕ−Ａｒ　ｇ−
Ｒ、７−Ｒ，８−Ｒ１，Ｇｌｕ−Ｒ２，−Ｒ２□ｆＲ２
３−Ｒ２４−Ｒ２５Ｒ２６Ｂ２７　Ｒ２８Ｒ２９−Ｇｌ
ｎ　ａｌａ　Ｒ３２−Ｒ３３ＡＳｎ　Ａｒｇ＝Ｒ３６”
３７　”’３８−Ｒ３９”’４Ｏ−Ｒ４１”２式中□、
Ｙは炭素原子数７以下のアシル基または水素原子であり
； Ｒは５ｅｒ−Ｇｊｎ−０］ｕ、　ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ　、
　Ｇｌｎ−Ｇｌｕ　、　Ｇｌｕ　。

」 Ｄ−３ｅｒ−Ｇｌ、ｎ−Ｃｒ１ｕ、　、　５ｅｒ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌ、ｕ　、　Ｄ−３ｅｒ−Ｃｒ］、ｕ−Ｇ工Ｕ。

ｅｌｕ−’Ｇｌ　ｕ　、　Ｄ−ｐｅｌｕ−Ｇｌｙまたは
デ、ｙ−Ｒ］であり；Ｒ８＋　１（１２１Ｒ１９および
Ｒ２４ば］、ｅｕ、　Ｉ］、ｅ　、　ａｈａ　、　ｃｌ
ｙ。

Ｖａｌ　、　Ｎ］−ｅ、　ＰｈｅおよびＧｌ、ｎよりな
る群から選択され； Ｒ９はＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｒ１１はＴｂｒまたはＳｅｒであり、；Ｒ１３けＨｉｓ
　、　ＴｙｒまたはＧｌｕであり；Ｒ１７はＧｌ、ｕま
たはＬｙｓであり：Ｒ１８ばＶａｌ　、　Ｎｌｅまたは
Ｍｅｔであり；Ｒ２１はＭｅｔ　、　Ｎｖａ　、　Ｉｌ
ｅ　、　ａｌａ　、　ｌｅｕ　、　Ｎｌｅ　、　Ｖａｌ
　。

Ｐｈｅまたは（（］ｎであり； Ｒ２２はａｌａ　、　Ｔｂｒ　、　ＡｓｐまたはＧｌｕ
て・あり；Ｒ２３はＡｒｇ＋○ｒｎ　、　Ｈａｒまたは
Ｌｙｓであり；Ｒ２５はＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｒ２６はＧｌｎ　、　ＡｓｒｑまたはＬｙｓであり；Ｒ
２□　は　ｌｅｕ　　、　　工］、ｅ　　、　　ａｌａ
　、　　Ｖａｌ　　、　　Ｎｖａ　　、　　Ｍｅｔ　　
、　　Ｎｌｅ　　。

Ｐｈｅ　、　Ａｓｐ　、　ＡＳＩ〕、　ＧｌｎまたはＧ
ｌ、ｕであり；Ｒ２８はａｌ、ａ　、　ＡｒｇまたはＬ
Ｙｓで勧、す；Ｒ２９はＧｌｎまたばＧｌｕであり； Ｒ３２はＨｉ、ｓ　、　Ｇｌ、ｙ　、　Ｔｙｒ　ｉたは
ａｌａであり；Ｒ３３はＳｅｒ　、　Ａｓｎ　、　ｌｅ
ｕ　、　Ｔｈｒ　’ｆたはａ、ｉ、ａで浅）す；Ｒ３６
はＬｙｓ　、○ｒｎ　、　Ａｒｇ　、　Ｂａｒ　＊たは
Ｌ６ｕであり；Ｒ３７けｌｅｕまたはＴｙｒテあり； Ｒ３８はＭｅｔｉたはｌｅｕであり； Ｒ３９はＧ１．ｕまたはＡｓｐであり；Ｒ４０はＩｌｅ
　、　Ｔｈｒ　、　Ｇｌｕ　、　ａ、１ａ　、　Ｖａ−
］、　、　ｌｅｕ、　、　Ｎｌｅ　。

Ｐｈｅ　、　Ｎｖａ　＋　ＧｌｙまたはＣ１ｎであり；
Ｒ１１はａｌａ　、　Ｉｌｅ　、　Ｃ１ｙ　＋Ｖａｌ　
、　Ｌｅｕ　、　Ｎｌｅ　、　Ｐｈｅ　。

Ｇｌ　ｒ、＋またはデスＲ４、であろ；ただし、Ｒ３８
がＬｅｕである場合に、Ｒ２２はＡｌａでありかつ／ま
たＲ３３は］、ｅｕである。

本発明による薬剤組成物は薬学的にまたは獣医学的に許
容される液体もしくは固体の担体に分散された、上記の
ようなＣＲＦ類似体またはそれらの無青性刊加塩を含有
′１−る。本発明による投プチド類またはそれらの薬学
的にまたは獣医学的に許容される付加塩の哺乳動物（特
にヒト）への投与は、　ＡＣＴＩ−１、β−エンドゝル
フィン、β−ＩＪ　ｓ９トロヒ０ン、プロー第１オメラ
ノコルチン（ｐｒｏ−ｏｐｉｏｍ−ｅｌａｎｏｃｏｒｔ
ｉｎ）遺伝子の他の生産物およびコルチコステロンの分
泌を調節するために、そして／また血圧を低下させるた
めに、そして／また気分、行動および胃腸の機能ならび
に自律神経系の活動に影響を及ぼすために実施される。

さらにＣＲＦ知似体は脳下垂体、心臓血管系、胃腸系ま
たは中枢神経系の機能状態を鑑定するために使用するこ
とかできる。

発明の開示 はプチドを定義するために使用されろ命名法は５ｃｈｒ
ｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅによる”　Ｔｂｅ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ　”アカデミツクプレス発行（１９６５年）に
定めら」ｔだものであり、慣用的な表示法によればアミ
ン基は左に、そしてカルボキシル基は右に記載される。

θ′−アミノ酸残基を示すために標準的な６文字の略号
が用（・られ、そしてアミノ酸残基が異性体を有する場
合、それは他に特別に指示されない限り表示されたアミ
ノ酸の５体である：例えばＳｅｒ　＝　Ｌ−セリン＋　
　Ｎｌｅ　＝　Ｌ−）／１，０イシン。

１％ａ−ノルバリン、　　Ｂａｒ−ホモアルギニｙ、０
ｒｎ−オルニチンなど。また、次の略号が使用さ牙′シ
ろ：ｌｅｕ　＝　Ｌ−ロイシンまたはＣＣ；）（３−Ｌ
−ロイシン（ＣＭＬ）のいずれか一方、およびａｌａ　
＝　Ｌ−アラニンまたはｃａＨ８−Ｌ−アラ、ニン（Ｃ
ＭＡ）のいずれか一方。

本発明は次式（１）で表わされるＣＲＦ類似体またはそ
れらの無８５性伺加塩を提供する：Ｙ−Ｒ、−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−Ｉ　１　ｅ−８ｅ　ｒ−Ｒ８−Ｒ９−１ｅｕ−
Ｒ、、−Ｆ？　、　□−Ｒ、３−１、ｅｕ　１ｅｕ−Ａ
ｒ３　Ｒ１７−Ｒｌ８　””１９−Ｇｌｕ訊ｚ４．　Ｒ
２２−Ｒ２３”’２４−Ｒ２５Ｒ２６Ｒ２゜−Ｒ２ｓ　
　Ｒ２９−Ｇｌ、ｎ　　ａ、１ａ−Ｒ３２−”（３３Ａ
ＳＤ　　Ａｒｇ−Ｒ３６”３７　”’３８−Ｒ３９−Ｒ
４０−Ｒ４］　”Ｈ２式中、Ｙは炭素原子数７以下のア
シル基または水素原子であり； Ｒ１は５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ　、　ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ
　、　Ｇ１ｎ４ｕ　、　Ｇｌｕ　。

Ｄ−３ｅｒ−Ｇｌ、ｎ−Ｇｌｕ　、　５ｅｒ−Ｇｌｕ−
Ｇｌｕ　、　Ｄ−３ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ　。

Ｇｌｕ−Ｇｌｕ　、　Ｄ−ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ　’したは
デスＲ１であ′す；Ｒ８＋　Ｒ１２１”’＋９およびＲ
２４は］、ｅｕ　、　Ｉ］。ｅ、ａｌａ。

Ｃ］、ｙ　、　Ｖａｌ　、　Ｎｌｅ　、　Ｐｈｅおよび
Ｇｉｎよりなる群から選択さ）ｔ； Ｒ９はＡＳｐまたはＧｌｕであり； Ｒ１□はＴ肘またはＳｅｒであり； Ｒ１３Ｂ’；ｌ：）１１ｓ　、　Ｔｙｒまた＆ｔ、Ｇｌ
ｕであり；Ｒ１７はＣ］、ｕ　”ｊたはＬｙｓであり；
Ｒ１８はＶａｌ、　、　ＮｌｅまたはＭｅｔであり；１
（２１はＭａｔ　　、　　Ｎｖａ　　、　　Ｉ］、ｅ　
　、　　ａｌａ、　　ｌｅｕ　、　　Ｎｌｅ　　、　　
Ｖａコ−。

Ｐｈｅ　ｆたはＧｌｎであり； Ｒ２２はａｌ、ａ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｓｐ−ｔたはＧ
ｌｕであり；Ｒ２３はＡｒｇ　、　Ｏｒｎ　、　Ｈａｒ
　’ｉたはＬｙＳであり；Ｒ２５’ｔｌ　Ａｓｐ　”ｃ
、たはＣｒ１ｕであり；Ｒ２６はＧｌ、ｎ　＋　Ａｓｎ
またはＬＹ、−＋て、！；）す；Ｒ２７は　ｌｅｕ、Ｉ
　コ−ｅ　　、　　ａｌａ　　、　　Ｖａｌ　　、　　
Ｎｖａ　、　　Ｉν（ｅ　ｔ　　、　　Ｎｌｅ　　＋Ｐ
ｈｅ　、’Ａｓｐ　、　Ａｓｎ　、　Ｇｌ、ｎ　ｆたは
Ｇｌｕてあり；Ｒ２８はａ、ｌａ、　、　Ａｒｇ　ｉた
はＬｙＳであり；Ｒ２，はＧｌ、ｎまたはＧｌｕであり
；’３２はＨｉｓ　、　Ｇｌｙ　、　Ｔｙｒまｊコげａ
、１ａであり；Ｒ３３はＳｅｒ　、　Ａｓｎ　、　１．
ｅｕ　、　Ｔｈｒまたはａｌａであり：Ｒ３６はＬｙｓ
、Ｏｒｎ　、　Ａｒｇ　、　ＨａｒまたはＬｅｕであり
；Ｒ３７はｌｅｕ　”ｊたはＴｙｒであり；Ｒ３８はＭ
ｅｔ、またはｌｅｕであり；Ｒ３９はＧｌ、ｕまたはＡ
ｓｐであり；Ｒ２ＯはＩｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　Ｇｌｕ
　、　ａｌａ　、　Ｖａｌ　、　ｌｅｕ　、　Ｎｌｅ　
。

Ｐｈｅ　、　Ｎｖａ　、　ＧｌｙまたはＧｌｎであり；
Ｒ４１はａｌａ　、　Ｉｌｅ　、　Ｇｌｙ　、Ｖａｌ、
　、　Ｌｅｕ　、　Ｎｌｅ　、　Ｐｈｅ　。

Ｇｌ、ｎまたはデスＲ４］である； ただしＲ３８がＬｅｌｕである場合に、Ｒ２２けＡ］、
ａでありかつ／またＲ３３は］、ｅｕである。

合成さ」ｌだこれらの類似体は天然のＣＲＦと比べて少
なくとも同程度の効能を有する。こＪｌらの類似体は好
ましくは次のような高いアルファー螺旋形成ポテンシャ
ルをもつアミノ酸残基な含有する：Ｒ１は５ｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ｇｌ　ｕまたは５ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕであり、Ｒ
８はＬｅｕであり、Ｒ１１はＴｈ、ｒであり、Ｒ１２ｔ
：ｌ’、　Ｐｈｔ・・）！、゛（，１”１、・１ビｔＪ
、す、馬：１げＩｌｉ；；・１１．−、　ｔ’Ｊ　Ｇ　
ｌ　ｔｌであり、Ｒ１□はＧｌ、ｕであり、Ｒ１８およ
びＲ２１はＭｅｔまたはＮｌｅであり、Ｒ１９およびＲ
３７は］、ｅｕであり、Ｒ２２およびＲ４□はａｌａで
あり、１１（２３はＬｙｓであり、”’２４およびＲ２
８はａｌａであり、Ｒ２５およびＲ３９はＧｌｕであり
、Ｒ２６はＧｌｎであり、Ｒ２□はＧ１１］＊たはｌｅ
ｕであり、Ｒ２９はＧｌｕであり、Ｒ３２はＨｉｓまた
はａｌａであり、Ｒ３３はＳｅｒ　ｉたば］、ｅｕであ
り、Ｒ３８はＬｅｕであり、そしてＲ４ｏはＩ］、ｅま
たばＧｌｕである。特（心強い効能を有することが見い
出された類似体は次式： ％式％ で表わされ、以後これはＡ）］Ｃ（アルファ螺旋ＣＲＦ
　）と称１−ろ。

深プチドは適当な方法、例えば独占的同相法、部分的固
相法、断片縮合または古典的な溶液伺加などにより合成
されろ。Ｄ−異性体残基庄たは天然に存在しないアミノ
酸残基を含まなし・あイ）柱のＣＲＦ類似体は、最近開
発された組換えＤＮＡ法により合成することができイ）
。

“組換えＤＮＡ法の使用による合成は、本出願にとって
、意図した形のＣＲＦ類似体を暗号化する構構造遺伝子
の適切な使用を包含するものであることを理解すべきで
ある。合成ＣＲＦｉ”はプチド＆よ、このような構造遺
伝子と共にプロモーターおよびオペレーターを含む発現
ベクターを便用して微生物を形質転換させ、そしてその
形質転換微生物にＣＲＦペプチド９を発現させることに
より得も牙′シる。

また、ヒト以外の動物も、このような構造遺伝子と米国
特許第４２７６２８２号明細書（１９８１年６月６０日
交付）Ｋ記載の一般方法を用いる遺伝子操作、またはＷ
Ｏ３３１０１７８３（１９８３年５月２６日発行）およ
びＷＯ３２１０４４４３（１９８２年１２月２６日発行
）に記載さｈたような発生初期の胚の顕微注入を用いる
遺伝子操作により、ＣＲＦＭブチビを産生させろのに使
用することができる。合成ＣＲＦ−１？プチドはその後
血清からの抽出などにより動物から適切に回収される。

各種のアミノ酸部分の不安定な側鎖基を適当な保護基（
その保護基が最終的に除去されるまでその部位での化学
反応の発生を防ぐ役目をする）で保護することは、投プ
チト゛の化学合成眞お（・て通常のことであろ−また、
アミノ酸や投プチド断片のα−アミノ基を保護して、そ
の間知その物質をカルボキシル基の部分で反応させ、続
いてα−アミン保護基を選択的に除去してその部位で次
の反応を行わせることも一般的なことである。従って、
ズプチド合成の一段階として、側鎖保護基をもつ各種の
アミノ酸残基を用いてペプチド鎖中の意図した配列位置
に配置させｒ−各アミノ酸残基からなる中間体化合物が
製造されることは通常のことである。

次式（Ｉ］）で表わされる中間体はまた本発明の［ＩＩ
ＩＬ囲内に詮まれる考えられる： Ｘ　−Ｒ，−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−工１ｅ−８ｅｒ（Ｘ　）
−Ｒ８−Ｒ９（Ｘ　）−］、］ｅｕ−Ｒ，１Ｘ　）−Ｒ
１□（Ｘ’）−Ｒ，（ＸまたけＸ　）−１ｅｕ−１ｅｕ
”Ａｒｇ（Ｘ　）−８，□（Ｘ　またはＸ）−Ｒ１８−
Ｒ，、（Ｘ４）−Ｇｌｕ（Ｘ”）−Ｒ２□−Ｒ２２（Ｘ
２−ｉタハＸ５）−Ｒ２３（Ｘ３ｔ？、ｊ：ｒＸ６）−
Ｒ２４（Ｘ’　）−Ｒ２５（Ｘ５）−Ｒ２６（Ｘ’　”
！タハＸ６）−Ｒ２□ＣＸ’　−！ｔ、：−ハＸ”）−
Ｒ２８（Ｘ３−ｊたはＸ６）−Ｒ２９（Ｘ’またはＸ”
　）−Ｇｌｎ　（Ｘ’　）−Ａ　］、ａ−Ｒ３２（ｘ）
　”’　３３　（Ｘｔ　タハｘ４）’ｓ　ｎ　（Ｘ’　
）　’　ｒ　ｇ　（Ｘ　”　）　Ｒ３６（Ｘ６）−Ｒ３
７（Ｘ）−Ｒ３８−Ｒ３，（Ｘ　）−Ｒ４ｏ（Ｘ　　ま
たはＸ４またはＸ５）−Ｒ４□（Ｘ’　）−Ｘ７ 式中、Ｒ基は先に定義した通りである。

Ｘｌ　　は水素原子またはＯ′−アミノ保護基である。

Ｘ　により意図されるα−アミノ保癲基は、ポリＲプチ
ドの段階合成の技術分野で有用であることが知られたも
のである。Ｘ　に包含される（１′−アミノ保護基の部
類には　（１）アシル型保護基、クリえばホルミル基、
アクリ１ハル基（Ａｃｒ）、ペンゾイル基（Ｂｚ）　：
ｔ（ｉよびア十チル基（Ａｃ）、これらの保護基は好ま
しくはＮ−末端でのみ使用される；（２）力香族ウレタ
ン型保護基、例えばベンジルオキ７カルボ゛ニル基Ｚ）
および置換Ｚ（例えばｐ−クロロペンジルオキシカルボ
ニル基、１つ一二ｌ−ロベンンルオギ／カルボニル基、
ｐ−ブロモベンジルオキシノノルボニル基およびｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基）；ｆ３＋　　脂肪
族ウレタン型保護基、例えば１．−ブチルオキシカルボ
ニル基（ＢＯＣ）、ジイノプロビルメトキン力ルボニル
基、イノプロ上０カルボニル基ボニル基、エトキンカル
ボニル基およびアリルオキシカルボニル基；（４）　　
ンクロアルキルウレタン型保護基、例えハフルオレニル
メチルオギン力ルボニル、４（ＦＭＯＣ）、７クロＲン
チルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニ
ル基およびシクロへキシルオキノ力ルボニル基；および
　（５）チオウレタン型保護基、例えばノエニルチオ力
ルボニル基；がある。

有利なα−アミン保護基はＢＯＣである。

χはＴｈ＋およびＳｅｒのヒドロキシル基のための保護
基であり、アセチル基（Ａｃ）、ベンゾイル基（Ｂｚ　
）、ｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基（トリチル基
）、デー・ラヒドげピラニル基、〈ンジルエーテル基（
Ｂｚｌ）および２，６−ジクロロベンジル基（ＤＣＢ）
よりなる群から有利に選択さＡ′シる。最適な保護基は
Ｂｚｌである。Ｘ　け水素原子であることもでき、この
場合にはヒト゛ロキシル基に保護基が存在しない。

χ　はＡｒｇまたはＨａｒ　のグアニジノ基のための保
護基であり、ニトロ基、ｐ−トルエンスルホ＝　ルｉ　
（Ｔｏｓ）、　Ｚ　、　７　クマンチルオキン力ルボニ
ル基およびＢＯＣよりなろ群から有利に選択されろか、
あるいは水素原子である。ＴＯ８が最適であイ）。

Ｘ　は水素原子、またはＡＳｎおよびＧ］−ｎのアミ１
へ９基のための保護基、好ましくはキサンチル基（Ｘａ
ｎ）である。

又　は水素原子、またはＡｓｐおよびＧ］、ｕのβ−ま
たはθ′−カルボキシル基のためのエステル形成保護基
であり、ベンジルエステル、２，６−ジクロロベンジル
エステル、メチルエステル、エチルニスデルおよびｔ、
−ブチルエステルよりなる群から有利（Ｃ選択さＪｔろ
。０ｆ３ｚｌか最適である。

Ｘ　け水素）皇子、またはＬｙｓｉ６よびＯｒｎの側鎖
アミノ基のための保護基である。適当な側鎖アミノ保護
基の例ばｚ１２−クロロベンジルオキシノＪ／Ｌ／ボニ
ル基（２−Ｃ：Ａ−Ｚ　）、ＴＯ８，１，−アミルオキ
・７ノノルボニル基（Ａｏｃ）、ＢＯＣおよび先に特定
した芳香族または脂肪族ウレタン型保護基である。

Ｈ］　Ｓか存在する場合、Ｘは水素原子またはイミダゾ
ール窒素のための保護基、例えば’ｒｏ、ｓおよび２．
４−ジニ］・ロフェニル基（ＤＮＰ）であり、そしてＴ
ｙｒが存在する場合、Ｘは水素原子またはヒト゛ロキシ
ル基のための保護基、例えばＤＣＢである。

Ｍｅｔ、が存在才ろ場合、その硫黄原子は所望により酸
素原子で保獲されてもよい。

ｆｔｆ！ｌ　ｆＪアミノ保睡基の選択は限定的でばない
が、ただしその保護基は合成中にα−アミン保護基の離
脱反応で除去されないものであるべきである。

そ」し故、Ｏ′−アミノ保護基と側鎖アミン保護基とは
同じものであってはならない。

ＸはＮＨ２、エステルのような保護基または固体樹脂支
持体に結合１−るために固ａ合ノ火法で使用される定着
結合、好ましくは次式：〜Ｎ）］−ベンズヒ１−’リル
アミン（ＢＨＡ）樹脂支持体および−ＮＨ−パラメチル
ベンズヒ１−″リルアミン（ＭＢ）ＩＡ）［１脂支持体
で表わされるものである。ＢＨＡ−！たＬ＊：　ＭＢ１
４Ａ樹脂からの開裂は直接ＣＦＩＦ類似体アミドを与え
る。このような樹脂のメチル誘導体を使用することによ
り、メチル置換アミドを製造することができろ。

上記の中間体のための式にお（・てＸ、Ｘ、Ｘ。

χ、Ｘ、Ｘ　　およびＸのうちの少なくとも１つけ保敦
基である。各Ｒ基のため蹟−＋８択した個々のアミノ酸
は先に特定した当該技術分野で一般に知られた保護基を
結合するかどうか決定さ牙′コる。ペプチド合成で使用
するための個々の側鎖保頗基を選択する際には次の規則
に従５：（ａ）　　保護基は合成の各段階でθ′−アミ
ノ保獲基を除去するために選択された試薬および反応条
件下に安定であるべきてあろ、（ｂ）保護基はその保護
特性を保持してカップリン８．止１）下（こ１）１１裂
さｆｔ−こ（１なｌ：）’ｒ、’ｙ　イ、　、ニドして
　（ｃ）ｌＩｌｌｌ鎖保護基は意図したアミノ酸配列を
含む合成の完了時点に、ペプチド釦を変性しない反応条
件下で除去できなければならない。

Ｙで表わさね、ろｌ″：Ｉ−末端のアシル基のためには
、アセチル基、ホルミル基、アクリリル基およびベンゾ
イル基か好適である。１個ないし１ｏ個のアミノｒ淑〈
プチド（このはプチドは効能尾道の影響を及ぼすことな
（任意に含まれる）てつぃてはどのアミノ酸も使用でき
るが、通常は天然に存在するアミノ酸のＬ体または０体
が用いらｈる。

こうして、本発明はまた式（１）で表わされる化合物の
製造方法を提供することが考えら、ｈ、その方法は （ａ）　　少なくとも１個の保護基をもちがっ式（ＩＩ
）で表わされるズプチド（式中、ｘ、　ｘ　、　ｘ　、
　ｘ　、　ｘ　。

Ｘ　およびＸは各々水素原子または保護基であり、そし
てＸ　は保護基、樹脂支持体への定着結合、ＯＨまたは
ＮＨ２である）を生成し； （ｂ）　　式（川の上記Ｒプチドから１個またはそ牙１
以上の保護基あるいは定着結合を切り離し；そして（ｃ
）　　所望により、得られた２プチドをその無肯性刊加
塩に変換″１−ろ： ことから成っている。

はブチドを化学合成で製造１−る場合て、そバーらはＭ
ｅｒｒｊ、ｆｊ、ｅｌｄによるＪ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓａｃ　、　、　　８５　。

２１４９は−ジ（１９６４年）に記載されたような固相
合成法を用いて有利に製造でとろが、当該技術分野で知
られた他の同様な化学合成法も前に述べたように使用さ
れる。同相合成法はＨｊ、ｖｊ、ｅｒ等による米国特許
第４２４４９４６号明イ１［１書（１９８１年１月２１
日交伺、その開示は参照することによりここに引用され
る）Ｋ一般的に説明されるように、保護α−アミノ酸を
適当な位・］脂にカップリングさせろことにより投ブチ
１〜゛のＣ−末端から開始される。ｒＧＲＦのこのよう
な出発物質は０′−アミノ−保護工１ｅをＢ　ＨＡ　ａ
Ｊ脂に結合させろことにより製造さＪｌろ。

ＢＯＣで保護さ、ｈた工１ｅは塩化メチレンおよびジメ
チルポルムアミドゝ（ＤＭＦ）を使用してＢｌ−ＩＡ樹
脂にツノノブリングさり、る。ＢＯＣ−１１ｅの樹脂支
持体へのカップリング後に、α−アミン保雁基は塩化メ
チレン中σ月・リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＴＦＡヰ独
、またはジオキサン中のＨ（Ｊ　ヲ用いろことにより除
去さｈる。有利眞は塩化メチレン中５０容量係のＴＦＡ
が０〜５重量係の１，２−エタンジチオールと装置使用
されろ。この保護基除去反応は約０℃ないし室昌で実施
される。特定のα−アミン保護基の除去のためのその他
の標準的な開裂試薬ｌＣらひにその反応条件は、５ｃｈ
ｒｏｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ　ＩｆＣよる’ＴｈｅＰｅ
ｐｔｉｄｅｓ”　１．　７２〜７５Ｓ−ジ（アカデミツ
クプレス発行、１９６５年）Ｋ記載されている。

１１ｅのα−アミノ保護基の除去後に、残りの。′−ア
ミノーおよび１Ｎ＋１鎖−保護アミノ酸を意図した順序
で段階的如カップリングさせて先に定義した中間体化合
物を得る。各アミノ酸をその合成反応に別々に添加１−
る代りに、それらのアミノ酸のいくつかを同相反応器へ
添加する前に互いＶこカップリングさせてもよい。適当
なカップリング剤の選択は当業者の知るところである。

特に適したカップリング剤としてはＮ、Ｎ’−ジンクロ
ヘギシル力ルポジイミド（ＤＣＣ工）およびＮ、Ｎ’−
ジインプロ上０ルカルボジイミ＋−’（ＤＩＣ：Ｉ）が
ある。

−ぐプチトゝの固相合成法で使用さ牙・（ろ活性化試薬
は（プチドの技術分野で周知である。Ｊｌね半な活性化
試薬の例にはＮ　、　Ｎ／−ジイソプロピルカルボンイ
ミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミ＋−’ｗ
がある。他の活性化試薬および又プチトゝカップリング
におけるそれらの使用については、Ｓｃｂ、ｒｏｄｅｒ
およびＬｕｂｋｅによる同１．の第用章）Ｃ＋よびＫａ
−ｐｏｏｒ　ＶＣよるＪ−Ｐｈａｒ、Ｓｃｊ　、＋　５
９　、　１〜２７−＜　−ジ（’１９７０年）Ｋ記載さ
ノｔでいる。

各保護アミノ酸またはアミノ酸配列は約４培過剰量で固
相反応器に導入され、そしてカップリングはジメチルホ
ルムアミｌ−’　（ＤＭＦ　）　：　ＣＨ２Ｃｌ２（１
：１）の混合媒体またはＤＭＦもしくはＣＨ２Ｃｌ２の
単独媒体中で実施される。カンプリングが手動で行われ
る場合に、合成の各段階におけろカップリング反応の完
了はＥ　、Ｋａｉｓｅｒ等によるＡｎａ］、−Ｂｌｏｃ
ｂｅｍ、＋　　３４，５９５−！！−ジ（１９７０年）
に記載さ、ｈろようなニンヒピリン反応で監視されろ。

不完全なカップリングが生じる場合には、次のアミノ酸
をカッシリングさぜる前のα−アミノ保獲基の除去前に
そのカップリング法を繰り返し行う。カップリング反応
は例えばベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）９９０自動合成
器で、Ｒｉｖｉｅｒ　等によるＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ
、　１９７８．１７．１９２７〜１９３８に一ジに報告
されたようなプログラムを使用して、自動的に行うこと
かできる。

意図したアミノ酸配列が完了した後、その中間体ペプチ
ドは液状沸化水素のような試薬（これはペプチドを樹脂
から切り離すばかりでなく、残りの側鎖保護基ｘ、ｘ、
ｘ、ｘ　　およびＸ　の全ておよびもしＸ　が最終ペプ
チド中に存在させる予定のアシル基でないならばそのα
−アミノ保護基Ｘ１をも切り離す試薬である）で処理す
ることにより、樹脂支持体から切り離されてペプチドを
生ずる。

切り離すために弗化水素を使用する場合、スキャベンジ
ャ−としてアニソールまたはクレゾールおよびメチルエ
チルスルフィドを反応容器中に含有さぜる。Ｍｅｔ、が
配列中に存在する場合には、ズプチドを樹脂から切り離
す前にそのＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
／エタンジヂオールで開裂させてＳ−アルキル化を排除
１−ろことかできる。

次の実施例は固相法でＣＲＦ　＝Ｑｉ似体を合成するた
めの好適な方法を説明する。

実施例Ｉ 次式： ％式％ で表わされるｒＣＲＦの合成は、樹脂１ｙあたり約０、
１〜０．５ミリモル′の置換犯囲（ｓｕｂｓｔｌｔｕｔ
ｉｏｎｒａ、ｎｇｅ）　　をもつＢａ−ｃｈｅｍ　社か
ら市販されて（・るＭＢＨ，Ａ塩酸塩樹脂上で、段階法
により実施した。

その合成はベックマン９９ｏＢ−＜プチトゝ自動合成器
で適当なプログラム、好ましくは次のようなプログラム
を使用して行った。

段階　　　試薬および操作　　　　　　　混合時間（分
）Ｉ　　Ｃ１（２Ｃ１２洗浄−８ＣＪｍ、ｌｊ　（２回
）　　　　　　６２　１　タンール（ＭｅＯＨ）洗浄−
３０＋ｌＩｇ（２回）　　　　３３ＣＨ２Ｃ１２洗浄−
３Ｑ＋ｎＡ（３回）　　　　　　　６４　　ＣＨ２Ｃｌ
２中σ）、５０係ＴＦＡプラス５係ｉ、２−４タンジチ
オール−７Ｑｍ６（２回）１２５　　イノプロパツール
洗浄−８０１１１／！（２回）　　　　　　６６ＣＨ２
Ｃ１２中の１２．５％ＴＦ″Ａ−７Ｕ）ｎｌ（２回）５
′７　　Ｍ！・○Ｈ洗浄−４０１１１ｄ（２回）　　　
　　　　　２８ＣＨ２Ｃ１２洗浄−８０１Ｗｌ（３回）
　　　　　　　６ＢＯＣ−工１ｅのツノツブリングは樹
脂１ｇあたり約０４５６９モルのＩｌｅの置換をもたら
した。使用−１−イ）浴媒は全て、ヘリウムや窒素のよ
うな不活性−）ノスを吹込むことによりガス抜きして、
　Ｍｅｔ残基の硫黄原子を酸化１−るので望ましくない
酸素を排除した。

保護基の除去および中和後に、ｋプチド鎖はその樹脂上
に段階ごとに順次カップリングさせた。

一般に、２時間で樹脂１！ｊあたり塩化メチレン中１〜
２ミリモルのＢＯＣ−保護アミノ酸および塩化メチレン
中２モルのＤＣＣＩｉ当量を使用した。

ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）をカップリングする場合はＤ
ＭＦおよび塩化メチレンの５０％浪合物を使用した。

ＢｚｌはｓｅｒおよびＴｂｒのためのヒドロキシル側鎖
保映基として使用した。ｐ−ニトロフェニルエステル（
ＯＮｐ）はＡｓｎまたはＧｌｎのカルボキシル端を活性
化′１−るために使用し、そして例えばＢＯＣ−Ａｓｎ
（ＯＮｐ）はＤＭＦ　および塩化メチレンの５０％混合
物中の）（ＯＢｔ　１当量を使用して一晩ツノツプリン
グさせた。Ａｓｎ　ｉたはＧｌｎのアミド゛基は、活性
エステル法の代りにＤＣＣＩカップリングを使用する場
合、Ｘａｎで保護した。２−　Ｃｄ−ＺはＬｙｓ側鎖の
ための保護基として使用した。ＴｏｓはＡｒｇのグアニ
ジノ基およびＨｉｓのイミダゾール基を保護するために
使用し、そしてＧｌｕまたはＡｓｐの側鎖カルボキンル
基は０Ｂｚｌで保膿した。合成終了時に、次式： ％式％ ） ） で表わされる中間体化合物が得られた。Ｘａｎはα−ア
ミノ保護基を除去するために使用したＴＦＡ処理で部分
的にあるいは完全に除去才侘とができた。

得られた保護Ｒプチドー樹脂を切り離して保護基の除去
を行うために、ペプチド−樹脂１ｇあたリア二ノールｉ
、５ｍ６．メチルエチルスルフィｌ−”Ｑ、　５　ｍｌ
および弗化水素（ＨＦ）１５ｍｌを用いて、最初は一２
０℃で２０分間、次いで０℃で６０分間処理した。高真
空下にＨＦを排除した後、そのペプチド−樹脂を乾燥ジ
エチルエーテルおよびクロ抜きした２Ｎ酢酸水溶液で抽
出し、０′５過して桶脂から分離した。

一２プチドはゲル透過クロマトグラフィーで精製ジ（１
９７９年）およびＲｉｖｉｅｒ等による」ユＣｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ　（１９８３年）に記載された半調
製用１−ＩＰＬＣで精製した。クロマトグラフ分画はＨ
ＰＬＣで注意しながら監視し、そして本質的に純粋な分
画のみを集めた。

上記方法で合成しかつ精製したｒｃＲＦ’ｓプチドの比
旋光度はパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅ土工ηｅ
ｒ）１４１型で測定して〔σ）＝−９３，５°±１０（
１％酢酸中ｃ＝１）（Ｈ２ＯおよびＴＦＡの存在のため
に補正した）であり、その純度Ｖｔ約９５％であった。

意図した正確なアミノ酸配列が達成されたかどうかを調
べろために、そのｒＣＲＦ−！：プチドは沸騰ＨＣ１，
ｆオダリコール６μｌ　／ｍｌおよびＮｌｅ　（内部標
準として）１ナノモルを含む密封した排気管中で１４０
℃において９時間加水分解した。その加水分解物のアミ
ノ酸分析（ベックマン１２１　　ＭＢアミノ酸分析器使
Ｈｑ　＞は次のようなアミノ酸比二Ａ、ｓｘ（１，９）
、　Ｔｌｑｒ（０，８）、　５ｅｒ（３，１）、　Ｇｌ
ｘ（９，０）。

Ｐｒｏ（２，１）、　Ａｌａ（３，８）、　Ｖａｌ（０
，９）、　Ｍｅｔ（１，９）。

工］、ｅ（２，６）、　Ｌｅｕ（７，０）、　Ｐｈｅ（
０，９）、　Ｌｙｓ（１，０）。

Ｈｊ、ｓ（２，０）およびＡｒｇ（３，０）を示し、こ
れにより４１−アミノ酸残基はノ゛チド゛がイ々Ｉらｉ
ｔたことを確認した。

実施例１Ｊ ｒＣＲＦを次の方法で抽出し、単離し、そして精製した
。凍結乾燥したラット視床下部をアセトンで脱脂し、生
じた粉末を１Ｎ酢酸（）ｉｏＡｃ）　、　　０．１ＮＩ
（（Ｊ、０．５係β−メルカプトエタノール、１０ミリ
モルＥＤ’ｒＡおよび５μ９７ｍ１ＡＥブスタチンＡを
含む混合物１０容量を用いて９０°Ｃ以上の温度で抽出
した。その温スラリーをすぐにブレンダーで粋砕し、水
浴で冷却し、そして遠心分前にかけた。」二澄みをとっ
ておき、沈殿物は２０ミリモルＮａＣｌを添加した上記
混合物で再び抽出した。合わせた上澄みはエチルエーテ
ル／石油エーテル（１：２）の混合溶媒２容量で多重抽
出することにより脱脂した。

水相レ−［７フー７シア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）　Ｋ　
　２１５／　Ｉ　ＤＯカラム（８５ＣＴＬセファテック
スＧ−５０を、その上ＶＣ５Ｃ１ｒＬセファデックスＧ
−１０を充填したカラム、Ｖ、、、−３１１）で４℃に
おいてゲルＰａクロマトグラフィーにかけた。溶離剤は
０．２％Ｂ−メルカプトエタノール含有３ＮＨＯＡｃで
あった。コルチコトロビン／β−エンドルフィン放出因
子生物−および免疫−活性はＧＨ放出活性と共にＫａｖ
＝　Ｄ、２０〜０．３１の領域に俗離した。そのＣＦ（
Ｆ帯域は、Ｒｉｖｊ、ｅｒによるＪ　、Ｌｉｑｕｉｄ　
Ｃｈｒｏｍａｔ、１　：　３　Ａ　３〜３６７゜１９７
８に記載されるような、バイダック（Ｖｙｄａｃ　）Ｃ
１８充填カートリッジを備えたＷａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏ
ｃｉａｔｅｓＰｒｅｐ５００ンステムおよび燐酸トリエ
チルアンモニウム（ＴＥＡＰ）／アセトニトリル緩衝液
系を使用する調製用）ＩＰＬＣでさらに精製したー活性
分画はバイダック０４　半調製用カラムおよびトリフル
オ口酢酸／アセｌ−、：′−１−１）ル系を使用する）
ｌＰＬｃでさら（４二孝青製し）、二。

続いてｒＣＲＦの精製を行った。最初Ｃでパイダックジ
フェニル（５Ｉｌ）カラムでＴＥＡＰ／ＣＨ３ＣＮ勾配
を使用して分４ノ１分離を実施した。次如、バイダック
Ｃｌ８（５ｆｔ）カラムで０１係ＴＦＡ／Ｃ）（３ＯＮ
勾配を使用して２回の連続分析分離を行った。最後だ、
パイダックジフェニル（５μ）カラムで０．１％　ＴＦ
Ａ／ＣＨ３０Ｎ勾配を使用して２回の付加分離を行った
。最後の段階で約２ナノモルのｒＣＲＦ（純度約９０％
）が得られた。組成ならびに構造分析は次の配列を与え
た。

■（−３ｅｒ−Ｇｌ−℃＋、”Ｇｌ、ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ＝Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ−）Ｉｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−鼾ｇ−Ｇｌｕ−
Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｃ１ｕ、−Ｍｅ　ｔ−Ａ　１ａ−Ａｒ
　ｇ−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１
ａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉ　ｓ−８ｅｒ５−
８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒ”Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１
ｅ−工１ｅ−ＮＨ２実施例■ 合成および天然のｒＣＲＦについて、それらの試Ｈ者’
内でのＡ　ＣＴＣ（およびβ−エンドルフィンの分泌に
対する作用を試験した。また、合成ｒｃＲＦＫついては
生体内でも試験した。培養したラット脳下垂体細胞によ
ろＡＣＴＨおよびβ−エン１−″ルフィンの分泌を刺激
する合成および天然ｒＣＲＦの高い効能は、Ｅｎｄｏｃ
ｒｊ、ｎｏｌｏｇｙ　＋　９１　ｔ　　５６’２ページ
（１９７２年）［一般的に説明される方法を使用して測
定した。最小応答ならびに半−最大応答はそれぞれ約１
０ピコモルの合成ｒｃＲＦと約１００−コモルの合成ｒ
ＣＲＦに観察された。ｒＣ，ＲＦの最大濃度（５ナノモ
ル）に対する分泌応答はプラトーレベルであった。生体
内試験はＣｊ（ｉｖｉｅｒ等てよる５ｃｉｅｎｃｅ、　
　２１８．　３７７２−ジ（１９８２年）に記載されろ
一般方法を使用して実施した。

体重１ｋｇあたり３　Ｑ　ｎ９　ないし６μｇの投与量
はＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィン−類似物（β−Ｅ
ＮＤ−Ｌ工）の分泌を急速に５〜２０倍高めた。

合成ｒＣＲＦはラット生体内での強力なＡＣＴＩ−１お
よびβ−ＥＮ　Ｄ−Ｌ　工分泌刺激剤であることがわか
った。ネンプタールで麻酔をかけた雄ラットおよび　　
　　　□゛静止性の雄または雌ラットに静脈内カニユー
レを差差し込み、それを介してｒｃＲＦを静脈内投与し
た後に、Ａ　ＣＴ　Ｈおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩの血漿レ
ベルは少なくとも５〜２０分間上昇した。さらに、ｒＣ
ＲＦはラットおよび犬において血圧を低下させるといつ
劇的な作用を有することが見い出された。

実施例ＩＶ 次式： ％式％ で表わされる（プラト〔アセチル−Ｇｌｙ’〕＝ｒＣＲ
Ｆを合成した。実施例ＩＩＩで説明した一般方法による
試験は、このＲプラドが同じ＜ＡＣＴＨとβ−Ｅ　Ｎ　
Ｄ−ＬＩ　の分泌を刺激し、かつ血圧をかなり有意に低
下させることを明らかにした。

実施例Ｖ 次式： ％式％ で表わされるズプチト゛〔デスＳｅｒ　−Ｇｌｕ　−Ｇ
ｌｕ、　］−ｒ　ＣＲＦを合成した。実施例ＩＩＩで説
明した一般方法による試験は、この〈プラトが同じくＡ
ＣＴＨとβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激し、かつ血圧を
かなり有意に低下させろことを明らかにした。

次式： ％式％ で表わされろＲブチド［Ｔｙｒ−３ｅｒ　〕−ｒＣＲＦ
を合成した。実施例■■で説明した一般方法による試験
は、この−２プチト９が同じ＜ＡＣＴＨとβ−ＥＮＤ−
ＬＩの分泌を刺激し、かつ血圧をかなり有意に１氏下さ
せろことを明らかにした。

実施例〜１１ 次式： ％式％ Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−）−］　］１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ム
ｒｇ−４１ｕＶａニーＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−’Ｔ”
ｈｒ−Ａｒ、ｇ−Ａｌａ−に１ｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｃｒコ−ｎ−Ｇコｎ−ＡＮ−ａ−ト（Ｉｓ−３ｅ
ｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−１ｖｌｅｔ−Ｇ
ｌ、ｕ−工］、ｅ−Ｉ］、ｅ−ＮＯ２で表わされろ・ぐ
！ゾチｌ−’ＩＡｌａ　、　Ｔｈｒ　　）−ｒＣＲＦを
合成した。実施例１１１で説明した一般方法による試験
は、このはプチト゛か同様匠ＡＣＴＨとβ−ＥＮ　Ｄ−
Ｌ　工の分ｄ、を刺激し、かつ血圧をかなり有意に低下
させろことを立証した。

実施例′Ｔ１ 次式二 Ａｃｒ−Ｌｅ＋ｉ−Ｃ；ｌｙ　−Ｖａｌ−３ｅｒ−Ｇｌ
ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ　−工１ｅ−８ｅｒ−Ｌｅ　ｕ−Ａ
　ｓ　ｐ−Ｌｅ　ｕ−’ｒｈ　ｒ−Ｐｈ　ｅ−Ｈｉ　５
−Ｌｅｕ−Ｌｅ　ｕ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｇｌ　ｕ−Ｖａ　１
−Ｌｅ　ｕ−Ｃ］、ｕ−Ｍｅｔ、−ＡＮ、ａ−Ａｒｇ−
Ａｌａ−Ｇコｕ−Ｇｉｎ−Ｌｅｕ−ＡＮ、、ａ−Ｇ↓ｎ
−Ｇｌｎ−Ａｌａ−−Ｈｊ、ｓ−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒ
ｇ５−８ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒ、−Ｇｌｕ−工］、ｅ−１
１ｅ−■田。

で表わされろペプチド〔アクリリル−Ｌｅｕ−ＧＩＹ−
Ｖａｌ、　、　Ｓｅｒ　］　−ｒＧＲＦ　　を合成した
。実施例ＩＩＩで説明した一般方法による試験は、この
にブチドが同様にＡ　ＣＴ　ＩＩとβ−ＥＮＤ−Ｌ工の
分泌を刺激し、がっ血圧をかなり有意に低下させろこと
を立証した。

次式： ％式％ で表わされるにプラド［ＩＣ１，ｕ　、　Ｖａ１〕−ｒ
ＣＲＦを合成した。実施例用で説明し、た−膜力法によ
る試、験は、このはプラドがｒＣＲＦそれ自ｒ本よりも
がなりの程度にＡＣＴＨとβ−ＥＮ　Ｄ−Ｌ　丁の分泌
を刺激し、かつ血圧をかなり有意に低下させろことを立
証した。

実施例Ｘ 次式： ％式％ ）］ で表わされろはブチｌ−’　［：Ｎｌｅ　、　Ｓｅｒ　
　、　Ｌｅｕ　　］−ｒＧＲＦを合成した。どの（プラ
ドは実施例ＩＩＩ　Ｉｃ　記載の一般方法により同じ（
ＡＣ；Ｔ）ｌとβ−ＥＮＤ−ＬＩ　の分泌を刺激１−ろ
こと、および血圧をかなり有意に低下させることを立証
された。

実施例ＸＩ 次式： ％式％ て表わされろ投プｆ　ｔ’　［ＡＮ−ａ　　、　Ｌｅｕ
　　、　１ｉｌｅ　　］　−ｒＣＲＦを合成した。この
はブチドは実施例’ＩＩＩに記載の一般方法（ｌこより
同じくＡＣＴＩ−１とβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激′
１−ること、および血圧をかなり有意ＶＣ１氏下さぜる
ことを立証された。

実施例Ｘｌ１ 次式： ％式％ で表わされるペプチド〔ベンゾイル−Ｇｌｙ　、　ｙス
Ｇｌｎ　、　Ｎｌｅ　　］−ｒＣＲＦを合成した。この
にブチドは実施例ＩＩＩに記載の一般方法により同じ＜
ＡＣＴＨとβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激−４−ること
、および血圧をかなり有意に低下させることを立証され
た。

実施例Ｘ１ｌ１ 次式： ％式％ で表わさｈろ又ブチド〔アセチル−１つ−Ｓｅｒ　、　
Ａｓｐ　　］−ｒＣ：ＲＦを合成した。このはプチト゛
は実施例［１１に記載の一般方法によりｒＣＲＦそ牙′
し自体よりもかなりの程度にＡ　ＣＴ　Ｈとβ−Ｅ　Ｎ
Ｄ　−Ｌ　Ｉの分泌を刺激すること、および血圧をかな
り有意に低下させることを立証された。

実施例ＸＪｖ 次式： ％式％ Ｔｈｒ−ｐｈｅ−Ｈｌ　ｒＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ
ｎｕ−Ｖａ　ニーＬｅｕ−Ｇｎｕ−Ｍｅｔ−Ａコａ−Ｌ
ｙｚ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ１ｒ＋−Ｌｅｕ−八１ａ−Ｃ
ｒｌｎ−Ｇｉｎ−ＡｌａＪｌｉｓ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａ
ｒ　ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−工１ｅ−Ｉ
　１ｅ−ＮＨ２で表わされる〈プラド［ＧＩｎ　、　Ｌ
ｙｓ　　、　Ｌｅｕ　　］−ｒｃＲＦを合成した。この
ペプチドは実施例ＩＩＩに記載の一般方法により同様に
ＡＣＴ）ｌとβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激すること、
および血圧をかなり有意に低下さぜろことを立証された
。

実施例ＸＶ 次式： ％式％ で表わさＪ′ムるにプラド［Ｎ］、ｅ　　、　Ｔｙｒ　
　’Ｊ−ｒＣＲＦを合成した。この−！ブチドは実施例
ＩＩＩに記載の一般方法によりｒ（ＪＲＦ’それ自体よ
りもかなりの程度にＡＧＴＨとβ−ＥＮＤ−Ｌ工の分泌
を刺激すること、および血圧をかなり有意に１氏下させ
ろことを立証された。

次式： ％式％ Ｍｅｔ３７〕−サウバジンを合成した。このはブチドは
実施例１月に記載の一般試験方法により同じくＡＣＴＨ
とβ−ＥＮＤ−Ｌ王の分泌を刺激すること、および１ｍ
圧をかなり有意に低下させることを立証された。

実施例ＸＶｌ＋ 次式： ％式％ で表わされろ一乏プチ、、−（Ａｌａ２１．　Ａｒｇ２
２．１］ｅ３９°′。〕−サウバジンを合成した。この
×プラドは実施例１１．１に記載の一般試験方法（（よ
り同じ＜ＡＣＴＨとβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激する
こと、および血圧をかなり有＠　ＩｔＣ（ｊ−（下させ
ることを立証された。

実施例Ｘ１ｌｌｌ１ 次式： ％式％ で表わさ」１ろ投ブチｌ−”　（Ｌｅｕ　、　Ｍｅｔ　
　）−＝ｖ−ウノミジンを合成した。このペプチドは実
施例ＩＩＩに記載の一般方法により同じ＜、ＡＣＴＨと
β−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激すること、および血圧を
かなり有意に低下させることを立証された。

実施例ＸＩＸ 次式： ％式％ で表わされる啄ブチｉ−”ＡＩ（Ｃを合成した。この（
プラドは実施例ＩＩＩに記載の一般方法により同じくＩ
ＡｃＴＨとβ−ＥＮＤ−Ｌ丁の分泌を刺激ずろこと、お
よび血圧をかなり有意に低下させることを立証されブこ
。

実施例ＸＸ 次式： ％式％ ） で表わされろはブチドＣＮ１ｅ１８””］−ＡＢＣを合
成した。実施例ＩＨに記載の一般方法による試験は、こ
の（プラドが同じ（ＡＣＴ）］と］β−ＥＮＤ−Ｌの分
泌を刺激すること、および血圧をかなり有意に低下させ
ろことを立証した。

実施例■ 次式： ％式％ Ａ　１　ａ−Ｌｙ　ｓ　−Ａ　ｉ　ｒｌ−Ｃｒ　１　ｕ
−Ｇ］ｎ−Ｃ１ｕ、−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｕ−ＣＴｌｎ−
Ａ　１ａ−Ａ　ｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｒｉ−Ａｒｇ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＯ３
でａわされるベプｆ　Ｍ　［Ｄ　’Ｐｒｏ４．　Ｎ’、
ｉｅ”’°２１］−ＡＢＣを合成した。実施例■旧Ｃ記
載の一般方法による試験は、このペプチドが同じ＜　Ａ
ＧＴＩ（とβ−ＥＮＤ−Ｌ工の分泌を刺激１−ること、
および血圧をかなり有意に低下させろことを立証した。

実施例ＸＸＩ＋ 次式： ％式％ で表わ計（ろはプチト’　［Ｄ−Ｔｙｒ　、　Ｄ−Ｐｒ
ｏ’、　Ｎｌｅ””２’）−ＡＨＣを合成した。実施例
ＩＩＩに記載の一般方法による試験は、この（ブチト゛
が同じ＜ＡＣＴ）Ｉとβ−ＥＮＤ−ＬＩ　の分泌を刺激
′ｆること、および血圧をかなり有意Ｖｃ１氏下させる
ことを立証した。

実施例ＸＸｌ１１ 次式： ％式％ ）］ で表わされろはブチｌ−’　［Ｃｒ１ｕ　　　、　Ｌｅ
ｕ　　、　Ｌｙｓ　　］−Ａ）（Ｃを合成した。実施例
１］１に記載の一般方法による試験は、このペプチドが
同じ＜ＡＣＴ）Ｉとβ−ＥＮＩ）−ＬＩ　　の分泌を刺
激すること、および血圧をかなり有意眞低下さぜること
を立証した。

実施例ＸＸＪＶ 次式： ％式％ ］ で表わされるＲプチト’　［Ａｌａ　　’：１−ＡＩ−
１Ｇを合成した。

実施例Ｉｌｌに記載の一般方法による試験け、この−′
Ｓプチト゛が同じ＜　ＡＣＴ）ｌとβ−Ｅ　Ｎ　Ｄ　−
Ｌ　工の分泌を刺激すること、および血圧をかなり有意
に代下させることを立証した。

実施例ＸＸＶ 次式： ％式％ で表わされて）ベブチｌ−”　［Ｌｅｕ　、　Ｇｌｕ　
　］−ＡＨＣを合成した。実施例Ｉ１１に記載の一般方
法による試験はこのはプチトゞが同じ＜ＡＣＴＨとβ−
ＥＮＤ−Ｌ丁の分泌を刺激すること、および血圧をかな
り有意に低下さぜろことを立証ｌ−た。

実施例Ｘ、ＸＶ１ 次式： ％式％ で衣わさＡしろ製プラド（ＣｙＬｌＯ，１４，１９，２
７，３３，３８］−ＡＨＣを合成した。実施例ＩＩＩに
記載の一般方法による試験は、このはプチト゛が同じ＜
ＡＣＴＨとＢ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激すること、お
よび血圧をかなり有意に１氏下させることを立証した。

実施例ＸＸ■１ 次式： ％式％ で表わされるはブチド〔ＣＭＬｌｏ、１５，２７”３７
ＣＭＡ２２，３２．４１）　　ＡＢＣを合成Ｉ−た。実
施例ＩＩＩ　Ｋ記載の一般方法による試験は、このズブ
チドが同じくＡＣＴＨとβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激
すること、および血圧をかなり有意ｆｌＪｔ下さぜるこ
とを立証した。

ＣＲＦ　類似体は顕著な血圧低下を示すので、高血圧状
態の処置に、またある種の外科手術を行う患者の処置に
特に価直を有するだろう。

ＣＲＦは脳下垂体−副腎皮質軸椎を強く刺激し、それ故
ＣＲＦ’類似体は体内でのグルココルチコイ１−゛の産
４１−か乏り、いある神の患者において、この軸箱の機
能を刺激１罫）場合に有用だろう。例えば、ＣＲＦは脳
下ｑｆ４休一体腎皮質機能が低下したままであり、生体
外からのゲルココルチコイ［−゛の治療を受けている７
俳者に対して、その脳下垂体−副腎皮類機能をもと通り
に′１″るのて有用だろう。

他のたいていの調節−２ブチ１−゛は中枢神経系および
胃腸管に影響を及ぼすことが見い出された。

ＡＣ’ｌＩ’ｌｌおよびβ−ＥＮＤの分泌はスト・レス
に対する吐乳動物の応答の゛必要条件″であろのて、Ｃ
ＲＦが材体のスＩ・レスの応答の媒介物質として脳に有
意な作用を及ぼ′１〜ことは予想された。従って、ＣＲ
Ｆは精神が正常であるが乱れている人の気分、学習また
は行動を改善する際眞使用されるだろう。

ＣＦ（Ｆ類似体はＡＣＴＨ，β−ＥＮＤ、β−リボ）、
ロヒ・ン、ブローオビオノラノコルチン遺伝子の他の生
産物およびコルチコステロンの分泌量を高めるので、そ
の投与は脳やその周辺にそれらの作用を誘発し、そｉｔ
により記憶、気分、疼痛の感知など、より詳しくは興奮
、抑うつおよび／またはイく安などに影響を与えること
かてとイ）。例☆−ば、脳室に投与する場合、ＧＲＦけ
ラットの活動性を高めかつ学習行為を改善して天然の興
奮剤としての役目を果Ｉ−ことができイ）。

ＣＲＦ類似体はまた吐乳動物（特にヒト）の胃腸管ｌ＼
の血流腋を増加さぜろためにも使用されるだろう。全て
のＣＲＦに関係したペプチド゛は腸間膜の血管床を透過
することがわかった。また、ｏＣＲＦは胃酸産生を抑制
′１″ろので、ＣＲＦ類似体は胃酸産生を減少させかつ
／また胃腸機能を吐下さぜるととにより吐乳動物の胃潰
瘍の治療に有効であることか期待されろ。

薬学的にまたは獣医学的に許容される４１１体と組合せ
たＣＲＦ類似体またはその無騎性伺加塩は、ヒトを含む
咄乳動物眞、静脈内、皮下、筋：／旧ノ」、経皮的（例
えば鼻腔内）、脳を髄内、または経［−」的に投与され
ろ。Ｒブチドは少なくとも約９０係の純度、好ましくは
少なくとも約９８％の純度てあろべきである。しかしそ
れより低い純度のものも有効てあつ、ヒ）・以外の吐乳
動物て用いることかでとイ）。この純度は意図した２プ
チドが存在する全ての類似ペプチド゛および（プラド断
片の上記車柑係を（４４成イることを意味する。血圧を
低下させろか、もしくは体内のグルココルチコイド産生
を刺′＃、１″ろ［］的てのヒトへの投与は医師により
行われろ。必要とさねイ）用量は処置さ、ｆする個々の
症状、その症状の程度およびその処置の持続期間により
変化１″るだろう。

これらの−３ブチ［パはまだ内分泌系または中枢神経系
の病気が疑わｉする吐乳動物の視床下部、脳下垂体、副
腎の諸機能を検査するためπ、それらのペプチドを投与
した後に身体機能を監視することにより使用さｔ−ｂろ
。例えば、クッシング病や精神の乱れ（例えば抑うつ症
）を検査するための診断剤として投与されろ、。

このような投７°チドは薬学的Ｋまたは獣医学的に許容
される無毒性塩、例えば酸伺加塩または亜鉛、鉄、カル
シウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウムなどと
の金属錯体（これは本願発明πおいては伺加塩とみな′
１−）の形でしばしば投与される。酸伺加塩の例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、タンニン酸塩、
ｒ１疹酸地、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩
、マレイン１ｉり塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビノ酸塩および酒
石酸塩などがある。活性成分が錠剤の形で投与されろ場
合、その錠剤ば結合剤（例えばトラガヵント、トウモロ
コシデンプノまたはゼラチン）；崩壊剤（例えはアルギ
ン酸）：および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム）を含有才ろことができろ。液剤での投与が望まれる
場合には１．１″味剤および／またはフレーバー剤が使
用され、また等張生理食塩液または燐酸緩衝液中に俗解
して静脈内被与を行うこともできる。

ベプチｌ−’は医師の指導のもとて投与さｉ′シるべと
であ弘そして薬剤、ｆ＋ｆｌ成物は通常そのＲプラドを
慣用の薬学的または獣医学的に許容さねる一担体と共（
Ｃ含有するだろう。一般に、用量は動物の体重１　ｋｇ
あたりＲプチト゛約１〜２００μｇの範囲だろ５．１柘
イ）場合には、これらのにブチト９での患者の治療はｌ
＼ＣＴ　１１□；たけコルチコスデロイ１゛の投与の代
りｋｃ行わ、、ｌＬ、このよりな」動台は体重１　ｋ１
１７あたり約１　Ｏｎ、、９　Ｋ”：度（、ｙ低い用偏
か使用される。本明細−１ｊ）て使用−１−ろ時の湿度
は全てパＣであり、比は容量比であイ）Ｑ液体物質の百
分率もまた容量基準であイ）。

本発明は現在発明者が知るところの最適な実施態様につ
いて記載してきたが、当該技術分野にお℃・て通常の知
識を有する者には明らかなごとく、各種の変化や修飾が
ここに添付の特許請求の範囲で説明した本発明の範囲か
ら逸脱１−ることなく行われうろということが理解され
るだろう。例えは、ＣＲＦはブチド鎖の他の位置での置
換および改変は、その−′ぞブチｌ−’類似体の効力を
減することなしに現在または未来の開発により行われう
ろ。本発明の舒成Ｒブチド中尾存在する４位から４１位
までのアミノ酸配列Ｑ″ＩＭ要であると思われろか、一
方ベプチド分子のその他の残りは特に限定的なものとは
思わノ′シない。例えば、Ｃ−末端の単純なアミ１−゛
の代って、低級アルキル置換アミ１゛（例えばメチル゛
アミ１〜９、エチルアミド゛など）を導入してもよい。

同様に、１〜１０個の追加のアミノ酸残基を、そのペプ
チド゛の生物学的効能に逆の作用を及ぼさないようにし
て、そのＮ−末端に導入することもできイ）。このよう
なＲプチト゛は本発明の１氾囲内に含まれると考えられ
る。

代　理　人　弁理士　易　浅　恭　三 （外４名） 第１頁の続き ・［株］）発　明　者　ワイリー・ウォーカー・ベール
・ジュニア− アメリカ合衆国カリフォルニア 州９２０３７う・ホーラ・バルディ ーズ１６４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式のアミノ酸配列を有する合成Ｒプチドまたは
   その無毒性伺加塩。 ＲＩＰｒｏ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　５ｅｒ−ＲＢ　Ｒｇ　ｌ
   ｅ、ｕ　Ｒ１１Ｒ１２−Ｒｌｅｕ　Ｉｅｕ　Ａｒｇ　Ｅ
   （１７Ｒｌａ−馬ｒ、　Ｇ　ｌ　ｕ　ｋ　２　□−３ Ｒ２２−Ｒ２３’−Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６”’２７−
   Ｒ２８”’２９−Ｇｌｎ−ａ］ａ−Ｒａ□”’３３−Ａ
   ５ｎ”ｇ　”Ｑａ　”’３７−Ｒ３８−Ｒ３９−　　−
   Ｒ ４０４１ （式中、Ｒ１ば５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、　ｐＧｌｕ−
   Ｇｌｙ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ。 ｅｌｕ　、Ｄ−８ｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌ　ｕ　、Ｓｅ　
   ｒ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌｕ　、　Ｄ−３ｅ　ｒ−Ｃ１ｕ−Ｇ
   ｌｕ　。 Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｄ−４１ｕ−ＧｕｙまたはデスＲ１で
   あり；Ｒ８，Ｒ１□、Ｒ１９およびＲ２４はｌ　ｅｕ　
   ＋　Ｉ　ｌｅ　＋　ａ　ｌａ−＋Ｇ］ｙ＋　Ｖａ　ｌ　
   。 Ｎ］、ｅ、ＰｈｅおよびＧｌ、ｎ、ｌ：りなる群から選
   択され；Ｒ３，はＡｓ丁）またはＧｌｕであり；■９．
   １はＴｂｒまたはＳｅｒであり；１（１３はＨ］、Ｓ　
   、　ＴＹｒまたはＧｌｕであり；Ｒ１７けＧｌ、ｕ、　
   ｔたはＬｙｓであり；Ｒ１８はＶａｌ、ＮｌｅまたはＭ
   ｒ：ｔであり；Ｒ２１はＭｅ　ｔ、　Ｎｖａ、　Ｉｌｅ
   、　ａｌａ、　１．ｅｕ、　Ｎｌｅ＋　Ｖａｌ−、Ｐｂ
   ｅまたはＧｌｎであり； Ｒ２゜はａｌ−ａ、　Ｔｈｒ、　ＡＳＴＩＩまたはＧｌ
   ｕであり：Ｒ２３はＡｒｇ、○ｒｎ、ＨａｒまたＱ′；
   ｌ１Ｉｙｓであり：Ｒ２５はＡｓｐまたはＧｌｕであり
   ； Ｒ２６はＧｌ、ｎ、　ＡｓｎまたはＬｙｓであり；Ｒ２
   ７は　ｌｅｕ、　　Ｉｌｅ、　ａｌａ、、　Ｖａ　コ、
   、　Ｎｖａ、　Ｍｅ　ｔ、Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ、　Ａｓｐ
   ＋Ａｓｎ、　Ｃｒ１ｎまたはＧｌｕであり；Ｒ２８はａ
   ｌａ、　ＡｒｇまたはＬｙｓであり；Ｒ２９はＣ１ｎま
   たはＧｌ、ｕであり；Ｒ３２はＨｉ　ｓ、　Ｇｌｙ、　
   Ｔｙｒまたはａｌａであり；Ｒ３３はＳＰｒ、　Ａｓｎ
   、、　ｌｅｕ、　Ｔｈｒまたはａｌａであり；Ｒ３６は
   Ｌｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ａｒｇ、　Ｉ（ａｒまたはＬｅｕ
   であり；Ｒ３□はｌｅｕまたはＴｙｒであり； Ｒ３８はＭｅ、ｔまたはｌｅｕであり；Ｒ３９はＧｌｕ
   またはＡｓｐであり； Ｒ４０け　丁１ｅ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、、ａｌａ、Ｖａｌ
   、ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ。 Ｇｌ、ｙまたはＧｌｎであり； Ｒ４１はａｌａ、　Ｉｌｅ、　Ｇｌｙ、　Ｖａｌ、　Ｌ
   ｅｕ、　Ｎコｅ、　Ｐｂｅ、　Ｇｌｎまたはブ゛スＲ４
   □である； ただし、Ｒ；３８がＬ（、！＋−１である場合−に、Ｒ
   ２２はＡｌａでありかつ／まｌ二Ｒ３３は１　ｅ　ｕで
   庚）ろ。）（２１Ｒ３ｑばＧ、’Ｌｕ　’Ｑｌろ９４．
   許５＾求の範囲第１項にに市戊のペプチド、１ （３）馬ばＣａ１ｔ）−Ｇ’１．＋ｉ　であり、そして
   Ｒ２１ばＮ］ρであろ特許請求の範囲第１項または第２
   項尾記載の投プチト゛。 （泪　Ｒ２２はＡｌａであり、Ｒ２３はＡｒｇであり、
   Ｒ３８はＭｅｔであり、そしてＲ４□は工１ｅである特
   許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載のベプチ）・
   ゞ。 （５１Ｈｑは（’；］、ｕであり、そしてＲ３３はＬｅ
   ｕ　テＺ：ｒろ特許請求のｉｆ＋ｉ１．間第１項または
   第２項尾記載のへ？プチトゞ。 （６）　Ｒ１，はＬｅｕであり、Ｒ１３ばＧｌｕであり
   、■（２゜ばＧ［＋）であり、そしてＲ２６はＬｙｓで
   ある特許ＢｆＪ求の範囲第２，３および５項のいずれか
   に記載のにブチｌ−Ｓ。 （７１１１２９およびＲ４ｏけＧｌｕである特許請求の
   範囲第１．２．３．５および６項のいず牙１か冗記載の
   Ｒブチ　トゝ。 （８１Ｒ２７はＧ］、ｈ＋であり、Ｒ３゜はＡｌａ−て
   あり、そしてＲ３６はＬｅｕである特許請求の範囲第１
   ．２．３．５゜６および７項のいずれかに記載のペプチ
   ド゛。 （９）　　次式： ％式％ ］ で表わされろ特許請求の範囲第１狽眞記載のにブチトゞ
   。 （ＩＦＤ　　次式： ％式％ で表わされる特許請求の範囲 チド。 （１１）有効量の４う許請求の範囲第１〜１０項のいず
   れかに記載のアミノ酸配列を有する合成Ｃ　Ｒ　Ｆ’−
   ？フチト゛またはその無毒外｛＝ｌ加塩、および薬学的
   もしくは獣医学的に許容される液体またば固体の担体か
   らなろ呻乳動物の血圧低下用組成物。 （１２）特許ｄ１ｊ求の範囲第１１項に記載の速成物の
   有効ｈ十を動物に投与ずることからなる、上記動物の血
   圧を低下させかつ／また胃腸の血流量を増加さぜろ方法
   。 （１　３＋　　特許ｔ［１｛求の範囲第１１項に記載の
   組成物の有効量を動物に投与することからなる、上記動
   物の胃酸産生を減少さぜかつ／また胃腸機能を抑制１−
   ろ方法。 （１４）特許１ｔｅｆ求の４１用第１〜１Ｄ項のいずれ
   かに記載のアミノ酸配列を有するペプチド゛の有効量を
   投与１−ろことがらなる、ＡＣＴＨ，　　コルテコステ
   ロイ１−゛類、βーＥ厨ＤーＬ　工およひぜローオ１イ
   オメラノコルヂン遺伝子の他の生産物の分泌調節方法