CN102481342A - 使用促皮质素释放因子治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在人类主体中治疗癌症的方法，即给予CRF和可选与第二种药物(如血管发生抑制药)联用。

Description

使用促皮质素释放因子治疗癌症的方法
1.优先权
本申请声明美国临时申请号61/220,055(于2009年6月24日归档)；它通过提及以其整体结合于本文件中。
2.领域
本文件提供了使用促皮质释放因子(CRF)治疗癌症的方法。
3.背景
在本领域技术中已知有很多组成用于治疗癌症。
4.披露内容概述
令人吃惊的是，申请人已确定单用CRF治疗肿瘤可能具备有利的作用。以前的CRF应用，包括考察CRF(作为地塞米松的辅药)用于减少脑水肿的一项研究。这项研究得出结论，“在瘤周水肿患者中，醋酸可的瑞林治疗与地塞米松减少暴露和类固醇相关副作用改善有关”(Mechtler等：美国神经肿瘤学会(SNO)第11届年度会议，佛罗里达州奥兰多市；2006年11月15-19日；和Mechtler等：美国临床肿瘤学会(ASCO)第43届年度会议，伊利诺斯州芝加哥市，2007年6月1-5日)。与CRF以前的应用不同，申请人已发现CRF单用可以防止肿瘤发生或生长，可能甚至会减少肿瘤大小。特别是，申请人发现采用CRF单药治疗的患者不仅维持肿瘤大小，而且表现脑肿瘤大小减小，还表现延长生存率。申请人还发现，转移性肿瘤患者对CRF治疗是特别有效的。申请人也已发现，CRF当与一种或多种药物联合给药时，如血管发生抑制药(如贝伐单抗[商品名阿瓦斯汀，Avastin])或苹果酸苏尼替尼[商品名索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500012
])，对预防肿瘤发生或生长是有效的，可能甚至会减少肿瘤大小。
在第一个方面，本文件提供了对人类主体给予CRF治疗或管理癌症的方法。如本文件所用，术语“癌症”是指未控制的细胞异常生长引起的赘生物或肿瘤。非限制性实例包括在下述文献中所述的那些癌症：第4部分，infra。术语“癌症”涵盖涉及恶变前癌细胞和恶性癌细胞的疾病。在一些实施例中，癌症是指没有扩散至主体其它部分的局限性细胞生长，如良性肿瘤或恶性肿瘤。如本文件所用，“主体”是人类主体，如患者。在其它实施例中，癌症是指已浸润和破坏邻近身体结构并扩散至远端位点的恶性肿瘤。如本文件所用，术语“治疗”、“正在治疗”或“的治疗”意思是某一主体疾病的严重程度减少或至少部分改善或好转，和/或至少达到一个临床症状减轻、缓解或减少，和/或存在疾病进展的抑制或延迟和/或疾病或疾患进展延迟。如本文件所用和除非另有说明，术语“管理”涵盖在已有疾病或障碍的患者中预防特定疾病或障碍的复发、使罹患疾病或障碍的患者维持缓解的时间延长、减少患者的死亡率、和/或避免与所管理疾病有关的症状或使所述症状的严重程度减小。
在一个相关方面，本次披露的方法可用于预防肿瘤进展。如本文件所用和除非另有说明，术语“肿瘤进展”涵盖持续肿瘤生长、肿瘤大小或体积增加和/或转移形成。如本文件所用和除非另有说明，术语“预防肿瘤进展”及其任何语法等效词意思是：肿瘤生长被抑制、停止或逆转，肿瘤大小或体积维持相同或减小，和/或在身体的其它部分没有肿瘤的任何其它转移。另外，所述术语可能也包括这样的意思：使罹患肿瘤的患者维持缓解的时间延长，减少肿瘤患者的死亡率，预防与肿瘤有关症状的恶化，和/或避免肿瘤有关的症状或使所述症状的严重程度减小。
在一个方面，本文件列出了在人类主体中预防肿瘤进展的一种方法，即对确诊患有或可能患有肿瘤的人类主体给予含有CRF的组成3天以上，其中CRF的每日总剂量不小于1mg。在另一方面，本文件列出了在人类主体中预防肿瘤进展的一种方法，即对确诊患有或可能患有肿瘤的人类主体给予含有CRF的组成3天以上，其中所给予的CRF剂量能有效抑制肿瘤进展。如本文件所用和除非另有说明，术语“确诊患有肿瘤的人类主体”是指组织赘生物生长的人类主体，所述赘生物生长可能是良性或恶性的和/或已被检测到。在一些实施例中，所述术语是指癌症患者。如本文件所用和除非另有说明，术语“可能患有肿瘤的人类主体”是指表现与肿瘤有关的症状或异常组织生长，在所述人类主体中肿瘤可能已检测到或根据临床表现内科医生合理相信肿瘤存在。
在另一方面，本发明的特征是：在人类主体中预防肿瘤进展的一种方法，即对患有转移性疾病的人类主体给予含有CRF的一种组成；或在人类主体中使用含有CRF的组成治疗转移性疾病。在另一方面，本发明的特征是：在人类主体中预防性预防转移发生的一种方法，即对患有转移性疾病的人类主体给予含有CRF的组成；或在人类主体中使用含有CRF的组成预防性预防转移发生。
另外，本文件提供了关于下述情况的一种治疗方案：在人类主体中预防肿瘤进展，即对可能患有肿瘤的人类主体给予含有CRF的一种组成3天以上；和在所述人类主体中监测肿瘤进展情况。在另一项实施例中，本文件列出了在准备给予3天以上的人类主体中用于预防肿瘤进展的、含有CRF的组成或药盒。如本文件所用和除非另有说注明，术语“监测”是指可用于确定肿瘤生长、肿瘤大小或体积增加和/或转移形成等状况的方法。这些方法包含：成像技术，包括X光放射照相术、计算机断层摄影术和磁共振成像术(MRI)；生物标记物检测；活检程序；以及对本领域技术人员来说已知的任何方法，所述方法可用于确定肿瘤生长、肿瘤大小或体积增加和/或转移形成等状况。
在另一方面，本发明的特征是：在人类主体治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包含给予CRF，以致可以改变肿瘤的生物活性；或在人类主体中治疗恶性肿瘤的、含有CRF的组成，其中改变了所述肿瘤的生物活性。根据本发明，可被改变肿瘤生物活性的实例包括(但不限于)：激素产生，刺激血管发生，肿瘤生长，代谢活性，细胞因子产生，免疫原性，刺激局限性液体积聚，改变细胞外基质包括软骨，细胞裂，毒素产生和其它细胞毒性分子产生，凋亡改变。
根据本文件提供的任何一种方法，CRF可在超过3天的任何时间期间给予，如5天或以上、7天至14天或以上、2周或3周或以上、或1年或以上。根据本文件提供的任何一种组成或用法，CRF可以准备在超过3天的任何时间期间给予，如5天或以上、7天至14天或以上、2周或3周或以上、或1年或以上。
根据本次披露内容，CRF可以准备在所述时间期间连续给药，或可以准备在所述时间期间间断给予。CRF可以准备作为单剂给药(如单次弹丸注射)给药，或可经多次注射或输注给药。或者，CRF剂量可以准备在一段时间期间给药(如连续输注)。
可以继续或反复给予CRF，直至患者出现疾病稳定或退行，或直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。
CRF可以准备经皮下给药或静脉给药。在一项实施例中，CRF准备经静脉给药。在一些实施例中，CRF准备经静脉输注给药，输注速度为0.01μg/kg/小时至40μg/kg/小时；0.05μg/kg/小时至30μg/kg/小时；1.0μg/kg/小时至20μg/kg/小时、2μg/kg/小时至15μg/kg/小时和5μg/kg/小时至10μg/kg/小时。在其它实施例中，CRF准备经皮下注射给药。注射的CRF量可能有变化。在某些实施例中，CRF准备经皮下给药或静脉给药，其量介于下述范围：0.01μg/kg/小时至1mg/kg/hr，0.05μg/kg/小时至500μg/kg/hr，1.0μg/kg/小时至200μg/kg/hr，2μg/kg/小时至150μg/kg/hr，5μg/kg/小时至100μg/kg/hr，10μg/kg/小时至150μg/kg/hr，20μg/kg/小时至100μg/kg/hr，30μg/kg/小时至50μg/kg/hr，20μg/kg/小时至30μg/kg/hr，和10μg/kg/小时至15μg/kg/小时。在某些实施例中，CRF准备经皮下给药、静脉给药、局部给药、皮内给药、经皮给药、鼻内给药或经肺部给药，其量介于可能是1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、200μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg和1mg/kg。
CRF也可以准备经皮下、静脉、局部、皮内、经皮、鼻内给药途径或经肺部给药途径给药。
CRF可以准备对确诊患有肿瘤的患者给药，其每日总剂量超过100mg。在一些实施例中，CRF的每日总剂量介于0.1mg-20mg范围。在一些实施例中，CRF的每日总剂量介于1mg-20mg范围。在某些实施例中，CRF的每日总剂量介于2.5mg-10mg范围。在某些实施例中，CRF的每日总剂量介于4mg-10mg范围。
在一些实施例中，本文件列出用于治疗或管理癌症、含有CRF的组成或药盒，所述组成或药盒准备与另一种药物(“第二种活性药物”)或另一种治疗联合给药。在一项实施例中，所述第二种活性药物是一种血管发生抑制药。
在一项实施例中，所述第二种活性药物是一种血管发生抑制药贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500041
)。在各种实施例中，本文件列出的是含有CRF和贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500042
)的一种组成或药盒，所述组成或药盒用于治疗癌症，例如：结肠癌或直肠癌，如转移性结肠直肠癌；肺癌，如非鳞状非小细胞肺癌；乳腺癌，如转移性乳腺癌或转移性HER2阴性乳腺癌；脑癌，如胶质瘤、成人成胶质细胞瘤、儿童成胶质细胞瘤、儿童抵抗性成胶质细胞瘤和儿童成神经管细胞瘤；和/或肾癌，如晚期肾细胞癌。
在另一项实施例中，所述第二种活性药物是一种血管发生抑制药苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500043
)。在各种实施例中，本文件列出的是含有CRF和苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500044
)的一种组成或药盒，所述组成或药盒用于治疗癌症，例如：肾癌，如晚期肾细胞癌；结肠癌或直肠癌，如转移性结肠直肠癌；肺癌，如非鳞状非小细胞肺癌；乳腺癌，如转移性乳腺癌或转移性HER2阴性乳腺癌；或脑癌，如胶质瘤、成人成胶质细胞瘤、儿童成胶质细胞瘤、儿童抵抗性成胶质细胞瘤和儿童成神经管细胞瘤。
在另一方面，本发明的特征是：在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500046
)，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，或CRF和血管发生抑制药联合给药导致肿瘤大小维持或减小。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的组成或药盒，在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500048
)。在另一方面，本发明的特征是治疗患有癌症的人类主体的一种方法，所述方法包含对所述人类主体给予有效量的CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500049
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000410
)，所给予的药量在至少10％的人类主体中能有效引起肿瘤大小维持或减小。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的组成或药盒，用于治疗患有癌症的人类主体，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000411
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000412
)，其中CRF和血管发生抑制药准备以有效量给药，所给予的药量在至少10％的人类主体中能引起肿瘤大小维持或减小。在另一方面，本发明的特征是治疗患有癌症的人类主体的一种方法，所述方法包含：给予CRF，其量为约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，每天一次或每天两次；和一种血管发生抑制药，如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500051
)，其量为5mg/kg或15mg/kg、每周、每两周或每三周一次，或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500052
)，其剂量为12.5mg、25mg或50mg，每天服用一次。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的一种组成或药盒，用于治疗患有癌症人类主体，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500053
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)，其中CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药：CRF剂量约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，每天一次或每天两次；血管发生抑制药的剂量，如为贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500055
)则为5mg/kg或15mg/kg，每周、每两周或每三周一次，或为苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500056
)则为12.5mg、25mg或50mg，每天一次。在另一方面，本发明的特征是在患有癌症的主体中预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500057
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)，其中所述CRF和所述血管发生抑制药是以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的作用。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的一种组成或药盒，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500059
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000510
)，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的作用。在另一方面，本发明的特征是在患有癌症的患者中预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000511
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000512
)，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的组成或药盒，在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000513
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000514
)，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌。
在另一方面，本发明的特征是：在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000515
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500061
)，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，或CRF和血管发生抑制药联合给药导致肿瘤大小维持或减小，且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的一种组成或药盒，所述组成或药盒在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500062
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500063
)，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，且血管发生抑制药导致肿瘤大小维持或减小；且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。在另一方面，本发明的特征是：在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500064
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500065
)，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，或CRF和一种血管发生抑制药联合给药导致肿瘤大小维持或减小；且其中，在患有癌症的患者中用于预防肿瘤进展时，贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500066
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500067
)的药量，小于所述药物单药给药时的药量。在一项实施例中，本文件列在患有癌症患者中预防肿瘤进展的、含有CRF和一种血管发生抑制药的一种组成或药盒，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500068
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500069
)，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，或CRF和一种血管发生抑制药联合给药导致肿瘤大小维持或减小；且其中，在患有癌症的患者中用于预防肿瘤进展时，贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000610
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)的药量，小于所述药物单药给药时的药量。在另一方面，本发明的特征是治疗患有癌症的人类主体的一种方法，所述方法包含：给予CRF，其量为约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，每天一次或每天两次；和一种血管发生抑制药，如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000612
)，其剂量为0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg，每周、每两周或每三周一次，或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000613
)，其剂量为1mg、5mg或10mg，每天服用一次。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的一种组成或药盒，用于治疗患有癌症人类主体，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000615
)，其中CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药：CRF剂量约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg，每天一次或每天两次；血管发生抑制药的剂量，如为贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000616
)则为0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg，每周、每两周或每三周一次，或为苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000617
)则为1mg、5mg或10mg，每天服用一次。在另一方面，本发明的特征是在患有癌症的主体中预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000618
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500071
)，其中所述CRF和所述血管发生抑制药是以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的效果，且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。在一项实施例中，本文件列出了在患有癌症主体中预防肿瘤进展的一种组成，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500072
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500073
)，其中所述CRF和所述血管发生抑制药是以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的效果，且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。在另一方面，本发明的特征是在患有癌症的患者中预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500074
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500075
)，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌，且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。在一项实施例中，本文件列出含有CRF和一种血管发生抑制药的组成或药盒，在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500076
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌，且其中CRF具有保持血管发生抑制药的作用。
在另一方面，本发明的特征是一种制药组成的一种容器，所述制药组成含有CRF和一张制药标签，其中所述制药标签指明CRF应与一种血管发生抑制药联合给药治疗癌症，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500079
)。在一项实施例中，给予的CRF剂量介于50μg/kg至300μg/kg(主体体重)的范围。在一项特定实施例中，给予的CRF剂量是100μg/kg(主体体重)。在一项特定实施例中，给予的CRF剂量是200μg/kg(主体体重)。在一项实施例中，所述制药标签指明贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000710
)的给药剂量介于5mg/kg和15mg/kg(主体体重)的范围，每两周或每三周一次。在一项特定实施例中，所述制药标签指明贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000711
)的给药剂量是10mg/kg(主体体重)。在一项实施例中，所述制药标签指明索坦(Sutent)的给药剂量是12.5mg、25mg或50mg，每天服用一次。在相关实施例中，本文件列出用于治疗癌症的、含有CRF和一种血管发生抑制药的组成或药盒，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935000713
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA000014823935000714
)。在一项实施例中，所述CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，CRF剂量介于50μg/kg至300μg/kg(主体体重)。在一项特定实施例中，所述CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，CRF剂量是100μg/kg(主体体重)。在一项特定实施例中，所述CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，CRF剂量是200μg/kg(主体体重)。在一项实施例中，所述制药和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500081
)，其给药剂量介于5mg/kg和15mg/kg(主体体重)的范围，每周、每两周或每三周一次。在一项特定实施例中，所述CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，所述血管发生抑制药如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500082
)，其剂量是10μg/kg(主体体重)。在一项特定实施例中，所述CRF和血管发生抑制药准备以这样的剂量给药，所述血管发生抑制药如苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500083
)，其剂量是12.5mg、25mg或50mg，每天服用一次。在所有披露的实施例中，CRF和血管发生抑制药可以分开或同时给药或准备给药。
CRF可与治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法联合给药。CRF可与治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法准备联合给药。在一项实施例中，CRF与贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500084
)和治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法联合给药，所述疗法如化学疗法。在一项实施例中，本文件列出CRF治疗或管理癌症的应用，其中CRF准备与贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500085
)和治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法联合给药，所述疗法如化学疗法。在一项实施例中，CRF与苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500086
)和治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法联合给药，所述疗法如化学疗法。在一项实施例中，本文件列出CRF治疗或管理癌症的应用，其中CRF准备与苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500087
)和治疗或管理癌症的一种或多种药物、或一种或多种疗法联合给药，所述疗法如化学疗法。
在一项特殊实施例中，所述肿瘤是脑肿瘤。所述脑肿瘤可能是成胶质细胞瘤(成人成胶质细胞瘤和儿童成胶质细胞瘤二者)、儿童抵抗性成胶质细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、儿童成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤或脑膜瘤。或者，所述脑肿瘤可能是继发性脑肿瘤或脑转移。
可以按照本文件所列的方法、组成和药盒治疗的其它癌症和肿瘤包括(但不限于)：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌。在一项实施例中，所述方法涵盖治疗或管理结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、间皮瘤、胆管细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、黑素瘤、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌或梭形细胞癌。
在一些实施例中，本文件所述的方法、组成和药盒可能包括治疗由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。在一些实施例中，本文件所述的方法、组成和药盒可能包括治疗由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
本文件所述的方法、组成和药盒也包括用于预防下述癌症所导致转移的预防性方法、组成和药盒：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。本文件所述的方法、组成和药盒也包括用于预防下述癌症引起的脑肿瘤转移的预防性方法、组成和药盒：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
在一些实施例中，待治疗的肿瘤或癌症已复发或再发。术语“复发”或“再发”是指这样的状况，其中在治疗后已获得缓解的患者重新发生癌细胞。
在一些实施例中，待治疗的肿瘤或癌症已为顽固性或抵抗性肿瘤或癌症。术语“顽固性”或“抵抗性”是指这样的状况，其中患者即使在强化治疗后仍在他们的体内残留癌细胞。
在一些实施例中，待治疗的肿瘤或癌症是以前没有治疗过的，因此CRF加一种血管发生抑制药治疗联合给药成为一线治疗。
在特定实施例中，本文件所述的方法可能包含给予CRF，所述CRF结合于一种生物聚合物或生物相容性聚合物。在某些实施例中，本文件列出了关于本文件所述应用的、含有CRF的一种组成或药盒，所述CRF是结合于一种生物聚合物或生物相容性聚合物的。如本文件所用，术语“CRF结合物”是指一种CRF多肽，所述CRF多肽已修饰为包括这样一个结构部分，即与未修饰CRF比较，包括此部分后能获得改善的药动学性质。药动学性质的改善可以观察到如一个或多个下述参数的改善：效力，稳定性，药物时间曲线下面积，循环半衰期。在特殊实施例中，所述CRF是结合于聚乙二醇(PEG)的。
5.绘图的简要说明
图1显示U87Fluc脑肿瘤负荷小鼠的卡普兰-梅尔生存曲线，所述小鼠未加治疗(对照)，或接受0.3mg/kg(低剂量地塞米松)或1mg/kg(高剂量地塞米松)地塞米米松皮下给药(s.c.)、每天两次治疗，或接受30μg/kg(低hCRF)或100μg/kg(高hCRF)醋酸可的瑞林皮下给药、每天两次治疗。
图2显示U87Fluc脑肿瘤负荷小鼠的卡普兰-梅尔生存曲线，所述小鼠未加治疗(对照)，或接受20mg/kg卡氮芥(BiCNU)或40mg/kg替莫唑胺(TMZ)腹腔内给药、5天/周治疗。
图3显示小鼠中U87Fluc脑肿瘤的光子发射断层摄影术图形，所述小鼠接受100μg/kg醋酸可的瑞林(高hCRF)皮下给药、每天两次治疗(治疗，3B组)，并与未加治疗的小鼠(对照，3A小鼠)中U87Fluc脑肿瘤光子发射断层摄影术图形进行比较。
图4显示小鼠中U87Fluc脑肿瘤的光子发射断层摄影术图形，所述小鼠接受30μg/kg醋酸可的瑞林(高hCRF)皮下给药、每天两次治疗(治疗，4B组)，并与未加治疗的小鼠(对照，4A小鼠)中U87Fluc脑肿瘤光子发射断层摄影术图形进行比较。
图5显示小鼠中U87Fluc脑肿瘤的光子发射断层摄影术图形，所述小鼠接受1mg/kg地塞米松(高DEX)皮下给药(s.c.)、每天两次治疗(治疗，5B组)，并与未加治疗的小鼠(对照，5A小鼠)中U87Fluc脑肿瘤光子发射断层摄影术图形进行比较。
图6显示小鼠中U87Fluc脑肿瘤的光子发射断层摄影术图形，所述小鼠接受20mg/kg卡氮芥(BiCNU)腹腔内给药、5天/周治疗(治疗，6B组)，并与未加治疗的小鼠(对照，6A小鼠)中U87Fluc脑肿瘤光子发射断层摄影术图形进行比较。
图7显示小鼠中U87Fluc脑肿瘤的光子发射断层摄影术图形，所述小鼠接受40mg/kg替莫唑胺(TMZ)腹腔内给药、5天/周治疗(治疗，7B组)，并与未加治疗的小鼠(对照，7A小鼠)中U87Fluc脑肿瘤光子发射断层摄影术图形进行比较。
图8显示在脑癌患者中脑肿瘤大小的百分率变化，所述脑肿瘤大小是采用MRI测定的，所述癌症患者接受人CRF 2mg/天(1mg剂量，每天两次)皮下给药治疗至少3-6个月。
图9显示在脑癌患者中脑肿瘤大小的百分率变化，所述脑肿瘤大小是采用MRI测定的，所述癌症患者接受人CRF 2mg/天(1mg剂量，每天两次)皮下给药治疗至少3-6个月。
图10显示在转移性患者中脑肿瘤大小的百分率变化，所述脑肿瘤大小是采用MRI测定的，所述癌症患者接受人CRF 2mg/天(1mg剂量，每天两次)皮下给药治疗至少3-6个月。
图11A显示一项研究的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500111
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500112
)给药对小鼠中人结肠肿瘤细胞生长的作用，所述表格列出每个小鼠组的小鼠数、药物、剂量、给药途径、给药方案。在此图和其它图中，CRF也称为SB1。
图11B显示在一项研究中小鼠体重随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500113
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500114
)给药对小鼠中人结肠肿瘤细胞生长的作用。
图11C显示在一项研究中小鼠肿瘤体积随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500115
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500116
)给药对小鼠中人结肠肿瘤细胞生长的作用。
图11D显示在一项研究中各小鼠组第20天缓解状况的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500118
)给药对小鼠中人结肠肿瘤细胞生长的作用。
图12A显示一项研究的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935001110
)给药对小鼠中人非小细胞肺癌肿瘤细胞生长的作用，所述表格列出每个小鼠组的小鼠数、药物、剂量、给药途径、给药方案。
图12B显示在一项研究中小鼠体重随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935001112
)给药对小鼠中人非小细胞肺癌肿瘤细胞生长的作用。
图12C显示在一项研究中小鼠肿瘤体积随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)给药对小鼠中人非小细胞肺癌肿瘤细胞生长的作用。
图12D显示在一项研究中总结各小鼠组第20天缓解状况的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935001115
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935001116
)给药对小鼠中人非小细胞肺癌肿瘤细胞生长的作用。
图13A显示一项研究的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500121
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500122
)给药对小鼠中人乳癌肿瘤细胞生长的作用，所述表格列出每个小鼠组的小鼠数、药物、剂量、给药途径、给药方案。
图13B显示在一项研究中小鼠体重随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500123
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500124
)给药对小鼠中人乳癌肿瘤细胞生长的作用。
图13C显示在一项研究中小鼠肿瘤体积随时间变化的图形，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500125
)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500126
)给药对小鼠中人乳癌细胞生长的作用。
图13D显示在一项研究中总结各小鼠组第27天缓解状况的表格，所述研究分析CRF、贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)、或CRF加贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)给药对小鼠中人乳癌细胞生长的作用。
6.详细说明
6.1促皮质释放因子
促皮质释放因子(CRF)是一种41氨基酸的内源性肽，它最先是在1981年鉴别出来的，它是负责刺激垂体一肾上腺轴的重要下丘脑激素(Vale，W.等：Science[科学]，213：1394-1397(1981))。在某些实施例中，在本披露文件的配方中采用的CRF肽是采用固相或液相肽合成技术合成的。但是，CRF肽的其它来源，对一般技术人员来说是容易获得的。术语“促皮质释放因子”和CRF同样涵盖CRF等效物；如，在总氨基酸序列中以及在取代的、删除的、插入的和修饰的CRF氨基酸变异体中一个或多个氨基酸不同的肽类，所述变异体大体上保留了与完好CRF肽有关的一般生物活性。
CRF可以从天然来源获得，也可以经重组方法表达或合成方法产生。在本领域技术中，CRF又称为促皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质素释放素、可的瑞林和CRF-41。如本文件所用，术语“促皮质释放因子”、“CFR”、“促皮质释放激素)、CRH、“促肾上腺皮质素释放素”、“可的瑞林”、“CFR-41”或其语法等效词均具有功能性定义，是指具有与天然的完好CRF肽的一种或多种生物活性的肽类。例如，此类生物活性包括刺激ACTH释放的能力、抑制体内水肿的能力和结合于CRF受体的能力，所述CRF受体包括CRF受体1和CRF受体2。上述每个术语意思是指人、大鼠、羊、绵羊、山羊、猪和鱼的41氨基酸促皮质释放因子肽类以及来自其它哺乳动物的CRF肽类，无论是天然来源提取和纯化分离的，还是经重组细胞培养系统分离的或采用肽合成技术合成的。这些术语的意思也是指具有天然CRF肽类一种或多种生物活性的其它CRF相关肽类，如尿皮素(Vaughan，J.等：Nature(自然)，378：287-292(1995)；Donaldson，C.J.等：Endocrinology(内分泌学)，137(5)：2167-2170(1996)；和Turnbull，A.V.等：Eur.J.Pharm.[欧洲制药学杂志]，303：213-216(1996))；尿压素I(Lederis，K.等：Science(自然)，218：162-164(1982))；和蛙皮降压肽(Montecucchi，P.C.等：Int.J.Pep.Prot.Res.[国际肽与蛋白研究杂志]，16：191-199(1980))。
已表明CRF具有非内分泌功能介导的外周生物活性，是水肿和炎症的强效抑制药(Wei，E.T.等：Ciba Foundation Symposium[西巴基金会讨论会]，172：258-276(1993))。这一点已在一系列实验中证实；在所述实验中，已表明CRF全身性给药能抑制血浆成分的血管泄漏和响应损伤或炎症介导子的有关组织肿痛(Wei，E.T.等：European J.of Pharm.[欧洲制药学杂志]，140：63-67(1987)；Serda，S.M.等：Pharm.Res[制药研究]：26：85-91(1992)；和Wei，E.T等：Regulatory Peptides[调节肽]，33：93-104(1991))。
在本文件所述方法、组成和药盒的某些实施例中，CRF是合成的，例如醋酸可的瑞林。在某些实施例中，CRF是XERECEPTTM品牌。在本文件所述方法、组成和药盒的某些实施例中，可以使用CRF的衍生物、类似物和结合物。CRF结合物的一个实例是PEG结合CRF(CRF-PEG)，如下述文献所述：美国申请序列号60/931,786；此专利文献通过提及而结合于本文件中。
在一些实施例中，CRF结合物用于治疗或管理癌症，或对人类主题给药，作为治疗或管理癌症的方法。与未修饰的CRF比较，CRF结合物具有改善的药动学性质。与未修饰的CRF比较，CRF结合物可能表现药动学性质一个或多个参数的改善，包括AUC、Cmax、清除率(CL)、半衰期和生物利用度。
在某些实施例中，CRF是以制药合理盐的形式给药的。如本文件所用和除非另有说明，术语“制药合理盐”包括(但不限于)：可能存在于本文件提供的化合物中的酸或碱组盐。在某些酸性条件下，这种化合物可与各种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可用于制备此类碱性化合物制药合理盐的酸类，是可形成含有药理学合理阴离子的那些酸类，包括但不限于：醋酸，苯磺酸，苯甲酸，重碳酸，重酒石酸，氢溴酸，依地酸钙，樟脑磺酸，碳酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，枸橼酸，二盐酸，依地酸，乙二碘酸，丙酸酯月桂硫酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，谷氨酸，甘苯砷铋，己基间苯二酚，海巴明，羟萘甲酸，羟乙基磺酸，乳酸，乳糖醛酸，苹果酸，马来酸，扁桃酸，甲磺酸，甲基硫酸，muscate，萘磺酸，硝酸，泛酸，磷酸/二磷酸，聚半乳糖醛酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，氯茶酸，三乙基碘，扑酸。在某些碱性条件下，所述化合物可与各种药理合理阴离子形成碱盐。此类盐的非限制性实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。在一项特殊实施例中，CRF的药理合理盐是醋酸可的瑞林。
在某些实施例中，CRF结合物包括带有未修饰氨基酸序列的CRF，其中一个或多个残基与聚乙二醇是共价结合的。CRF可以其41个氨基酸一个或多个共价结合聚乙二醇聚合物而进行修饰，所述氨基酸包括(但不限于)：赖氨酸，组氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，以及蛋白的N端α氨基基团和C端羧基基团。CRF结合物也包括CRF的附加半胱氨酸变异体，其中把一个或多个半胱氨酸残基插入CRF氨基酸序列之一中，或取代CRF序列之一的一个或多个残基。如本文件所用，术语“CRF的附加半胱氨酸变异体是指把一个或多个半胱氨酸残基插入未修饰的CRF序列中修饰的CRF，或用半胱氨酸残基取代CRF多肽序列中的一个或多个氨基酸残基而修饰的CRF。结合的半胱氨酸附加CRF变异体，包括在所述氨基酸序列之一的N端、C端、或N端和C端二者加入半胱氨酸残基的CRF序列。聚乙二醇聚合物单位可能是线性的或带支链的。CRF-PEG结合物可经静脉注射或皮下注射给药。
在本领域技术中有若干已知的CRF类似物。美国专利号4,415,558(于1983年11月15日发布)披露了绵羊CRF和类似物的合成，以及从羊下丘脑提取物的OCRF分离。发现合成的OCRF能降低血压。
在下述文献中说明了一种类似的多肽即蛙皮降压肽：Melchiorri和Negri：“蛙皮降压肽对狗的肠系膜血管床的作用”，Regulatory Peptides (调节肽)，2：1-13(1981)。蛙皮降压肽是一种40氨基酸肽，已报告蛙皮降压肽在哺乳动物中具有降低血压的生物活性，且能刺激ACTH和β-内啡肽的分泌。
美国专利号4,528,189(于1985年7月9日发布)和美国专利号4,533,654(于1985年8月6日发布)披露了与大鼠和绵羊CRF类似的肽及其类似物，并发现白亚口鱼和鲤鱼的这种尿压素能分别刺激ACTH和降低血压。
下述文献披露了山羊CRF的结构，其与绵羊CRF的结构相同：Ling等：“山羊促皮质释放因子的分离和表征”，Biochem Biophys Res Commun.(生物化学和生物物理学研究通讯)，122：1218-1224(1984)。下述文献披露了猪CRF的结构，其与绵羊和山羊CRF仅有一个氨基酸残基(第33号，它是天冬酰胺，而山羊和绵羊CRF则是第33号丝氨酸)不同：Esch等：“猪下丘脑促皮质释放因子的分离和表征”，Biochem Biophys Res Commun.(生物化学和生物物理学研究通讯)，122：899-905(1984)。下述文献已分离和表征了猪CRF：Patthy等：“从猪下丘脑分离促皮质释放因子的一个氨基酸序列”，Proc Natl Acad Sci USA(美国国家科学院院刊)，82：8762-8766(1985)。猪CRF与大鼠/人类CRF具有一个常见的氨基酸序列(残基1-39)，仅在位置40和41处不同。残基40可能是天冬酰胺或异亮氨酸，残基41是苯丙氨酸-酰胺。
在本文件中，“CRF”意思是哺乳动物促皮质释放因子，包括可从大鼠、人类、奶牛、山羊、猪或绵羊分离的促皮质释放因子。CFR的类似物包括蛙皮降压肽、鲤鱼尿压素和白亚口鱼尿压素(它们全部都是从低等脊椎动物分离)；这些合成肽的结构与CFR类似，在美国专利号4,415,558、4,489,163、4,553,654和4,528,189中披露；这些专利文献通过提及而结合于本文件中。
6.2用量和用法
在一项实施例中，CRF对患者给药用于治疗或管理癌、或预防肿瘤进展，其每日总剂量介于下述范围：1μg至100mg，2μg至50mg，5μg至25mg，10μg至20mg，50μg至10mg，100μg至5mg，500μg至3mg，1mg至2mg。在一项实施例中，本文件提供了含有CRF的一种组成或药盒，所述组成或药盒用于治疗或管理癌症，或用于预防肿瘤进展，它们准备以下述范围的剂量给药：从1μg至100mg，2μg至50mg，5μg至25mg，10μg至20mg，50μg至10mg，100μg至5mg，500μg至3mg，1mg至2mg。在另一项实施例中，在制药配方所含的CRF剂量可能介于1μg至10mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能介于0.1mg至5mg或0.3mg至2mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能是约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2.5mg、约4mg或约5mg。在某些实施例中，CRF的每日总剂量晨可能是4mg至10mg。例如，CRF的每日总剂量可能是约1mg、约2mg、约2.5mg、约3.0mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、15mg、约17mg或约20mg。在一项实施例中，CRF经皮下注射给药，其量为0.1μg/kg至1000μg/kg，或准备经皮下给药，其量为0.1μg/kg至1000μg/kg。CRF可以下述量经皮下、静脉、局部、皮内、透皮、鼻内或经肺部等途径给药或准备给药：1μg/kg至500μg/kg，2μg/kg至100μg/kg，2μg/kg至80μg/kg，4μg/kg至40μg/kg，或5μg/kg至20μg/kg。例如，CRF可以下述剂量给药或准备给药：3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg和300μg/kg。在另一项实施例中，CRF可以下述速度经静脉输注给药或准备给药：0.1μg/kg/h至100μg/kg/h。例如，CRF可以下述速度给药或准备给药：1μg/kg/h至100μg/kg/h，2μg/kg/h至80μg/kg/h，2μg/kg/h至50μg/kg/h，4μg/kg/h至40μg/kg/h，或5μg/kg/h至20μg/kg/h。
CRF的给药剂量可以作为单剂(如单独一次弹丸注射)给药或在24小时期间给药(如在这段时间期间连续输注或在这段时间期间分次弹丸注射)，并重复给药，直至患者出现疾病稳定或退行，或直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。例如，实体瘤的疾病稳定，一般意味着可测量病变的垂直直径从与上一次测量值不得增加25％或以上。请参见下述文献，例如：实体瘤缓解评价标准(RECIST)指南，Journal of the National Cancer Institute(美国国家癌症研究所杂志)，92(3)：205-216(2000)。稳定疾病或其缺乏状况，是采用在本领域技术中已知的方法确定的，所述方法诸如：患者症状评估，体检，采用X光放射照相术、CAT(计算机辅助断层摄影术)、PET(正电子发射断层摄影术)或MRI(磁共振成像术)扫描和其它公认的评价模式进行肿瘤的造影检查。
在其它实施例中，CRF可与治疗或管理癌症的另一种药物(第二种活性药物)或另一种治疗联合给药或准备联合给药。第二种活性药物包括小分子和大分子(如蛋白和抗体)以及干细胞或脐带血，本文件列出了所述小分子或大分子的实例。可与CRF联合给药的方法或治疗包括(但不限于)：外科手术，免疫疗法，生物学疗法，放射疗法，以及目前用于治疗或管理癌症的其它非药基疗法。本文件列出了CRF单药和/或联合疗法的各种给药方案。
术语“共同给药”和“联合给药”包括两种治疗药物(例如CRF和另一种抗癌药或第二种药物)一起给药、同时给药或顺序给药，没有任何具体时间限制。在一项实施例中，所述两种药物均同时存在于细胞中或存在于患者身体中，或同时发挥它们的生物学作用或治疗作用。在一项实施例中，所述两种治疗药均在同一组成或单位剂型中。在另一项实施例中，所述两种治疗药均在不同的组成或单位剂型中。
本文件也列出了可用于本文件披露方法、组成和药盒的制药组成(如单独一个单位剂型)。特定的制药组成含有CRF和第二种活性药。
在一项实施例中，通过对需要一种CRF结合物治疗合理量的患者给予或准备给予，CRF结合物可用于治疗癌症。
在另一项实施例中，治疗癌症的方法包含，对需要其一种制药组成的患者给药，所述制药组成含有经聚乙二醇化学修饰的CRF和一种制药合理稀释剂、辅药或载体。在另一项实施例中，列出了用于治疗癌症的一种组成或药盒，所述组成或药盒含有经聚乙二醇化学修饰的CRF和一种制药合理稀释剂、辅药或载体。
如本文件所用，当用于引用本披露文件的配方时，术语“制药合理”是指，对所述主体采用任何已知的给药方案给药一种配方时，所述配方不会引起不合理水平的刺激。本领域的普通技术人员容易确定构成不合理水平刺激的状况，将考虑与所述配方给药有关的红斑和焦痂形成以及水肿程度。
6.3给药方案
在任何一种上述方法、组成和药盒中，CRF可以给药或准备给药，每天一次或多次。例如，CRF的剂量可以给药或准备给药，每小时一次、每2小时一次、每3小时一次、每4小时一次、每6小时一次、每8小时一次、每12小时一次或每24小时一次。或者，CRF可以给药或准备给药，每2天、每3天、每4天、每5天或每6天一次。在某些实施例中，CRF可以给药或准备给药，每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次、或每月一次。
另外，已表明当长时间给药时，CRF是可被患者良好耐受的。因此，给予CRF的患者可以采用一种给药方案，其中所述患者在一段延长时间期间接受(例如)醋酸可的瑞林。在某些实施例中，所述患者可以在下述时间期间接受CRF给药：3天，4天，5天，1周，2周，3周或4周或以上；或CRF可以下述时间期间准备给药：3天，4天，5天，1周，2周，3周，或4周或以上。又在其它实施例中，患者可以在下述时间期间接受CRF给药：1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月或以上。在某些实施例中，患者可以在下述时间期间接受CRF给药：1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月或以上。在一些实例中，患者可以在1年或以上时间期间接受CRF给药。在某些实例中，所述患者可以在1年或以上时间期间接受CRF给药。
在一项实施例中，对上述任何一种方法、组成和药盒，CRF的每日总剂量可能介于约0.01mg至约100mg的范围。在另一项实施例中，在制药配方所含的CRF剂量可能介于1μg至10mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能介于0.1mg至5mg或0.3mg至2mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能是约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约4mg或约5mg。在某些实施例中，CRF的每日总剂量可能是4mg至10mg。例如，CRF的每日总剂量可能是约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、15mg、约17mg或约20mg。CRF可以给药或准备给药，每天一次或多次，直至达到所需要的CRF每天剂量。例如，CFR 0.5mg或1.0mg可以给药或准备给药，每天两次，以达到CRF的每日总剂量1mg或2mg。或者，CFR 0.5mg或1.0mg可以给药或准备给药，每天四次，以达到CRF的每日总剂量2mg或4mg。
在某些实施例中，CRF可以给药或准备给药，每天两次。在某些实施例中，CRF可以每日总剂量1mg给药或准备给药，每天两次。
CRF也可以和另外一种抗癌疗法联合给药或准备联合给药。抗癌疗法可能包括放射疗法、化学疗法、光动力学疗法、外科手术或其它免疫疗法。化学疗法可能包括给予抗肿瘤药、抗增殖药、抗减数分裂药，如第6.2节所讨论的那些药物。
在另一项优先实施例中，CRF可以对正在接受放射疗法治疗癌症的患者给药或准备给药。关于放射治疗，放射可以采用γ射线或X光射线。所述方法涵盖对接受放射治疗的患者给予CRF，如外部光束放射疗法、放射性同位素(I-125、钯或铱)间质植入法、放射性同位素如锶-89、胸部放射疗法、腹腔内P-32放射疗法和/或全腹和盆腔放射疗法。欲知放射疗法的总体概述，请参见下述文献：Hellman，第16章：癌症管理的原则：放射疗法，第6版，2001；DeVita等，编辑：J.B.Lippencott公司，费城。
当CRF与抗癌药联合给药或准备联合给药时，所述CRF和所述抗癌药可以顺序或同时联合给药或准备联合给药。如果顺序联合给药或准备联合给药，则给药顺序是灵活的。
在某些实施例中，本文件描述的CRF可以下述量经皮下注射给药或准备给药：0.1μg/kg至1000μg/kg。CRF可以下述量经皮下途径给药或准备给药：1μg/kg至500μg/kg，2μg/kg至100μg/kg，2μg/kg至80μg/kg，4μg/kg至40μg/kg，或5μg/kg至20μg/kg。例如，CRF可以下述剂量给药或准备给药：10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg和300μg/kg。
在其它实施例中，本文件所述的CRFsk以下述量经皮下注射给药或准备给药：1μg至100mg。CRF可以下述量经皮下途径给药或准备给药：1μg至80mg，10μg至50mg，100μg至40mg，300μg至10mg，600μg至1mg，和800μg至1mg。例如，CRF可以下述剂量经皮下途径给药或准备给药：100μg、300μg、600μg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg和5mg。
皮下给药的CRF可以给药或准备给药，每天一次或每天多次。例如，皮下给药CRF的剂量可以给药或准备给药，每小时一次、每2小时一次、每3小时一次、每4小时一次、每6小时一次、每8小时一次或每12小时一次。或者，CRF可以给药或准备给药，每2天、每3天、每4天、每5天或每6天一次。在某些实施例中，CRF可以给药或准备给药，每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次、或每月一次。给药或准备给药的、每周一次或更长时间一次的CRF剂量，可以积存注射剂的形式给药。例如，本披露文件包括管理或治疗肿瘤的方法，所述方法包含对患者(优先为人类主体)给药，所述患者需要(例如)经皮下注射给药的、治疗有效量的醋酸可的瑞林。本披露文件也包括在准备经皮下途径给药的患者中使用CRF管理或治疗肿瘤。
如本文件所用和除非另有指明，术语某种化合物的“治疗有效量”和“有效量”，是指此量足以获得治疗、预防和/或治疗疾病的治疗利益，延迟或尽量减小与待治疗疾病或疾患有关的一个或多个症状。术语“有治疗有效量”和“有效量”可以涵盖这样的药量，即所述药量改善总体治疗、减少或避免所述疾病或疾患的症状或原因、或增强另一种治疗药的治疗效果。
可的瑞林也可以经其它给药途径给药或准备给药，诸如(但不限于)：皮内注射和肌内注射，静脉输注或骨内输注。例如，CRF可以下述速度经静脉输注给药或准备给药：0.1μg/kg/h至100μg/kg/h。例如，CRF可以下述速度给药或准备给药：1μg/kg/h至100μg/kg/h，2μg/kg/h至80μg/kg/h，2μg/kg/h至50μg/kg/h，4μg/kg/h至40μg/kg/h，或5μg/kg/h至20μg/kg/h。
在其它实施例中，CRF可以介于1μg/kg至1000μg/kg范围的药量经静脉途径给药或准备给药。例如，CRF可以下述量经静脉途径给药或准备给药：1μg/kg至100μg/kg，2μg/kg至80μg/kg，2μg/kg至50μg/kg，4μg/kg至40μg/kg，或5μg/kg至20μg/kg。例如，CRF可以下述剂量给药或准备给药：0.5μg/kg至1μg/kg，2μg/kg至8μg/kg，4μg/kg至8μg/kg，或5μg/kg。
CRF可以在一小时或以下时间期间经静脉途径给药或准备给药。在某些实施例中，CRF可以在小时或以上时间期间经静脉途径给药或准备给药。例如，静脉给药的CRF剂量可以在下述时间期间给药或准备给药：10分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，8小时，12小时，24小时，48小时，或72小时。
在某些实施例中，给药方案包含CRF与一种类固醇联合给药。所述CRF和所述类固醇可经顺序给药或同时给药。如果顺序给药，则给药顺序是灵活的。在一项特殊实施例中，CRF是经皮下途径给药的。在另一项特殊实施例中，所述类固醇如地塞米松是口服给药的。
6.4第二种活性药物
在本文件提供的方法和组成及应用中，CRF可与其它药理活性化合物(“第二种活性药物”)联合给药。人们相信某些联合用药在治疗特定类型癌症时具有协同作用。CRF也可以减轻与某些第二种活性药物有关的不良反应，一些第二种活性药物可用于减少与CRF有关的不良反应。
在本文件列出的方法和组成及应用中，一种或多种第二种活性成分或药物也可与CRF联用。第二种活性药物可能是大分子(如蛋白)或小分子(如合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子活性药物的实例包括(但不限于)：造血生长因子，细胞因子，单克隆和多克隆抗体，特别是对癌症抗原的治疗性抗体。典型的大分子活性药物是生物分子，如天然发生或人工制造的蛋白。在本文件列出的方法和组成中，蛋白是特别有用的，包括在体外或体内刺激造血前体细胞和免疫活性造血细胞的生存和/或增殖的蛋白。其它蛋白在体外或体内能刺激细胞中定型红细胞系祖细胞的分裂和分化。特定的蛋白包括(但不限于)：白细胞介素类，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素类，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
可用于所述方法和组成及应用的特定蛋白包括但不限于：非格司亭，它在美国是以商品名NEUPOGEN
Figure BPA00001482393500191
(优保津)(Amgen，Thousand Oaks，加利福尼亚州)上市销售的；沙莫司亭，它在美国是以商品名LEUKINE
Figure BPA00001482393500192
(Immunex，Seattle，华盛顿市)上市销售的；和重组EPO，它在美国是以商品名EPOGEN
Figure BPA00001482393500193
(依泊汀)(Amgen，Thousand Oaks，加利福尼亚州)上市销售的。
可以制备GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的重组和突变形式，如美国专利号5,391,485、5,393,870和5,229,496所述；它们均通过提及而结合于本文件中。可以制备重组和突变形式的G-CSF(粒细胞集落刺激因子)，如美国专利号4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述；它们均通过提及而结合于本文件中。
本文件也列出了天然蛋白、天然发生蛋白和重组蛋白与CRF联合应用的情况。进一步涵盖天然发生蛋白的突变体和衍生物(如修饰形式)，所述天然发生蛋白在体内表现所述蛋白的至少一些药理活性，所述蛋白是基于这些活性存在的。突变体的实例包括(但不限于)具有一个或多个氨基酸残基的蛋白，所述氨基酸残基与天然发生形式蛋白的相应残基是不同的。术语“突变体”也涵盖缺乏碳水化合物部分的、以其天然发生形式(如非糖化形式)天然存在的蛋白。衍生物的实例包括(但不限于)聚乙二醇衍生物和融合蛋白，如IgG1或IgG3融合到蛋白或目的蛋白活性部分形成的蛋白。请参见下述文献，例如：Penichet，M.L.和Morrison，S.L：J.Immunol.Methods(免疫方法杂志)，248：91-101(2001)。
可与CRF联合应用的抗体包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体的实例包括(但不限于)：曲妥单抗(商品名：赫赛汀，HERCEPTIN
Figure BPA00001482393500201
)，利妥昔单抗(商品名：美罗华，RITUXAN
Figure BPA00001482393500202
)，贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，AVASTINTM)，帕妥株单抗(商品名：奥密塔克，OMNITARGTM)，托西莫单抗(商品名：百克沙，BEXXAR
Figure BPA00001482393500203
)，依决洛单抗(PANOREX
Figure BPA00001482393500204
)，和G250。CRF也可与抗-TNF-α抗体联合给药或其复方联合应用。
大分子活性药物可与抗癌疫苗的形式给药。例如，分泌细胞因子IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗，或引起此类细胞因子分泌的疫苗，可用于所列出的方法和制药组成中。请参见下述文献，例如：Emens，L.A.等：Curr.Opinion Mol.Ther.[分子治疗学新见]，3(1)：77-84(2001)。
属于小分子的第二种活性药物也可用于减轻与CRF给药有关的不良反应。但是人们认为，和一些大分子一样，当与CRF联合给药(如在之前、之后或同时给药)时，许多此类小分子能获得协同作用。小分子第二种活性药物的实例包括(但不限于)：抗癌药，抗生素，免疫抑制药，类固醇类。
抗癌药的实例包括(但不限于)：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；二甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔(COX-2抑制药)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎瓜宁；甲磺酸地扎瓜宁；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；依莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮脯利特；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托浩林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；派泊溴烷；派泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泌尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲嗪；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫米嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；硫唑弗林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬(商品名：维速达尔，VISUDYNTM)；维替泊芬光动力学疗法；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春苷酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其它抗癌药的实例包括(但不限于)：20-表-1，25二氢维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗药；六甲蜜胺；氨莫司汀；2，4-二氯苯氧基乙酸；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管发生抑制药；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素药；抗肿瘤肽；反义寡聚核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；脱嘌呤核酸；阿拉-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏吖啶；阿他美坦；阿莫司汀；阿辛那他汀1；阿辛那他汀2；阿辛那他汀3；阿扎司琼；阿扎霉素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉诺；巴马司他；BCR/ABL拮抗药；苯并二氢卟吩；苯甲酰十字孢碱；β-内酰胺衍生物；β-阿来塞恩；亚阿克拉霉素B；桦木酸；bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)抑制药；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；比司他登A；比折来新；布拉弗雷；溴匹立明；布多替钛；丁硫堇；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰-氨基三唑；羧氨三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制药；卡折来新；酪蛋白激酶抑制药(ICOS)；粟籽豆精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类；磺胺氯喹恶啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；可利霉素A；可利霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；可拉格宁；克拉贝司丁816；克立那托；利托费辛8；利托费辛A衍生物；库拉辛A；环戊蒽醌类；环普拉坦；赛倍霉素；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢地得宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；地得宁B；二羟荃苯并氧肟酸；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢泰素；双草霉素；二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动药；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；氟海星酮；氟达拉滨；盐酸氟多鲁布辛；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；莫特沙芬钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制药；吉西他滨；谷胱甘肽抑制药；氨基磺酸庚烷二酯；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；碘昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(如格列卫，GLEEVEC
Figure BPA00001482393500221
)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子1受体抑制药；干扰素激动药；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异苯加唑；异同源软海绵素B；伊他司琼；加拉内酯；卡哈拉德F；三醋酸片螺素-N；兰瑞肽；雷拉霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；来托他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞干扰素-α；亮脯利特+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；利索林胺7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；莫特沙芬镥；来索茶碱；细胞溶解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制药；基质金属蛋白酶抑制药；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制药；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基液体A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥类抗癌药；美卡罗赛B；分支杆菌细胞壁提取物；米利泊龙；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺类；那法瑞林；那格替普；纳洛酮+喷他佐辛；纳帕文；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；利沙霉素；一氧化氮调节药；一氧化二氮抗氧化剂；尼萃林；奥利默森(商品名：更纳森，GENASENSE
Figure BPA00001482393500222
)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥基森酮；寡聚核苷酸类；奥那司酮；昂丹司琼；奥拉席翁；口服细胞因子诱导药；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂(ELOXATNTM)；奥沙诺霉素；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕拉胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；喷曲唑；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；醋酸苯酯；磷酸酶抑制药；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克星；普拉西丁A；普拉西丁B；纤溶酶原激活剂抑制药；铂络合物；铂化合物；铂三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制药；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制药；微藻蛋白激酶C抑制药；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制药；嘌呤核苷磷酸化酶抑制药；红紫素类；吡唑啉吖啶；吡多酸化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗药；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制药；ras抑制药；ras-GAP抑制药；脱甲基化瑞替普汀；铼Re 186羟乙膦酸盐；根霉素；核酶；RII维甲酰酚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；卢比基酮B1；鲁泊希；沙芬戈；赛托品；SarCNU；肌叶绿醇A；沙莫司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化来源抑制剂1；有义寡聚核苷酸；信号转导抑制剂；西索菲兰；索布佐生；硼卡钠；醋酸苯酯钠；索维洛尔；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；密挤青霉酰胺；溶基质素抑制药；苏非诺新；强效血管活性肠肽拮抗药；磺化远霉素；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他佐罗汀；替可加兰钠；替加氟；特鲁烷吡喃翁；端区酶抑制药；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺；他立拉丁；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟药；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动药；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；托普森丁；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；松节油；酪氨酸激酶抑制药；酪氨酸磷酸化抑制药；UBC抑制药；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗药；伐普肽；伐利奥林B；维拉雷琐；藜芦明；维丁类；维替泊芬；长春瑞滨；硫酸长春磷汀；费他辛；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；齐拉司可；和净司他丁苯马聚合物。
特殊的第二种活性药物包括(但不限于)：利妥昔单抗，奥利默森(商品名：更纳森，GENASENSE
Figure BPA00001482393500231
)，类克(英利昔单抗)，多西紫杉醇(商品名：泰索帝，TAXOTERE)，塞来考昔；美法仑，地塞米松(商品名：地卡特隆，DECADRON
Figure BPA00001482393500233
)，类固醇类，吉西他滨，顺铂，替莫唑胺，依托泊苷，环磷酰胺，替莫唑胺(商品名：替莫达，TEMODAR
Figure BPA00001482393500234
)，卡铂，丙卡巴肼，卡氮芥糯米纸胶囊剂，他莫昔芬，托泊替康，甲氨喋呤，阿利沙(ARISA)，泰素，泰索帝(多西紫杉醇)，氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，亚叶酸，伊立替康，希罗达(卡培他滨)，CPT-11，干扰素α，聚乙二醇干扰素α(如培格干扰素-A)，卡培他滨，顺铂，塞替派，氟达拉滨，卡铂(商品名：铂尔定，PARAPLATIN
Figure BPA00001482393500236
)，脂质体柔红霉素，阿糖胞苷，多西泰素，紫杉醇，长春碱，IL-2，GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)，达卡巴嗪，长春瑞滨，唑来膦酸，帕米膦酸，拜亚辛(克拉霉素)，白消安，强的松，二磷酸，三氧化二砷，长春新碱，多柔比星(商品名：多克西，DOXIL
Figure BPA00001482393500237
)，紫杉醇(商品名：泰素，TAXOL)，更昔洛韦，多柔比星，雌莫司汀磷酸钠(商品：恩赛特，EMCYT
Figure BPA00001482393500239
)，舒林酸，和依托泊苷。
在某些实施例中，所述第二种活性药物是：依托泊苷，柔红霉素，放线菌素D，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，培美曲塞，甲氨喋呤，Ara-C(阿糖胞苷)，5-氟尿嘧啶，渥曼青霉素，吉西他滨，格尔德霉素，或其联合疗法。
6.5与第二种活性药物的联合疗法
在某些实施例中，本文件提供的方法包含CRF与一个或多个第二种活性药物联合给药，可选包含与放射疗法或外科手术联合应用。在某些实施例中，本文件列出了一种组成或药盒，所述组成或药盒含有CRF和本文件所述应用的一个或多个第二种活性药物，可选与放射疗法或外科手术准备使用。CRF和第二种活性药物对患者，可以同时或顺序对患者给药，可以相同或不同的给药途径给药。针对某一特定活性药物采用的某一特定给药途径的适当性，将取决于所述活性药物本身(如它是否经口服给药，在进入血流之前不需破坏)和正在治疗的疾病。关于第二种活性药物的推荐给药途径，对本领域技术人员来说是已知的。请参见下述文献，例如：Physicians’Desk Reference (内科医生案头参考资料)，1755-1760[第56版]，2002)。
在一些实施例中，所述第二种活性药物可以经静脉或皮下途径给药或准备给药，每天一次或每天两次，其量为：约1至约1,000mg，约5至约500mg，约10至约375mg，或约50至约200mg。在某些实施例中，所述第二种活性药物是：利妥昔单抗，奥利默森(商品名：更纳森，GENASENSE
Figure BPA00001482393500241
)，GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)，G-CSF(粒细胞集落刺激因子)，EPO，泰索帝，伊立替康，达卡巴嗪，反式维甲酸，托泊替康，己酮可可碱，环丙沙星，地塞米松，长春新碱，多柔比星，COX-2抑制药，IL2，IL8，IL18，IFN，Ara-C(阿糖胞苷)，长春瑞滨，或其联合疗法。在某些实施例中，所述第二种活性药物是：依托泊苷，柔红霉素，放线菌素D，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，培美曲塞，甲氨喋呤，Ara-C(阿糖胞苷)，5-氟尿嘧啶，渥曼青霉素，格尔德霉素，吉西他滨，或其联合疗法。
在另一项实施例中，本文件提供了治疗或管理血液系统恶性肿瘤的方法，所述方法包含CRF与(如之前、之中或之后)传统疗法联用，所述传统疗法包括(但不限于)外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法、或目前用于治疗或管理癌症的其它非药基疗法。在另一项实施例中，本文件列出用于治疗或管理血液系统恶性肿瘤的CRF，所述CRF可与(如之前、之中或之后)传统疗法联用，所述传统疗法包括(但不限于)外科手术、免疫疗法、生物疗法、放射疗法、或目前用于治疗或管理癌症的其它非药基疗法。理论上没有限制，当与传统疗法同时给药时，人们认为CRF可能获得相加作用或协同作用。
在某些实施例中，所述第二种活性药物可与CRF联合给药或准备联合给药，或为1-50小时延迟的给药或准备给药。在某些实施例中，所述CRF首先给药，随后为第二种活性药物1-50小时延迟时间的给药在某些实施例中，所述第二种活性药物首先给药，随后为CRF 1-50小时延迟时间的给药。在某些实施例中，所述延迟时间为24小时。在某些实施例中，所述CRF是聚乙二醇CRF。
在一项实施例中，所述CRF可以下述量给药或准备给药：1μg/kg至1,000μg/kg，1μg/kg至100μg/kg，2μg/kg至80μg/kg，2μg/kg至50μg/kg，4μg/kg至40μg/kg，或5μg/kg至20μg/kg；单药给药或与本文件披露的第二种药物联合给药，或在使用传统疗法之前、之中或之后给药。
在某些实施例中，所述第二种活性药物是替莫唑胺。在某些实施例中，所述CRF是聚乙二醇CRF，所述第二种活性药物是替莫唑胺。
在某些实施例中，所述替莫唑胺的每天剂量是：每天约1至约5,000mg、约1至约1,000mg或约10至500mg。在某些实施例中，所述替莫唑胺的每天剂量是：约10mg，约25mg，约50mg，约75mg，约83mg，约90mg，约98mg，约105mg，约112mg，约120mg，约128mg，约135mg，约143mg，约150mg，约158mg，约165mg，约173mg，约180mg，约188mg，约195mg，约200mg，约210mg，约220mg，约225mg，约240mg，约255mg，约260mg，约270mg，约280mg，约285mg，约300mg，约315mg，约320mg，约330mg，约340mg，约345mg，约360mg，约375mg，约380mg，约400mg，约420mg，约440mg，约460mg，约480mg，或约500mg。
在某些实施例中，所述替莫唑胺可以下述范围的药量给药或准备给药：约10至约500g/m2/天，约50至约250mg/m2/天，或约75至约200mg/m2/d天。在某些实施例中，所述替莫唑胺可以下述范围的药量给药或准备给药：约10mg/m2/天，约20mg/m2/天，约30mg/m2/天，约40mg/m2/天，约50mg/m2/天，约75mg/m2/天，约100mg/m2/天，约125mg/m2/天，约150mg/m2/天，约175mg/m2/天，或约200mg/m2/天。
给药剂量也可用除“mg/m2/天”之外的单位表示。例如，胃肠外给药的剂量可以“mg/kg/天”为单位表示。本领域普通技术人员可以容易了解如何从mg/m2/天换算为mg/kg/天，只要知道主体的身高或体重或它们二者(请参见下述网址：www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。
在某些实施例中，所述替莫唑胺可以周期性给药或准备给药。在某些实施例中，所述替莫唑胺可以单独一次剂量或分为几次剂量给药或准备给药，持续5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、10周、15周或20周，随后休息约1天至约10周。在某些实施例中，所述替莫唑胺可以单独一次剂量或分为几次剂量给药或准备给药，持续5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周或8周，随后休息1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、23、24、25、26、28、29或30天。在某些实施例中，所述休息时间是7天。在某些实施例中，所述休息时间是14天。在某些实施例中，所述休息时间是23天。在某些实施例中，所述休息时间足以令骨髓恢复。在某些实施例中，所述休息时间足以令中性粒细胞恢复。在某些实施例中，所述休息时间足以令血小板恢复。可以增加或减少所述给药周期的频率、次数和时间长度。
在某些实施例中，所述替莫唑胺可以给药或准备给药，每天一次、持续4周，随后是6个周期的维持治疗。在某些实施例中，所述替莫唑胺可以在第1周期给药或准备给药，每天一次、持续5天，随后休息23天。在某些实施例中，所述替莫唑胺可以在第2周期至第6周期的每个周期给药，每天一次、持续5天，随后的休息时间足以令中性粒细胞和血小板恢复。在某些实施例中，如果绝对中性粒细胞计数(ANC)超过1.5x109/L和血小板计数超过100x109/L，第2周期至第6周期的每个周期开始。在某些实施例中，可以中断在第1周期至第6周期之间替莫唑胺的给药，如果ANC低于1x109/L或血小板计数低于50x109/L。可以增加或减少每个周期的剂量。
在某些实施例中，所述替莫唑胺可以经口服给药或准备给药，剂量为75mg/m2、每天一次、持续42天，同时进行400局灶性放射疗法(60Gy，以30部分给药)，随后是维持治疗。在完成替莫唑胺和放射疗法后4周，替莫唑胺可以作为维持治疗给药或准备给药，持续另外6个周期。在第1个周期，替莫唑胺可以给药或准备给药，剂量为150mg/m2、每天一次、持续5天，随后是23天的无治疗期。在第2周期开始时，剂量升高至200mg/m2，如果第1周期的普通毒性标准(CTC)非血液系统毒性不大于2级(除脱发、恶心和呕吐外)、绝对中性粒细胞计数(ANC)不小于1.5x109/L和血小板计数不小于100x109/L。如果发生毒性，对每个后续周期，剂量维持在200mg/m2/天、持续5天。如果所述剂量在第2周期没有升高，则在后续周期中应不得升高剂量。
在某些实施例中，所述替莫唑胺的每天剂量是根据中性粒细胞计数和血小板计数调整的。
在另一项实施例中，本文件提供的方法包含：a)对需要治疗的患者给药，CRF剂量约1mg至20mg；和b)给予治疗有效量的支持护理药物。在另一项实施例中，本文件提供下述内容：CRF以约1mg至20mg的剂量准备给药，并与治疗有效量的一种支持护理药物一起给药。
术语“支持护理药物”是指能治疗、预防或管理CRF治疗所致不良反应的任何物质。
所述支持护理药物是能治疗、预防或管理CRF治疗所致不良反应的任何物质，是根据所述物质的适当给药方案给药的。例如，治疗恶心的不同的支持护理药物具有不同的给药方案。虽然一些药物是预防性给药的，但其它药物与CRF联合给药，同时在给药CRF之后仍然给予其它药物。支持护理药物及其剂量和给药方案的示范性实例，列在内科医生案头参考资料中。
6.6制药组成和剂型
本文件列出的方法采用制药组成，所述制药组成含有CRF和制药合格载体(如稀释剂或辅药)的制药组成，或与其它活性成分(如另一种抗癌药)联合给药。在临床工作中，CRF可以任何传统给药途径给药或准备给药，传统给药途径包括(但不限于)：口服，胃肠外给药，直肠给药，或吸入给药(如气雾剂中)。在其它实施例中，CRF可以经皮下注射给药或准备给药。在另一项实施例中，CRF可以经静脉注射给药或准备给药。
在一项实施例中，本文件所列出的方法、组成和药盒使用制药组成，所述制药组成含有醋酸可的瑞林作为活性成分，所述醋酸可的瑞林是按照本文件所述的方法给药的。所述醋酸可的瑞林可与一种制药合格载体一起配方。在本披露文件中的制药配方可能采取溶液、混悬液、乳剂，它们含有醋酸可的瑞林和一种制药合格稀释剂、辅药或载体。在某些实施例中，本披露文件的制药配方是针对皮下弹丸注射进行配方的。
在另一项实施例中，本文件列出的方法、组成和药盒使用制药组成，所述制药组成含有针对皮下注射配方的醋酸可的瑞林，用于治疗肿瘤。在一些实施例中，醋酸可的瑞林的皮下配方给药次数，可能比醋酸可的瑞林的其它非皮下配方给药次数少。醋酸可的瑞林的更少给药次数，可能获得更大的患者依从性。另外，在其它实施例中，醋酸可的瑞林的皮下配方给药所引起的有关副作用，可能比醋酸可的瑞林非皮下配方给药引起的有关副作用少。
在某些实施例中，本文件提供了在患者中预防肿瘤进展的方法，即给予含有CRF结合物作为活性成分的制药组成。所述CRF结合物可与一种制药合格载体一起配方。由于CRF结合物的半衰期延长，所述制药组成可能含有更低的CRF剂量。本披露文件的制药配方可能采用溶液、混悬液、乳剂的形式，它们含有CRF结合物(如采用聚乙二醇化学修饰的CRF)和一种制合格稀释剂、辅药或载体，这取决于给药途径。
胃肠外给药的组成可能是乳剂或无菌溶液。作为溶剂或媒介，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)或注射用有机酯类(如油酸乙酯)。这些组成也可能含有辅药，特别是湿润剂、等渗化剂、乳化剂、分散剂或稳定剂。灭菌可以几种方式进行，例如采用杀菌过滤器、辐射法或加热法。它们也可以制备成无菌固体组成的形式，该固体组成可以在使用时溶解于无菌水或任何注射用无菌媒介中。
所述组成也可以是气雾剂。对液体气雾剂形式的应用，所述组成可能是稳定的无菌溶液或固体组成，所述固体组成可在使用时溶解于无热源无菌水中，或溶解于生理盐水或任何其它制药合成媒介中。对目的是直接吸入的干气雾剂形式的应用，活性成分是磨细的，并与水溶性固体稀释剂或媒介联用，如右旋糖酐、甘露醇或乳糖。
所述制药组成可用于制备单个的、单一单位的剂型。制药组成和剂型包含CRF和一个或多个辅料。
制药组成和剂型也可能包含一个或多个其它活性成分。本文件披露了可选的第二种或其它活性成分的实例。
在某些实施例中，本文件提供的组成是一种制药组成或一种单个单位剂型。本文件提供的制药组成和单个单位剂型包含预防或治疗有效量的CRF，和典型地包含一个或多个制药合格载体或辅料。术语“载体”是指用于给予治疗剂量的一种稀释剂、辅药(如弗罗恩德氏佐剂[完整和不完全佐剂])、辅料或媒体。此类制药载体可能是无菌液体，如水和油类，所述油类包括石油、动物、植物或合成来源的油类，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油以及诸如此类。在某些实施例中，当制药组成为静脉给药时，水是一种载体。也可以使用生理盐水和水溶性葡萄糖及甘油溶液作为液体载体，特别是对注射用溶液。适当的制药载体的实例，在E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington制药科学)”中说明。
典型的制药组成和剂型包含一个或多个辅料。适当的辅料对药学领域技术人员来说是众所周知的，适当辅料的非限制性实例包括：淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油，氯化钠，干脱脂乳，甘油，丙烯，水，乙醇以及诸此类。某一种特定辅料是否适用加入一种制药组成或剂型中，取决于在本领域技术中的若干因素，所述因素包括(但不限于)所述剂型对人体主体给药的方式和所述剂型中含有特殊活性成分。如需要，所述组成或单一单位剂型也可能含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文件进一步提供了含有一种或多种化合物的制药组成和剂型，所述化合物能减少活性成分分解的速度。此类化合物在本文件称为“稳定剂”；此类化合物包括(但不限于)抗氧化剂，如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
所述制药组成和单一单位剂型可能采取溶液、混悬液、乳剂、粉剂以及诸如此类的形式。在一些实施例中，此类组成和剂型应含有预防或治疗有效量的预防药或治疗药(它们为纯化形式)和适当量的载体，以便能对主体提供适当给药的剂型。所述配方应适合给药模式。在一项实施例中，所述制药组成或单一单位剂型是无菌的，并属于对主体(如动物主体或哺乳动物主体和诸如人类主体)给药的适当形式。
本文件提供的制药组成配方为与其目的给药途径是相容的。给药途径的实例包括(但不限于)：胃肠外给药，如静脉给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、皮下给药、吸入给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、经粘膜给药、肿瘤内给药、滑液内给药和直肠给药。在一项特殊实施例中，所述组成是按照适应于对人类主体静脉给药、皮下给药、肌肉给药、鼻内给药或局部给药的常规程序进行配方的。在一项实施例中，制药组成是按照对人类进行皮下给药的常规程序进行配方的。典型的情况是，静脉给药的组成是无菌等渗水性缓冲液中配方的溶液。必要时，所述组成也可能包含一种助溶剂和一种局部麻醉药如利多卡因，以便在缓解注射位点的疼痛。
剂型的实例包括(但不限于)：对主体进行胃肠给药的适当液体剂型；和可以重配制以获得对主体胃肠外给药适当的液体剂型的无菌固体(如结晶性固体或无定形固体)。
本文件提供的剂型的组成、形状和类型，通常将根据它们的应用而变化。例如，用作疾病初始治疗的剂型，所含有的一种或多种成分的量，可能大于用于同一感染维持治疗的剂型所含有的量。同样，胃肠外给药剂型所含有的一种或多种活性成分的量，可能小于用于治疗相同疾病或疾患的口服剂型所含有的量。本文件涵盖的、互不相同的特殊剂型中，这些形式和其它形式是对本领域技术人员来说是容易理解的。请参见下述文献，例如：Remington制药科学，第20版，MackPublishing，Easton，宾夕法尼亚州(2000)。
一般说来，本文件提供的组成的成分在单位剂型中是分别供应的或是混合在一起供应的，例如作为装在气密封容器中的冻干干粉剂或不含水的浓缩液供应，所述气密封容器如安瓿或小袋，指明活性成分的量。如果所述组成是经输注给药的，它可以分装在输液瓶中，所述输液瓶含有无菌制药级水或生理盐水。如果所述组成是经注射给药的，可以提供一安瓿的无菌注射用水或生理盐水，以便在给药之前可以混合所述成分。
CRF的制药组成可以配方为给予治疗剂量的醋酸可的瑞林。在某些实施例中，在制药配方中含有的醋酸可的瑞林剂量可能介于1mg至20mg范围。在另一项实施例中，在制药配方所含的CRF剂量可能介于1μg至10mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能介于0.1mg至5mg或0.3mg至2mg的范围。在某些实施例中，CRF的剂量可能是约0.3mg、约0.5mg、约1mg、约2.5mg、约4mg或约5mg。
在某些实施例中，CRF的每日总剂量可能是4mg至10mg。例如，CRF的每日总剂量可能是约1mg、约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、15mg、约17mg或约20mg。所述剂量可以采用本领域技术中已知的方法计算；在本披露文件中所述制药配方可以单独给药或联合给药，用于预防肿瘤进展。
6.6.1胃肠外给药剂型
胃肠外给药剂型可以各种给药途径对患者给药，所述给药途径包括(但不限于)皮下给药、静脉给药(包括弹丸注射)、肌肉给药和动脉内给药。因为它们的给药典型是绕过患者对抗污染物的自然防御系统，胃肠外给药剂型优先为无菌的，或能在对患者给药之前进行灭菌。胃肠外给药剂型的实例包括(但不限于)：可即时注射的溶液，可在用于注射的制药合格载体中即时溶解或混悬，可即时注射的混悬液，和乳剂。
可用于提供胃肠外给药剂型的适当媒介，对本领域技术人员来说是众所周知的。实例包括(但不限于)：注射用水，美国药典；水性媒介如(但不限于)氯化钠注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化钠注射液，乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介如(但不限于)：乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和非水性媒介如(但不限于)：玉米油，棉花籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，豆蔻酸异丙酯，和苯甲酸苄酯。
可以增加本文件披露的一种或多种活性成分溶解度的化合物，也可以加入胃肠外给药剂型中。例如，环糊精及其衍生物可用于增加活性成分的溶解度。请参见下述文献，例如：美国专利号5,134,127；此专利文献通过提及而结合于本文件中。
6.6.2局部给药、经皮给药和粘膜给药剂型
在某些实施例中，本文件列出了经皮给药、局部给药和粘膜给药剂型。本文件提供的经皮给药、局部给药和粘膜给药剂型包括(但不限于)：滴眼液，喷雾剂，气雾剂，乳膏剂，洗液，软膏剂，凝胶，溶液，乳剂，混悬液，或对本领域技术人员来说已知的其它剂型。请参见下述文献，例如：Remington制药科学，第20版，Mack Publishing，Easton，宾夕法尼亚州(2000)；和制药剂型介绍，第4版，Lea&Febiger，费城(1985)。适用于口腔内粘膜组织的剂型，可以配方为漱口剂或口服凝胶。另外，经皮剂型包括“偖库型”或“基质型”贴剂，它们可以粘贴在皮质上，可以经过一段具体时间才磨损，以便允许所需要量的活性成分透入。
本文件所涵盖的适当辅料(如载体和稀释剂)和可用于提供局部给药和粘膜给药剂型的其它材料，对制药领域技术人员来说是众所周知的，取决于制药组成或剂型要应用的具体组织。应记住一点，典型的辅料包括(但不限于)：水，丙酮，乙醇，乙二醇，丙二醇，丁烷-1，3-二酮，豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，矿物油，以及其可以形成溶液、乳剂或凝胶的混合物，所述混合物是无毒的和制药合格的。如需要，也可以在制药组成和剂型中加入增湿剂或湿润剂。此类其它成分的实例在本领域技术中是众所周知的。请参见下述文献，例如：Remington制药科学，第20版，Mack Publishing，Easton，宾夕法尼亚州(2000)。
可以调节制药组成或剂型的pH，以便改善一种或多种活性成分给药。同样，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度、或渗透压，以改善给药。也可以在制药组成或剂型中加入诸如硬脂酸的化合物，以便有利地改变一种或多种成分的亲水性或亲脂性，以改善给药。在这个方面，硬脂酸可用作配方的液体媒介、乳化剂或表面活性剂。可以使用所述活性成分的不同盐、水合物或溶剂，以便进一步调节所得组成的性质。
6.7监测肿瘤的方法
在某些实施例中，可以采用本领域技术人员已知的标准技术监测/评估肿瘤和肿瘤进展。在本披露文件治疗有效方案的某些实施例中，所述方案可以导致肿瘤大小/体积的稳定化或肿瘤进展减少。在一项实施例中，监测接受所述方案的主体，以确定所述方案是否导致肿瘤大小/体积稳定化或肿瘤进展减少。在一些实施例中，在采用CRF治疗开始之前、之中和之后监测肿瘤进展。
在某些实施例中，在主体开始接受所述方案后的至少下述时间，评估主体或从主体取得样本的肿瘤进展：1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20或30、60、90天，6个月，9个月，12个月，＞12个月。在某些实施例中，在主体已接受某一疗法若干剂量(如在所述疗法的1、2、5、10、20、30或以上剂)后，评估肿瘤进展。在其它实施例中，在接受一种或多种疗法后的下述时间，评估肿瘤进展：2周，1个月，2个月，1年，2年，3年，4年或以上。
可以测量肿瘤进展，以评估所述方案的效果。在一项实施例中，对照样本是在更早的时间点(如在接受所述方案之前用作基线对照样本，或在接受所述疗法期间的更早时间点)，从接受疗法的主体取得的样本，在这项实施例中，与对照样本比较，在试验样本中所述疗法如预期地导致肿瘤导致肿瘤进展减少。在另一项实施例中，对照样本是从没有任何可检测癌症的一例健康主体取得的，或从处于同一类型癌症缓解期的患者取得的。
可以采用本领域技术人员已知的标准技术监测/评估肿瘤进展。有若干已知方法可用于评估肿瘤的块体大小。此类方法的非限制性实例包括：成像法，如计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像术(MRI)、正电子发射断层摄影术(PET)扫描、触摸检查法、直接测量(如采用尺子)、超声检查法、X-光成像术、乳房X光照相术、骨质扫描和放射性同位素成像术；肉眼检查法，如结肠镜检查术、支气管镜检查术和内镜检查术；体检(如前列腺检查、乳房检查、淋巴结检查、腹部检查、全身触摸检查)；血液试验，如前列腺特异性抗原(PSA)试验、癌胚抗原(CEA)试验、肿瘤抗原(CA)-125试验、α-胎蛋白(AFP)试验；骨髓分析，如在血液系统恶性肿瘤时)；组织病理学；细胞学；和流式细胞计量术。
在一些实施例中，可以根据成像法测定的肿瘤病变大小的评估，来测量肿瘤块体大小。在特殊实施例中，评估是根据实体瘤缓解评估标准(RECIST)指南进行的，所述指南是在下述文献中提出的：Therasse等，J.Nat.Canc.Inst.(美国国家癌症研究所杂志)，2000，，92(3)，205-216。例如，在特殊实施例中，在具有代表性肿瘤块体大小的主体中，当采用传统成像术(如传统CT扫描、MRI或X光放射照相术)时则选择在基线(治疗之前)时最长直径至少20mm的病变，当使用螺旋CT扫描时应选择在基线时最长直径至少10mm的病变。
7.实例
7.1临床前研究
这个实施例示范，脑肿瘤负荷小鼠给予CRF较高剂量即100μg/kg皮下给药、每天两次，比对照小鼠、接受化学治疗药治疗的小鼠或接受地塞米松给药的小鼠存活更长时间。
结果是采用负荷脑肿瘤的SCID小鼠获得的，所述SCID小鼠是通过注射人成胶质细胞瘤细胞系U87Fluc而获得的。所述U87Fluc细胞系，是采用含有luc基因的慢病毒构建体稳定转染U87细胞而建立的。
接受CRF较高剂量的所有脑肿瘤负荷小鼠，在整个80天研究期间均存活，在整个研究期间表现是健康的。同样，接受CRF较低剂量的小鼠，比未治疗小鼠或接受地塞米松或化学治疗药(BiCNU或TMZ)的小鼠均存活更长时间。在80天研究期间结束时，接受CRF较低剂量的小鼠有60％仍存活，而接受地塞米松治疗的所有小鼠均已死亡(图1)。没有接受任何治疗的所有小鼠和接受化学治疗药的大多数小鼠均在80天研究期间结束时处以安乐死(图2)。例如，在80天研究期间结束时，只有40％的TMZ治疗小鼠仍存活。
接受CRF较低剂量的小鼠的平均生存时间，介于接受CRF较高剂量的小鼠和没有接受任何治疗的小鼠或接受地塞米松的小鼠的平均生存时间之间。
根据发光成像结果(图3)，在80天研究期间，在接受CRF较高剂量的小鼠中，脑肿瘤没有进展，且肿瘤大小表现为保持相对稳定。同样，在接受CRF较低剂量的小鼠中，脑肿瘤没有进展或进展减慢(图4)。相比之下，在接受地塞米松较高剂量的小鼠中，脑肿瘤随时间延长而持续进展(图5)。
在接受BiCNU的小鼠中，脑肿瘤也继续生长，所述脑肿瘤似乎对BiCNU治疗没有反应(图6)。在接受TMZ的所有小鼠中，只有一只小鼠的脑肿瘤对所述治疗有反应，其它小鼠的脑肿瘤对所述治疗没有反应(图7)。但是，所述肿瘤似乎在扩展阶段仍生长，这与接受CRF较高剂量的脑肿瘤负荷小鼠形成对比，在后者中肿瘤大小保持相对稳定(图3)。采用光子发射断层摄影术检测，对化学疗法的缓解与肿瘤生长直接呈相关关系。TMZ治疗小鼠比BiCNU治疗小鼠有更长的平均生存时间(图2)。
同样，根据光子发射断层摄影术，接受CRF较高剂量治疗的小鼠没有表现肿瘤进展，且在整个80天研究期间保持健康。
7.2联合治疗
这个实施例示范CRF与一种或多种药物联合应用时的效果，这是申请人已发现的情况。CRF可与治疗或管理癌症的另一种药物(“第二种活性药物”)联合给药，或与治疗或管理癌症的另一种疗法联合应用。治疗或管理癌症的另一种药物或另一种疗法的此类实例是一种血管发生抑制药，如贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500321
)或苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500322
)。在这个实施例中，CRF是与所述血管发生抑制药贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500323
)联合给药的，以治疗各种不同的肿瘤类型。这些研究表明，CRF和贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500324
)联合应用，在治疗癌症时比单药治疗更有效。
在一项研究中，8-12周龄的nu/nu雌小鼠接受1x106Colo205人结肠肿瘤细胞皮下注射。一旦肿瘤发生和达到平均大小100-150mg，则小鼠接受下述药物给药：(1)生理盐水(对照)(每天两次，皮下给药)；(2)CRF(100μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(3)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(4)贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500325
)(5mg/kg)(每周两次，皮下给药)；或(5)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)和(贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500326
)(5mg/kg)(每周两次，腹腔内给药)(图11A)。测量体重和肿瘤体积，每周测量两次，直至达到实验终点，即60天或肿瘤体积1000mm3，以较早者为准。结果表明，与对照比较，肿瘤体积发生在接受单独药物的小鼠中，大部分肿瘤体积减少发生在接受CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500327
)联合给药的小鼠中(图11B-11D)。这项研究提示，CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500331
)联合给药对抑制结肠肿瘤发生或生长和/或对结肠肿瘤大小有减小的作用，大于CRF单药或贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)单药给药的作用。
在第二项研究中，8-12周龄的nu/nu雌小鼠接受1mm3的人非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤细胞系肿瘤片段皮下注射。一旦肿瘤发生和达到平均大小80-120mg，则小鼠接受下述药物给药：(1)生理盐水(对照)(每天两次，皮下给药)；(2)CRF(100μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(3)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(4)贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500333
)(5mg/kg)(每周两次，皮下给药)；或(5)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)和(贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500334
)(5mg/kg)(每周两次，腹腔内给药)(图12A)。测量体重和肿瘤体积，每周测量两次，直至达到实验终点，即60天或肿瘤重量2g，以较早者为准。结果表明，与对照比较，肿瘤体积减少发生在接受单独药物的小鼠中，大部分肿瘤体积减少发生在接受CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500335
)联合给药的小鼠中(图12B-12D)。这项研究提示，CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500336
)联合给药对抑制肺肿瘤发生或生长和/或对肺肿瘤大小有减小的作用，大于CRF单药或贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500337
)单药给药的作用。
在另一项研究中，8-12周龄的nu/nu雌小鼠接受1mm3MX-1人乳癌肿瘤片段皮下注射。一旦肿瘤发生和达到平均大小80-120mg，则小鼠接受下述药物给药：(1)生理盐水(对照)(每天两次，皮下给药)；(2)CRF(100μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(3)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)；(4)贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500338
)(5mg/kg)(每周两次，皮下给药)；或(5)CRF(200μg/kg)(每天两次，皮下给药)和(贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500339
)(5mg/kg)(每周两次，腹腔内给药)(图13A)。测量体重和肿瘤体积，每周测量两次，直至达到实验终点，即60天或肿瘤重量1.5g，以较早者为准。结果表明，与对照比较，肿瘤体积减少发生在接受单独药物的小鼠中，大部分肿瘤体积减少发生在接受CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935003310
)联合给药的小鼠中(图13B-13D)。这项研究提示，CRF+贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935003311
)联合给药对抑制乳腺肿瘤发生或生长和/或对乳腺肿瘤大小有减小的作用，大于CRF单药或贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA000014823935003312
)单药给药的作用。
7.3临床研究
这个实施例证实，采用CRF治疗3-6个月或以上的癌症患者，在停止肿瘤进展和生存时间方面表现显著的改善。
恶性脑肿瘤患者接受任何一种人CRF 2mg/天皮下给药(1mg剂量，每天两次)。与对照患者比较，接受任何一种CRF的患者维持肿瘤大小或表现肿瘤大小减小(图8)。具体地说，在图8所示的、接受CRF的20例患者中，有6例患者表现肿瘤大小减小，而5例患者表现肿瘤大小维持。值得注意的是，在图示的20例患者中，在接受CRF治疗9个月后，有3例患者表现肿瘤大小减小＞50％。同样，在图9所示的、接受CRF的10例患者中，在最后一次测量时，有8例患者表现肿瘤大小减小。很显著的情况是，有2例患者表现肿瘤大小减小约90％。另外，在接受治疗至少6个月的30例患者中，有10例患者出现肿瘤大小减小。
另外，接受CRF治疗的患者表现更长的生存时间。典型的情况是，在这些研究中收入的患者一般预期不会表现生存时间超过3-6个月。如图8和图9所示，在CRF治疗后，接受CRF的绝大部分患者均良好地生存超过3-6个月，有一些患者甚至生存1-2年。
特别是，转移性患者对CRF治疗表现非常有利的反应。在图10所示的、接受CRF的3例转移性患者中，在最后一个测量时间点时有2例患者表现肿瘤大小减小，所有3例患者均表现超过预期3-6个月的生存时间。
8.等效意义
本披露文件并不限于所述具体实施例的范围，所述实施例意思是仅为示范本披露文件的个别方面，功能性等效的方法和构件均在本披露文件的范围内。确实，除本文件已表明和说明的那些情况外，根据只是采用常规实验的前述说明和伴随图形，关于本披露文件的各种改良对本领域技术人员来说是容易理解的。此类改良和等效情况意思均在所附要得要求的范围之内。
在本文件中，所有出版物、专利和专利申请都通过提及而结合于本文件中，其程度就如同专门和个别指出每个个别出版物、专利或专利申请通过提及而结合于本文件中一样。
本文件中关于某一个参考文献的引用或讨论，应不得视为承认此类参考文献是本披露文件的、本领域以前的技术。
采用下述编号的子段落中提出的实施例，进一步说明本发明：
1.在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，其中监测在所述主体中的肿瘤进展，或CRF和血管发生抑制药联合给药导致肿瘤大小维持或减小。
2.子段落1的方法，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500341
)。
3.子段落1的方法，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500342
)。
4.子段落1-3中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
5.子段落1-3中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
6.子段落1-3中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
7.治疗患有癌症的人类主体的方法，所述方法包含对所述人类主体给予CRF和一种血管发生抑制药，其量能有效引起至少10％所述人类的肿瘤大小维持或减小。
8.子段落7的方法，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500351
)。
9.子段落7的方法，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500352
)。
10.子段落7-9中任何一个子段落的方法，其中所述CRF的给药剂量介于50μg/kg-300μg/kg(所述人类主体体重)范围。
11.子段落10的方法，其中所述CRF的给药剂量是100μg/kg(所述人类主体体重)。
12.子段落10的方法，其中所述CRF的给药剂量是200μg/kg(所述人类主体体重)。
13.子段落7或子段落8的方法，其中所述贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500353
)的给药剂量介于5mg/kg和15mg/kg(所述人类主体体重)的范围。
14.子段落13的方法，其中所述贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)的给药剂量是10mg/kg(所述人类主体体重)。
15.子段落7-9中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
16.子段落7-9中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
17.子段落7-9中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
18.治疗患有癌症的人类主体的方法，所述方法包含给予CRF和血管发生抑制药，所述CRF的量为约1mg、每天两次，所述血管发生抑制药的量为约5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg，每周、每两次或每三次一次。
19.子段落18的方法，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500361
)。
20.子段落18的方法，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500362
)。
21.子段落18-20中任何一个子段落的方法，其中所述CRF是以任何一种给药途径给药的。
22.子段落19的方法，其中所述CRF是经皮下途径给药的。
23.子段落18-20中任何一个子段落的方法，其中所述血管发生抑制药是以任何一种给药途径给药的。
24.子段落22的方法，其中所述血管发生抑制药是经皮下途径给药的。
25.子段落22的方法，其中所述血管发生抑制药是经静脉途径给药的。
26.在患有癌症的主体中预防肿瘤进展的一种方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，其中所述CRF和所述血管发生抑制药是以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的作用。
27.子段落26的方法，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)。
28.子段落26的方法，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)。
29.子段落26-28中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
30.子段落26-28中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
31.子段落26-28中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
32.在患有癌症的主体中预防肿瘤进展的方法，所述方法包含对所述主体给予CRF和一种血管发生抑制药，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌。
33.子段落32的方法，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500381
)。
34.子段落32的方法，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500382
)。
35.子段落32-34中任何一个子段落的方法，其中所述癌症是转移性结肠直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性HER2阴性乳腺癌或晚期肾细胞癌。
36.含有CRF和制药标签的制药组成的容器，其中所述制药标签指明所述CRF是与一种血管发生抑制药联合给药用于治疗癌症的。
37.子段落36中的容器，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500383
)。
38.子段落36中的容器，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure BPA00001482393500384
)。
39.子段落36-38中任何一个子段落的容器，其中所述CRF的给药剂量介于50μg/kg-300μg/kg(所述人类主体体重)范围。
40.子段落39的容器，其中所述CRF的给药剂量是100μg/kg(所述人类主体体重)。
41.子段落39的容器，其中所述CRF的给药剂量是200μg/kg(所述人类主体体重)。
42.子段落36、37或39-41中任何一个子段落的容器，其中所述制药标签指明所述贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure BPA00001482393500385
)是以介于5mg/kg和15mg/kg(所述人类主体体重)剂量范围给药的。
43.子段落42的容器，其中所述制药标签指明所述贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin)是以下述剂量给药的：12.5mg，25mg，或50mg。
44.子段落36-38中任何一个子段落的容器，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
45.子段落36-38中任何一个子段的容器，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
46.子段落36-38中任何一个子段落的容器，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。

Claims (47)

1.含有CRF和一种血管发生抑制药的组成，在患有癌症的人类主体中用于预防肿瘤进展。
2.权利要求1的组成，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure FPA00001482393400011
)。
3.权利要求1的组成，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure FPA00001482393400012
)。
4.权利要求1-3中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备分别给药或同时给药。
5.权利要求1-4中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
6.权利要求1-4中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
7.权利要求1-4中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
8.含有CRF和一种血管发生抑制药的组成，在人类主体中用于治疗癌症，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以有效量准备给药，其量在至少10％的所述人类主体中可以有效引起肿瘤大小维持或减小。
9.权利要求8的组成，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure FPA00001482393400021
)。
10.权利要求8的组成，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent)。
11.权利要求8-10中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备分别给药或同时给药。
12.权利要求8-11中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF以下述剂量准备给药：介于50μg/kg-300μg/kg(所述人类主体体重)剂量范围。
13.权利要求12的组成，其中所述CRF以100μg/kg(所述人类主体体重)剂量准备给药。
14.权利要求12的组成，其中所述CRF以200μg/kg(所述人类主体体重)剂量准备给药。
15.权利要求8-14中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以下述剂量准备给药：血管发生抑制药的剂量介于5mg/kg和15mg/kg(所述人类主体体重)范围。
16.权利要求15的组成，其中所述CRF和血管发生抑制药准备以下述剂量给药：血管发生抑制药的剂量为10mg/kg(所述人类主体体重)。
17.权利要求8-16中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
18.权利要求8-16中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
19.权利要求8-16中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
20.含有CRF和一种血管发生抑制药的组成，在人类主体中用于治疗癌症，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备以下述剂量给药：所述CRF剂量为1mg，每天两次；所述血管发生抑制药剂量为约5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg，每周、每两周或每三周一次。
21.权利要求20的组成，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure FPA00001482393400031
)。
22.权利要求20的组成，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure FPA00001482393400032
)。
23.权利要求20-22中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备分别给药或同时给药。
24.权利要求20-23中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF经皮下途径准备给药。
25.权利要求20-24中任何一个权利要求的组成，其中所述血管发生抑制药经皮下途径准备给药。
26.权利要求20-24中任何一个权利要求的组成，其中所述血管发生抑制药经静脉途径准备给药。
27.含有CRF和一种血管发生抑制药的组成，在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展，其中所述CRF和所述血管发生抑制药是以治疗有效剂量给药的，以抑制肿瘤进展；且其中，当在动物模型中试验时，所述CRF和所述血管发生抑制药联合给药对抑制肿瘤进展的作用，大于所述CRF或所述血管发生抑制药单药给药时的作用。
28.权利要求27的组成，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure FPA00001482393400041
)。
29.权利要求27的组成，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure FPA00001482393400042
)。
30.权利要求27-29中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备分别给药或同时给药。
31.权利要求27-30中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
32.权利要求27-30中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
33.权利要求27-30中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
34.含有CRF和一种血管发生抑制药的组成，在患有癌症的主体中用于预防肿瘤进展。
35.权利要求34的组成，其中所述血管发生抑制药是贝伐单抗(商品名：阿瓦斯汀，Avastin
Figure FPA00001482393400051
)。
36.权利要求34的组成，其中所述血管发生抑制药是苹果酸苏尼替尼(商品名：索坦，Sutent
Figure FPA00001482393400052
)。
37.权利要求34-36中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药准备分别给药或同时给药。
38.权利要求34-37中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以下述剂量准备给药：CRF剂量介于50μg/kg-300μg/kg(所述人类主体体重)剂量范围。
39.权利要求34-37中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以下述剂量准备给药：CRF剂量为100μg/kg(所述人类主体体重)。
40.权利要求34-37中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以下述剂量准备给药：CRF剂量为200μg/kg(所述人类主体体重)。
41.权利要求34-40中任何一个权利要求的组成，其中所述CRF和所述血管发生抑制药以下述剂量准备给药：血管发生抑制药的剂量介于5mg/kg和15mg/kg(所述人类主体体重)范围。
42.权利要求41的组成，其中所述CRF和血管发生抑制药准备以下述剂量给药：血管发生抑制药的剂量为12.5mg、25mg或50mg。
43.权利34-42中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、结肠癌或肾癌。
44.权利要求34-42中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是转移性结肠直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性HER2阴性乳腺癌或晚期肾细胞癌。
45.权利要求34-42中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是：结肠癌或直肠癌，转移性结肠直肠癌，肺癌，非鳞状非小细胞肺癌，乳腺癌，转移性乳腺癌，转移性HER2阴性乳腺癌，脑癌，成人成胶质细胞瘤，儿童成胶质细胞瘤，儿童抵抗性成胶质细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，儿童成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，少突神经胶质瘤或脑膜瘤，肾癌如晚期肾细胞癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，胃癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，唾液腺癌，或梭形细胞癌。
46.权利要求34-42中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移：膀胱癌，乳腺癌(包括转移性HER2阴性乳腺癌)，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
47.权利要求34-42中任何一个权利要求的组成，其中所述癌症是由下述癌症引起的转移性脑肿瘤：膀胱癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌(包括结肠直肠癌)，食管癌，头颈部癌，肝癌，肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌二者)，非鳞状非小细胞肺癌，黑素瘤，骨髓瘤，成神经细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肾癌，晚期肾细胞癌，肉瘤(包括骨肉瘤)，皮肤癌(包括鳞状细胞癌)，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌，间皮瘤，胆管细胞癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，鼻咽癌，神经内分泌癌，卵巢癌，肾癌，唾液腺癌，小细胞肺癌，或梭形细胞癌。
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