CN107615284A - 用于提供个体化放射疗法的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述一种治疗患有肿瘤的受试者的示例性方法。所述方法可包括确定所述肿瘤的放射敏感性指数，基于所述放射敏感性指数导出受试者特定的变量，以及获得针对所述肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值。所述放射敏感性指数可从所述肿瘤细胞的标签基因的表达水平分配。另外地，所述基因组调控的放射剂量效应值可预测在治疗之后所述受试者的肿瘤复发。所述方法还可包括基于所述受试者特定的变量和所述基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。

Description

用于提供个体化放射疗法的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月5日提交的、题为“SYSTEMS AND METHODS FOR PROVIDINGPERSONALIZED RADIATION THERAPY”的美国临时专利申请号62/157,245的权益，所述申请的公开内容全部以引用方式明确并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本发明在由国立卫生院授予的资助号R21CA101355/R21CA135620和由美国陆军医学研究与装备司令部，国家功能基因组中心授予的资助号170220051的支持下完成。政府对本发明拥有某些权利。
背景
放射疗法(RT)对癌症患者而言是高度利用、有效的、成本有效的治疗学选择。RT在美国被高达三分之二的癌症患者接收，已经估计负责40％的癌症治愈，而且仅表示5-10％的癌症相关的卫生费用1,2。尽管它的治疗学重要性，但是它在临床试验的国家业务量中是代表人数不够的(即，仅5.5％的NCI试验涉及RT)2。
人类基因组测序已经为精准医学的时代铺平道路，所述精准医学的时代希望将恰当的治疗在恰当的时间递送给恰当的患者。虽然基因组时代已经影响了化疗和靶向生物试剂的递送3 4 5，但是它还没有冲击RT，即，肿瘤学中单一利用最多的治疗学试剂6。
精确医学的中心原理是癌症疗法应适合于个体肿瘤生物学7 8 9。尽管这一类原则，但是RT剂量模式是统一的或一体适用的(例如，统一的每日剂量率为2戈瑞)并且尚且不适于这一类视角。因此，将个体生物差异与RT模式整合为一体是朝向实现精确医学的希望的中心步骤，由此提高基于RT的临床受试者。在以前，基于基因表达的放射敏感性指数(RSI)被研发，所述基于基因表达的放射敏感性指数(RSI)在许多独立的群组和疾病部位中作为RT治疗的患者的临床成果的预测值已经在超过2,000个患者中进行了验证10-19。支持来自RT的临床益处的这些数据在基因组不同的患者的子人群(例如，放射敏感性)中是不统一的并且仅被最大化。
为癌症的诊断、预防和治疗带来希望的个体化RT可基于个体风险预估。
概述
本文描述用于提供个体化放射疗法的系统和方法。例如，放射敏感性指数(“RSI”)(其是从细胞存活率导出的分子标签)可用来为个体受试者定制放射疗法。RSI可任选地用来规定(和任选地给药)给予受试者的个体化放射剂量。例如，使用RSI，每次治疗的特定的放射剂量和/或放射疗法治疗的特定数量(或分次)可被规定用于受试者(和任选地向受试者给药)以便减少在放射治疗之后肿瘤复发的可能性。
本文描述一种治疗患有肿瘤的受试者的示例性方法。所述方法可包括确定肿瘤的放射敏感性指数，基于所述放射敏感性指数导出受试者特定的变量，以及获得肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值。所述放射敏感性指数可从肿瘤细胞的标签基因的表达水平分配。所述标签基因可包括但不限于雄激素受体(AR)；Jun原癌基因(c-Jun)；信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)；蛋白激酶C，β(PRKCB或PKC)；V-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(鸟类)(RELA或p65)；原癌基因c-Abl 1，受体酪氨酸激酶(ABL1或c-Abl)；mif二3同源物的SMT3抑制因子1(酿酒酵母)(SUMO1)；p21(CDKN1A)激活激酶2(PAK2)；组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)；和/或干扰素调节因子1(IRF1)。另外地，所述基因组调控的放射剂量效应值可预测在治疗之后受试者的肿瘤复发。所述方法还可包括基于受试者特定的变量和基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。放射剂量可由每次治疗的放射剂量和放射治疗的数量(或分次)限定。任选地，所述方法还可包括向受试者以放射剂量施用放射疗法。
在本文中还描述了一种用于研发患有肿瘤的受试者的放射疗法治疗方案的示例性系统。所述系统可包括处理器和可操作地联接到所述处理器的存储器。所述存储器可具有存储在其上的计算机可执行指令，所述指令在由所述处理器执行时致使所述处理器确定肿瘤的放射敏感性指数，基于所述放射敏感性指数导出受试者特定的变量，以及获得肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值。所述放射敏感性指数可从肿瘤细胞的标签基因的表达水平分配。所述标签基因可包括但不限于雄激素受体(AR)；Jun原癌基因(c-Jun)；信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)；蛋白激酶C，β(PRKCB或PKC)；V-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(鸟类)(RELA或p65)；原癌基因c-Abl 1，受体酪氨酸激酶(ABL1或c-Abl)；(SUMO1)；p21(CDKN1A)mif二3同源物的SMT3抑制因子1(酿酒酵母)激活激酶2(PAK2)；组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)；和/或干扰素调节因子1(IRF1)。另外地，所述基因组调控的放射剂量效应值可预测在治疗之后受试者的肿瘤复发。所述存储器还可具有存储在其上的计算机可执行指令，所述指令在由所述处理器执行时致使所述处理器基于受试者特定的变量和基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。放射剂量可由每次治疗的放射剂量和放射治疗的数量(或分次)限定。
如上所述，放射剂量可由放射治疗的数量和每次放射治疗的放射剂量(例如，放射治疗的数量乘以每次治疗的放射剂量)限定。任选地，确定放射剂量可包括确定放射治疗的数量。任选地，确定放射剂量可包括确定每次治疗的放射剂量。任选地，每次治疗的放射剂量可以是标准的临床剂量。例如，每次治疗的放射剂量可以是近似2戈瑞(“Gy”)。应理解，每次治疗的放射剂量可以是另一个用量，例如，多于或少于2戈瑞。
替代地或另外地，针对肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值任选地可以是预测在治疗之后受试者肿瘤复发的值的范围。
替代地或另外地，针对肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值可任选地指示在治疗之后受试者肿瘤复发的低的几率。
替代地或另外地，针对肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值可任选地特定于癌症类型。例如，所述癌症类型可包括但不限于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌或结肠直肠癌。应理解，所述癌症类型可以是不同于本文所列出的那些的癌症类型。
替代地或另外地，基因组调控的放射剂量效应值可任选地通过分析相应的治疗方案和一组受试者(例如，许多受试者)的成果来确定。所述分析可任选地回顾性地执行。例如，可任选地执行基因组剂量效应值和已经接受放射治疗的一组受试者的成果的单变量或多变量分析。
替代地或另外地，受试者特定的变量可任选地提供对肿瘤累积放射伤害的能力的测量。
替代地或另外地，受试者特定的变量可任选地使用细胞存活率的线性二次方模型导出。放射敏感性指数可近似等于细胞存活率(例如，在2Gy放射剂量下的细胞存活率)。
应理解，上文描述的主题还可实现为计算机控制的设备、计算机程序、计算系统或制品，诸如计算机可读存储介质。
本领域技术人员将在查阅以下图式和详述之后了解或更加明白其他系统、方法、特征和/或优点。希望所有此类另外的系统、方法、特征和/或优点包括在本描述内，并且受所附权利要求书保护。
附图简述
附图中的组件相对于彼此不一定按比例绘制。在几个视图中，类似的参考标号指定对应的部分。
图1是示出用于治疗患有肿瘤的受试者的示例操作的流程图。
图2是示例性计算装置。
图3是示出用于使用RSI确定个体化放射剂量的示例操作的流程图。
图4是示出用于研发用于受试者的个体化放射治疗方案的示例操作的流程图。
图5是展示六个受试者临床群组的评估结果的表。
图6是示出从肿瘤样本或活检组织导出RSI(顶部面板)和从RSI导出GARD(中间面板)的图。在底部面板中，针对Erasmus乳腺癌群组中的263个患者群组展示RSI、α、和GARD的分布。
图7A-7G示出参考本文描述的TCC模式的基因组RT剂量的构架。
图8A-8G示出参考本文描述的Erasmus乳腺癌群组的基因组RT剂量的构架。
图9是示出Erasmus乳腺癌群组中GARD的多变量分析的表。
图10A-10C是示出基因组报告的RT的曲线图。
具体的实施方案
除非另外定义，否则本文所用的所有技术性和科学性术语具有与本领域中技术人员通常所理解的相同意思。与本文所描述的类似或同等的方法和材料可被用于实践或测试本公开。如本说明书中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(个/种)”、“所述”包括复数指示对象，除非上下文另外清楚地指出。如本文所用的术语“包含”及其变体与术语“包括”及其变体同义地使用，并且是开放的、非限制性术语。本文所使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的特征、事件或情形可能发生也可能不发生，并且所述描述包括所述特征、事件或情形发生的情况和不发生的情况。虽然用于治疗患有肿瘤的受试者的实现方式将被描述，但是将对本领域那些技术人员明显的是所述实现方式并不限于此。
本文描述的方法可用来治疗或研发用于受试者中任何实体瘤的治疗方案。实体瘤是来自不同于血液、骨髓或淋巴系统的组织的高度增殖的或赘生性细胞的异常团块，所述异常团块可能是良性的或癌性的。总的来说，由本文描述的方法治疗的肿瘤是癌性的。如本文中所使用，术语“高度增殖的”和“赘生性细胞的”是指具有自发生长能力(即，有快速增殖性细胞生长表征的异常状态或症状)的细胞。高度增殖的和赘生性细胞的疾病状态可被归类为病理学的(即，表征或构成疾病状态)，或可被归类为非病理学的(即，偏离正常的但不与疾病状态相关联)。所述术语意味着包括所有类型的实体癌性生长、转移性的组织或恶性转化的细胞、组织或器官，无论其是组织病理学类型或侵入阶段。“病理学高度增殖的”细胞发生在由恶性肿瘤生长表征的疾病状态中。非病理学高度增殖的细胞的实例包括与伤口修复相关联的细胞增殖。实体瘤的实例是肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液的癌症)通常不会形成实体瘤。
术语“癌”是本领域辨认的并且是指上皮或内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌、胃肠系统癌、生殖泌尿系统癌、睾丸癌、乳腺癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。在一些实现方式中，疾病是肺癌、直肠癌、结肠癌、食管癌、前列腺癌、头颈癌或黑素瘤。示例性癌包括由子宫颈、肺、前列腺、乳房、头和颈、结肠和卵巢组织形成的那些。术语还包括癌肉瘤，例如其包括由并发癌和肉瘤组织组成的恶性肿瘤。“腺癌”是指由腺组织衍生的癌或其中肿瘤细胞形成可辨认的腺结构的癌。
术语“肉瘤”是本领域辨认的并且是指间充质衍生的恶性肿瘤。
在一些实现方式中，由本文所描述的方法治疗的肿瘤是上皮细胞来源的。在一些实现方式中，肿瘤来源于肺、结肠、直肠、食管、前列腺或头/颈组织(例如，来源于气消化道(包括唇、口腔、鼻腔、副鼻窦、喉和喉头),例如鳞状细胞癌源于粘膜内衬(上皮))。在一些实现方式中，肿瘤是转移性的并且来源于上皮组织(并且因此是上皮来源的)，但已经扩散到另一个组织(例如，已经扩散到骨盆、脊柱和/或肋的骨头的上皮来源前列腺癌，或已经转移到肾上腺、肝、大脑或骨头的肺癌)。
现参照图1，描述了用于治疗患有肿瘤的受试者的示例性操作100。在102处，确定肿瘤的放射敏感性指数(“RSI”)。RSI可从受试者肿瘤中的一个细胞或多个细胞的一个或多个标签基因的表达水平分配。例如，本公开设想RSI可使用计算装置进行确定。可执行受试者肿瘤细胞的一次或多次化验以确定基因表达水平。例如，可使用用于获得样本的任何已知的技术，所述样本包括至少一个活细胞(优选多个细胞)，例如，来自受试者肿瘤(例如，来自活检组织)的细胞。用来获得肿瘤细胞的常用的方法包括外科手术(例如，使用在将肿瘤的全部或部分移除之后从肿瘤提取的组织)和针穿刺活检组织。样本应以如下的任何方式进行治疗：尽可能保留活细胞的完整的基因表达水平，例如，闪冻活化学固定，例如甲醛液固定。另外地，可使用任何已知的技术来从样本提取物质(例如，蛋白质或核酸(例如，mRNA))。例如，可使用机械或酶学细胞破坏，之后使用固体相位方法(例如，使用柱)或苯酚-氯仿提取，例如，RNA的硫氰酸-苯酚-氯仿提取。许多套件是商业可得以在分离mRNA中使用。
所述标签基因可包括但不限于雄激素受体(AR)；Jun原癌基因(c-Jun)；信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)；蛋白激酶C，β(PRKCB或PKC)；V-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(鸟类)(RELA或p65)；原癌基因c-Abl 1，受体酪氨酸激酶(ABL1或c-Abl)；mif二3同源物的SMT3抑制因子1(酿酒酵母)(SUMO1)；p21(CDKN1A)激活激酶2(PAK2)；组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)；和/或干扰素调节因子1(IRF1)。应理解，标签基因可包括上文未列出的一个或多个其他基因，所述一个或多个其他基因仅作为实例被提供。例如，RSI可使用如在Torres-Roca等人于2014年2月25日发布的、题为“Gene signature for the predictionof radiation therapy response”的美国专利号8,660,801(其全部内容以引用的方式整体并入本文)中描述的基因表达水平的线性回归模型进行分配。如本文中所描述，RSI提供放射治疗在治疗受试者肿瘤中是否可能有效的指示。RSI具有近似处于0与1之间的值。Eschrich等人的Systems biology modeling of the radiosensitivity network：abiomarker discovery platform,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.(2009)。应理解，根据在美国专利号8,660,801中描述的基因表达水平的线性回归模型分配RSI仅作为实例被提供并且勇于分配放射敏感性的其他已知的技术可任选地与本文描述的系统和方法一起使用。
用于确定RSI的示例性方法使用基于秩的线性算法来将RSI分配给细胞，例如活细胞(诸如来自患者的肿瘤细胞、来自患者的正常细胞或培养细胞)。总的来说，所述方法适用于任何哺乳动物，具体地人类。所述方法包括确定肿瘤的一个细胞或多个细胞中的标签基因的表达水平以及基于所述表达水平来确定RSI。在一些实现方式中，所述方法包括使用两个或更多个(例如，三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部十个)如表1中所示的标签基因。
表1
尽管上文阐述的示例性基因序列是用于人类基因并且因此最适于在人细胞中使用，但是本领域的技术人员可容易地使用(对已知序列的)数据库搜索或(用来识别另外的序列的)常规的分子生物技术来识别哺乳动物同系物。总的来说，如果基因展示至少80％(例如，90％、95％或更多)，在保守区域(例如，在生物学上重要的区域)中识别，那么它们就被认为是同系物。
在本文所描述的方法中有用的线性回归模型包括基因表达水平和系数或加权以用于组合表达水平。可使用所提出的模型的最小平方拟合计算系数来测量细胞放射敏感性。本文描述的一个实例使用在2Gy下的存活分数(“SF2”)，尽管在其他剂量水平下的其他测量值(例如，SF8)可认为具有根据各自确定的不同系数。功能形式的算法在下文被给出，其中ki系数中的每一个将通过使表达水平拟合到特定RSI测量值来确定。
RSI＝k1*AR+k2*c-jun+k3*STAT1+k4*PKC+k5*RelA+
k6*cAbl+k7 *SUMO1+k8 *PAK2+k9*HDAC+
k10*IRF1
在一些实现方式中，所述方法包括将算法应用到在细胞中确定的表达水平数据；例如如本文所描述的基于秩的线性回归算法。在一些实现方式中，所述算法包括对基因中的每一个的系数加权。
在104处，可基于RSI导出受试者特定的变量。例如，本公开设想受试者特定的变量可使用计算装置进行导出。受试者特定的变量可任选地使用细胞存活率的线性二次方模型导出。例如，RSI是在2Gy下存活分数(“SF2”)的分子估算。RSI可因此如以下方程式(1)所示取代细胞存活率的标准线性二次方模型中的存活率。
RSI＝e-αd-βd^2，(1)
其中α和β是提供对肿瘤累积放射伤害的能力的测量的变量，并且d是放射剂量(例如，如本文所使用的每次治疗的放射剂量)。
使用方程式(1)，并且假设β是标准分次的常量并且d是2Gy(例如，标准临床剂量)，受试者特定的变量(例如α)可在确定RSI(例如，在102处确定的RSI)之后导出。例如，β被假定是常量并且可使用本领域中已知的技术获得，例如如在Lea DE.Actions of Radiationon Living Cells.Cambridge:University Press；1946中所描述。应理解，RSI可在其他剂量水平(例如，SF8)下进行确定。在这些情况下，在方程式(1)中d将具有多于或少于2Gy的值。换句话讲，尽管d的值取决于RSI确定，但是d的值是已知的。所导出的受试者特定的变量(例如，α)可然后用来确定期望的放射剂量，如下文所描述。
在106处，获得肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值。例如，本公开设想基因组调控的放射剂量效应值可使用计算装置进行获得。基因组调控的放射剂量效应值可预测在治疗之后受试者的肿瘤复发。肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值可任选地指示在治疗之后受试者肿瘤复发的低的几率。任选地，肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值任选地可以是值的范围值。如本文所使用，基因组调控的放射剂量效应值(“GARD”)是对放射疗法有效性的测量。较高的GARD暗示较高的预测的放射疗法效果。较低的GARD暗示较低的预测的放射疗法效果。GARD特定于癌症类型，所述癌症类型例如包括但不限于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌或结肠直肠癌。换句话讲，GARD高/GARD低的值(或值的范围)特定于癌症类型以及特定的临床指示。在一些实现方式中，用于特定类型的癌症的GARD值已经被预先确定并且存储在计算装置的存储器中以供以后参考。在其他实现方式中，针对特定类型癌症的GARD值被确定并且然后任选地存储在计算装置的存储器中以供以后参考。
应理解，GARD高/GARD低的值(或值的范围)可通过分析患有相同类型癌症的一组受试者(例如，多个受试者)的GARD和成果来确定(例如，计算)。GARD可任选地通过分析所述一组受试者的相应的治疗方案(例如，每次治疗的剂量、治疗的数量/分次等)以及已知的成果(例如，无远处转移存活率(“DMFS”)、总体存活率(“OS”)等)来确定。所述分析可任选地回顾性地执行。例如，可任选地执行单变量或多变量分析以获得所述一组受试者的GARD高/GARD低的值。所述分析可揭示被预测以达到肯定的结果的特定的GARD值(或值得范围)。换句话讲，所述分析可用来确定特定的GARD值(或值得范围)，所述特定的GARD值(或值得范围)减少在放射治疗之后受试者肿瘤复发的风险。应理解，特定的GARD值(或值得范围)可预期地在受试者的治疗中使用。
然后，在108处，基于受试者特定的变量(例如，α)和基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。例如，本公开设想放射剂量可使用计算装置进行确定。放射剂量可由每次治疗的放射剂量(例如，2Gy)和放射治疗的数量确定。例如，放射剂量可由放射治疗的数量乘以每次放射治疗的剂量确定。如下文所描述，当每次治疗的放射剂量已知(例如，2Gy的标准剂量)时，放射治疗的数量(或分次)可被确定或选择来达到可能减少在放射疗法之后受试者肿瘤复发的风险的针对受试者的特定得GARD值，例如高的GARD值。GARD是对以下方程式(2)中所示的针对剂量效果的放射生物学参数的受试者特定的测量。
GARD＝nd(α+βd)， (2)
其中α和β是提供对肿瘤累积放射伤害的能力的测量的变量，d是放射剂量(例如，如本文所使用的每次治疗的放射剂量)，并且n是放射治疗的数量(或分次)。
方程式(2)可用来确定放射治疗的数量。具体地，在106处获得的GARD值预测在治疗之后受试者的肿瘤复发，并且任选地指示在治疗之后受试者肿瘤复发的低的几率。另外地，β是标准分次的常量，d是2Gy(例如，标准的临床剂量)，并且α(例如受试者特定的变量)在104处被导出。换句话讲，使用方程式(2)，可确定用于达到预测成果的放射治疗的数量(分次)。以此方式，放射治疗针对受试者被个体化。任选地，以每次治疗的放射剂量(例如，2Gy)和/或放射治疗的数量(例如，在108处确定的n)向受试者施用放射疗法。
应当了解，本文相对于各图描述的逻辑操作可实施为(1)运行在计算装置上的计算机实施的动作或程序模块(即，软件)的序列，(2)计算装置内的互连机器逻辑电路或电路模块(即，硬件)，和/或(3)计算装置的软件和硬件的组合。因此，本文所论述的逻辑操作并不限于硬件和软件的任何特定组合。实施方式是取决于计算装置的性能和其它要求的选择问题。因此，本文所描述的逻辑运算被不同地称为操作、结构设备、行为或模块。这些操作、结构装置、动作和模块可实施在软件、固件、专用数字逻辑以及其任何组合中。还应了解，可执行比附图中示出且本文中描述的更多或更少的操作。这些操作也可以与本文中描述的不同的次序来执行。
当本文中描述的逻辑操作在软件中实施时，过程可在任何类型的计算架构或平台上执行。例如，参考图2，示出了示例性计算装置，本发明的实施方案可在其上实现。计算装置200可包括用于在计算装置200的各种部件之间传达信息的总线或其他通信机构。在计算装置200最基本的配置中，所述计算装置200通常包括至少一个处理单元206和系统存储器204。根据计算装置的确切配置和类型，系统存储器204可为易失性的(如随机存取存储器(RAM))、非易失性的(如只读存储器(ROM)、闪存等)、或这两者的某个组合。这种最基本的配置在图2中以虚线202示出。处理单元206可为执行对计算装置200的操作必要的算术和逻辑操作的标准可编程处理器。
计算装置200可具有另外的特征/功能性。例如，计算装置200可包括另外的存储装置，诸如可移动存储装置208和不可移动存储装置210，包括但不限于磁性或光学盘或带。计算装置200还可包含允许装置与其他装置通信的网络连接216。计算装置200还可具有输入装置214(诸如键盘、鼠标、触摸屏等)。也可包括输出装置212(诸如显示器、扬声器、打印机等)。另外装置可连接到总线，以便有助于在计算装置200的部件之间的数据通信。所有这些装置是本领域中众所周知的，并且无需在此详述。
处理单元206可配置成执行编码在有形计算机可读介质中的程序代码。计算机可读介质是指能够提供致使计算装置200(即，机器)以特定方式操作的数据的任何介质。可利用各种计算机可读介质来向处理单元206提供指令以供执行。常见形式的计算机可读介质包括例如磁性介质、光学介质、物理介质、存储器芯片或匣盒、载波或计算机可从中读取的任何其它介质。示例计算机可读介质可包括但不限于易失性介质、非易失性介质以及传输介质。易失性和非易失性介质可实施在任何方法或技术中，用以存储信息如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据，并且常见形式在下文中详细论述和。传输介质可包括同轴线缆、铜线和/或光纤线缆，以及声波或光波如在无线电波和红外线数据通信期间所产生的那些声波或光波。示例有形计算机可读记录介质包括但不限于集成电路(例如，现场可编程门阵列或专用IC)、硬盘、光盘、磁光盘、软盘、磁带、全息存储介质、固态装置、RAM、ROM、电可擦除编程只读存储器(EEPROM)、闪存或其它存储器技术、CD-ROM、数字多功能盘(DVD)或其它光学存储装置、磁盒、磁带、磁盘存储装置或其它磁性存储装置。
在示例实施方式中，处理单元206可执行存储在系统存储器204中的程序代码。例如，总线可将数据运载到系统存储器204，处理单元206从系统存储器204接收指令并且执行指令。系统存储器204接收到的数据可在由处理单元206执行之前或之后任选地存储在可移动存储装置208或不可移动存储装置210上。
计算装置200通常包括多种计算机可读介质。计算机可读介质可为可由装置200存取的任何可用介质，并且包括易失性和非易失性介质、移动和不可移动介质两者。计算机存储介质包括在任何方法或技术中实施的易失性和非易失性介质以及移动和不可移动介质，用以存储信息如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据。系统存储器204、可移动存储装置208以及不可移动存储装置210均为计算机存储介质的实例。计算机存储介质包括但不限于RAM、ROM、电可擦除编程只读存储器(EEPROM)、闪存或其它存储器技术、CD-ROM、数字多功能盘(DVD)或其它光学存储装置、磁盒、磁带、磁盘存储装置或其它磁性存储装置，或可用来存储期望信息并可由计算装置200存取的任何其它介质。任何此类计算机存储介质均可为计算装置200的一部分。
应当理解，本文中描述的各种技术可结合硬件或软件、或在适当时结合其组合来实施。因此，目前所公开的标的物的方法和设备、或其某些方面或部分可采取体现在有形介质中的程序代码(即，指令)的形式，所述有形介质如软盘、CD-ROM、硬盘驱动器或任何其他机器可读存储介质，其中当将程序代码加载到机器(如计算装置)中并由所述机器执行时，所述机器变为一种用于实践目前所公开的标的物的设备。在程序代码在可编程计算机上执行的情况下，计算装置通常包括处理器、可由处理器读取的存储介质(包括易失性和非易失性存储器和/或存储元件)、至少一个输入装置以及至少一个输出装置。一个或多个程序可实施或利用结合目前所公开的标的物而描述的过程，例如，通过使用应用编程接口(API)、可再用控件等。此类程序可以高级程序或面向对象的编程语言来实施以与计算机系统通信。然而，如果期望的话，程序可以汇编或机器语言来实施。在任何情况下，语言可为编译或解释语言，并且其可与硬件实施方案组合。
现参考图3，展示了示出用于使用RSI确定个体化放射剂量的示例性操作的流程图。在图3中，在302处，基于RSI导出受试者特定的变量(例如，α)，所述RSI是在2Gy下存活分数的分子估算。假定其他值(例如，每次放射治疗的剂量(d)和β)是已知的，在304处，使用受试者特定的变量(即，放射治疗的数量(例如，n))来达到预先确定的GARD。
现参考图4，展示了示出用于研发针对受试者的个体化放射治疗方案的示例性操作的流程图。在图4的放射治疗阶段400期间，在402处，阈值GARD可任选地通过分析一组受试者的相应的治疗方案(例如，每次治疗的剂量、治疗的数量/分次等)以及已知的成果(例如，无远处转移存活率(“DMFS”)、总体存活率(“OS”)等)来确定。在404处，基于RSI导出受试者特定的变量(例如，α)，所述RSI是在2Gy下存活分数的分子估算。假定其他值(例如，每次放射治疗的剂量(d)和β)是已知的，在406处，使用受试者特定的变量(即，放射治疗的数量(例如，n))来达到阈值GARD。
实例
根据本文描述的实现方式，RSI以及建立的放射生物原理充当放射肿瘤学中精确医学的基础。基因组调控的剂量(GARD)可通过使用线性二次方模型将患者特定的RSI与物理RT剂量和分次整合为一体来导出。如下文详细描述，已经表明，在20种不同疾病部位中的8,271个患者群组中，GARD在实体瘤类型内和实体瘤类型中两者(尽管具有统一的RT剂量)中表现出宽的不均匀性。另外，已经展示出在乳腺癌患者的群组中，GARD相比较于包括RSI的全部变量而言是临床结果的更高级的预测值。最后，已经展示出GARD模型识别从RT导出有差别的益处并且可用来使RT剂量个别化以最佳化成果的子人群。
GARD在接收放射疗法(“RT”)(标准分次，图5)的六个独立的临床受试者(患者)群组中进行评估。如图5所示，所述群组包括三个不同的乳腺癌群组(例如，分别地，n＝77、263和75，其中n是受试者的数量)、一个肺癌群组(n＝60)、一个胶质细胞瘤群组(n＝98)和一个胰腺癌群组(n＝40)。基因表达可从公共源或从H.Lee Moffitt癌症中心和研究机构的机构库得到。RSI如本文所描述被计算。评估的初始端点包括无复发存活(“RFS”)、无远处转移存活率(“DMFS”)、局部控制(“LC”)和总体存活率(“OS”)。使用单变量(“UVA”)和多变量(“MVA”)Cox比例危险模型将GARD与DMFS、LC或OS进行比较。
针对全部群组观察宽的RSI分布，所述宽的RSI分布导致产生大范围的GARD值以及临床相关的放射剂量。在UAV中，GARD低的患者在六个群组中的五个群组中具有更差的成果，所述更差的成果具有统计学意义。胰腺癌群组除外。在MVA中，GARD预测全部六个群组的成果。UVA和MVA关于GARD是否预测胰腺癌群组的成果产生不同结果的一个可能的原因是变量就其本身而言可能不能进行预测，因为在反对变量效果的患者群组中存在一些其他特性。然而，当考虑全部变量的效果时，那么就揭示了变量的预测价值。因此，MAV可提供更加重要的预测。另外地，据估计，每个群组中显著比例(8％-35％)的GARD低的患者将满足具有定制的和安全剂量递增的GARD高的分组的阈值。
材料和方法
共同的治疗(TCC)是自从2006年以来活跃在H.Lee Moffitt癌症中心和研究机构以及17个其他机构处的IRB批准的前瞻性组织收集模式20。将来自登记到TCC模式中的患者的肿瘤阵列排布在Affymetrix Hu-RSTA-2a520709(Affymetrix,Santa Clara,CA)上，所述Affymetrix Hu-RSTA-2a520709(Affymetrix,Santa Clara,CA)包括表示25,000个基因的近似60,000个探针集。使用迭代秩序标准化(iterative rank-order normalization)使芯片标准化(IRON)21。使用偏最小二乘法(PLS)来减少维数。为了这一类分析，从TCC数据库提取针对来自60个部位来源和十个RSI基因的13,638个样本的标准化的和去批量(de-batched)的表达值。全部转移性的复制样本和具有少于25个样本的疾病部位被排除。这导致产生来自20个部位来源的8,271个总样本。
Erasmus乳腺癌群组：研究由Erasmus医疗中心的医学伦理委员会批准。初始治疗是对282个患者进行乳腺保守疗法(肿块切除术+RT)和仅对62个患者进行乳房切除术。详细的放射记录可用于263个患者并且这些患者变成了研究人群。患者在肿瘤腔增长或没有增长的情况下使整个乳腺接收RT，在总剂量从45-74Gy变化的情况下每部分递送1.8-2Gy。将被排除患者与最终群组之间的临床变量的分布进行比较。将早期的转移定义为在完成初始治疗之后在第一个5年中的远处复发。原始基因表达数据可在GEO(GSE2034，GSE5327)中得到。
放射敏感性指数(RSI)-用于Erasmus数据集的RSI分值早些被生成22。执行线性缩放以避免负的RSI值。简要地讲，RSI早些在48个癌症细胞系中被训练以预测如由在2Gy下存活分数(SF2)所确定的细胞放射敏感性12。基于基因表达将算法中的十个基因中的每一个排序(最高的表达基因排序为10并且最低的表达基因排序为1)，并且使用以下预先确定的算法计算RSI：
RSI＝-0.0098009*AR+0.0128283*cJun+0.0254552*STAT1-0.0017589*PKC-0.0038171*RelA
+0.1070213*cABL-0.0002509*SUM01-0.0092431*PAK2-0.0204469*HDAC1-
0.0441683*IRF1
本公开设想使用用于向本文描述的系统和方法分配放射敏感性的其他技术，并且因此本公开不应限于根据上文提供的算法计算RSI，所述上文提供的算法在示例性研究中被使用。
生物有效剂量(BED)-假定如早先描述的乳腺癌的α/β比率为常量2.88来计算BED23，24。
基因组调控的放射剂量(GARD)-GARD使用线性二次方(LQ)模型、个体RSI和针对每个患者的放射剂量和分次进度表被导出。
现参照图6，展示了示出根据肿瘤样本或活检组织导出RSI(顶部面板)和根据RSI导出GARD(中间面板)的图。确定针对10个特定基因的基因表达并且利用基于秩的线性回归算法(例如，由图6中的方程式1所示的线性二次方模型)来计算RSI。例如，RSI在图6的方程式1的线性二次方模型中取代S，并且假定如由图6的方程式2所示β(0.05/Gy2)、n＝1和d＝2Gy来计算患者特定的α。然后基于图6的方程式3，使用患者特定的α和由每个个体接收的RT剂量和分次来计算GARD。中间面板的曲线展示了RSI与针对RT的单一2Gy剂量计算的GARD之间的非线性关系。在底部面板中，展示了针对Erasmus乳腺癌群组中的263个患者群组的RSI的分布、α和GARD。
如由图6的方程式1所示，呈其最简单形式的LQ模型由如下内容表示：
S＝e-nd(α+βd), (3)
其中n是放射部分的数量，d是每部分的剂量并且和分别表示线性和二次方放射敏感性参数。
由于RSI是SF2在细胞系中的分子估算12，因而患者特定的α通过在方程式(3)中用RSI取代存活率(S)导出，其中剂量(d)是2Gy，n＝1和β是常量(0.05/Gy2)25。GARD使用由上文方程式(2)所示的生物学效果的经典方程式(即，E＝nd(α+βd))、患者特定的和由每个患者接收的放射剂量和分次进行计算。
统计分析–对于TCC分析，使用费舍尔精确检验来预估在疾病部位之间中值GARD的差异。对于Erasmus数据集分析，使用Kaplan–Meier方法来估算无远处转移存活率(DMFS)，并且对数-秩检验用来识别在第75百分位下二分的GARD的差异。这一类切点基于先前的RSI分析被预先确定22。DMFS与GARD分组之间的关联性利用多变量Cox比例危险回归进行预估，从而调控潜在的混淆因素并且在保持0.10的显著水平的情况下使用向后淘汰模型。当在最终的Erasmus群组与排除的患者之间比较人口社会人口特征与临床病理学特征时，费舍尔精确检验用来比较分类变量(包括RSI)，并且威尔科克森秩和检验用于比较连续变量。所有的分析利用SAS Institute Inc.of Cary,NC的SAS(9.3版)进行并且检验在0.05的显著水平下都为双边的。
将由基于GARD的模型产生的RT剂量递增的预测益处计算成：
其中a和b是在45-75Gy的物理RT剂量范围下达到最高GARD剂量水平的患者的估算百分数。从Erasmus群组的多变量分析(HR＝2.11或0.47)导出GARD高的患者的HR(DM)。
结果
图7A-7G示出参考本文描述的TCC模式的基因组RT剂量的构架。针对TCC中20种疾病部位中的8,271个患者计算GARD。图7A示出将物理放射剂量转化成基因组调控的放射剂量(GARD)。将用于亚临床疾病(45Gy，黑色)、亚微疾病(60Gy，白色)和宏观疾病(>70Gy，灰色)的标准的RT剂量表示为离散的统一块，其中每个块的尺寸与TCC中每组患者的数量成比例(30.4％用于45Gy(黑丝)，59％用于60Gy(白色)和10.6％用于>70Gy(灰色))。针对TCC群组中每个个体患者的GARD值从最高值到最低值排序呈现。GARD棱柱中的每条线表示个体患者并且基于用来计算GARD的物理剂量进行着色。这些数据表明GARD中显著的不均匀性是由统一的、一体适用的全部RT剂量造成的。在图7B-7D中，将三个GARD水平(低的：0-第30.4百分位数，中间：第30.41–第89.4百分位数和高的：第89.41–第100百分位数)定义成对应于针对每个RT剂量表示的相同比例的患者。饼形图被展示来表明在每个GARD水平中每个物理剂量水平(45Gy，黑色、60Gy，白色和(>70Gy灰色)处患者的比例。在GARD水平中的每一个中表示全部的物理剂量。图7B表示物理剂量在最高GARD水平中的分布(顶部：GARD分值的10.6％)，图7C表示物理剂量在中间GARD水平中的分布(GARD分值的第30.41百分位-第89.4百分位)，并且图7D表示物理剂量在最低GARD水平中的分布(底部：第30.4百分位)。图7E-7G呈现每个疾病部位在每个RT剂量水平的ted图内的GARD分布。图7E表示如下各项的数据：在>70Gy情况下治疗的疾病部位，图7F表示在60Gy情况下治疗的疾病部位，并且图7G表示在45Gy情况下治疗的疾病部位。
现参考图7A-7G，引入GARD，所述GARD是将肿瘤放射敏感性的基因组患者特定的测量与物理RT剂量整合为一体的临床参数。使用RT剂量和分次模式计算8,271个患者的GARD，所述RT剂量和分次模式对群组中20种疾病部位中的每一种是标准的并且将GARD值从最高到最低排序。越高的GARD值预测越高的RT效果。如图7A所示，三个RT剂量水平被使用，所述三个RT剂量水平常见地用于亚临床疾病(45Gy)、亚微疾病(60Gy)和宏观疾病(≥70Gy)。每个RT剂量水平(45Gy、60Gy、≥70Gy)由TCC群组中30.4％、59％和10.6％的患者表示。为了有助于分析，将三个GARD剂量水平定义成在每个RT剂量群组内对应于相同比例的患者(低的：0-第30.4百分位数，中间：第30.41–第89.4百分位数和高的：第89.41–第100百分位数)。如图7A-7D中所示，GARD揭示了显著的不均匀性，所述显著的不均匀性是RT剂量在TCC群组中不统一造成的。例如，尽管在45Gy情况下被正常治疗的大多数患者期望趋向于GARD比例图(scale)的底部(如图7D所示58％的患者处于最低GARD水平中)，但是在比例图的中间附近呈现出显著的分组(如图7C所示，21％的患者处于中间GARD水平中)。相同的观察在用高于70Gy剂量治疗的患者中看到。大多数这些患者处于GARD分布的最顶部(如图7B所示，34％的患者处于最高GARD水平中)，但是在中间的GARD水平中发现了显著比例的患者(如图7C中所示，11％的患者处于中间的GARD水平中)。最后，最大的患者子集(60Gy)被分布在整个比例图中，其中在如图7B-7D所示的全部三个GARD剂量水平中都具有患者。因此，更高的剂量并不总是导致如由GARD所预测的更高的剂量效果。
接下来，如图7E-7G所示，针对TCC模式单独地评估剂量群组中的每一个。子宫颈癌和口咽头颈癌具有最高的GARD，与这些肿瘤的高的放射治愈性一致。重要地，GARD表明当比较于非口咽头颈癌(中值GARD 46.32对32.56，p＝0.04)时高达70Gy的RT在口咽中具有更高的预测效果，并且也与已知的临床数据一致。在正常被治疗直至60Gy的疾病部位的分组中，当在所述剂量水平下比较于全部其他疾病(p<0.0001)时，GARD将神经胶质瘤(中值GARD＝16.55)和肉瘤(中值GARD＝17.94)识别为具有来自统一RT的最少效果的两种疾病。另外，当与黑色素瘤比较时(中值GARD，非黑色素瘤对非黑色素瘤：25.80对21.17，p＝0.01)，GARD还估算在60Gy下RT效果大于非黑色素瘤皮肤癌。最后，当与直肠癌比较时(p＝0.0003)，在45Gy剂量水平下，GARD识别出食道癌具有更高的RT剂量效果。在当与直肠癌比较时，对基于5-FU的化学放射作出病理的完全应答在食道中更高的情况下，这与手术前化学放射治疗的数据一致。另外，当与胰腺比较(p＝0.002)时，GARD识别出对胃癌的更高的预测的RT效果。这些疾病中的两者常见地用手术后RT治疗，并且得到在胃中具有更高的RT冲击的证据。
为了进一步评估GARD，对Erasmus乳腺癌群组进行测试，其中关于递送的RT剂量的详细信息、基因组信息和成熟的临床结果是可用的(Erasmus数据集)。图8A-8G示出参考本文描述的Erasmus乳腺癌群组的基因组RT剂量的构架。GARD预测乳腺癌中的无远处转移存活率(DMFS)。针对263名淋巴结阴性患者生成GARD和BED2.88，所述263名淋巴结阴性患者在具有或不具有肿瘤腔增长的情况下对整个乳腺用外科手术和手术后RT进行治疗。图8A示出将物理放射剂量转化成基因组调控的放射剂量(GARD)。由群组中的每个患者接收的RT剂量从40Gy到75Gy变化。这些被划分成三个RT剂量水平：低的：(黑色，40-59Gy，大约10％的患者)，中等的：(白色，60-69Gy，大约65％的患者)和高的：(灰色，70-75Gy，大约25％的患者)并且被表示为离散的统一块，其中每个块的尺寸与每个分组中患者的数量成比例。针对群组中每个个体患者的GARD值从最高值到最低值排序呈现。GARD棱柱中的每条线表示个体患者并且基于由患者接收的物理剂量进行着色。在图8B-8D中，三个GARD水平被识别，所述三个GARD水平对应于针对每个RT剂量范围表示的相同比例的患者。饼形图被展示来表明在每个GARD水平中来自每个物理剂量水平的患者的比例。全部的物理剂量在GARD水平中的每一个中被表示。图8B表示物理剂量在最高GARD水平中的分布图8C表示物理剂量在中间GARD水平中的分布，并且图8D表示物理剂量在最低GARD水平中的分布。图8E展示了GARD与BED2.88之间弱的但显著的相关性。图8F表明了达到GARD阈值剂量水平的患者具有提高的DMFS，所述提高的DMFS具有统计学意义。图8G展示了BED2.88并不能预测DMFS。
如图8A中所示，这一类群组在RT总剂量的宽的范围(40-75Gy)中治疗。类似于对TCC模式的观察，向基因组剂量(GARD)的转化揭示了如图8A中所示在这一类RT剂量范围内达到到显著的不均匀性，并且全部的RT剂量群组在整个GARD光谱下得以表示，如图8B-8D中所示。为了充当对照组，假定放射敏感性的统一参数α/β＝2.88),还生成BED2.88。如图8E中所示，在GARD与BED2.88之间存在弱的但显著的相关性(R＝0.25，p<0.0001)。达到这一类群组的GARD阈值剂量水平(GARD≥38.9)的患者具有提高的无远处转移存活率(DMFS)(图8F，HR＝2.31(1.25、4.25),p＝0.006)。相反，BED2.88在单变量分析中不能预测DMFS(图8G，p＝0.12)。在多变量分析中，GARD是成果的独立的预测值(例如，图9的表，HR＝2.11(1.13、3.94)，p＝0.01)。
现参考图9，展示了示出Erasmus乳腺癌群组中GARD的多变量分析的表。GARD在第75百分位下作为二分变量用预先指定的切点进行处理。GARD是预测乳腺癌中的临床成果的独立的变量。
最后，为了将GARD与RSI进行比较，使用与候选变量(ER/PR状态、T分期、年龄、GARD、BED2.88和RSI)拟合的多变量模型中的向后淘汰。GARD(p＝0.008)是模型中仅剩余的显著变量。
现参考图10A-10C，示出了基因组报告RT的曲线图。图10A示出GARD基于个体肿瘤基因组提供范例来报告RT剂量临床决定。物理剂量基于RSI在基因组可识别的患者中被个性化，并且被调控直到达到预先确定的GARD阈值。在10A中展示了需要满足GARD阈值剂量水平(GARD>38.9)的物理剂量。作为实例，具有RSI值为0.21的患者将需要50Gy的剂量以满足如图10A所示的阈值。相反，0.27的RSI值将需要60Gy的剂量以满足如图10A所示的相同阈值。应注意，这一类曲线是基于针对DM(并未局部控制)计算的RT益处。图10B示出在未选择的人群中达到GARD阈值剂量水平(GARD>38.9)的概率作为物理剂量的函数被展示。GARD高的患者的比例在剂量从50Gy到76Gy变化中从5％增加到36％。图10C示出了使用在图10B的每个物理剂量处达到并且在50Gy处对效果标准化的GARD高/低的子人群的估算值来估算RT剂量递增的潜在治疗学益处。基于GARD的模型预测对DMFS的适度改进在基因组可识别的人群中被最大化。
用来报告RT剂量的基于GARD的平台可提供基于肿瘤基因组使RT剂量个性化的能力。RT剂量可针对基因组可识别的患者而被个性化，以达到与最好的临床成果相关联的预先确定的GARD阈值。图10A-10C示出对剂量进行调控来说明肿瘤放射性的这一类概念。患者子集(RSI＝0.18-0.35)被识别，所述患者子集如图10A和图10B所示通过从45-75Gy接收剂量来达到GARD阈值。这一类子集表示25％的乳腺癌患者。
接下来，GARD高/低的子人群在每个剂量水平处的分布(如图10B所示)用来估算基因组报告的RT剂量的潜在的益处。如图10C所示，据估算，RT剂量递增导致DMFS发生全面的轻微的改进。然而，这些改进在未选择的随机化试验中不会被注意到。例如，据模型所估算，从50Gy到66Gy的剂量递增将导致DMFS小的下降(HR＝0.92)。在不具有基因组导向的情况下具有80％的权利检测这一类差异的试验将需要14,489个患者。相反，在具有最多潜在益处的情况下靶向患者的GARD引导的试验将需要230个患者。
在具有或不具有16Gy增长的情况下，EORTC 22881-10882随机选取5,318个患者进行手术后整个乳腺RT(50Gy)26,27。剂量递增导致局部复发风险减少(HR＝0.59，10年的随访期；HR＝0.65，17.2年中值的随访期)，并且20年后DM不存在差异(HR 1.06、0.92-1.24，p＝0.29)。由GARD(HR＝0.92)计算的剂量递增的估算的DMFS益处处于与这些预期的结果相同的范围中。另外，用于DMFS的估算的HR是局部复发(HR＝0.65)的所观察到的益处的四分之一，与在局部复发与EBCTCG荟萃分析中观察到的乳腺癌死亡率之间的4:1关系一致28。这些数据表明GARD可用来设计放射肿瘤学中基因组导向的临床试验。
讨论
本文描述了放射肿瘤学中精确医学的可行方式。GARD是用于使基因组放射剂量化的临床参数，其使RT剂量个性化以匹配肿瘤放射敏感性并且提供架构来在放射肿瘤学中设计基因组导向的临床试验。
GARD的临床有效性由若干条证据支持。首先，GARD基于RSI和线性二次方模型，所述RSI和线性二次方模型中的两者具有广泛的临床验证。RSI已经作为RT治疗的患者的多个数据集中成果的预测值被验证，并且LQ模型在放射肿瘤学中已经充当剂量和分次的基础。第二，据表明，显著的生物不均匀性是由统一的、一体适用的RT剂量造成的，所述显著的生物不均匀性与在临床中看见的RT益处的临床不均匀性一致。例如，神经胶质瘤和肉瘤具有针对全部疾病部位的最低的GARD中值。另外，GARD预测在如下各项中具有更高的RT冲击：当与非口咽比较时在口咽HNC中，当与直肠癌比较时在食道癌中，当与黑色素瘤比较时在非黑色素瘤皮肤癌中，以及当与胰腺癌比较时在胃癌中。这些观察中的全部与来自临床研究的结果一致。
第三，GARD的临床实用性在用外科手术和RT治疗的263个乳腺癌患者群组中被检验。由于患者中没有一个接收化学疗法和/或荷尔蒙疗法，因而用来检验放射相关的预测值的这一类群组是理想的，因此从而限制了混杂因子。另外，在递送至肿瘤腔的放射剂量中存在显著的不均匀性。分析展示出GARD是RT特定成果的独立的预测值，胜过RSI和BED2.88两者，并且至关重要地，在临床上通过RT剂量的改变而是随时付诸实施的。另外，GARD在包括乳腺癌、GBM癌、肺癌和胰腺癌患者的四个另外的独立群组中是临床成果的独立的预测值。
本文描述的技术具有若干重要的含义。首先，将经典放射生物学与基因组学整合为一体表明识别从RT导出有差别的益处的基因组不同的人群是可能的。另外，已经提供了通过其定制放射剂量以与个体患者的放射敏感性匹配的方法。已经提供了用来使用特别说明的基因组子人群来设计满足基因组的、基于RT的试验的架构。这使放射肿瘤学与靶向试剂的现代试验设计一致，并且就像伊马替尼的发现记住靶向疗法的年代一样29，这预示着基因组剂量的RT的新时代。如本文所示，基于基因组的临床试验设计可大幅度地提高临床试验在放射肿瘤学中的效率。这可导致减少需要检验假设的患者的数量和用来完成试验的时间两者，其中的两者应导致显著地节省成本。最后，这一类模型是聚焦RT的而不是聚焦疾病部位的。已经表明，放射敏感性在肿瘤类型上宽的不均匀性和RSI和GARD两者已经被展示来预测多种疾病部位中的临床成果。因此，这可向在全部癌症中使基因组导向的RT剂量最佳化提供基本原理和(真正地)发展图。
这对在乳腺癌中使患者特定的剂量最佳化而言是临床机会。RT剂量以经验为主地被最佳化，从而导致优良地局部控制乳腺癌的速率和毒性，尽管在标准剂量(即，TN抗放射性的)17,30-32,33,34之后存在局部复发具有更高风险的分子子人群。本文描述的架构接受全部先前的剂量最佳化并且提供向前发展的方式。从RT(RSI)导出的有差别的益处的基因组子人群可被识别。在至少部分地由RT剂量效应值产生的患者子集之间存在适度的临床差异。由于这些差异仅出现在特定的子人群中，因而它们在未选择的临床试验中并不是显而易见的。第三，基于GARD的RT剂量化提供确定所需要的物理剂量范围以达到GARD阈值的方式。重要地，可在考虑正常组织约束的同时递送针对显著比例(25％)的患者提议的剂量范围。最后，所述方式聚焦于远处转移(DM)而非局部控制(LC)作为临床端点。来自牛津荟萃分析的确凿的临床证据现明确地表明RT如假设地通过减少DM的风险而减少了死亡的风险28。因此，在乳腺癌中仍存在可由RT对DM的发展的冲击的理解造成的未实现的临床增益。
作出若干假设来完成本文描述的分析。具体地，假定复发风险和RSI分布在Erasmus群组中类似于正常的淋巴结阴性乳腺癌人群。这由如下观察来加强：在Erasmus与TCC之间的RSI分布是类似的。还假定了放射响应、β的二次方分量是常量。由于尚未尝试模拟分次(每日)剂量的不同范围，因而这一类假设不应定量地影响结论。最后，虽然RSI在分析中使用，但是GARD的计算可使用对放射敏感性的任何测量和/或扩展成包括涉及放射响应(包括缺氧、DNA修复、增殖和免疫系统)的其他生物参数。
总之，在放射肿瘤学中精确医学的中心要求是报告放射剂量参数与个体肿瘤生物学匹配的能力，因此从而为恰当的患者递送恰当的放射剂量。本文描述的基因组调控的放射剂量(GARD)提供基因组报告的放射剂量并且对精确放射肿瘤学是安全和可行的方式。
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尽管已经用专用于结构特征和/或方法论行为的语言对标的物进行了描述，但应当理解，所附权利要求中定义的标的物不一定限制于上文所描述的特定特征或行为。相反，上文所描述的特定特征和行为是作为实现所附权利要求书的示例性形式而公开。

Claims (21)

1.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，其包括：
确定所述肿瘤的放射敏感性指数，所述放射敏感性指数从一个或多个标签基因的表达水平分配；
基于所述放射敏感性指数导出受试者特定的变量；
获得所述肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值，所述基因组调控的放射剂量效应值预测在治疗之后所述受试者的肿瘤复发；以及
基于所述受试者特定的变量和所述基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括向所述受试者施用放射疗法。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中确定放射剂量还包括确定每次治疗的放射剂量或放射治疗的数量。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值包括预测在治疗之后所述受试者肿瘤复发的值的范围。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值指示在治疗之后所述受试者肿瘤复发的低的几率。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值特定于癌症类型。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症类型包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌或结肠直肠癌。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其还包括使用基因组剂量效应值和一组受试者的成果的单变量或多变量分析来确定所述基因组调控的放射剂量效应值。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者特定的变量提供对所述肿瘤累积放射伤害的能力的测量。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中使用细胞存活率的线性二次方模型来导出所述受试者特定的变量，所述放射敏感性指数近似等于细胞存活率。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述一个或多个标签基因包括以下各项中的至少一个：雄激素受体(AR)；Jun原癌基因(c-Jun)；信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)；蛋白激酶C，β(PRKCB或PKC)；V-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(鸟类)(RELA或p65)；原癌基因c-Abl 1，受体酪氨酸激酶(ABL1或c-Abl)；mif二3同源物的SMT3抑制因子1(酿酒酵母)(SUMO1)；p21(CDKN1A)激活激酶2(PAK2)；组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)；或干扰素调节因子1(IRF1)。
12.一种用于研发针对患有肿瘤的受试者的放射疗法治疗方案的系统，其包括：
处理器；以及
可操作地联接到所述处理器的存储器，所述存储器具有存储在其上的计算机可执行指令，所述指令在由所述处理器执行时致使所述处理器：
确定所述肿瘤的放射敏感性指数，所述放射敏感性指数从一个或多个标签基因的表达水平分配；
基于所述放射敏感性指数导出受试者特定的变量；
获得所述肿瘤的基因组调控的放射剂量效应值，所述基因组调控的放射剂量效应值预测在治疗之后所述受试者的肿瘤复发；以及
基于所述受试者特定的变量和所述基因组调控的放射剂量效应值来确定放射剂量。
13.如权利要求12所述的系统，其中确定放射剂量包括确定放射治疗的数量。
14.如权利要求12-13中任一项所述的系统，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值包括预测在治疗之后所述受试者肿瘤复发的值的范围。
15.如权利要求12-14中任一项所述的系统，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值指示在治疗之后所述受试者肿瘤复发的低的几率。
16.如权利要求12-15中任一项所述的系统，其中针对所述肿瘤的所述基因组调控的放射剂量效应值特定于癌症类型。
17.如权利要求16所述的系统，其中所述癌症类型包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、食道癌或结肠直肠癌。
18.如权利要求12-17中任一项所述的系统，其中所述存储器还具有存储在其上的计算机可执行指令，所述指令在由所述处理器执行时致使所述处理器使用基因组剂量效应值和一组受试者的成果的单变量或多变量分析来确定所述基因组调控的放射剂量效应值。
19.如权利要求12-18中任一项所述的系统，其中所述受试者特定的变量提供对所述肿瘤累积放射伤害的能力的测量。
20.如权利要求12-19中任一项所述的系统，其中使用细胞存活率的线性二次方模型来导出所述受试者特定的变量，所述放射敏感性指数近似等于细胞存活率。
21.如权利要求12-20中任一项所述的系统，其中所述一个或多个标签基因包括以下各项中的至少一个：雄激素受体(AR)；Jun原癌基因(c-Jun)；信号转导因子和转录激活因子1(STAT1)；蛋白激酶C，β(PRKCB或PKC)；V-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物A(鸟类)(RELA或p65)；原癌基因c-Abl 1，受体酪氨酸激酶(ABL1或c-Abl)；mif二3同源物的SMT3抑制因子1(酿酒酵母)(SUMO1)；p21(CDKN1A)激活激酶2(PAK2)；组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)；或干扰素调节因子1(IRF1)。
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