KR20120124353A - 암 치료를 위해 코르티코트로핀 방출인자를 사용하는 방법 - Google Patents

암 치료를 위해 코르티코트로핀 방출인자를 사용하는 방법 Download PDF

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Abstract

이 문서에서는 CRF를 선택적으로 2차 제제, 이를테면 혈관생성억제제와 병행 투여함으로써 인간에서 암을 치료하는 방법들이 제공된다.

Description

암 치료를 위해 코르티코트로핀 방출인자를 사용하는 방법 {METHODS OF USING CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR FOR THE TREATMENT OF CANCER}
1. 우선권 주장
본 출원은 2009년 6월 24일 접수된 미국 가출원 일련번호 제 61/220,055의 이익을 청구하기 위함으로, 전체 내용을 참조한다.
2. 출원
이 문서에서는 암 치료를 위해 코르티코트로핀 방출인자(corticotropin-releasing factor, CRF)를 사용하는 방법을 제공한다.
3. 배경
당업계에는 암 치료용으로 알려진 조성물이 많이 있다.
4. 공개의 요약
출원인들은 CRF만으로도 놀라운 종양치료 효과가 있다고 판단하였다. 과거에 CRF를 사용한 연구로는 뇌부종을 줄이기 위해 덱사메타손의 부가제로서 CRF의 사용을 조사한 연구가 있다. 그 연구는 "코르티코렐린 아세테이트 치료는 종양주위 부종이 있는 환자들에서 덱사메타손 투여 저감 그리고 스테로이드 관련 부작용의 개선과 연관 있었다"고 결론 내렸다. (Mechtler et al., 11th Annual Meeting of the Society For Neuro-Oncology (SNO) Orlando, Florida, 11월 15-19, 2006 및 Mechtler et al. 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, Illinois, 6월 1-5, 2007). CRF의 이전 사용들과는 달리, 본 출원인들은 CRF만으로도 종양의 발달 또는 성장을 예방할 수 있으며 종양의 크기를 줄일 수도 있음을 발견하였다. 특히 본 출원인들은 CRF 단독 치료를 받은 환자들은 종양크기를 유지했을 뿐 아니라 뇌종양의 크기 감소를 보였고 더 긴 생존률을 보였음을 발견하였다. 또 출원인들은 전이 종양을 가진 환자들이 CRF 치료에 특히 반응을 보였다는 것도 발견하였다. 또 출원인들은 CRF는 한 가지 이상의 제제, 이를테면 베바시주맙(bevacizumab) (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트(sunitinib malate) (Sutent®) 같은 혈관형성 억제제와 병용하면 종양의 발달 또는 성장을 예방하는 데 효과적이며, 종양의 크기를 줄일 수도 있음을 발견하였다.
따라서 첫 번째 측면에서, 이 문서에서 제공된 방법은 인간 피험자에게 CRF를 투여함으로써 암을 치료 또는 관리하는 방법이다. 이 문서에서 사용된 "암"이라는 용어는 세포의 비정상적인 억제되지 않은 성장에서 기인하는 신생물 또는 종양을 말한다. 비한정 예에는 아래 4절에 기술된 암들이 포함된다. "암"이라는 용어는 전암 세포와 악성 암세포 둘 다에 관련된 질환을 포함한다. 일부 구현에서, 암은 피험자의 다른 부위로 확산되지 않은 국부적인 세포 과증식, 예를 들면 양성 또는 악성 종양을 말한다. 이 문서에서 사용된 "피험자"는 사람, 이를테면 환자를 말한다. 다른 구현에서, 암은 이웃하는 신체조직에 침투하여 파괴하고 원위부로 확산된 악성 종양을 말한다. 이 문서에서 사용된 "치료"라는 용어는 피험자 상태의 심각성이 감소 또는 적어도 부분적으로 호전 또는 개선되거나, 적어도 하나의 임상 증후군에서 일부 완화, 진정 또는 감소가 달성되거나, 상태의 진행이 억제 또는 지연되거나, 질병이나 질환의 진행이 지연되는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "관리"라는 용어는 특정 질병 또는 장애를 겪었던 환자에서 그것들의 재발을 방지하거나, 질병이나 장애를 겪었던 환자에서 완화상태가 유지되는 시간을 연장하거나, 환자들의 사망률을 낮추거나, 관리 중인 질병이나 상태에 관련된 증상의 중증도를 저감 내지 회피를 유지하는 것을 포함한다.
관련 측면에서, 본 공개의 방법들은 종양 진행을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "종양 진행"이라는 용어는 지속적인 종양 성장, 종양 크기나 체적의 증가, 및/또는 전이 형성을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "종양진행 예방"이라는 용어와 문법적으로 그것과 동등한 용어는 종양성장이 억제, 중단 또는 역전되는 것, 또는 종양의 크기 또는 체적이 계속 같거나 감소되는 것, 또는 신체의 다른 부위에 종양의 추가적 전이가 형성되지 않는 것을 뜻한다. 나아가 이 용어는 종양이 발생했었던 환자에서 완화상태가 유지되는 시간을 연장하거나, 종양환자들의 사망률을 낮추거나, 종양 관련 증상의 악화를 예방하거나, 및/또는 종양 관련 증상의 심각도를 낮추거나 회피를 유지한다는 의미도 포함할 수 있다.
한 측면에서, 이 문서에서 제공된 방법은 종양으로 진단되거나 종양이 있을 가능성이 있다고 진단된 사람에게, CRF로 구성된 조성물을 약 1 mg 이상의 총 일일용량으로, 3일 이상 투여함으로써 인간에서 종양진행을 예방하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 이 문서에서 제공된 방법은 종양으로 진단되거나 종양이 있을 가능성이 있다고 진단된 사람에게, CRF로 구성된 조성물을 종양진행 억제효과가 있는 용량으로, 3일 이상 투여함으로써 인간에서 종양진행을 예방하는 방법이다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "종양으로 진단된 사람"은 양성이건 악성이건 조직의 신생물 성장이 존재하거나 발견된 사람을 말한다. 일부 구현에서, 이 용어는 암환자를 말한다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "종양이 있을 가능성이 있는 사람"은 종양에 관련된 증상 또는 비정상적 조직성장을 보이는 사람을 말하며, 그런 사람에서는 종양이 발견되었을 수도 있고 또는 의사가 임상 소견에 근거해 종양이 존재한다고 타당하게 믿을 만하다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 인간에서 전이 질병의 치료에 사용하기 위해 CRF로 구성된 조성물을 또는 CFR로 구성된 조성물들을 전이 질병을 가진 인간에게 투여함으로써 인간에서 종양진행을 예방하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 인간에서 전이의 발달을 예방적으로 예방하는 데 사용하기 위해 CRF로 구성된 조성물, 또는 CFR로 구성된 조성물들을 인간에게 투여함으로써 인간에서 전이의 발달을 예방적으로 예방하는 방법이다.
나아가 이 문서에서 제공된 치료요법은 종양이 있을 가능성이 있는 사람에게, CRF로 구성된 조성물을 3일 이상 투여함으로써 그리고 인간에서 종양진행을 모니터 함으로써, 인간에서 종양진행을 예방하는 치료요법이다. 또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 것은 인간에서 종양진행을 예방하는 데 사용하기 위한 3일 넘게 투여되도록 조제된 CRF로 구성된 조성물 또는 키트이다. 달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된 "모니터링"이라는 용어는 종양 성장, 종양 크기나 체적의 증가, 또는 전이 형성을 판정하기 위해 사용될 수 있는 방법들을 말한다. 이 방법들은 X선 방사선촬영, 컴퓨터 단층촬영 및 자기공명영상(MRI)를 비롯한 영상기술; 바이오마커 검출; 생검 절차; 및 종양성장, 종양 크기나 체적의 증가, 또는 전이 형성을 판정하는 데 사용될 수 있는 당업자에게 알려진 기타 방법들로 구성된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 인간에서 악성종양의 생체 활성이 변경되도록 CRF를 투여하는 또는 인간에서 종양의 생체 활성이 변경되도록 악성종양을 치료하는 데 사용하기 위한 CRF로 구성된 조성물들을 투여하는 것으로 구성된, 인간에서 악성종양을 치료하는 방법이다. 본 발명에 따라 변경될 수 있는 종양의 생체 활성의 예는 호르몬 생산, 혈관형성 자극, 종양 성장, 대사 활동, 시토키네 생산, 면역원성, 국소 체액 축적 자극, 연골을 비롯한 세포외기질의 변경, 세포분열 속도, 독소와 기타 세포독성 분자의 생산, 세포자멸사의 변경을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이 문서에서 제공된 방법 중 하나에 따라 CRF는 3일을 넘는 기간 동안, 이를테면 5일 이상, 또는 7일~ 14일 이상, 또는 2주 ~ 3주 이상, 또는 1년 이상 투여될 수 있다. 이 문서에서 제공된 조성물 또는 사용법 중 하나에 따라 CRF는 3일 넘게, 이를테면 5일 이상, 또는 7일~ 14일 이상, 또는 2주 ~ 3주 이상, 또는 1년 이상 투여되도록 조제될 수 있다.
본 공개에 따라 CRF는 그 기간 동안 연속 투여되도록 조제될 수 있고, 또는 그 기간 동안 간헐 투여되도록 조제될 수 있다. CRF는 단일용량으로서 (예를 들면 단일 볼루스 주사로서) 또는 간헐적으로 다회 주사 또는 주입으로서 투여되도록 조제될 수 있다. 다른 방법으로, CRF 용량은 일정 기간 동안 (예를 들면 연속 주입) 투여되도록 조제될 수 있다.
CRF는 환자가 안정적 질병 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성을 경험할 때까지 연속 투여 또는 반복 투여될 수 있다.
CRF는 피하에 또는 정맥 내 투여되도록 조제될 수 있다. 한 구현에서, CRF는 정맥 내 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, CRF는 0.01 μg/kg/hr ~ 40 μg/kg/hr; 0.05 μg/kg/hr ~ 30 μg/kg/hr; 1.0 μg/kg/hr ~ 20 μg/kg/hr; 2 μg/kg/hr ~ 15 μg/kg/hr 및 5 μg/kg/hr ~ 10 μg/kg/hr 속도로 정맥 내 주입으로 투여되도록 조제된다. 다른 구현들에서, CRF는 피하 주사로 투여되도록 조제된다. 주사되는 CRF의 양은 다를 수 있다. 일부 구현에서, CRF는 피하에 또는 정맥 내에 0.01 μg/kg/hr ~ 1mg/kg/hr; 0.05 μg/kg/hr ~ 500 μg/kg/hr; 1.0 μg/kg/hr ~ 200 μg/kg/hr; 2 μg/kg/hr ~ 150 μg/kg/hr; 5 μg/kg/hr ~ 100μg/kg/hr; 10 μg/kg/hr ~ 150 μg/kg/hr; 20 μg/kg/hr ~ 100μg/kg/hr; 30 μg/kg/hr ~ 50 μg/kg/hr; 20 μg/kg/hr ~ 30 μg/kg/hr; 및 10 μg/kg/hr ~ 15 μg/kg/h 범위의 양으로 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, CRF는 피하에, 정맥 내에, 국소적으로, 피부 내에, 경피에, 비강 내에, 또는 폐를 경유해 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 30 μg/kg, 40 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 200 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 및 1 mg/kg 양으로 투여되도록 조제된다.
또 CRF는 피하, 정맥 내, 국소, 피내, 경피, 비강 내, 또는 폐경유 경로를 통해 투여되도록 조제될 수 있다.
CRF는 종양으로 진단된 환자에게 100 mg 이하의 총 일일용량으로 투여되도록 조제될 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 0.1 mg ~ 20 mg 범위다. 일부 구현에서 CRF의 총 일일용량은 1 mg ~ 20 mg 범위다. 일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 2.5 mg ~ 10 mg 범위다. 일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 4 mg ~ 10 mg 범위다.
일부 구현에서 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 다른 약물 ("2차 활성제") 또는 다른 요법과 병용 투여되도록 조제된, 암 치료 또는 관리에 사용하기 위한, CRF로 구성된 조성물 또는 키트이다. 한 구현에서, 2차 활성제는 혈관생성억제제다.
한 구현에서, 2차 활성제는 혈관생성억제제다. 다양한 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암 치료, 예를 들면 결장 또는 직장 암, 이를테면 전이 직장결장암(metastatic colorectal cancer); 폐암, 이를테면 편평 비소세포 폐암(quamous non-small cell lung cancer); 유방암, 이를테면 전이 유방암(metastatic breast cancer) 또는 전이 HER2-음성 유방암(metastatic HER2-negative breast cancer); 뇌암, 이를테면 교종(glioma), 성인 교모세포종(adult glioblastoma), 소아 교모세포종(pediatric glioblastoma), 소아 저항성 교모세포종(pediatric resistant glioblastoma) 및 소아 속질모세포종(pediatric medulloblastoma); 및 또는 신장암, 이를테면 진행된 신장 세포 암종의 치료에 사용하기 위한, CRF와 베바시주맙(bevacizumab) (Avastin®)으로 구성된 조성물 또는 키트이다.
또 다른 구현에서, 2차 활성제는 혈관생성억제제인 수니티닙 말레이트(sunitinib malate) (Sutent®)이다. 다양한 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암 치료, 예를 들면 신장암, 이를테면 진행된 신장 세포 암종; 결장 또는 직장 암, 이를테면 전이 직장결장암; 폐암, 이를테면 비편평 비소세포 폐암; 유방암, 이를테면 전이 유방암 또는 전이 HER2-음성 유방암; 뇌암, 이를테면 교종, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 및 소아 속질모세포종; 및 또는 신장암, 이를테면 진행된 신장 세포 암종의 치료에 사용하기 위한 CRF와 수니티닙 말레이트 (Avastin®)로 구성된 조성물 또는 키트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에게 CRF와, 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 같은 혈관생성억제제를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 방법이며, 이 방법에서 피험자의 종양진행은 모니터 되고, 또는 CRF와 혈관생성억제제의 투여는 종양크기의 유지 또는 감소를 초래한다. 한 구현에서 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 데 사용하기 위해 CRF와 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 같은 혈관생성억제제로 구성된 조성물 또는 키트이다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 인간 피험자에게 CRF와 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 같은 혈관생성억제제를 인간 피험자의 최소 10％에서 종양 크기의 유지 또는 감소를 초래하는 효과가 있는 양으로 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 인간 피험자의 치료방법이다. 한 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 인간 피험자의 치료에서 사용하기 위한, CRF와, 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 같은 혈관생성억제제로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간 피험자의 최소 10％에서 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하는 효과가 있는 양으로 투여되도록 조제된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 CRF를 약 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; 또는 10 mg 양으로 일 1회 또는 일 2회 투여하고 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)을 5 mg/kg 또는 15 mg/kg 용량으로 주1회, 2주 1회 또는 3주 1회 투여하거나 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 12.5 mg; 25 mg; 또는 50 mg 용량으로 일1회 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 인간 피험자의 치료방법이다. 한 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 인간 피험자에게 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 CRF를 약 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; 또는 10 mg 용량으로 일1회 또는 일2회 투여하고 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)을 5 mg/kg 또는 15 mg/kg 용량으로 주1회, 2주 1회 또는 3주1회 투여하거나 혈관생성억제제, 이를테면 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 12.5 mg; 25 mg; 또는 50 mg 용량으로 일1회 투여하도록 조제된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위해 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 상기 피험자에게 투여하는 것으로 구성된 방법이며, 이 방법으로 동물모델에게 시험하는 경우에 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제 조합의 투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF나 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크다. 한 구현에서 이 문서에서 제시된 조성물 또는 키트는 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 투여되도록 조제되고, 여기서 동물모델에 시험할 때 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제 조합의 투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF나 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 환자에서 종양진행을 예방하는 방법이고, 여기서 말하는 암은 유방암, 폐암, 결장암, 또는 신장암이다. 한 구현에서 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 데 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)으로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 암은 유방암, 폐암, 결장암 또는 신장암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 방법이고, 여기서 피험자의 종양진행은 모니터 되고, 또는 CRF와 혈관생성억제제의 투여는 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하고, 여기서 CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과가 있다. 한 구현에서, 여기 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 데 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 피험자의 종양진행은 모니터 되고, 또는 CRF와 혈관생성억제제의 투여는 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하고, 여기서 CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과가 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하는 방법이고, 여기서 피험자에서 종양진행은 모니터 되고, 또는 CRF와 혈관생성억제제의 투여가 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하고, 여기서 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 투여량은 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위해 단독 투여하는 경우의 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 투여량보다 작다. 한 구현에서, 여기 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위해, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 피험자의 종양진행은 모니터 되고 또는 CRF와 혈관생성억제제의 투여는 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하고, 여기서 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®) 투여량은 암에 걸린 피험자에서 종양진행 예방을 위해 단독 투여하는 경우의 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)의 양보다 작다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 CRF를 약 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; 또는 10 mg 양으로 일 1회 또는 일 2회 투여하고 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)을 0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; 또는 5 mg/kg용량으로 주1회, 2주 1회 또는 3주 1회 투여하거나 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 1 mg; 5 mg; 또는 10 mg 용량으로 일1회 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 인간 피험자를 치료하는 방법이다. 한 구현에서, 여기 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 인간 피험자에게 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 CRF를 약 1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; 또는 10 mg 용량으로 일1회 또는 일2회 투여하고 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)을 0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; 또는 5 mg/kg용량으로 주1회, 2주 1회 또는 3주1회 투여하도록 또는 혈관생성억제제, 이를테면 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 1 mg; 5 mg; 또는 10 mg 용량으로 일1회 투여하도록 조제된다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위해 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 상기 피험자에게 투여하는 것으로 구성된 방법이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 투여되고; 여기서 동물모델에서 시험하는 경우, 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제 조합의 투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF 또는 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크고, 여기서 CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과가 있다. 한 구현에서, 여기 제공된 조성물 또는 키트는 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 투여되고; 여기서 동물모델에서 시험하는 경우, 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제 조합의 투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF 또는 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크고, 여기서 CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과가 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 환자에서 종양진행을 예방하는 방법이고, 여기서 상기 암은 유방암, 폐암, 결장암, 또는 신장암이고, CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과를 갖는다. 한 구현에서 여기 제공된 것은 암에 걸린 피험자에서 종양진행 예방에 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)으로 구성된 조성물 또는 키트이고, 여기서 암은 유방암, 폐암, 결장암 또는 신장암이고 CRF는 혈관생성억제제를 절약하는 효과를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 특징은 CRF로 구성된 제약 조성물을 위한 용기와 제약 라벨이고, 여기서 제약 라벨은 암 치료를 위해 CRF를 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)와 함께 투여하라고 지시한다. 한 구현에서, CRF 투여량은 피험자 체중 1kg 당 50 μg에서 300 μg 사이다. 한 특정 구현에서, CRF 투여량은 피험자 체중 1 kg당 100 ug이다. 한 특정 구현에서, CRF 투여량은 피험자 체중 1 kg당 200 ug이다. 한 구현에서, 제약 라벨은 베바시주맙 (Avastin®)을 피험자 체중 1 kg당 5 mg ~ 15 mg 사이의 용량으로 주1회, 2주1회 또는 3주 1회 투여하라고 지시한다. 한 특정 구현에서, 제약 라벨은 베바시주맙 (Avastin®)을 피험자 체중 1 kg당 10 mg 용량으로 투여하라고 지시한다. 한 구현에서 제약 라벨은 Sutent®를 12.5 mg; 25 mg 또는 50 mg 용량으로 일1회 투여 하라고 지시한다. 관련 구현에서 여기 제공된 조성물 또는 키트는 암 치료에 사용하기 위한, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)로 구성된 조성물 또는 키트이다. 한 구현에서, CRF와 혈관생성억제제는 피험자 체중 1 kg당 50 μg과 300 μg 사이의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다. 한 특정 구현에서, CRF와 혈관생성억제제는 피험자 체중 1 kg당 100 μg의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다. 한 특정 구현에서, CRF와 혈관생성억제제는 피험자 체중 1 kg당 200 μg의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다. 한 구현에서, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)은 피험자 체중 1 kg당 5 mg ~ 15 mg의 혈관생성억제제 용량으로 주1회, 2주1회 또는 3주 1회 투여되도록 조제된다. 한 특정 구현에서, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®)은 피험자 체중 1 kg당 10 mg의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다. 한 특정 구현에서, CRF와 혈관생성억제제, 이를테면 수니티닙 말레이트 (Sutent®)은 일1회 12.5 mg; 25 mg 또는 50 mg의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다. 공개된 모든 구현에서, CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여될 수 있고, 또는 투여되도록 조제될 수 있다.
CRF는 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 요법 한 가지 이상과 병행하여 투여될 수 있다. CRF는 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 요법 한 가지 이상과 병행하여 투여되도록 조제될 수 있다. 한 구현에서, CRF는 베바시주맙 (Avastin®)과, 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 화학요법 같은 요법 한 가지 이상과 함께 투여된다. 한 구현에서, 여기 제공된 것은 암을 치료 또는 관리하기 위한 CRF의 사용법이고, 여기서 CRF는 베바시주맙 (Avastin®)과, 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 화학요법 같은 요법 한 가지 이상과 함께 투여되도록 조제된다. 한 구현에서, CRF는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)와, 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 화학요법 같은 요법 한 가지 이상과 함께 투여된다. 한 구현에서, 여기 제공된 것은 암을 치료 또는 관리하기 위한 CRF의 사용법이고, 여기서 CRF는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)과, 암을 치료 또는 관리하기 위한 약물 한 가지 이상 또는 화학요법 같은 요법 한 가지 이상과 함께 투여되도록 조제된다.
특정 구현에서, 종양은 뇌종양이다. 뇌종양은 교모세포종 (성인 교모세포종과 소아 교모세포종), 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 별세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 소아 수모세포종(pediatric medulloblastoma), 신경교종(neuroglioma), 핍지교종(oligodendroglioma) 또는 수막종 (meningioma)일 수 있다. 또는, 뇌종양은 2차 뇌종양이거나 뇌 전이(brain metastasis)일 수 있다.
여기 제공된 방법, 조성물 및 키트에 따라 치료될 수 있는 기타 암과 종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암(cervical cancer), 결장암 (결장직장암 포함), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 두경부 암(head and neck cancer), 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 편평 비소세포 폐암(squamous non-small cell lung cancer), 흑색종(melanoma), 골수종(myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(renal cancer), 진행 신장암종(advanced renal carcinoma), 육종(sarcoma) (골육종(osteosarcoma) 포함), 피부암(skin cancer) (편평 세포 암종(squamous cell carcinoma) 포함), 위암(stomach cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 및 자궁암(uterine cancer)을 포함하고 이에 한정되지 않는다. 한 구현에서, 본 방법들은 결장, 췌장, 유방, 중피종(mesothelioma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 흑색종(melanoma), 코인두(nasopharyngeal), 신경내분비(neuroendocrine), 난소(ovarian), 신장(renal), 침샘(salivary gland), 소세포 폐암(small cell lung cancer, 또는 방추 세포 암종(spindle cell carcinoma)의 치료 또는 관리를 포함한다.
일부 구현에서, 여기 기술된 방법, 조성물 및 키트는 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암(metastatic HER2-negative breast cancer)포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이(metastasis)의 치료를 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 여기 기술된 방법들은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양의 치료를 포함할 수 있다.
또한 방법, 조성물 및 키트는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이를 예방하기 위한 예방적 방법, 조성물 및 키트도 포함한다. 또한 방법, 조성물 및 키트는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 뇌종양의 전이를 예방하기 위한 예방적 방법, 조성물 및 키트도 포함한다.
일부 구현에서, 치료해야 하는 종양 또는 암은 재발되었다. "재발"이라는 용어는 요법 후에 암이 진정되었던 환자에서 암 세포가 다시 나타나는 상황을 말한다.
다른 구현들에서, 치료해야 하는 또는 암은 난치성 또는 저항성이 되었다. "난치성" 또는 "저항성"이라는 용어는 집중치료 후에도 환자의 몸 안에 암세포가 남아 있는 상황을 말한다.
일부 구현에서, 치료해야 하는 또는 암은 과거에 치료 받은 적 없고, 그래서 혈관생성억제제와 함께 CRF의 투여는 최초 치료과정이다.
일부 구현에서, 여기 기술된 방법들은 생체고분자 또는 생체적합 고분자에 결합된 CRF를 투여하는 것으로 구성될 수 있다. 일부 구현에의 내용은 이 문서에서 기술된 용도를 위해 생체고분자 또는 생체적합 고분자에 결합된 CRF로 구성된 조성물 또는 키트를 다룬다. 이 문서에서 사용되는 "CRF 켤레 (CRF conjugate)"는 변형되지 않은 CRF에 비해 향상된 약물동태 프로파일을 초래하는 반족을 포함하도록 변형된 CRF 폴리펩티드를 말한다. 약물동태 프로파일의 향상은 다음 파라미터들 중 하나 이상의 향상으로서 관측될 수 있다: 효능, 안정성, 곡선하 면적, 및 순환 반감기. 특정 구현에서, CRF는 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 결합된다.
5. 도면에 대한 간단한 설명
도 1은 치료하지 않거나 (Ctrl), 덱사메타손 0.3 mg/kg (DEX 저용량) 또는 1 mg/kg (DEX 고용량)을 일2회 피하 투여하거나, 코르티코렐린 아세테이트 30 μg/kg (hCRF 저용량) 또는 100 μg/kg (hCRF 고용량)을 일2회 피하 투여한 U87 Fluc 뇌종양 마우스의 Kaplan-Meier 생존 곡선이다.
도 2는 치료하지 않거나 (Ctrl), 20 mg/kg 카르무스틴 (BiCNU) 또는 40 mg/kg 테모졸로마이드 (TMZ)를 복강 내에 주5일 투여한 U87 Fluc 뇌종양 마우스의 Kaplan-Meier 생존곡선이다.
도 3은 100 μg/kg 코르티코렐린 아세테이트 (hCRF 고용량)를 피하에 일2회 투여한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (치료군, 도 3B)과 치료 없이 방치한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (대조군, 도 3A)을 비교한 그래프이다.
도 4은 30 μg/kg 코르티코렐린 아세테이트 (hCRF 저용량)를 피하에 일2회 투여한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (치료군, 도 4B)와 치료 없이 방치한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (대조군, 도 4A)을 비교한 그래프이다.
도 5은 1 mg/kg 덱사메타손 (DEX 고용량)를 피하에 일2회 투여한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (치료군, 도 5B)과 치료 없이 방치한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (대조군, 도 5A)을 비교한 그래프이다.
도 6은 20 mg/kg 카르무스틴 (BiCNU)을 복강 내에 주5회 투여한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (치료군, 도 6B)과 치료 없이 방치한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (대조군, 도 6A)을 비교한 그래프이다.
도 7은 40 mg/kg 테모졸로미드 (TMZ)를 복강 내에 주5회 투여한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (치료군, 도 7B)과 치료 없이 방치한 마우스에서 U87 Fluc 뇌종양의 광자 방출 (대조군, 도 7A)을 비교한 그래프이다.
도 8은 3~6개월 동안 인간 CRF를 피하에 2 mg/일 (1 mg 용량, 일2회) 투여한 뇌암 환자들에서 MRI로 측정된 뇌종양 크기의 변화율(％) 그래프이다.
도 9은 최소 3~6개월 동안 인간 CRF를 피하에 2 mg/일 (1 mg 용량, 일2회) 투여한 뇌암 환자들에서 MRI로 측정된 뇌종양 크기의 변화율(％) 그래프이다.
도 10은 최소 3~6개월 동안 인간 CRF를 피하에 2 mg/일 (1 mg 용량, 일2회) 투여한 전이 환자들에서 MRI로 측정된 뇌종양 크기의 변화율(％) 그래프이다.
도 11a의 표는 인간 결장 종양세포에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 마우스에서 분석하는 연구에서 각 마우스군의 마우스 수, 약물, 용량, 투여 경로, 및 일정을 보여주는 표이다. 이 도면과 다른 도면들에서 CRF는 SB1이라고 칭한다.
도 11b는 인간 결장종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 체중변화를 나타낸 그래프이다.
도 11c는 인간 결장종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양체적 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11d는 인간 결장종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스군들의 제20일의 반응을 요약한 표이다.
도 12a는 인간 비소세포 폐암종 종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 마우스에서 분석하는 연구에서 각 마우스군의 마우스 수, 약물, 용량, 투여 경로, 및 일정을 보여주는 표이다.
도 12b는 인간 비소세포 폐암종 종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 체중변화의 그래프이다.
도 12c는 인간 비소세포 폐암종 종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양체적 변화의 그래프이다.
도 12d는 인간 비소세포 폐암종 종양세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스군들의 제20일의 반응을 요약한 표이다.
도 13a의 표는 인간 유방암종세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 마우스에서 분석하는 연구에서 각 마우스군의 마우스 수, 약물, 용량, 투여 경로, 밀 일정을 보여주는 표이다.
도 13b는 인간 유방암종세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 체중변화의 그래프이다.
도 13c는 인간 유방암종세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양체적 변화의 그래프이다.
도 13d는 인간 유방암종세포 성장에 대한 CRF, 또는 베바시주맙 (Avastin®), 또는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 투여 효과를 분석하는 연구에 사용된 마우스군들의 제27일의 반응을 요약한 표이다.
6. 상세한 설명
6.1 코르티코트로핀 방출인자
부신피질호르몬 방출인자(CRF)는 뇌하수체-부신 축의 자극을 담당하는 주요 시상하부 호르몬이라는 것이 1981년에 최초 확인된 내인성 41 아미노산 펩티드이다 (Vale, W., et al., Science 213:1394-1397 (1981)). 일부 구현에서, 예시로 공개된 제형들에 사용된 CRF 펩티드는 고체상 또는 용액상 펩티드 합성기술을 사용해 합성된다. 그러나 CRF 펩티드의 다른 소스들은 당업자들이 쉽게 이용할 수 있는 것들이다. "코르티코트로핀 방출인자"와 "CRF"라는 용어는 생물학적으로 활성인 CRF 등가물(biologically active CRF equivalents), 예를 들면 전반적인 아미노산 서열에서 한 개 이상의 아미노산이 차이 나는 펩티드뿐 아니라, 무손상 CRF 펩티드에 정상적으로 관련 있는 생체 활성을 실질적으로 유지하는 치환, 결손, 삽입 및 변형 아미노산 변종들을 동일하게 포함한다.
CRF는 자연 출처에서 획득되거나, 재조합하여 표현되거나, 합성하여 생산될 수 있다. 또 CRF는 당업계에서 코르티코트로핀 분비 호르몬 (corticotrop(h)in-releasing hormone, CRH), 코르티코리베린(corticoliberin), 코르티코렐린(corticorelin) 및 CRF-41로도 알려져 있다. 이 문서에서 사용된 "코르티코트로핀 방출인자", "CRF", "코르티코트로핀 분비 호르몬", "CRH", "코르티코리베린", "코르티코렐린", "CRF-41" 또는 문법적으로 그와 동등한 것은 기능에 관련된 정의를 가지며, 천연 무손상 CRF 펩티드의 생체 활성을 한 가지 이상 공유하는 펩티드를 말한다. 그런 생체 활성은 예를 들면 ACTH의 방출을 자극하는 능력, 생체 내(in vivo) 부종을 억제하는 능력, CRF 수용체 1과 CRF 수용체 2를 포함해 CRF 수용체에 결합하는 능력을 포함한다. 상기 용어의 각각은 자연출처에서 추출하고 정제하여 분리되었든, 재조합 세포 배양계로부터 분리되었든, 또는 펩티드 합성기술을 사용해 합성되었든 간에, 41 아미노산 인간, 래트, 양(ovine), 양(sheep), 염소, 돼지, 어류 코르티코트로핀 방출인자 펩티드와 기타 포유류들의 CRF 펩티드를 의미하기 위한 것이다. 또 이 용어들은 우로코르틴(urocortin) (Vaughan, J. 등, Nature 378:287-292 (1995), Donaldson, C. J. 등, Endocrinology 137(5):2167-2170 (1996) 및 Turnbull, A. V. 등, Eur. J. Pharm. 303:213-216 (1996)), 우로텐신(urotensin) I (Lederis, K., 등, Science 218:162-164 (1982)), 사우바진(sauvagine) (Montecucchi, P. C. 등, Int. J. Pep. Prot. Res. 16:191-199 (1980)) 같은 천연 CRF 펩티드의 생체 활성을 하나 이상 공유하는 기타 CRF 방출 펩티드도 의미하기 위한 것이다.
CRF는 부종과 염증의 강력한 억제자로서 말초 비내분비 기능 매개 생체 활성을 갖는 것으로 나타났다 (Wei, E. T. 등, Ciba Foundation Symposium 172:258-276 (1993)). 이것은 CRF의 체계적 투여는 부상 또는 염증 매개체에 반응하여 혈장 성분의 혈관 누출과 관련 조직 종창을 억제하는 것으로 밝혀진 일련의 실험들에서 확인되었다 (Wei, E. T. et al., European J. of Pharm. 140:63-67 (1987), Serda, S. M. 등, Pharm. Res. 26:85-91 (1992), Wei, E. T. 등, Regulatory Peptides 33:93-104 (1991)).
여기 기술된 방법, 조성물 및 키트들의 일부 구현에서, CRF는 합성물, 예를 들면 코트리코렐린 아세테이트이다. 일부 구현에서, 사용된 CRF는XERECEPTTM 이다. 여기 기술된 방법, 조성물 및 키트의 일부 구현에서, CRF의 유도체, 유사체 및 결합체가 사용될 수 있다. CRF 결합체의 한 예는 이 문서에서 참조로써 결합된 미국 특허출원 일련번호 60/931,786에 기술된 PEG-결합 CRF (CRF-PEG)이다.
일부 구현에서, 암 치료 또는 관리에 사용하기 위한 CRF 결합체는 암을 치료 또는 관리하는 방법으로서 인간 피험자에게 투여된다. CRF 결합체는 변형되지 않은 CRF에 비해 향상된 약물동태 프로파일을 갖는다. CRF 결합체는 곡선하면적(AUC), Cmax, 제거율(CL), 반감기 및 생체이용율을 비롯한 약물동태 프로파일의 하나 이상의 파라미터에서 비변형 CRF에 비해 향상을 보일 수 있다.
일부 구현에서, CRF는 약제학적으로 용인 가능한 염의 형태로 투여된다. 달리 명시하지 않은 한 이 문서에서 사용된 "약제학적으로 용인 가능한 염"은 이 문서에서 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 산성 조건 아래서, 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 그런 염기성 화합물의 약제학적으로 용인 가능한 염을 조제하는 데 사용될 수 있는 산은 비한정적으로 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브롬, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트(camsylate), 카르보네이트, 염소, 브롬, 요오드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글로코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르산닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타네이트, 트라트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트를 비롯한 약제학적으로 용인 가능한 음이온으로 구성된 염을 형성하는 것들이다. 일부 염기성 조건 아래서, 이 화합물은 약제학적으로 용인 가능한 다양한 양이온들과 염기 염을 형성할 수 있다. 그런 염의 비한정 예는 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속과 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 철 염을 포함한다. 특정 구현에서, CRF의 약제학적으로 용인 가능한 염은 코르티코렐린 아세테이트이다.
일부 구현에서, CRF 결합체는 비변형 아미노산 서열을 가진 CRF를 포함하고, 여기서 하나 이상의 잔기는 폴리에틸렌 글리콜과 공유결합 한다. CRF는 히시티딘, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린뿐 아니라 단백질의 N-말단 α-아미노기와 C-말단 카르복실기를 비롯한, 단 이에 한정되지 않고, 41-아미노산 하나 이상을 통해 폴리에틸렌 글리콜 중합체와 공유결합함으로써 변형될 수 있다. 또 CRF 결합체는 시스테인 잔기의 하나 이상이 CRF 아미노산 서열 중 하나에 삽입된, 또는 CRF 서열 중 하나의 하나 이상의 잔기를 치환한, 시스테인 부가 CRF 변종도 포함한다. 이 문서에서 사용된 "시스테인 부가 CRF 변종(cysteine added variant of CRF)"은 시스테인 잔기의 하나 이상을 비변형 CRF 서열에 삽입함으로써 또는 CRF 폴리펩티드 서열에서 아미노산 잔기의 하나 이상을 치환함으로써 변형된 CRF를 말한다. CRF의 결합 시스테인 부가 변종(conjugated cysteine added variants of CRF)는 시스테인 잔기가 아미노산 서열 중 하나의 N-말단에, C-말단에, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 부가된 CRF 서열을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 중합체 단위는 선형이거나 가지형일 수 있다. CRF-PEG 결합체는 정맥 내에 또는 피하에 주사를 통해 전달될 수 있다.
당업계에는 CRF의 많은 유사체가 알려져 있다. 1983년 11월 15일 공표된 미국 특허 No. 4,415,558는 양 CRF의 합성, 유사체, 그리고 양 시상하부 추출물로부터 oCRF의 분리를 공개한다. 합성 OCRF는 혈압을 낮추는 것으로 밝혀졌다.
전체적으로 유사한 펩티드인 사우바진(sauvagine)은 Melchiorri와 Negri의 "Action of sauvagine on the mesenteric vascular bed of the dog," Regulatory Peptides 2:1-13 (1981)에 기술되었다. 사우바진은 40 아미노산 펩티드이며, 포유류에서 혈압을 낮추고 ACTH와 β-엔도르핀을 자극하는 생체 활성을 가진 것으로 보고되었다.
1985년 7월 9일 공표된 미국 특허 No. 4,528,189와 1985년 8월 6일 공표된 미국 특허 No. 4,533,654는 래트 및 양 CRF와 비슷한 펩티드 및 그것들의 유사체를 공개하고 있으며, 이 빨판물고기(white sucker)와 잉어 우로텐신(carp urotensin)이 각각 ACTH를 자극하고 혈당을 낮춘다는 것을 밝혔다.
Ling 등, "Isolation and characterization of caprine corticotropin-releasing factor," Biochem Biophys Res Commun. 122:1218-1224 (1984)는 염소 CRF의 구조를 공개한 것이며, 염소 CRF의 구조는 양 CRF의 구조와 비슷하다. Esch 등, "Isolation and characterization of the bovine hypothalamic corticotropin-releasing factor," Biochem Biophys Res Commun. 122:899-905 (1984)는 소 CRF의 구조는 양 및 염소 CRF의 구조와 비교해 오직 아미노산 잔기 1개만 다르다는 것을 공개한다 (소 CRF의 33번은 아스파라긴인데 염소 및 양 CRF의 33번은 세린이다). 돼지 CRF는 Patthy 등, "Isolation and amion acid sequence of corticotrophin-releasing factor from pig hypothalami," Proc Natl Acad Sci USA 82:8762-8766 (1985)에 의해 분리되고 특성화 되었다. 돼지 CRF는 아미노산 서열의 잔기 1~39에서는 래트/인간 CRF와 공통되고 40번과 41번에서는 다르다. 잔기 40은 아르파라긴 또는 이소루신일 수 있고, 잔기 41은 페닐알라닌-아미드이다.
여기서 "CRF"는 래트, 인간, 소, 염소, 돼지 또는 양에서 분리된 코트리코트로핀 방출인자를 포함해 포유류 코트리코트로핀 방출인자를 의미한다. CRF의 유사체는 사우바진, 잉어 우로텐신, 빨판물고기 우로텐신 (이것들 모두는 하등 척추동물로부터 분리되었다), 그리고 이 문서에서 참조로써 결합된 미국 특허 No. 4,415,558, 4,489,163, 4,553,654, 및 4,528,189에 공개된, CRF와 비슷한 합성 펩티드 구조를 포함한다.
6.2 용량과 투여
한 구현에서, 암을 치료 또는 관리하기 위해 또는 종양진행을 예방하기 위해 환자에게 투여되는 CRF의 총 일일용량은 1 μg ~ 100 mg; 2 μg ~ 50 mg; 5 μg ~ 25 mg; 10 μg ~ 20 mg; 50 μg ~ 10 mg; 100 μg ~ 5 mg; 500 μg ~ 3 mg; 1 mg ~ 2 mg 범위일 수 있다. 한 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 암 치료 또는 관리에 사용하기 위해 또는 종양진행 예방에 사용하기 위해 1 μg ~ 100 mg; 2 μg ~ 50 mg; 5 μg ~ 25 mg; 10 μg ~ 20 mg; 50 μg ~ 10 mg; 100 μg ~ 5 mg; 500 μg ~ 3 mg; 1 mg ~ 2 mg의 용량으로 투여되도록 조제된 CRF로 구성된다. 또 다른 구현에서, 제형에 함유된 CRF의 용량은 1 μg ~ 10 mg 범위일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 용량은 0.1 mg ~ 5 mg, 또는 0.3 mg ~ 2 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 용량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약1 mg, 약 2.5 mg, 약 4 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 4 mg ~ 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 총 일일용량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. 한 구현에서, CRF는 피하 주사를 통해 0.1 μg/kg ~ 1000 μg/kg 양으로 투여되도록 또는 피하 주사를 통해 0.1 μg/kg ~ 1000 μg/kg 양으로 투여되도록 조제된다. CRF는 피하, 정맥 내, 국소, 복강 내, 경피, 비강 내, 또는 폐를 경유해, 1 μg/kg ~ 500 μg/kg, 2 μg/kg ~ 100 μg/kg, 2 μg/kg ~ 80 μg/kg, 4 μg/kg ~ 40 μg/kg, 또는 5 μg/kg ~ 20 μg/kg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 3 μg/kg, 10 μg/kg, 30 μg/kg, 60 μg/kg, 100 μg/kg 및 300 μg/kg 용량으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 또 다른 구현에서, CRF는 정맥 내 주입으로 0.1 μg/kg/h ~ 100 μg/kg/h 속도에서 투여되거나 투여되도록 조제된다. 예를 들면 CRF는 정맥 내에 1 μg/kg/h ~ 100 μg/kg/h, 또는 2 μg/kg/h ~ 80 μg/kg/h, 또는 2 μg/kg/h ~ 50 μg/kg/h, 또는 4 μg/kg/h ~ 40 μg/kg/h, 또는 5 μg/kg/h ~ 20 μg/kg/h 속도로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
CRF 투여량은 단일용량으로 (예를 들면 단일 볼루스 주사로) 또는 24시간 동안 (예를 들면 그 시간 동안 연속주입으로 또는 분할 볼루스 주사로) 투여될 수 있고, 환자가 안정적 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질병진행 또는 용인 불가의 독성을 경험할 때까지 반복된다. 예를 들면, 고형 종양의 질환이 안정적이라는 것은 일반적으로 측정가능 병소의 수직 지름이 마지막 측정 때보다 25％ 이상 증가하지 않은 것을 의미한다. 예를 들면, 고형종양의 반응평가 기준 가이드라인 [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3):205-216 (2000)]을 참고하라. 안정적 질환 또는 그것의 결여는 당업계에 알려진 방법들, 이를테면 환자증상 평가, 신체검사, 종양을 X선, CAT, PET, 또는 MRI 스캔으로 촬영한 영상, 및 기타 흔히 인정되는 평가방법으로 결정된다.
다른 구현에서, CRF는 암을 치료 또는 관리하기 위한 또 다른 약물 ("2차 활성제") 또는 또 다른 요법과 함께 병행 투여되거나 병행 투여되도록 조제된다. 1차 활성제는 이 문서에서 예가 제시된 소분자와 고분자 (예를 들면 단백질과 항체)뿐 아니라 줄기세포 또는 제대혈도 포함한다. CRF 투여와 병용될 수 있는 방법 또는 요법은 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선요법, 그리고 현재 암의 치료 또는 관리에 사용되는 기타 비약물 요법을 포함하나 이에 한정되지 않는다. CRF의 단독투여 또는 병행요법을 위한 다양한 투여방법은 이 문서에서 고찰되어 있다.
"병행투여(co-administration)" 또는 "병행(in combination with)"이라는 용어는 두 치료제 (예를 들면 CRF와 또 다른 항암제 또는 보조제)를 동시에 또는 특정 시간제한 없이 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 구현에서, 두 제제가 하나의 세포 안에 또는 환자의 체내에 동시에 존재하거나, 그것들의 생물학적 또는 치료적 효과를 동시에 발휘한다. 한 구현에서, 두 가지 치료제가 같은 조성물 또는 단위투여형태에 들어 있다. 또 다른 구현에서, 두 가지 치료제가 개별 조성물 또는 단위투여형태에 들어 있다.
또한 이 문서에서 공개된 방법, 조성물 및 키트에서 사용될 수 있는 제약 조성물 (예를 들면 단일 단위투여형태)도 제공된다. 특정 제약 조성물은 CRF와 2차 활성제로 구성된다.
한 구현에서, CRF 결합체는 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 용인 가능한 양의 CRF 결합체를 투여함으로써 또는 투여되도록 조제함으로써 암 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 구현에서, 암 치료방법은 치료가 필요한 환자에게, 폴리에틸렌 글리콜로 화학적으로 변형된 CRF와 약제학적으로 용인 가능한 희석제, 보강제 또는 담체로 구성된 조성물을 투여하는 것으로 구성된다. 또 다른 구현에서, 암 치료에 사용하기 위한, 폴리에틸렌 글리콜로 화학적으로 변형된 CRF와 약제학적으로 용인 가능한 희석제, 보강제 또는 담체로 구성된 조성물 또는 키트가 제공된다.
이 문서에서 사용된 "약제학적으로 용인 가능" 이라는 용어는 본 발명의 제형에 관하여 사용되는 경우, 그 제형은 알려진 투여방법으로 그 제형이 투여되는 피험자에서 용인 불가능한 수준의 자극을 초래하지 않는다는 것을 의미한다. 무엇이 용인 불가능한 수준의 자극인가는 당업자가 쉽게 판정할 것이고, 홍반 및 괴사딱지 형성뿐 아니라 그 제형의 투여에 관련된 부종의 정도를 고려할 것이다.
6.3 용량요법
앞에 기술된 방법, 조성물 및 키트의 어떤 것에서든 CRF는 일1회 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면, CRF 용량은 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 또는 24시간마다 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 다른 방법으로서, CRF는 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 1회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 일부 구현에서 CRF는 주1회, 2주1회, 3주1회, 또는 4주1회, 또는 월1회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
그 외에도, CRF는 장기간 투여될 때 내약성이 좋은 것으로 나타났다. 그러므로 CRF를 투여하는 환자는 예를 들면 코르티코렐린 아세테이트를 연장 기간에 걸쳐 투여하는 투여요법에 들어갈 수 있다. 일부 구현에서, 환자는 CRF 투여를 3일, 4일, 5일, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 또는 그 이상에 걸쳐 받을 수 있고, 또는 CRF는 3일, 4일, 5일, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 또는 그 이상에 걸쳐 투여되도록 조제될 수 있다. 다른 구현들에서, 환자는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상에 걸쳐 CRF를 받을 수 있다. 일부 구현에서, 환자는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상에 걸쳐 CRF 투여를 받을 수 있다. 일부 경우에서 환자는 1년 또는 그 이상에 걸쳐 CRF를 받을 수 있다. 일부 구현에서 환자는 1년 또는 그 이상에 걸쳐 CRF 투여를 받을 수 있다.
한 구현에서, 앞에 기술된 방법, 조성물 및 키트의 어떤 것에서나 CRF의 총 일일용량은 약 0.01 mg ~ 약 100 mg일 수 있다. 또 다른 구현에서, 제형에 함유된 CRF의 총 일일용량은 1 μg ~ 10 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 용량은 0.1 mg ~ 5 mg, 또는 0.3 mg ~ 2 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 용량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg 또는 약 5 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 4 mg ~ 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 총 일일용량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. CRF는 원하는 CRF 일일용량에 도달될 때까지 일1회 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면, 총 일일용량 1 mg 또는 2 mg의 CRF를 달성하기 위해 0.5 mg 또는 1.0 mg의 CRF가 일2회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 다른 방법으로서, 총 일일용량 2 mg 또는 4 mg의 CRF를 달성하기 위해 0.5 mg 또는 1.0 mg의 CRF가 일4회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
일부 구현에서, CRF는 일2회 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, CRF는 총 일일용량 1 mg으로 일2회 투여되거나 투여되도록 조제된다.
또 CRF는 추가적 항암요법과 병행하여 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 항암치료는 방사선요법, 화학요법, 광역학요법, 수술 또는 기타 면역요법을 포함한다. 화학요법은 6.2절에 설명된 바와 같은 항신생물제, 항증식제, 항축동제의 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 구현에서, CRF는 암 치료를 위해 방사선요법을 받는 환자에게 투여되거나 투여되도록 조제된다. 방사선치료에서 방사선은 감마선 또는 X선일 수 있다. 본 방법들은 외부 빔 방사선요법, 방사성동위원소(I-125, 팔라듐 또는 이리듐)의 사이질 삽입, 스트론튬-89 같은 방사성동위원소, 흉부 방사선 용법, 복강 내 P-32 방사선 요법, 및/또는 총 복부 및 골반 방사선 요법 같은 방사선요법을 받는 환자에게 CRF를 투여하는 것을 포함한다. 방사선요법에 대한 일반적 리뷰에 관해서는 Hellman, Chapter 16:Principles of Cancer Management:Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J.B. Lippencott Company, Philadelphia을 참고하라.
CRF가 함암제와 함께 투여되거나 투여되도록 조제되는 경우, CRF와 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 순차적으로 투여되거나 투여되도록 조제되는 경우, 투여 순서는 융통적이다.
일부 구현에서, 이 문서에서 기술된 CRF는 피하 주사를 통해 0.1 μg/kg ~ 1000 μg/kg 양으로 투여되거나 투여되도록 조제된다. CRF는 피하에 1 μg/kg ~ 500 μg/kg, 2 μg/kg ~ 100 μg/kg, 2 μg/kg ~ 80 μg/kg, 4 μg/kg ~ 40 μg/kg, 또는 5 μg/kg ~ 20 μg/kg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 10 μg/kg, 30 μg/kg, 60 μg/kg, 100 μg/kg 및 300 μg/kg 용량으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
다른 구현들에서, 이 문서에서 기술된 CRF는 피하 주사를 통해 1 ug ~ 100 mg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. CRF는 피하에 1 μg ~ 80 mg, 10 μg ~ 50 mg, 100 μg ~ 40 mg, 300 μg ~ 10 mg, 600 μg ~ 1 mg, 및 800 μg ~ 1 mg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 피하에 100 μg, 300 μg, 600 μg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg 및 5 mg 용량으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
피하에 투여되는 CRF는 일1회 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면, CRF 피하 투여량은 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 또는 12시간마다 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 다른 방법으로서, CRF는 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 1회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 일부 구현에서 CRF는 주1회, 2주1회, 3주1회, 또는 4주1회, 또는 월1회 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 1주 또는 그 이상의 기간에 1회 투여되거나 투여되도록 조제되는 CRF 용량은 데포(depot) 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 공개는 종양 치료 또는 관리가 필요한 환자, 가급적으로 사람에게, 예를 들면 코르티코렐린 아세테이트의 치료 효과량을 피하주사로 투여하는 것으로 구성된, 종양 관리 또는 치료 방법을 포함한다. 또한 본 공개는 환자에서 종양을 관리 또는 치료하기 위한 피하 투여용으로 조제된 CRF의 사용도 포함한다.
달리 명시하지 않는 한 이 문서에서 사용된, 화합물의 "치료 효과량"과 "효과량"은 치료할 질병이나 장애에 관련된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기 위하여 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에서 치료 이득을 제공하기에 충분한 양을 말한다. "치료 효과량"과 "효과량"은 전반적인 요법을 향상시키거나, 질병이나 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료효능을 강화시키는 양을 포함한다.
코르티코렐린은 다른 비경구 투여경로, 이를테면 경피 주사, 근육 내 주사, 정맥 내 주입 또는 골내 주입으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면, CRF는 정맥 내 주입으로 0.1 μg/kg/h ~ 100 μg/kg/h 속도에서 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 정맥 내에 1 μg/kg/h ~ 100 μg/kg/h, 또는 2 μg/kg/h ~ 80 μg/kg/h, 또는 2 μg/kg/h ~ 50 μg/kg/h, 또는 4 μg/kg/h ~ 40 μg/kg/h, 또는 5 μg/kg/h ~ 20 μg/kg/h 속도로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
다른 구현들에서, CRF는 정맥 내에 1 μg/kg ~ 1000 μg/kg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 정맥 내에 1 μg/kg ~ 100 μg/kg, 또는 2 μg/kg ~ 80 μg/kg, 또는 2 μg/kg ~ 50 μg/kg, 또는 4 μg/kg ~ 40 μg/kg, 또는 5 μg/kg ~ 20 μg/kg 양으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면 CRF는 0.5 μg/kg ~ 1 μg/kg, 또는 2 μg/kg ~ 8 μg/kg, 또는 4 μg/kg ~ 8 μg/kg, 또는 5 μg/kg 용량으로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
CRF는 1시간에 걸쳐 또는 1시간 미만에 걸쳐 정맥 내에 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 일부 구현에서 CRF는 정맥 내에 1시간 또는 그 이상에 걸쳐 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다. 예를 들면, 위에서 설명된 정맥 내 CRF 투여량은 10분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간 또는 72시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 투여되도록 조제될 수 있다.
일부 구현에서 용량요법은 CRF를 스테로이드와 함께 투여하는 것으로 구성된다. CRF와 스테로이드는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 투여 순서는 융통적이다. 특정 구현에서, CRF는 피하에 투여된다. 또 다른 특정 구현에서, 스테로이드, 이를테면 덱사메타손은 경구 투여된다.
6.4 2차 활성제
이 문서에서 제공된 방법과 조성물과 사용법에서, CRF는 다른 약학적 활성 화합물 ("2차 활성제")와 함께 또는 병행해서 사용될 수 있다. 일부 조합은 특정 암 종류의 치료에서 시너지 효과를 낸다고 여겨진다. 또 CRF는 특정 2차 활성제에 관련된 부작용을 완화시키는 작용을 할 수 있고, 일부 2차 활성제는 CRF에 관련된 부작용을 완화시키기 위해 사용될 수 있다.
하나 이상의 2차 활성성분 또는 2차 활성제는 이 문서에서 제공된 방법과 조성물과 사용법에서 CRF와 함께 사용될 수 있다. 2차 활성제는 고분자 (예: 단백질) 또는 소분자 (예: 합성 유기, 무기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
고분자 활성제의 예는 조혈 성장인자, 시토카인, 그리고 암 항원에 대한 단클론 및 다클론 항체, 특히 치료적 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 전형적인 고분자 활성제는 생체 분자, 이를테면 자연적으로 생성되거나 인위적으로 만든 단백질이다. 이 문서에서 제공된 방법과 조성물에 특히 유용한 단백질은 생체 내 또는 생체 외에서 조혈 전구세포와 면역 활성 형성세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 그 밖의 것들은 생체 내 또는 생체 외 세포에서 수임 적혈구 전구물질의 분열 또는 분화를 자극한다. 특별한 단백질에는 인터루킨, 이를테면 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2")와 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18; 인터페론, 이를테면 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a, 및 인터페론 감마-I b; GM-CF와 GM-CSF; 그리고 EPO가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
방법과 조성물과 사용법에 사용될 수 있는 특별 단백질은 미국에서 NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA)이라는 상표명으로 판매되는 필그라스팀(filgrastim); 미국에서 LEUKINE® (Immunex, Seattle, WA)라는 상표명으로 판매되는 사르그라모스팀(sargramostim); 그리고 미국에서 EPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA)라는 상표명으로 판매되는 재조합 EPO를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
재조합 형태 및 변이된 형태의 GM-CSF는 이 문서에서 참조로써 결합된 미국 특허 No. 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496에 기술된 바대로 조제될 수 있다. 재조합 형태 및 변이된 형태의 GM-CSF는 이 문서에서 참조로써 결합된 미국 특허 No. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755에 기술된 바대로 조제될 수 있다.
또한 자연 발생하는 천연 단백질 그리고 재조합 단백질도 CRF와 병행 사용하도록 제공된다. 나아가 생체 내에서 기저 단백질의 약제학성 활성을 적어도 일부 발휘하는 자연발생 단백질의 변이체와 유도체(예: 변형된 형태)도 포함된다. 변이체의 예로는 단백질의 1개 이상의 아미노산 잔기가 그 단백질의 자연발생 형태가 가진 아미노산 잔기와는 상이한 그런 단백질이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또한 "변이체(mutant)"라는 용어는 단백질의 자연발생 형태 (예: 당화되지 않은 형태)에 정상적으로 존재하는 카르보하이드레이트 반족이 결여된 단백질도 포함한다. 유도체의 예는 PEG화된 유도체와 융합 단백질, 이를테면 IgG1 또는 IgG3이 단백질에 또는 관심 단백질의 활성부분에 융합됨으로써 형성된 단백질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, Penichet, M.L. 및 Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)을 참고하라.
CRF와의 병행에 사용될 수 있는 항체는 단클론 항체와 다클론 항체를 포함한다. 항체의 예로는 트라스토주맵 (HERCEPTIN®), 리툭시맵 (RITUXAN®), 베바시주맵 (AVASTIN™), 퍼투주맵 (OMNITARG™), 토시투모맵 (BEXXAR®), 에드레콜로맵 (PANOREX®), 및 G250이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또 CRF는 항-TNF-α 항체와도 병용될 수 있거나 병행 사용될 수 있다.
고분자 활성제는 항암 백신 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF 같은 시토카인을 분비하거나 분비를 유발하는 백신은 제공된 방법과 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 예를 들면 Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)를 참고하라.
소분자인 2차 활성제도 CRF 투여에 관련된 부작용의 완화를 위해 사용될 수 있다. 그러나 일부 고분자처럼 여러 소분자도 CRF와 함께 (예를 들면 CRF 투여 전에, 후에, 또는 동시에) 투여되면 시너지 효과를 제공한다고 믿어진다. 소분자 2차 활성제의 예로는 항암제, 항생제, 면역억제제, 스테로이드가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
항암제의 예는 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이들로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스펄린(asperlin); 아자시티딘( azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타미드( bicalutamide); 비스안트렌 하이드로클로라이드 (bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트( bisnafide dimesylate); 비젤레신 (bizelesin); 블레와마이신 설페이트( bleomycin sulfate); 브레퀴나르 소듐( brequinar sodium); 브로피리민 (bropirimine); 부설판 (busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세미드(caracemide); 카르베티머(carbetimer); 카르보플라틴(carboplatin); 카르무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카르젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 셀레콕십(celecoxib (COX-2 억제제)); 클로람부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카르바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신 하이들로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤독시펜(droloxifene); 드롤로깃펜 시트레이트(droloxifene citrate); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 다우아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴 하이들로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 소듐(estramustine phosphate sodium); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오로우라실(fluorouracil); 플루오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 겜시타빈(gemcitabine); 겜시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan); 이리노테칸 하이드로클로랄이드(irinotecan hydrochloride); 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 루프로라이드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메르탑토푸린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium); 메토프린 (metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀산(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀 (paclitaxel); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜트라무스틴(pentamustine); 펩로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카르바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride); 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드 (safingol hydrochloride); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파르포세이트 소듐 (parfosate sodium); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술로페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 탁소테레(taxotere); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트립토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin) (VISUDYNTM)); 베르테포르핀 광역학 요법(verteporfin photodynamic therapy); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate); 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate); 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈루로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 및 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
기타 항암약은 20-epi-1,25 디하드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관생성억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 형태형성 단백질(anti-dorsalizing morphogenetic protein)-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오스플라스톤; 안티센스 올리고누클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포자멸사 유전자 정조제; 세포자멸서 조절제; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아술락크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알에틴; 베타클라마이신 B; 베투린산; bFGF 억제제; 바이칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카페시타빈; 카르복시미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 활성효소 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설포아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리시마이신 A; 콜리시마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크라이포피신 8; 크라이포피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 디하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드로록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에프로니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 핀나스테랄이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다오노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일모마스타트; 이마티닙 (예: GLEEVEC®); 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키노라이드; 카할라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지질성 디사카라이드 펩티드; 친지질성 백금화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테늄 텍사피린; 라이소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 얼비툭스, 인간 융모 성선자극호르몬; 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 나록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 정조제; 산화질소 항산화제; 니트룰린; 오브리메르센 (GENASENSE®); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고누클레오티드; 오나프리스톤; 온탄스테론; 온단스테론; 오라신; 구강 시토카인 유도제; 올마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴 (ELOXATNTM); 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠디신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금착물; 백금화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로스테아솜 억제제; 단백질 A-기반의 면역 정조제; 단백질활성효소 C 억제제; 단백질활성효소 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스페이트 억제제; 푸린 누클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실레이트드 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 결합체; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔렙틴 데메틸레이트; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투키네; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 메메틱스; 세무스틴; 세네신 유래 억제제 1; 센스 올리고누클레오티드; 신호전달 억제제; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포식 산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관작용 창자 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코글란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 델로메라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 활성효소 억제제; 티로포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로게니탈 시너스-유래 성장 억제인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 빈탁신; 보로졸; 자노테론; 레니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말랄머를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 2차 활성제는 리툭시맙, 오브리머센 (GENASENSE®), 레미카데, 도세탁셀 (TAXOTERE®), 세레콕십, 멜팔란, 덱사메타손 (DECADRON®), 스테로이드, 게미시타빈, 시스플라니늄, 테모졸로미드, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 테모조로로미드 (TEMODAR®), 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타폭시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트 , ARISA®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 5-플루오로우라실, 루코보린, 이리노테칸, 젤레오다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예: PEG INTRON-A), 카페시타빈, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴 (PARAPLATIN®), 리포소말 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부설판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 아세닉 트리옥사이드, 빈크리스틴, 독소루비신 (DOXIL®), 파클리탁셀 (TAXOL®), 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트 (EMCYT®), 설린닥, 및 에토포시드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구현에서 2차 활성제는 에토포시드, 다우노마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 프리메트렉스드(premetrexed), 메토트렉세이트, Ara-C, 5-Fu, 워트만닌, 겜시타빈, 겔다나마이신 또는 그것들의 조합이다.
6.5 2차 활성제 병행요법
특정 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법은 CRF를 하나 이상의 2차 활성제와 병행하고 선택적으로 방사선요법이나 수술과 병행하여 투여하는 것으로 구성된다. 특정 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물 또는 키트는 선택적으로 방사선요법이나 수술과 병행하여 투여하도록 조제된, CRF와 이 문서에서 기술된 사용법을 위한 하나 이상의 2차 활성제로 구성된 조성물 또는 키트이다. CRF와 2차 활성제는 같은 또는 다른 투여경로로, 동시에 또는 순차적으로, 환자에게 투여될 수 있다. 특정 활성제에 사용되는 특정 투여경로의 적절성은 활성제 자체 (예를 들면 이것은 혈류에 들어가기 전에 분해 없이 경구 투여될 수 있다)와 치료 중인 질병에 좌우될 것이다. 2차 활성제에 권장되는 투여경로는 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들면 Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)을 참고하라.
한 구현에서, 2차 활성제는 정맥 내에 또는 피하에 약 1 mg ~ 약 1,000 mg, 약 5 mg ~ 약 500 mg, 약 10 mg ~ 약 375 mg, 또는 약 50 mg ~ 약 200 mg 양으로 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 2차 활성제는 리툭시맙, 옵리머센 (GENASENSE®), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트란스레티노산, 토포테칸, 펜톡시파일린, 시프로플록사신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 독소루비신, COX-2 억제제, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 그것들의 조합이다. 일부 구현에서, 2차 활성제는 에토포시드, 다우노마이신, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카르보플라틴, 프리메트렉스드, 메토트렉세이트, Ara-C, 5-Fu, 워트만닌, 겜시타빈, 겔다나마이신 또는 그것들의 조합이다.
또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법들은 혈액암을 치료 또는 관리하는 방법들이며, 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선요법 또는 현재 암의 치료나 관리에 사용되는 기타 비약물 요법을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 종래의 요법과 함께 (예를 들면 종래의 요법 전에, 도중에 또는 후에) CRF를 투여하는 것으로 구성된다. 또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 CRF는 혈액암의 치료 또는 관리에 사용하기 위한 CRF이고, 여기서 CRF는 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선요법 또는 현재 암의 치료나 관리에 사용되는 기타 비약물 요법을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 종래의 요법과 함께 (예를 들면 종래의 요법 전에, 도중에 또는 후에) 투여되도록 조제된다. 이론에 제한 받지 않고, CRF는 종래의 요법과 병행되면 추가 효과 또는 시너지 효과를 제공할 수 있다고 믿어진다.
일부 구현에서, 2차 활성제는 CRF와 함께 투여되거나 함께 투여되도록 조제되고, 또는 1~50시간 지연 후에 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, CRF가 먼저 투여되고 1~50시간의 지연시간 후에 2차 활성제가 투여된다. 일부 구현에서, 2차 활성제가 먼저 투여되고 1~50시간의 지연시간 후에 CRF가 투여된다. 일부 구현에서 지연시간은 24시간이다. 일부 구현에서, CRF는peg화 된 CRF이다.
한 구현에서, CRF는 일반 요법을 사용하기 전에, 도중에 또는 후에, 1 μg/kg ~ 1,000 μg/kg, 1 μg/kg ~ 100 μg/kg, 2 μg/kg ~ 80 μg/kg, 2 μg/kg ~ 50 μg/kg, 4 μg/kg ~ 40 μg/kg, 또는 5 μg/kg ~ 20 μg/kg 양으로 단독 투여 또는 이 문서에서 공개된 2차 활성제와 병행하여 투여되거나 투여되도록 조제된다.
일부 구현에서, 2차 활성제는 테모졸로미드이다. 일부 구현에서 CRF는 PEG화된 CRF이고 2차 활성제는 테모졸로미드이다.
일부 구현에서, 테모졸로미드의 일일용량은 하루에 약 1 mg ~ 약 5,000 mg, 약 1 mg ~ 약 1,000 mg, 또는 약 10 mg ~ 500 mg이다. 일부 구현에서, 테모졸로미드의 일일용량은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 83 mg, 약 90 mg, 약 98 mg, 약 105 mg, 약 112 mg, 약 120 mg, 약 128 mg, 약 135 mg, 약 143 mg, 약 150 mg, 약 158 mg, 약 165 mg, 약 173 mg, 약 180 mg, 약 188 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 300 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 360 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 또는 약 500 mg이다.
일부 구현에서, 테모졸로미드는 약 10 ~ 약 500 mg/m2/day, 약 50 ~ 약 250 mg/m2/day, 또는 약 75 ~ 약 200 mg/m2/day 양으로 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 테모졸로미드는 약 10 mg/m2/day, 약 20 mg/m2/day, 약 30 mg/m2/day, 약 40 mg/m2/day, 약 50 mg/m2/day, 약 75 mg/m2/day, 약 100 mg/m2/day, 약 125 mg/m2/day, 약 150 mg/m2/day, 약 175 mg/m2/day, 또는 200 약 mg/m2/day 양으로 투여되거나 투여되도록 조제된다.
투여량은 mg/m2/day 이외의 단위로도 표현할 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여량은 mg/kg/day로 표현할 수 있다. 당업자는 피험자의 키 또는 체중 또는 둘 다 주어지면 용량의 단위를 mg/m2/day에서 mg/kg/day로 환산하는 법을 쉽게 알 것이다 (www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm를 참고하라).
일부 구현에서, CRF는 주기적으로 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 테모졸로미드는 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 10주, 15조, 또는 20주 동안 단일용량 또는 분할용량으로 매일 투여된 다음에 약 1일에서 약 10주의 휴지기를 두도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 테모졸로미드는 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 또는 30일의 휴지기와 함께 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주 또는 8주 동안 단일용량 또는 분할용량으로 매일 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서 휴기지는 7일이다. 일부 구현에서 휴기지는 14일이다. 일부 구현에서 휴기지는 23일이다. 일부 구현에서, 휴지기는 골수 회복에 충분한 기간이다. 일부 구현에서, 휴지기는 중성구 회복에 충분한 기간이다. 일부 구현에서, 휴지기는 혈소판 회복에 충분한 기간이다. 투여 사이클의 빈도, 수 및 기간은 증감할 수 있다.
일부 구현에서, 테모졸로미드는 4주 동안 매일 투여된 후에 6 사이클의 유지치료가 따르도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 테모졸로미드는 사이클1에서 5일 동안 일1회 투여된 후에 23일간의 휴지기를 갖도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 테모졸로미드는 사이클2부터 사이클6까지 각 사이클에서 5일간 일1회 투여한 후에 중성구 및 혈소판 회복에 충분한 휴지기를 갖도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 일부 구현에서, 사이클 2부터 6까지 각 사이클은 절대 중성구 수(ANC)가 1.5 x 109/L을 초과하고 혈소판 수가 100 x 109/L을 초과할 때 시작된다. 일부 구현에서, 사이클1부터 6에서 테모졸로미드 투여는 ANC가 1 x 109/L보다 작거나 혈소판 수가 50 x 109/L보다 작으면 중단될 수 있다. 각 사이클에서 투여량은 증감될 수 있다.
일부 구현에서, 테모졸로미드는 400 국소 방사선요법 (30 분획에 60 Gy 투여)을 병행하면서 42일 동안 75 mg/m2 으로 매일 경구 투여된 후에 유지치료를 하도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 테모졸로미드와 방사선요법을 완료한 후 4주 뒤에, 추가적 6사이클의 유지치료 동안 테모졸로미드가 투여되거나 투여되도록 조제된다. 사이클 1에서, 테모졸로미드는 150 mg/m2 용량으로 5일간 일1회 투여된 후에 치료 없이 23일간의 휴지기를 두도록 투여되거나 투여되도록 조제된다. 사이클 1에서 일반 독성 기준(common toxicity criteria, CTC) 비혈액독성이 2급보다 크지 않고 (탈모증, 구역증, 및 구토는 제외), 절대 중성구 수 (ANC)가 1.5 x 109/L보다 작지 않고, 혈소판수가 100 x 109/L보다 작지 않으면, 사이클2를 시작할 때 용량을 200 mg/m2로 올린다. 이후의 각 사이클의 처음 5일간의 용량은 독성이 발생하지 않으면 200 mg/m2/day로 유지한다. 사이클 2에서 용량이 증가되지 않았다면 이후의 사이클에서도 용량을 올리지 말아야 할 것이다.
일부 구현에서, 테모졸로미드의 일일용량은 중성구수와 혈소판수에 따라 조정된다.
또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법들은: a) 투여가 필요한 환자에게 약 1 mg ~ 20 mg의 CRF를 투여하고, b) 보조치료제(supportive care agent)를 치료 효과량으로 투여하는 것으로 구성된다. 또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 CRF는 치료 효과량의 보조치료제를 동반해 약 1 mg ~ 20 mg 용량으로 투여되도록 조제된다.
"보조치료제"는 CRF 치료에서 오는 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 물질을 말한다.
보조치료제는 CRF 치료에서 오는 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 물질이고, 그 물질의 적절한 용량요법에 따라 투여된다. 예를 들면, 구역증을 치료하기 위한 서로 다른 보조치료제는 서로 다른 용량요법을 갖는다. 어떤 것들은 예방적으로 투여되지만 어떤 것들은 CRF와 함께 투여되고 일부의 경우에는 CRF 투여 후에 투여된다. 보조치료제의 용량과 용량요법에 대한 실증예는 Physician's Desk Reference에 나와 있다.
6.6 제약 조성물과 투여형태
이 문서에서 제공된 방법들은 CRF와 약제학적으로 용인 가능한 희석제나 보강제 같은 담체를 함유하는 조성물을 사용하거나, 하나의 항암제 같은 다른 활성성분들과 조합해서 사용한다. 임상에서 CRF는 경구 투여, 비경구 투여, 직장 투여, 또는 흡입 투여 (예: 에로졸 형태로)를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 종래의 경로로 투여될 수 있거나 투여되도록 조제되 수 있다. 한 구현에서, CRF는 피하 주사로 투여되거나 투여되도록 조제된다. 또 다른 구현에서, CRF는 정맥 내 주사로 투여되거나 투여되도록 조제된다.
한 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법, 조성물 및 키트는 이 문서에서 기술된 방법에 따라 투여될 활성성분으로서 코르티코렐린 아세테이트를 함유하는 제약 조성물을 사용한다. 코르티코렐린 아세테이트는 약제학적으로 용인 가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. 본 공개의 제형은 용액, 현탁액, 코트리코렐린 아세테이트를 포함하는 에멀전, 및 약제학적으로 용인 가능한 희석제, 보강제 또는 담체의 형태를 취할 수 있다. 일부 구현에서, 본 공개의 제형은 피하 볼루스 주사용으로 배합된다.
또 다른 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법, 조성물 및 키트는 종양 치료에 대비한 피하 주사용으로 배합된 코르티코렐린 아세테이트를 함유하는 제약 조성물을 사용한다. 일부 구현에서, 피하 제형의 코르티코렐린 아세테이트를 투여하면 다른 비피하 제형의 코르티코렐린 아세테이트를 투여하는 경우보다 투여 빈도가 감소할 수 있다. 코르티코렐린 아세테이트의 투여빈도가 감소하면 환자 준수가 향상될 수 있다. 그 외에도, 다른 구현에서, 피하 제형의 코르티코렐린 아세테이트를 투여하면 비피하 제형의 코르티코렐린 아세테이트 투여에 관련된 부작용이 감소할 수 있다.
일부 구현에서, 이 문서에서 제공된 방법들은 CRF 결합체를 활성성분으로 함유하는 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 종양진행을 예방하는 방법이다. CRF 결합체는 약제학적으로 용인 가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. CRF 결합체의 증가된 반감기 때문에 제약 조성물은 보다 낮은 용량의 CRF를 함유할 수 있다. 본 공개의 제형들은 투여 경로에 따라 용액, 현탁액, 폴리에텔린 글리콜로 화학 변형된 CRF 같은 CRF 결합체를 포함하는 에멀전, 및 약제학적으로 용인 가능한 희석제, 보강제 또는 담체의 형태를 취할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀전이거나 멸균용액일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 용매 또는 매개체(vehicle)로는 폴리에틸렌 글리콜, 야채유, 특히 올리브 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면 올레산 에틸을 사용할 수 있다. 이 조성물들은 보강제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 안정화는 몇 가지 방법으로, 예를 들면 세균 여과기를 사용해 방사선조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이것들은 사용할 때 멸균수나 기타 주사 가능한 멸균 매체에 용해할 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 조제될 수 있다.
조성물들은 에로졸일 수도 있다. 고체 에로졸 형태로 사용하기 위하여, 조성물은 안정된 멸균 용액일 수 있고 또는 사용할 때 비발열성 멸균수, 식염수, 또는 약제학적으로 용인 가능한 기타 매개체에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접적으로 흡입되는 건조 에로졸 형태로 사용하기 위하여, 유효성분은 미세하게 분쇄되고 수용성 고체 희석제 또는 매개체, 예를 들면 덱스트린, 만니톨 또는 락토스와 화합된다.
제약 조성물은 개별 단일 단위투여형태를 조제하는 데 사용될 수 있다. 제약 조성물과 투여형태는 CRF와 하나 이상의 부형제로 구성된다.
제약 조성물과 투여형태는 하나 이상의 추가적 활성성분으로도 구성될 수 있다. 선택적인 2차 또는 부가적 활성성분의 예는 이 문서에서 공개되어 있다.
일부 구현에서, 이 문서에서 제공된 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위투여형태다. 이 문서에서 제공된 제약 조성물과 단일 단위투여형태는 예방 효과량 또는 치료 효과량의 CRF와 전형적으로 하나 이상의 약제학적으로 용인 가능한 담체 또는 부형제로 구성된다. "담체(carrier)"라는 용어는 그것과 함께 치료제가 투여되는 희석제, 보강제 (예: 프로인트 보강제(Freund's adjuvant) (완전 보강제와 불완전 보강제)), 부형제, 또는 매개체를 말한다. 그런 제약 담체는 물과 기름 같은 멸균액체일 수 있고, 이런 기름에는 석유, 동물, 채소유 또는 합성물에서 나온 기름, 이를테면 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등이 있다. 일부 구현에서, 제약 조성물이 정맥 내 투여되는 경우에는 물이 담체이다. 식염수, 덱스트로스 수용액 및 글리세롤 수용액도 특히 주사액용 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적절한 제약 담체의 예는 E.W. Martin이 저술한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 나와 있다.
전형적인 제약 조성물과 투여형태는 하나 이상의 부형제로 구성된다. 적절한 부형제는 제약 당업자들에게 잘 알려져 있고, 적절한 부형제의 비한정 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤, 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 스킴밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여형태에 결합되기에 적당한가 여부는 투여형태가 피험자에게 투여될 방식과 투여형태 내 특정 활성성분 등을 비롯한 당업자에게 잘 알려진 다양한 인자들에 좌우된다. 조성물 또는 단일 단위투여형태는 원한다면 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제도 함유할 수 있다.
나아가 이 문서에서 제공된 제약 조성물 또는 투여형태는 활성성분의 분해속도를 낮추는 하나 이상의 화합물로 구성된다. 그런 화합물은 이 문서에서 "안정제"라고 칭하며, 아스코르브산, pH 완충액, 또는 염 완충액 같은 항산화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제약 조성물 또는 단일 단위투여형태는 용액, 현탁액, 에멀전, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 일북 구현에서 그런 조성물과 투여형태는 피험자에게 잘 투여되도록 도울 적당량의 담체와 함께 예방 효과량 또는 치료 효과량의 치료제를 정제된 형태로 함유할 것이다. 제형은 투여방식에 알맞아야 할 것이다. 한 구현에서, 제약 조성물 또는 단일 단이투여형태는 멸균되고, 피험자에게, 이를테면 동물 피험체 또는 포유류 피험체와 인간 피험자에게 투여하기에 적절한 형태이다.
이 문서에서 제공된 제약 조성물은 의도된 투여경로에 적합하도록 배합된다. 투여경로의 예는 비경구, 예를 들면 정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 피하, 흡입, 비강 내, 경피, 국소, 경점막, 종양 내, 활막 내 및 직장 투여를 포함하고 이에 한정되지 않는다. 특정 구현에서, 조성물은 인간에게 정맥 내, 피하, 근육 내, 비강 내, 또는 국소 투여하도록 조정된 제약 조성물로서 일상 절차에 따라 배합된다. 한 구현에서, 제약 조성물은 인간에게 피하 투여하기 위한 일상 절차에 따라 배합된다. 전형적으로, 정맥 내 투여하기 위한 조성물은 멸균 등장 완충 수용액으로 된 용액이다. 필요 시, 조성물은 안정화제와, 주사부위 통증을 완화하기 위해 리도케인 같은 국소 마취제를 포함할 수 있다.
투여형태의 예로는 피험자에게 비경구 투여하기에 적당한 액체 투여형태; 피험자에게 비경구 투여하기에 적당한 액체 투여형태가 되도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예: 결정질 또는 무정형 고체)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
이 문서에서 제공된 투여형태의 조성, 모양 및 종류는 대체로 그 투여형태의 용도에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 질병의 최초 치료에 사용되는 투여형태는 동일 질병의 유지치료에 사용되는 투여형태보다 활성성분을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 비슷하게, 비경구 투여형태는 동일 질병이나 장애의 치료에 사용되는 경구 투여형태보다 활성성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 이 문서에서 포함된 특정 투여형태들 간의 차이는 당업자에게 쉽게 이해될 것이다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)를 참고하라.
일반적으로, 이 문서에서 제공된 조성물들의 성분들은 개별적으로 또는 함께 섞여서 단위투여형태로, 예를 들면 활성성분의 양을 암시하는 앰퓰 같은 밀폐용기에 담긴 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. 조성물을 주입을 통해 투여해야 하는 경우, 그것은 제약급 멸균수 또는 식염수를 담은 주입병을 이용해 투여될 수 있다. 조성물이 주입을 통해 투여되는 경우, 투여 전에 성분을 혼합할 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수 앰퓰이 제공될 수 있다.
CRF의 제약 조성물은 코르티코렐린 아세테이트 치료량을 전달하도록 배합될 수 있다. 일부 구현에서, 한 제형에 함유된 코르티코렐린 아세테이트의 용량은 1 mg ~ 20 mg일 수 있다. 또 다른 구현에서, 제형에 함유된 CRF의 용량은 1 ug ~ 10 mg일 수 있다. 일부 구현에서 CRF의 용량은 0.1 mg ~ 5 mg, 또는 0.3 mg ~ 2 mg일 수 있다. 일부 구현에서, CRF 용량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 4 mg 또는 약 5 mg일 수 있다.
일부 구현에서, CRF의 총 일일용량은 4 mg ~ 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 총 일일용량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. 용량은 당업자에게 알려진 방법으로 결정될 수 있고, 본 공개의 제형은 종양진행을 예방하기 위해 단독 투여 또는 병행 투여 될 수 있다.
6.6.1 비경구 투여형태
비경구 투여형태는 피하, 정맥 내 (볼루스 주사 포함), 근육 내 및 동맥 내를 비롯한 이에 한정되지 않은 다양한 경로로 피험자에게 투여될 수 있다. 그것들의 투여는 대체로 오염물에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에 비경구 투여형태는 환자에게 투여 전에 가급적으로 멸균상태이거나 멸균될 수 있다. 비경구 투여형태의 예로는 바로 주사할 수 있는 용액, 약학적으로 용인 가능한 주사 매개체에 바로 용해되거나 부유될 수 있는 건조 제품, 바로 주사할 수 있는 현탁액, 및 에멀젼이 포함되고 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적당한 매개체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 주사용 증류수 USP; 매개 수용액, 이를테면 염화나트륨 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거 주사액(Ringer's Injection), 덱스트로스 주사액(Dextrose Injection), 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액(Dextrose and Sodium Chloride Injection), 하트만 용액(Lactated Ringer's Injection) 등; 물과 섞일 수 있는 매개체, 이를테면 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등; 그리고 비수성 매개체, 이를테면 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 올레산 에틸, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트 등이 있다.
이 문서에서 공개된 하나 이상의 활성성분들의 용해도를 증가시키는 화합물도 비경구 투여형태에 결합될 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린과 그것의 유도체는 활성성분의 용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 참조로써 이 문서에서 결합된 미국특허 No. 5,134,127를 참고하라.
6.6.2 국소, 경피 및 점막 투여형태
일부 구현에서 이 문서에서 제공된 투여형태는 경피, 국소 및 점막 투여형태이다. 이 문서에서 제공된 경피, 국소 및 점막 투여형태는 안과 용액, 스프레이, 에로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 당업자에게 알려진 기타 형태 등을 포함한다. 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000);와 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea 및 Febiger, Philadelphia (1985)을 참고하라. 구강 내 점막조직 치료에 적당한 투여형태는 구강세척제로서 또는 구강 겔로서 배합될 수 있다. 나아가, 경피 투여형태는 목표 양의 활성성분이 침투하도록 일정 기간 동안 피부에 붙여둘 수 있는 "저장소형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다.
이 문서에서 포함된 국소 및 점막 투여형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적당한 부형제 (예: 담체와 희석제)와 기타 재료는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여형태가 적용될 특정 조직에 따라 다르다. 이 사실을 염두에 두면, 전형적인 부형제는 용액, 에멀전 또는 겔을 형성하기 위한, 독성이 없고 약학적으로 용인 가능한, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유 및 그것들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 원하면 보습제도 제약 조성물과 투여형태에 첨가될 수 있다. 그런 첨가성분들의 예는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)을 참고하라.
한 가지 이상 활성성분의 전달을 향상시키기 위해 제약 조성물 또는 투여형태의 pH도 조정될 수 있다. 이와 비슷하게, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 용매 담체의 강도, 또는 장성(tonicity)이 조정될 수 있다. 하나 이상 활성성분의 친수성 또는 친지질성을 유리하게 변경해 전달을 개선하기 위하여 스테아레이트 같은 화합물도 첨가될 수 있다. 이에 관하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 매체로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 강화제 또는 침투강화제로서 작용할 수 있다. 결과적 조성물의 특성을 더욱 조정하기 위하여 활성성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화합물이 사용될 수 있다.
6.7 종양 모니터링 방법
일부 구현에서, 종양과 종양진행은 당업자에게 알려진 표준기법을 사용해 모니터링/평가될 수 있다. 본 공개의 유효 치료법의 일부 구현에서, 요법들은 종양 크기/체적의 안정 또는 종양진행 감소를 초래한다. 한 구현에서, 요법으로 종양 크기/체적의 안정화 또는 종양진행 감소가 일어났는지 판정하기 위하여, 요법을 받는 피험자는 모니터 된다. 일부 구현에서, CRF 치료를 개시하기 전, 도중 및 후에 종양진행이 모니터 된다.
일부 구현에서, 피험자가 요법을 받기 시작한 지 적어도 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 30, 60, 90 일, 6개월, 9개월, 12개월, 또는 12개월 이상 후에 피험자에서 또는 피험자에서 취한 시료에서 종양진행이 평가된다. 일부 구현에서, 종양진행은 피험자가 요법을 여러 회 받은 후에 (예를 들면 1, 2, 5, 10, 20, 30회 이상 받은 후에) 평가된다. 다른 구현에서, 종양진행은 하나 이상의 요법을 받고나서 2주, 1개월, 2개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 그 이상 후에 평가된다.
종양진행을 측정해서 요법의 효능을 평가할 수 있다. 한 구현에서, 기준 시료는 요법을 받는 피험자에게서 조기에 (예를 들면, 요법을 받기 전에 베이스라인 기준시료로서, 또는 요법을 받는 동안 조기에) 획득된 시료이다. 이 구현에서, 요법은 기준 시료에 비해 시험시료에서 가급적으로 종양진행 감소를 초래한다. 또 다른 구현에서, 기준시료는 감지될 만한 암이 없는 건강한 피험자로부터, 또는 동일 종류의 암이 퇴화된 환자로부터 획득된다.
종양진행은 당업자에게 알려진 표준기법을 사용해서 모니터/평가될 수 있다. 종양의 벌크크기의 평가에는 알려진 여러 방법을 사용할 수 있다. 그런 방법의 비한정 예는 영상촬영 (예: 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기공명영상 (MRI), 양전자방출 단층촬영기(PET) 스캔, 심계항진, 직접 측정 (예: 줄자를 이용), 초음파, X선 촬영, 유방촬영, 골 스캔 및 방사성동위원소 촬영), 시각적 방법 (예: 대장내시경, 기관지경 및 내시경검사), 신체검사 (예: 전립선 검사, 유방 검사, 림프절 검사, 복부 검사, 일반 촉진), 혈액검사 (예: 전립선 특이 항원(PSA) 검사, 암배아 항원(CEA) 검사, 암 항원(CA)-125 검사, 알파-태아단백질(AFP)), 골수 분석 (예: 혈액암의 경우에), 조직병리, 세포진단 및 흐름세포측정을 포함한다.
일부 구현에서, 벌크 종양크기는 영상방법에서 결정된 종양병소의 크기에 기초한 평가를 통해 측정될 수 있다. 특정 구현에서, 평가는 Therasse 외 등 (J. Nat. Canc. Inst.2000,, 92(3), 205-216)이 언급한 고형 종양의 반응 평가기준 가이드라인 [Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) Guidelines]에 따라 수행된다. 예를 들어, 특정 구현에서, 피험자에서 벌크 종양크기를 대표하는 병소는 종래의 촬영기법 (예: 종래의 CT스캔, MRI 또는 X선)을 사용하는 경우에는 베이스라인 (치료 전)에서 그것들의 최대 세로지름이 최소 20 mm 이도록 선택되고, 나선형 CT 스캐닝을 사용하는 경우에는 베이스라인에서 그것들의 최대 세로지름이 최소 10 mm 이도록 선택된다.
7. 예시
7.1 임상전 연구
이 예시는 고용량의 CRF, 즉 100 μg/kg s.c.가 일2회 투여된 뇌종양 마우스가 화학요법제 치료를 받은 또는 덱사메타손이 투여된 무치료 대조군 마우스보다 더 오래 생존하는 것을 입증한다.
결과들은 인간 교모세포종 세포주 U87 Fluc을 주입하여 생성된 뇌종양을 가진 SCID 마우스에서 획득되었다. U87 Fluc 세포주는 luc 유전자를 함유하는 렌티바이러스 구성체로 U87 세포에 안정적으로 형질도입함으로써 생산되었다.
고용량 CRF가 투여된 모든 뇌종양 마우스는 전체 80일 연구기간에서 살아 남았고 내내 건강해 보였다. 이와 비슷하게, 저용량의 CRR가 투여된 마우스들은 치료 없이 방치되거나 덱사메타손 또는 화학요법제 (BiCNU 또는 TMZ)가 투여된 마우스들보다 오래 살아 남았다. 80일 연구기간이 끝날 때, 저용량 CRF 치료를 받은 마우스들의 60％는 여전히 살아 있었고, 반면에 덱사메타손 치료를 받은 마우스들은 모두 사망하였다 (도 1). 아무 치료를 받지 않은 모든 마우스와 화학요법제가 투여된 마우스의 대부분은 80일 연구기간이 끝나기 전에 안락사시켜야 했다 (도 2). 예를 들면, TMZ-치료군 마우스는 겨우 40％만이 80일 연구기간 종료시점에 살아 있었다.
저용량 CRF가 투여된 마우스들의 평균 생존시간은 고용량 CRF가 투여된 마우스들과 아무 치료를 받지 않거나 덱사메타손이 투여된 마우스들 사이에 있었다.
고용량 CRF가 투여된 마우스의 뇌종양은 80일 연구기간 동안 진행되지 않았고, 발광영상측정 결과에 근거해 종양크기는 비교적 일정하게 유지된 것으로 보였다 (도 3). 이와 비슷하게, 저용량 CRF가 투여된 마우스의 뇌종양은 진행되지 않거나 더 느리게 진행되었다 (도 4). 이와는 달리, 고용량 덱사메타손이 투여된 마우스의 뇌종양은 시간이 지남에 따라 지속적으로 진행되었다 (도 5).
BiCNU가 투여된 마우스들의 뇌종양 역시 지속적으로 성장하였고, 종양은 BiCNU 치료에 그다지 반응하지 않는 것으로 보였다 (도 6). TMZ가 투여된 마우스를 제외한 모든 마우스의 뇌종양은 치료에 반응하였다 (도 7). 그러나 종양은 팽창기를 통과한 것으로 보였고, 이것은 고용량 CRF 치료를 받은 뇌종양 마우스에서 종양크기가 비교적 일정하게 유지된 것과는 대조적이었다 (도 3). 화학요법에 대한 반응은 광자방출로 검출된 종양성장과 직접적인 상관관계가 있었다. TMZ 치료군 마우스들은 BiCNU 치료군 마우스들보다 평균 생존시간이 길었다 (도 2).
이와 비슷하게, 고용량 CRF가 투여된 마우스들은 광자방출에 근거하건대 종양진행을 보이지 않았고, 80일 연구기간 내내 건강한 상태였다.
7.2 병행치료
이 예시는 하나 이상의 제제와 병용되는 경우 CRF 투여의 효능을 입증한다. CRF는 암을 치료 또는 관리하기 위한 다른 약물 ("2차 활성제")와 또는 다른 요법과 병행하여 투여될 수 있다. 암을 치료 또는 관리하기 위한 그런 또 다른 약물 또는 요법의 예는 혈관생성억제제, 이를테면 베바시주맙 (Avastin®) 또는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다. 이 예에서, CRF는 다양한 종양 종류를 치료하기 위해 혈관생성억제제인 베바시주맙 (Avastin®)과 함께 투여된다. 이 연구들은 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 병용은 둘 중 하나의 단독치료보다 암 치료에서 더 효과적임을 입증한다.
한 연구에서, 생후 8~12주 된 암컷 nu/nu 마우스에게 인간 결장종양세포 1 x 106 Colo205가 피하 주사되었다. 일단 종양이 발생하고 평균 크기 100~150 mg에 도달하면, 마우스에게 (1) 식염수 (대조) (일2회, 피하); (2) CRF (100 μg/kg) (일2회, 피하); (3) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하); (4) 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내); 또는 (5) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하)와 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내)가 투여되었다 (도 11a). 결과들은 대조군과 비교해 단일 제제가 투여된 마우스에서 종양체적이 감소하고, CRF와 베바시주맙 (Avastin®)이 병행 투여된 마우스에서 종양체적이 가장 감소했음을 보여준다 (도 11b-11d). 이 연구는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 병행투여가 결장 종양의 발전 또는 성장 억제에 미치는 효과 또는 결장 종양크기의 감소에 미치는 효과는 CRF 단독투여 또는 베바시주맙 (Avastin®) 단독투여보다 크다는 것을 시사한다.
두 번째 연구에서, 생후 8-12주의 암컷 nu/nu 마우스에게 인간 비소세포 폐암종 (NSCLC) 종양 세포주의 1 mm3 종양파편이 피하에 주사되었다. 일단 종양이 발생하고 평균 크기 80~120 mg에 도달하면, 마우스에게 (1) 식염수 (대조) (일2회, 피하); (2) CRF (100 μg/kg) (일2회, 피하); (3) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하); (4) 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내); 또는 (5) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하)와 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내)가 투여되었다 (도 12a). 실험 종료점 때까지, 즉 60일과 종양무게가 2 g이 될 때까지 중 더 이른 시점까지 체중과 종양크기가 주2회 측정되었다. 결과들은 대조군과 비교해 단일 제제가 투여된 마우스에서 종양체적이 감소하고, CRF와 베바시주맙 (Avastin®)이 병행 투여된 마우스에서 종양체적이 가장 감소했음을 보여준다 (도 12b-12d). 이 연구는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 병행투여가 폐종양의 발전 또는 성장 억제에 미치는 효과 또는 폐종양 크기의 감소에 미치는 효과는 CRF 단독투여 또는 베바시주맙 (Avastin®) 단독투여보다 크다는 것을 시사한다.
또 다른 연구에서, 생후 8~12주 된 암컷 nu/nu 마우스에게 인간 유방암종의 1 mm3 종양파편이 피하 주사되었다. 일단 종양이 발생하고 평균 크기 80~120 mg에 도달하면, 마우스에게 (1) 식염수 (대조) (일2회, 피하); (2) CRF (100 μg/kg) (일2회, 피하); (3) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하); (4) 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내); 또는 (5) CRF (200 μg/kg) (일2회, 피하)와 베바시주맙 (Avastin®) (5 mg/kg) (주2회, 복강 내)가 투여되었다 (도 13a). 실험 종료점 때까지, 즉 60일과 종양무게가 1.5 g이 될 때까지 중 더 이른 시점까지 체중과 종양크기가 주2회 측정되었다. 결과들은 대조군과 비교해 단일 제제가 투여된 마우스에서 종양체적이 감소하고, CRF와 베바시주맙 (Avastin®)이 병행 투여된 마우스에서 종양체적이 가장 감소했음을 보여준다 (도 13b-13d). 이 연구는 CRF와 베바시주맙 (Avastin®)의 병행투여가 유밥종양의 발전 또는 성장 억제에 미치는 효과 또는 유방종양 크기의 감소에 미치는 효과는 CRF 단독투여 또는 베바시주맙 (Avastin®) 단독투여보다 크다는 것을 시사한다.
7.3 임상연구
이 예시는 CRF 치료를 3~6개월 또는 그 이상 받는 암환자들이 종양진행 억제와 생존에서 극적인 호전을 보이는 것을 입증한다.
악성 뇌종양 환자들에게 인간 CRF가 2 mg/일 (1mg 용량, 일2회)로 피하 투여되었다. CRF가 투여된 환자들은 대조군 환자들에 비해 종양크기 유지 또는 종양크기 감소를 보였다 (도 8). 구체적으로, 도 8에 묘사된 CRF 투여 환자 20명 중에서 6명은 종양크기 감소를 보였고, 반면에 5명은 종양크기 유지를 보였다. 특히, 묘사된 환자 20명 중 3명은 9개월간의 CRF 치료 후에 종양크기에서 50％ 넘는 감소를 보인다. 또한, 도 9에 묘사된 CRF 투여환자 10명 중 8명은 마지막 측정시점에서 종양크기 감소를 보였다. 중요하게도, 환자들 중 2명은 종양크기의 약 90％ 감소를 보였다. 그 외에도, 최소 6개월 동안 치료 받은 환자 30명 중 10명은 종양크기 감소를 경험하였다.
더욱이, CRF가 투여된 환자들은 더 오랜 생존을 보였다. 전형적으로, 이 연구들에 등록된 환자들은 일반적으로 3~6개월 이상의 생존을 보일 것이라 기대되지 않는다. 도 8과 9에서 보는 바와 같이, CRF 치료를 받는 환자들의 압도적 다수는 예상 3~6개월 후에도 생존하며, 일부는 CRF 치료 후 1~2년까지도 생존한다.
특히, 전이 환자들이 CRF 치료에 매우 유리하게 반응하였다. 도 10에 묘사된 CRF 투여 전이환자 3명 중 2명은 마지막 측정시점에서 종양크기 감소를 보였고, 전체 3명 모두 예상 3~6개월 후에도 생존하였다.
8. 동등물
본 공개의 범위는 본 공개의 개별 측면을 조명하려는 의도로 기술된 특정 구현들에 한정되지 않으며, 기능적으로 동등한 방법 및 성분들은 본 공개의 범위에 속한다. 진정코, 이 문서에서 제시되고 기술된 것들 외에도 본 공개의 다양한 변형들은 그저 일상 실험을 사용하는 앞에 기술된 사항들 및 동반된 도면들로부터 당업자들에게 명백해질 것이다. 그런 변형 및 동등물은 추가된 청구사항의 범위에 속하기 위한 것들이다.
이 명세에서 언급된 모든 공표, 특허 및 특허 출원은 각 개별 공표, 특허 또는 특허출원이 참조에 의해 이 문서에서 결합된다고 특정하고 개별적으로 표시된 것과 같은 정도로 이 문서에서 참조에 의해 명세에 결합된다.
이 문서에서 참조문헌의 인용 또는 고찰은 그런 것이 본 공개보다 선행 기술이라고 인정하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
본 발명은 번호를 매긴 하기 소문단들에 명시된 구현들로 더욱 설명된다.
1. 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제를 투여하는 것으로 구성된, 상기 피험장서 종양진행을 예방하는 방법. 여기서 피험자의 종양진행은 모니터 되고 CRF와 혈관생성억제제의 투여는 종양크기의 유지 또는 감소를 초래한다.
2. 소문단1의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
3. 소문단1의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
4. 소문단 1~3 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
5. 소문단 1~3 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
6. 소문단 1~3중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
7. 암에 걸린 인간 피험자의 최소 10％에서 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하기 위해 상기 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제를 효과량으로 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 인간 피험자를 치료하기 위한 방법.
8. 소문단7의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
9. 소문단7의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
10. 소문단 7~9의 어느 하나의 방법, 여기서 CRF 투여량은 인간 피험자의 체중 1 kg 당 50 μg ~ 300 μg이다.
11. 소문단 10의 방법, 여기서 CRF 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 100 ug이다.
12. 소문단 10의 방법, 여기서 CRF 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 200 ug이다.
13. 소문단 7 또는 8의 방법, 여기서 베바시주맙 (Avastin®) 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 5 mg ~ 15 mg이다.
14. 소문단 13의 방법, 여기서 베바시주맙 (Avastin®) 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 10 mg이다.
15. 소문단 7~9 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
16. 소문단 7~9 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
17. 소문단 7~9중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
18. CRF를 약 1 mg 양으로 일1회 투여하고 혈관생성억제제를 약 5 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 양으로 주1회, 2주1회 또는 3주 1회 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 인간피험자를 치료하기 위한 방법.
19. 소문단18의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
20. 소문단18의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
21. 소문단 18~20의 어느 하나의 방법, 여기서 CRF는 어떠한 투여경로로나 투여 가능하다.
22. 소문단 19의 방법, 여기서 CRF는 피하에 투여된다.
23. 소문단 18~20의 어느 하나의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 어떠한 투여경로로나 투여 가능하다.
24. 소문단 22의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 피하에 투여된다.
25. 소문단 22의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 정맥 내에 투여된다.
26. 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위한 방법. 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 투여되고, 여기서 동물모델에게 시험하는 경우에 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제의 병행투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF나 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크다.
27. 소문단26의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
28. 소문단26의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
29. 소문단 26~28 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
30. 소문단 26~28 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
31. 소문단 26~28중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
32. 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험장서 종양진행을 예방하기 위한 방법. 여기서 상기 암은 유방암, 폐암, 결장암, 또는 신장암이다.
33. 소문단32의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
34. 소문단32의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
35. 소문단 32~34의 어느 하나의 방법, 여기서 암은 전이 직장결장암, 비편평 비소세포 폐암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 또는 진행 신장세포 암종이다.
36. CRF로 구성된 제약 조성물을 위한 용기와 제약 라벨. 여기서 제약 라벨은 CRF를 암 치료를 위한 혈관생성억제제와 함께 투여하라고 지시한다.
37. 소문단36의 용기, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
38. 소문단36의 방법, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
39. 소문단 36~38의 어느 하나의 용기, 여기서 CRF 투여량은 인간 피험자의 체중 1 kg 당 50 μg ~ 300 μg이다.
40. 소문단 39의 방법, 여기서 CRF 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 100 ug이다.
41. 소문단 39의 방법, 여기서 CRF 투여량은 인간피험자의 체중 1 kg당 200 ug이다.
42. 소문단 36, 37, 또는 39~41 중 어느 하나의 방법, 여기서 제약 라벨은 베바시주맙 (Avastin®)을 인간피험자의 체중 1 kg당 5 mg ~ 15 mg의 용량으로 투여하라고 지시한다.
43. 소문단 42의 용기, 여기서 제약 라벨은 베바시주맙 (Avastin®)을 12.5 mg; 25 mg 또는 50 mg 용량으로 투여하라고 지시한다.
44. 소문단 36~38 중 어느 하나의 용기, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
45. 소문단 36~38 중 어느 하나의 용기, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
46. 소문단 36~38중 어느 하나의 용기, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.

Claims (47)

  1. 암에 걸린 인간피험자에서 종양진행 예방에 사용하기 위한 CRF와 혈관생성억제제로 구성된 조성물.
  2. 청구항 1의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
  3. 청구항 1의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
  4. 청구항 1~3의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여되도록 조제된다.
  5. 청구항 1~4 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
  6. 청구항 1~4 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
  7. 소문단 1~4중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
  8. 인간피험자에서 암 치료에 사용하기 위한 CRF와 혈관생성억제제로 구성된 조성물. 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 최소 10％에서 종양크기의 유지 또는 감소를 초래하는 효과량으로 투여되도록 조제된다.
  9. 청구항 8의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
  10. 청구항 8의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
  11. 청구항 8~10의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여되도록 조제된다.
  12. 청구항 8~11 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF는 인간피험자의 체중 1 kg 당 50 μg ~ 300 μg 용량으로 투여되도록 조제된다.
  13. 청구항 12의 조성물, 여기서 CRF는 인간피험자의 체중 1 kg 당 100 μg 용량으로 투여되도록 조제된다.
  14. 청구항 12의 조성물, 여기서 CRF는 인간피험자의 체중 1 kg 당 200 μg 용량으로 투여되도록 조제된다.
  15. 청구항 8~14 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 5 mg 과 15 mg 사이의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다.
  16. 청구항 15의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 10 mg의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다.
  17. 청구항 8~16 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
  18. 청구항 8~16 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
  19. 소문단 8~16중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
  20. 인간피험자에서 암 치료에 사용하기 위한 CRF와 혈관생성억제제로 구성된 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 CRF가 1 mg 용량으로 일2회, 그리고 혈관생성억제제가 약 5 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 용량으로 주1회, 2주1회 또는 3주1회 투여되도록 조제된다.
  21. 청구항 20의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
  22. 청구항 20의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
  23. 청구항 20~22의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여되도록 조제된다.
  24. 청구항 20~23 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF는 피하 투여되도록 조제된다.
  25. 청구항 20~24 중 어느 하나의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 피하 투여되도록 조제된다.
  26. 청구항 20~24 중 어느 하나의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 정맥 내 투여되도록 조제된다.
  27. 암에 걸린 피험자에게 CRF와 혈관생성억제제를 투여하는 것으로 구성된, 암에 걸린 피험자에서 종양진행을 예방하기 위한 방법. 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 종양진행을 억제하는 치료 효과량으로 투여되도록 조제되고, 여기서 동물모델에게 시험하는 경우에 상기 CRF와 상기 혈관생성억제제의 병행투여가 종양진행 억제에 미치는 효과는 상기 CRF나 상기 혈관생성억제제를 단독 투여할 때보다 크다.
  28. 청구항 27의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
  29. 청구항 27의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
  30. 청구항 27~29의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여되도록 조제된다.
  31. 청구항 27~30 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
  32. 청구항 27~30 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
  33. 청구항 27~30 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
  34. 암에 걸린 인간피험자에서 종양진행 예방에 사용하기 위한 CRF와 혈관생성억제제로 구성된 조성물.
  35. 청구항 34의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 베바시주맙 (Avastin®)이다.
  36. 청구항 34의 조성물, 여기서 혈관생성억제제는 수니티닙 말레이트 (Sutent®)이다.
  37. 청구항 34~36의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 따로 또는 동시에 투여되도록 조제된다.
  38. 청구항 34~37 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 50 μg과 300 μg 사이의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다.
  39. 청구항 34~37 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 100 μg의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다.
  40. 청구항 34~37 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 200 μg의 CRF 용량으로 투여되도록 조제된다.
  41. 청구항 34~40 중 어느 하나의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 5 mg 과 15 mg 사이의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다.
  42. 청구항 41의 조성물, 여기서 CRF와 혈관생성억제제는 인간피험자의 체중 1 kg 당 12.5 mg, 25 mg, 또는 50 mg의 혈관생성억제제 용량으로 투여되도록 조제된다.
  43. 청구항 34~42 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 유방암, 폐암, 결장암, 또는 신장암이다.
  44. 소문단 34~42 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 전이 직장결장암, 비편평 비소세포 폐암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 또는 진행 신장세포 암종이다.
  45. 청구항 34~42 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 결장 또는 직장의 암, 전이 결장직장암, 폐암, 편평 비소세포 폐암, 유방암, 전이 유방암, 전이 HER2-음성 유방암, 뇌암, 성인 교모세포종, 소아 교모세포종, 소아 저항성 교모세포종, 교종, 뇌실막세포종, 별세포종, 수모세포종, 소아 수모세포종, 신경교종, 핍지교종 또는 수막종, 신장암, 이를테면 진행 신장세포 암종, 방광암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 및 비소세포), 편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 침샘암, 또는 방추세포 암종이다.
  46. 청구항 34~42 중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암 (전이성 HER2-음성 유방암 포함), 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이이다.
  47. 소문단 34~42중 어느 하나의 조성물, 여기서 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 (직장결장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암 (소세포 폐암과 비소세포 폐암), 비편평 비소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 진행 신장세포 암종, 육종 (골육종 포함), 피부암 (편평세포 암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담관암종, 평활근육종, 지방육종, 코인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포 폐암, 또는 방추세포 암종에서 기인하는 전이 뇌종양이다.
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