KR20180004139A - 개인 맞춤형 방사선 요법을 제공하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
종양을 가진 대상체를 치료하는 예시적인 방법이 본 명세서에 기술된다. 그 방법은 종양의 방사선 민감도 지수를 측정하는 단계, 방사선 민감도 지수를 기반으로 대상체-특이적 변수를 유도하는 단계 및 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 방사선 민감도 지수는 종양 세포의 시그니처 유전자들의 발현 수준으로부터 부과될 수 있다. 추가로, 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후 대상체에서 종양 재발을 예측할 수 있다. 방법은 또한 대상체-특이적 변수 및 게놈 조정된 방사선량 효과값을 기반으로 방사선량을 결정하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2015년 5월 5일자로 "SYSTEMS AND METHODS FOR PROVIDING PERSONALIZED RADIATION THERAPY"의 명칭으로 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/157,245호의 유익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 전체 내용이 참고로 본 명세서에 분명하게 포함된다.
연방 자금 지원을 받는 연구와 관련된 진술
본 발명은 미국립보건원에 의해 부여받은 승인 번호 R21CA101355/R21CA135620 및 미 육군 의료 연구 및 군수 사령부, 국립 기능 유전체학 센터에 의해 부여받은 승인 번호 170220051 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 특정 권리를 가진다.
방사선 요법(RT)은 암 환자에 대한, 매우 많이 활용되고, 효과적이며 비용-효율적인 치료 옵션이다. RT는 미국에서 모든 암환자의 2/3정도까지 받는데, 모든 암 치료의 40%에 기여하는 것으로 추정되었지만, 모든 암-관련 의료비의 단지 5 내지 10%만을 나타낸다1 ,2. 치료적 중요성에도 불구하고, 임상 실험의 국가 포트폴리오에는 그다지 나타나지 않는다(NCI 시험의 단지 5.5%만이 RT를 포함한다)2.
인간 게놈의 서열 결정은 적절한 치료가 적절한 시간에 적절한 환자에게 전달될 것을 약속하는 정확한 의학 시대를 위한 길을 열어주었다. 게놈 시대가 화학요법 및 표적화된 생물학적 제제의 전달에 영향을 미친 한편3,4,5, 종양학에서 단일한 가장 많이 활용되는 치료제인 RT에는 아직 영향을 미치지 않는다6.
정확한 의학의 중심 원리는 암치료법은 개별적인 종양 생물학에 맞춰져야 한다는 것이다7,8,9. 이런 주의에도 불구하고, RT 선량 프로토콜은 균일하거나 두루 적용되도록 만들어지고(one-size-fits-all)(예컨대 2 그레이("Gy")의 균일한 매일 선량) 이런 전망에 적응되지 못하였다. 그러므로, 개별적인 생물학적 차이를 RT 프로토콜에 통합시키는 것은 정확한 의학의 약속을 실현시키고 그로써 RT-기반 임상 결과를 개선하는 것을 향해 가는 중심 단계이다. 이전에, 다수의 독립 집단 및 질환 부위에서 RT-관련 환자들의 임상 결과의 예측 변수로서 2,000명 이상의 환자에서 확인된 유전자-발현 기반 방사선 민감도 지수(RSI)가 개발되었다10-19. 이들 데이터는 RT로부터의 임상적 유익이 균일하지 않으며 게놈학적으로 구별되는 환자들의 하위-집단(예컨대 방사선 민감성)에서만 최대화되는 것을 지지한다.
개인 맞춤형 RT는 암의 진단, 예방 및 치료가 위험의 개별적 평가를 기준으로 할 수 있다는 약속을 유지한다.
개인 맞춤형 방사선 요법을 제공하기 위한 시스템 및 방법이 본 명세서에서 기술된다. 예를 들어, 세포 생존으로부터 유도된 분자 시그니처(molecular signature)인 방사선 민감도 지수("RSI")가 개별적인 대상체에 대해 방사선 요법을 맞춤하기 위해 사용될 수 있다. RSI는 대상체에 개인 맞춤형 방사선량(radiation dose)을 처방(및 선택적으로 투여)하기 위해 선택적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, RSI를 사용하여, 치료당 특정한 방사선량 및/또는 방사선 요법 치료(또는 분할)의 특정한 횟수가 방사선 치료 후 종양 재발 가능성을 감소시키기 위하여 대상체에게 처방(및 선택적으로 대상체에게 투여)될 수 있다.
종양을 가진 대상체를 치료하는 예시적인 방법이 본 명세서에 기술된다. 그 방법은 종양의 방사선 민감도 지수를 측정하는 단계, 방사선 민감도 지수를 기준으로 대상체-특이적인 변수를 유도하는 단계 및 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값을 획득하는 단계를 포함한다. 방사선 민감도 지수는 종양 세포의 시그니처 유전자의 발현 수준으로부터 부과될(assigned) 수 있다. 시그니처 유전자는 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체(AR); Jun 발암 유전자(c-Jun); 전사 1의 신호 변환제 및 활성화제(STAT1); 단백질 키나제 C, 베타(PRKCB 또는 PKC); V-rel 세망내피증 바이러스 발암 유전자 상동체 A(조류)(RELA 또는 p65); c-Abl 발암 유전자 1, 수용체 타이로신 키나제(ABL1 또는 c-Abl); mif 두 3 상동체 1의 SMT3 억제제(S. cerevisiae)(SUMO1); p21(CDKN1A)-활성화된 키나제 2(PAK2); 히스톤 탈아세틸화제 1(HDAC1); 및/또는 인터페론 조절 인자 1(IRF1)을 포함할 수 있다. 추가로, 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후 대상체에서의 종양 재발을 예측할 수 있다. 방법은 또한 대상체-특이적 변수를 기반으로 한 방사선량 및 게놈 조정된 방사선량 효과값을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 방사선량은 치료당 방사선량 및 방사선 치료(또는 분할)의 횟수에 의해 규정될 수 있다. 선택적으로, 방법은 추가로 그 방사선량으로 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 포함한다.
종양을 가진 대상체에 대한 방사선 요법 치료 계획을 개발하기 위한 예시적인 시스템 또한 본 명세서에서 기술된다. 시스템은 프로세서 및 프로세서에 작동가능하게 연결된 메모리를 포함할 수 있다. 메모리는 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금 종양의 방사선 민감도 지수를 측정하고, 방사선 민감도 지수를 기반으로 대상체-특이적 변수를 유도하며, 그 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값을 획득하게 하는, 저장된 컴퓨터-실행 가능한 명령을 가질 수 있다. 방사선 민감도 지수는 종양 세포의 시그니처 유전자의 발현 수준으로부터 부과될 수 있다. 시그니처 유전자는, 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체(AR); Jun 발암 유전자(c-Jun); 전사 1의 신호 변환제 및 활성화제(STAT1); 단백질 키나제 C, 베타(PRKCB 또는 PKC); V-rel 세망내피증 바이러스 발암 유전자 상동체 A(조류)(RELA 또는 p65); c-Abl 발암 유전자 1, 수용체 타이로신 키나제(ABL1 또는 c-Abl); mif 두 3 상동체 1의 SMT3 억제제(S. cerevisiae)(SUMO1); p21(CDKN1A)-활성화된 키나제 2(PAK2); 히스톤 탈아세틸화제 1(HDAC1); 및/또는 인터페론 조절 인자 1(IRF1)을 포함할 수 있다. 추가로, 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후 대상체에서의 종양 재발을 예측할 수 있다. 메모리는, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서로 하여금 대상체-특이적 변수 및 게놈 조정된 방사선량 효과값을 기반으로 방사선량을 결정하게 하는, 저장된 컴퓨터-실행 가능한 명령을 더 가질 수 있다. 방사선량을 치료당 방사선량 및 방사선 치료(또는 분할)의 횟수에 의해 규정될 수 있다.
상기에서 기술된 것과 같이, 방사선량은 방사선 치료당 방사선 치료의 횟수 및 방사선량, 예컨대 치료당 방사선량 곱하기 방사선 치료 횟수에 의해 규정될 수 있다. 선택적으로, 방사선량을 결정하는 것은 방사선 치료 횟수를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 선택적으로, 방사선량을 결정하는 것은 치료당 방사선량을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 선택적으로, 치료당 방사선량은 표준 임상 선량일 수 있다. 예를 들어, 치료당 방사선량은 대략 2 그레이("Gy")일 수 있다. 치료당 방사선량은 또 다른 단위선량, 예컨대 2 Gy보다 많거나 적을 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
다르게는 또는 추가로, 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 치료 후 대상체에서 종양 재발을 예측할 수 있는 값의 범위일 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 치료 후 대상체에서 낮은 종양 재발 가능성을 가리킬 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 암 유형에 특이적일 수 있다. 예를 들어, 암 유형은, 한정하는 것은 아니지만, 유방암, 폐암, 전립선암, 교아세포종, 두경부암, 췌장암, 식도암 또는 결장직장암을 포함할 수 있다. 암 유형은 본 명세서에 기술된 것들 이외의 암 유형일 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 대상체 그룹(예컨대 복수의 환자)에 대한 각각의 치료 계획 및 결과를 분석함으로써 결정될 수 있다. 분석은 선택적으로 소급적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 방사선 치료를 받은 대상체 그룹에 대한 게놈 선량 효과값 및 결과의 일변량 또는 다변량 분석이 선택적으로 수행될 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 대상체-특이적 변수는 선택적으로 종양의 방사선 손상을 축적하는 능력의 척도를 제공할 수 있다.
다르게는 또는 추가로, 대상체-특이적 변수는 선택적으로 세포 생존에 대한 선형 2차 모델을 사용하여 유도될 수 있다. 방사선 민감도 지수는 대략적으로 세포 생존율(예컨대 2 Gy의 방사선량에서의 세포 생존율)과 동일할 수 있다.
상기-기술된 주제는 컴퓨터-제어 장치, 컴퓨터 프로세스, 컴퓨팅 시스템 또는 컴퓨터-판독가능 스토리지 매체와 같은 제조 물품으로서 시행될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
다른 시스템, 방법, 특징 및/또는 장점들은 다음의 도면 및 상세한 설명을 검토할 때 기술분야의 숙련자에게 분명하게 되거나 분명해질 수 있다. 그런 모든 추가 시스템, 방법, 특징 및/또는 장점들은 본 설명 내에 포함되고 첨부되는 청구범위에 의해 보호되는 것으로 의도된다.
도면의 부재들은 반드시 서로에 대해 일정 척도일 필요는 없다. 참조 숫자는 여러 도면 전체를 통해 해당 부분을 나타낸다.
도 1은 종양을 가진 대상체를 치료하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 2는 예시적인 컴퓨팅 장치를 도시한다.
도 3은 RSI를 사용하여 개인 맞춤형 방사선량을 결정하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 4는 대상체에 대한 개인 맞춤형 방사선 치료 계획을 전개(developing)시키기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 대상체의 6개의 임상 집단의 평가 결과를 보여주는 표이다.
도 6은 종양 샘플 또는 생검으로부터의 RSI의 편차(상부 패널) 및 RSI로부터의 GARD의 편차(중간 패널)을 예시하는 다이어그램이다. 하부 패널에서, RSI, α 및 GARD의 분포는 에라스무스 유방암 집단의 263명의 환자 집단에 대해 도시된다.
도 7A 내지 도 7g는 본 명세서에 기술된 TCC 프로토콜을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다.
도 8A 내지 도 8G는 본 명세서에 기술된 에라스무스 유방암 집단을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다.
도 9는 에라스무스 유방암 집단에서 GARD의 다변량 분석을 예시하는 표이다.
도 10A 내지 도 10C는 게놈-정보를 얻은 RT를 예시하는 그래프이다.
도 1은 종양을 가진 대상체를 치료하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 2는 예시적인 컴퓨팅 장치를 도시한다.
도 3은 RSI를 사용하여 개인 맞춤형 방사선량을 결정하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 4는 대상체에 대한 개인 맞춤형 방사선 치료 계획을 전개(developing)시키기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도이다.
도 5는 대상체의 6개의 임상 집단의 평가 결과를 보여주는 표이다.
도 6은 종양 샘플 또는 생검으로부터의 RSI의 편차(상부 패널) 및 RSI로부터의 GARD의 편차(중간 패널)을 예시하는 다이어그램이다. 하부 패널에서, RSI, α 및 GARD의 분포는 에라스무스 유방암 집단의 263명의 환자 집단에 대해 도시된다.
도 7A 내지 도 7g는 본 명세서에 기술된 TCC 프로토콜을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다.
도 8A 내지 도 8G는 본 명세서에 기술된 에라스무스 유방암 집단을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다.
도 9는 에라스무스 유방암 집단에서 GARD의 다변량 분석을 예시하는 표이다.
도 10A 내지 도 10C는 게놈-정보를 얻은 RT를 예시하는 그래프이다.
다르게 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 인지하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에서 사용되는 단일 형태를 나타내는 용어들은 맥락이 분명하게 다르게 표시하지 않는 한 복수의 참조대상을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는" 및 그것의 변형은 "포괄하는" 및 그것의 변형과 동의어로 사용되고, 자주 비-제한적 용어이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 계속해서 기술되는 특징, 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 그 기술이 상기 특징, 사건 또는 상황이 일어난 경우와 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 실행은 종양을 가진 대상체를 치료하기 위해 기술되는 한편, 실행이 그것에 한정되지 않는 것이 기술분야의 숙련자들에게 분명해질 것이다.
본 명세서에 기술된 방법은 대상체에서 임의의 고체 종양을 치료하거나 치료 계획을 전개시키기 위해 사용될 수 있다. 고체 종양은 혈액, 골수 또는 림프계 이외의 조직으로부터의, 양성 또는 암성일 수 있는, 과증식성 또는 신생 세포의 비정상적인 덩어리이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "과증식성" 및 "신생물"(neoplastic)은 자율적인 성장에 대한 능력, 즉 빠르게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 병태를 가진 세포를 나타낸다. 과증식성 및 신생물 질환 상태는 병리적인 것으로, 즉 질환 상태를 특징으로 하거나 구성하는 것으로서 범주화되거나, 또는 비-병리적인 것으로, 즉 정상으로부터 벗어나 있지만 질환 상태와 관련되지는 않은 것으로 범주화될 수 있다. 그 용어는 침습성의 조직병리학적 유형 또는 단계와 무관하게, 모든 유형의 고체 암성 성장, 전이 조직 또는 악성으로 변형된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것을 의미한다. "병리적 과증식성" 세포는 악성 종양 성장을 특징으로 하는 질환 상태에서 발생한다. 비-병리적 과증식성 세포의 실례는 상처 회복과 관련된 세포의 증식을 포함한다. 고체 종양의 실례는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병(혈액의 암)은 일반적으로 고체 종양을 형성하지 않는다.
용어 "암종"은 인지된 분야이고 호흡계 암종, 위장계 암종, 비뇨생식계 암종, 고환 암종, 유방 암종, 전립선 암종, 내분비계 암종 및 흑색종을 포함하여 상피 또는 내분비 조직의 악성 종양을 나타낸다. 일부 실시에서, 질환은 폐 암종, 직장 암종, 결장 암종, 식도 암종, 전립선 암종, 두경부 암종 또는 흑색종이다. 예시적인 암종은 자궁경부, 폐, 전립선, 유방, 두경부, 결장 및 난소의 조직으로부터 형성되는 것들을 포함한다. 그 용어는 또한 암육종을 포함하는데, 예컨대 암종성 및 육종성 조직으로 구성된 악성 종양을 포함한다. "선암종"은 선 조직으로부터 유도된 암종 또는 종양 세포가 인지할 수 있는 선 구조를 형성하는 것을 나타낸다.
용어 "육종"은 인지된 분야이고 간엽성 파생의 악성 종양을 나타낸다.
일부 실시에서, 본 명세서에 기술된 방법에 의해 치료된 종양은 상피 세포 기원의 것이다. 일부 실시에서, 종양은 폐, 결장, 직장, 식도, 전립선 또는 두/경부 조직으로부터 기원한다(예컨대 상부 호흡소화관, 이를테면 입술, 구강, 비강, 부비강, 인두 및 후두로부터 기원하는, 예컨대 점막 내층(상피)으로부터 기원하는 편평세포 암종). 일부 실시에서, 종양은 전이성이며, 상피 조직으로부터 기원하지만(그로써 기원이 상피임) 다른 조직으로 확산된다, 예컨대 골반뼈, 척추 및/또는 갈비뼈로 확산된 상피-기원 전립선 암, 또는 부신, 간, 뇌 또는 뼈로 전이된 폐 암종.
이제 도 1을 참조하여, 종양을 가진 대상체를 치료하기 위한 작동 실례(100)를 기술한다. (102)에서, 종양의 방사선 민감도 지수("RSI")가 측정된다. RSI는 대상체의 종양 세포 또는 세포들의 하나 이상의 시그니처 유전자의 발현 수준으로부터 부과될 수 있다. 이런 내용은 RSI가 예를 들면 컴퓨팅 장치를 사용하여 측정될 수 있는 것을 고려한다. 대상체 종양의 세포(들)의 하나 이상의 분석법이 유전자 발현 수준을 측정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 살아있는 세포(바람직하게는 복수의 세포), 예컨대 대상체의 종양으로부터(예컨대 생검으로부터)의 세포를 포함하는 샘플을 얻기 위해 임의의 공지 기법이 사용될 수 있다. 종양 세포를 얻기 위해 통상적으로 사용된 방법은 수술(예컨대 모든 또는 일부의 종양 제거 후 종양으로부터 취한 조직의 사용) 및 바늘 생검을 포함한다. 샘플은 가능한 많이 살아있는 세포의 유전자 발현 수준을 무상으로 보존하는 임의의 방법, 예컨대 급속 냉동 또는 화학적 고정, 예컨대 포르말린 고정으로 처리되어야 한다. 추가로, 물질, 예컨대 단백질 또는 핵산(예컨대 mRNA)을 샘플로부터 추출하기 위해 임의의 공지 기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 기계적 또는 효소적 세포 파괴가 사용되고, 이어서 고체상 방법(예컨대 칼럼을 사용함) 또는 페놀-클로로포름 추출, 예컨대 RNA의 구아니디늄 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출이 사용될 수 있다. 많은 키트가 mRNA의 분리에 사용하기 위해 상업적으로 입수 가능하다.
시그니처 유전자는 한정하는 것은 아니지만, 안드로겐 수용체(AR); Jun 발암 유전자(c-Jun); 전사 1의 신호 변환제 및 활성화제(STAT1); 단백질 키나제 C, 베타(PRKCB 또는 PKC); V-rel 세망내피증 바이러스 발암 유전자 상동체 A(조류)(RELA 또는 p65); c-Abl 발암 유전자 1, 수용체 타이로신 키나제(ABL1 또는 c-Abl); mif 두 3 상동체 1의 SMT3 억제제(S. cerevisiae)(SUMO1); p21(CDKN1A)-활성화된 키나제 2(PAK2); 히스톤 탈아세틸화제 1(HDAC1); 및/또는 인터페론 조절 인자 1(IRF1)을 포함할 수 있다. 시그니처 유전자는 실례로서만 제공되는, 상기 열거되지 않은 하나 이상의 다른 유전자를 포함할 수 있다는 것이 인지되어야 한다. 예를 들어, RSI는 2014년 2월 25일에 발행된, "Gene signature for the prediction of radiation therapy response"란 명칭의, Torres-Roca 등에 부여된 미국 특허 제 8,660,801호(개시된 내용은 본 명세서에 전체적으로 참조로 포함됨)에서 기술된 것과 같은 유전자 발현 수준의 선형 회귀 모델을 사용하여 부과될 수 있다. 상기 특허에서 기술된 것과 같이, RSI는 방사선 요법이 대상체의 종양을 치료하는데 효과적인 것인지에 대한 표식을 제공한다. RSI는 대략 0 내지 1의 값을 가진다[Eschrich et al., Systems biology modeling of the radiosensitivity network: a biomarker discovery platform, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (2009)]. 미국 특허 제 8,660,801호에서 기술된 유전자 발현 수준의 선형 회귀 모델에 따라 RSI를 부과하는 것은 단지 실례로서 제공되고 방사선 민감도를 부과하기 위한 다른 공지된 기법들이 선택적으로 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법과 함께 사용될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
RSI를 측정하기 위한 예시적인 방법들은 세포, 예컨대 환자로부터의 종양 세포, 환자로부터의 정상 세포 또는 배양 세포와 같이 살아있는 세포에 RSI를 부과하기 위해 등급-기반 선형 알고리즘을 사용한다. 일반적으로 방법들은 임의의 포유류, 특히 인간에게 적용될 수 있다. 방법은 종양 세포 또는 세포들에서 시그니처 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 발현 수준을 기반으로 RSI를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시에서, 방법은 표 1에 나타낸 것과 같은 둘 이상, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 전부의 시그니처 유전자의 사용을 포함한다.
| 유전자 명칭 |
| 안드로겐 수용체 |
| c-Jun |
| STAT1 |
| PKC |
| RelA (p65) |
| c-Abl |
| SUMO-1 |
| PAK2 |
| HDAC1 |
| IRF1 |
비록 상기 나타낸 예시적인 유전자 서열이 인간 유전자에 대한 것이고, 그로써 인간 세포에 사용하기에 가장 적합하지만, 기술분야의 숙련자는 데이터베이스 연구(공지 서열에 대해) 또는 기본적인 분자 생물학 기법들(추가 서열을 확인하기 위해)을 사용하여 포유류 상동체를 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 일반적으로, 유전자들은 그것들이 보존된 영역(예컨대 생물학적으로 중요한 영역)에서 적어도 80%, 예컨대 90%, 95% 또는 그 이상의 동일성을 보인다면 상동체로 여겨진다.
본 명세서에 기술된 방법에 유용한 선형 회귀 모델은 유전자 발현 수준 및 발현 수준을 조합하기 위한 계수, 또는 중량을 포함한다. 계수는 세포의 방사선 민감도의 척도에 대한 제안된 모델의 최소 제곱법을 사용하여 계산될 수 있다. 본 명세서에 기술된 한 실례는 2 Gy에서 생존 부분("SF2")을 사용하였지만 각각으로터 측정되는 상이한 계수로 다른 선량 수준에서 다른 척도(예컨대 SF8)가 고려될 수 있다. 알고리즘의 기능 형태는 아래에서 제시되는데, 각각의 ki 계수들은 발현 수준을 특정 RSI 척도에 맞춤으로써 측정될 것이다.
RSI = k 1 *AR + k 2 *c-jun + k 3 *STAT1 + k 4 *PKC + k 5 *RelA + k 6 *cAbl + k 7 *SUMO1 + k 8 *PAK2 + k 9 *HDAC + k 10 *IRF1
일부 실시에서, 방법은 세포에서 측정된 발현 수준 데이터에 알고리즘, 예컨대 본 명세서에서 기술된 등급-기반 선형 회귀 알고리즘을 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시에서, 알고리즘은 각 유전자에 대한 중량 계수를 포함한다.
(104)에서, 대상체-특이적 변수가 RSI를 기반으로 유도될 수 있다. 이런 내용은 대상체-특이적 변수가 예를 들면 컴퓨팅 장치를 사용하여 유도될 수 있다는 것을 고려한다. 대상체-특이적 변수는 선택적으로 세포 생존에 대한 선형 이차 모델을 사용하여 유도될 수 있다. 예를 들어, RSI는 2 Gy에서 생존 부분("SF2")의 분자 추정치이다. 그러므로 RSI는 아래의 방정식 (1)에 나타낸 바와 같이 세포 생존에 대한 표준 선형 이차 모델에서 생존율에 대해 대체될 수 있다.
RSI = e - αd - βd ∧2, (1)
식 중, α 및 β는 종양의 방사선 손상을 축적하는 능력의 척도를 제공하는 변수이고, d는 방사선량(예컨대 본 명세서에서 사용된 치료당 방사선량)이다.
방정식 (1)을 사용하고, β가 표준 분할에 대한 상수이며 d가 2 Gy(예컨대 표준 임상 선량)라고 가정하면, 대상체-특이적 변수(예컨대 α)는 RSI를 측정한 후에 유도될 수 있다(예컨대 RSI는 (102)에서 측정됨). 예를 들어 β는 상수인 것으로 가정되고 기술분야에 공지된, 예를 들면 문헌[Lea DE. Actions of Radiation on Living Cells. Cambridge: University Press; 1946]에 기술된 기법을 사용하여 얻어질 수 있다. RSI는 다른 선량 수준에서도(예컨대 SF8) 측정될 수 있는 것이 인지되어야 한다. 이런 경우에, d는 방정식 (1)에서 2 Gy보다 많거나 적은 값을 가질 것이다. 다르게 말하면, 비록 d의 값이 RSI 측정에 의존적이라 할지라도 d의 값은 알려져 있다. 유도된 대상체-특이적 변수(예컨대 α)는 다음에 아래에 기술된 것과 같이 원하는 방사선량을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
(106)에서, 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값이 얻어진다. 이런 내용은 게놈 조정된 방사선량 효과값이 예를 들면 컴퓨팅 장치를 사용하여 얻어질 수 있음을 고려한다. 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후 대상체에서 종양 재발을 예측할 수 있다. 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 치료 후 대상체에서 낮은 종양 재발 가능성을 나타낼 수 있다. 선택적으로, 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값은 선택적으로 일정 범위의 값일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바, 게놈 조정된 방사선량 효과("GARD")는 방사선 요법의 유효성의 척도이다. 더 높은 GARD는 더 높은 예측된 방사선 요법 효과를 함축한다. 더 낮은 GARD는 더 낮은 예측된 방사선 요법 효과를 함축한다. GARD는 예컨대, 한정하는 것은 아니지만, 유방암, 폐암, 전립선암, 교아세포종, 두경부암, 췌장암, 식도암 또는 결장직장암을 포함하여 암 유형에 특이적이다. 달리 말하면, GARD 고/GARD 저 값(또는 값들의 범위)은 암 유형, 뿐만 아니라 특이적인 임상 표시에 특이적이다. 일부 실시에서, 특정 유형의 암에 대한 GARD 값이 측정되었고 나중의 참조를 위해 컴퓨팅 장치의 메모리에 저장된다. 다른 실시에서, 특정 유형의 암에 대한 GARD 값이 측정된 후 선택적으로 나중의 참조를 위해 컴퓨팅 장치의 메모리에 저장된다.
GARD 고/GARD 저 값(또는 값들의 범위)은 동일 유형의 암을 가진 대상체들의 그룹(예컨대 복수의 대상체)에 대해 GARD 및 결과를 분석함으로써 측정(예컨대 계산)될 수 있는 것이 인지되어야 한다. GARD는 선택적으로 공지된 결과(예컨대 원격 무전이 생존("DMFS"), 전체 생존("OS") 등)로 대상체 그룹에 대해 각각의 치료 계획(예컨대 치료당 선량, 치료/분할의 횟수 등)을 분석함으로써 측정될 수 있다. 분석은 선택적으로 소급적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 대상체 그룹에 대한 GARD 고/GARD 저 값을 얻기 위해 일변량 또는 다변량 분석이 선택적으로 수행될 수 있다. 분석은 포지티브 결과를 달성할 것으로 예측되는 특정 GARD 값(또는 값들의 범위)을 드러낼 수 있다. 달리 말하면, 분석은 방사선 치료 후 대상체의 종양 재발의 위험을 감소시키는 특정 GARD 값(또는 값들의 범위)을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 특정 GARD 값(또는 값들의 범위)은 대상체의 치료에서 유망하게 사용될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
다음에 (108)에서, 방사선량이 대상체-특이적 변수(예컨대 α) 및 게놈 조정된 방사선량 효과값을 기반으로 결정될 수 있다. 이런 내용은 방사선량이 예를 들면 컴퓨팅 장치를 사용하여 결정될 수 있는 것을 고려한다. 방사선량은 치료당 방사선량(예컨대 2 Gy) 및 방사선 치료 횟수에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 방사선량은 방사선 치료당 선량 곱하기 방사선 치료 횟수에 의해 결정될 수 있다. 아래에서 기술되는 것과 같이, 치료당 방사선량이 알려져 있을 때(예컨대 2 Gy의 표준 선량), 방사선 치료(또는 분할) 횟수는 대상체에 대한 특정 GARD 값, 예를 들면 방사선 요법 후 대상체의 종양 재발 위험을 감소시키는 것 같은 고GARD 값을 달성하기 위해 결정되거나 선택될 수 있다. GARD는 아래의 방정식 (2)에서 나타낸 선량 효과에 대한 방사선생물학 매개변수의 대상체-특이적 척도이다.
GARD = nd(α+βd), (2)
식 중, α 및 β는 종양의 방사선 손상을 축적하는 능력의 척도를 제공하는 변수이고, d는 방사선량(예컨대 본 명세서에서 사용되는 치료당 방사선량)이며, n은 방사선 치료(또는 분할)의 횟수이다.
방정식 (2)는 방사선 치료 횟수를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, (106)에서 얻어진 GARD 값은 치료 후 대상체의 종양 재발을 예측하고, 선택적으로 치료 후 대상체의 낮은 종양 재발 가능성을 나타낸다. 추가로, β는 표준 분별에 대한 상수이고, d는 2 Gy(예컨대 표준 임상 선량)이며, α(예컨대 대상체-특이적 변수)는 (104)에서 유도된다. 달리 말하면, 방정식 (2)를 사용하여, 예정된 결과를 달성하기 위한 방사선 치료(또는 분할)의 횟수가 결정될 수 있다. 이런 방식으로, 방사선 치료는 대상체에 대해 개인 맞춤형이 된다. 선택적으로, 방사선 요법은 대상체에게 치료당 방사선량(예컨대 2 Gy) 및/또는 방사선 치료 횟수(예컨대 (108)에서 결정된 n)로 투여된다.
다양한 도면과 관련하여 본 명세서에 기술된 논리적인 작동은 (1) 컴퓨팅 장치에서 작동 중인 실시된 컴퓨터 실행된 액트 또는 프로그램 모듈(즉 소프트웨어)의 순서로서, (2) 컴퓨팅 장치 내의 상호연결된 기계 논리 회로 또는 회로 모듈(즉 하드웨어)로서 및/또는 (3) 컴퓨팅 장치의 소프트웨어 및 하드웨어의 조합으로서 실시될 수 있다는 것이 인지되어야 한다. 그러므로, 본 명세서에서 논의된 논리적 작동은 하드웨어와 소프트웨어의 임의의 특정 조합에 한정되지 않는다. 실행은 컴퓨팅 장치의 성능 및 다른 필요조건에 좌우되는 선택의 문제이다. 따라서, 본 명세서에서 기술된 논리적 작동은 작동, 구조적 장치, 액트 또는 모듈로서 다양하게 언급된다. 이들 작동, 구조적 장치, 액트 및 모듈은 소프트웨어로, 펌웨어로, 특수 목적의 디지털 논리로, 및 그것들의 임의의 조합으로 실행될 수 있다. 또한 도면에 도시되고 본 명세서에 기술된 것보다 더 많거나 더 적은 작동이 수행될 수 있는 것도 인지되어야 한다. 이들 작동은 또한 본 명세서에 기술된 것들과 상이한 순서로 수행될 수 있다.
본 명세서에 기술된 논리적 작동이 소프트웨어로 실행될 때, 프로세스는 컴퓨팅 아키텍처 또는 플랫폼 중 임의의 유형에서 실행될 수 있다. 예를 들어, 도 2를 참조하면, 발명의 구체예들이 실행될 수 있는 예시적인 컴퓨팅 장치가 도시된다. 컴퓨팅 장치(200)는 컴퓨팅 장치(200)의 다양한 부품들 중에서 정보를 소통하기 위해 버스 또는 다른 커뮤니케이션 메커니즘을 포함할 수 있다. 가장 기본적인 형태에서, 컴퓨팅 장치(200)는 전형적으로 적어도 하나의 프로세싱 유닛(206) 및 시스템 메모리(204)를 포함한다. 컴퓨팅 장치의 정확한 형태 및 유형에 따라, 시스템 메모리(204)는 휘발성(예컨대 랜덤 액세스 메모리(RAM)), 비-휘발성(예컨대 판독-전용 메모리(ROM), 플래시 메모리 등), 또는 이 둘의 일부 조합일 수 있다. 이런 가장 기본적인 형태는 도 2에 점선(202)으로 예시된다. 프로세싱 유닛(206)은 컴퓨팅 장치(200)의 작동에 필요한 연산 및 논리 작동을 수행하는 표준 프로그래밍 가능한 프로세서일 수 있다.
컴퓨팅 장치(200)는 추가 특징/기능성을 가질 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치(200)는 한정하는 것은 아니지만, 자석 또는 광학 디스크 또는 테이프를 포함하는 제거 가능한 스토리지(208) 및 비-제거성 스토리지(210)와 같은 추가 스토리지를 포함할 수 있다. 컴퓨팅 장치(200)는 또한 그 장치가 다른 장치들과 소통하는 것을 허용하는 네트워크 연결(들)(216)을 가질 수 있다. 컴퓨팅 장치(200)는 또한 키보드, 마우스, 터치 스크린 등과 같은 입력 장치(들)(214)를 가질 수 있다. 디스플레이, 스피커, 프린터 등과 같은 출력 장치(들)(212)가 또한 포함될 수 있다. 추가 장치는 컴퓨팅 장치(200)의 부품들 중에서 데이터의 커뮤니케이션을 용이하게 하기 위하여 버스에 연결될 수 있다. 모든 이들 장치는 기술분야에 잘 알려져 있고 여기서 길게 논의될 필요는 없다.
프로세싱 유닛(206)은 유형의, 컴퓨터-판독 가능한 매체에 암호화된 프로그램 암호를 실행하기 위해 환경이 설정될 수 있다. 컴퓨터-판독 가능한 매체는 컴퓨팅 장치(200)(즉 기계)가 특정 양식으로 작동하는 것을 유발하는 데이터를 제공할 수 있는 임의의 매체를 나타낸다. 다양한 컴퓨터-판독 가능한 매체는 실행을 위해 프로세싱 유닛(206)에 명령을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 컴퓨터-판독 가능한 매체의 흔한 형태는 예를 들면 자석 매체, 광학 매체, 물리적 매체, 메모리 칩 또는 카트리지, 반송파 또는 컴퓨터가 판독할 수 있는 임의의 다른 매체를 포함한다. 예시적인 컴퓨터-판독 가능한 매체는, 한정하는 것은 아니지만, 휘발성 매체, 비-휘발성 매체 및 전송 매체를 포함할 수 있다. 휘발성 및 비-휘발성 매체는 컴퓨터 판독 가능 명령, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 실행될 수 있고 흔한 형태가 아래에서 상세하게 논의된다. 전송 매체는 동축 케이블, 구리 와이어 및/또는 섬유 광케이블, 뿐만 아니라 음파 또는 광파, 예컨대 라디오파 및 적외선 데이터 커뮤니케이션 중에 발생된 것들을 포함할 수 있다. 예시적인 유형의, 컴퓨터-판독 가능한 기록 매체는, 한정하는 것은 아니지만, 집적 회로(예컨대 필드-프로그래밍 가능한 게이트 어레이 또는 용도-특수 IC), 하드 디스크, 광학 디스크, 자석-광학 디스크, 플로피 디스크, 자석 테이프, 홀로그래피 스토리지 매체, 고체-상태 장치, RAM, ROM, 전기로 소거 가능한 프로그램 판독-전용 메모리(EEPROM), 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM, 디지털 다능성 디스크(DVD) 또는 다른 광학 스토리지, 자석 카세트, 자석 테이프, 자석 디스크 스토리지 또는 다른 자석 스토리지 장치를 포함한다.
예시적인 실행에서, 프로세싱 유닛(206)은 시스템 메모리(204)에 저장된 프로그램 암호를 실행할 수 있다. 예를 들어, 버스는 데이터를 시스템 메모리(204)에 운반하고, 그곳으로부터 프로세싱 유닛(206)이 데이터를 받아 명령을 실행한다. 시스템 메모리(204)가 받은 데이터는 프로세싱 유닛(206)에 의해 실행 전 또는 후에 선택적으로 제거 가능한 스토리지(208) 또는 비-제거성 스토리지(210)에 저장될 수 있다.
컴퓨팅 장치(200)는 전형적으로 다양한 컴퓨터-판독 가능한 매체를 포함한다. 컴퓨터-판독 가능한 매체는 장치(200)가 접근할 수 있는 임의의 활용 가능한 매체일 수 있고 휘발성 및 비-휘발성 매체, 제거 가능한 및 비-제거성 매체 둘 다를 포함한다. 컴퓨터 스토리지 매체는 컴퓨터 판독 가능한 명령, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 다른 데이터와 같은 정보의 저장을 위해 임의의 방법 또는 기술로 실행된 휘발성 및 비-휘발성, 및 제거 가능한 및 비-제거성 매체를 포함한다. 시스템 메모리(204), 제거 가능한 스토리지(208) 및 비-제거성 스토리지(210)는 모두 컴퓨터 스토리지 매체의 실례이다. 컴퓨터 스토리지 매체는, 한정하는 것은 아니지만, RAM, ROM, 전기로 소거 가능한 프로그램 판독-전용 메모리(EEPROM), 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM, 디지털 다능성 디스크(DVD) 또는 다른 광학 스토리지, 자석 카세트, 자석 테이프, 자석 디스크 스토리지 또는 다른 자석 스토리지 장치, 또는 원하는 정보를 저장하는 데 사용될 수 있고 컴퓨팅 장치(200)에 의해 접근할 수 있는 임의의 다른 매체를 포함한다. 임의의 그런 컴퓨터 스토리지 매체는 컴퓨팅 장치(200)의 일부일 수 있다.
본 명세서에 기술된 다양한 기법은 하드웨어 또는 소프트웨어, 또는 적절한 경우 그것들의 조합과 연결되어 실행될 수 있는 것이 인지되어야 한다. 그러므로, 현재 개시된 주제 또는 그것의 특정 측면 또는 부분의 방법 및 장치는 유형의 매체, 예컨대 플로피 디스켓, CD-ROM, 하드 드라이브, 또는 프로그램 암호가 로딩되고 컴퓨팅 장치와 같은 기계에 의해 실행될 때, 기계가 현재 개시된 주제를 실시하기 위한 장치가 되는 임의의 다른 기계-판독 가능한 스토리지 매체에서 구현된 프로그램 암호(즉 명령)의 형태를 취할 수 있다. 프로그래밍 가능한 컴퓨터에서 프로그램 암호 실행의 경우, 컴퓨팅 장치는 일반적으로 프로세서, 그 프로세서에 의해 판독 가능한 스토리지 매체(휘발성 및 비-휘발성 메모리 및/또는 스토리지 요소를 포함함), 적어도 하나의 입력 장치 및 적어도 하나의 출력 장치를 포함한다. 하나 이상의 프로그램은 현재 개시된 주제와 연결되어 기술된 프로세스들을, 예컨대 응용 프로그래밍 인터페이스(API), 재사용할 수 있는 콘트롤 등의 사용을 통해 실행하거나 이용할 수 있다. 그런 프로그램은 컴퓨터 시스템과 소통하기 위해 고수준 절차의 또는 객체-지향 프로그래밍 언어로 실행될 수 있다. 그러나, 프로그램(들)은 필요하다면 어셈블리 또는 기계 언어로 실행될 수 있다. 어느 경우든지 언어는 적응된 또는 해석된 언어일 수 있고 하드웨어 실행과 조합될 수 있다.
도 3을 참조하면, RSI를 사용하여 개인 맞춤형 방사선량을 결정하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도가 도시된다. 도 3에서, (302)에서, 대상체-특이적 변수(예컨대 α)가 RSI를 기반으로 유도되는데, 그것은 2 Gy에서 생존 부분의 분자상 추정치이다. (304)에서, 대상체-특이적 변수를 사용하여, 예정된 GARD를 달성하기 위한 방사선 치료 횟수(예컨대 n)가, 다른 값(예컨대 방사선 치료당 선량(d) 및 β)을 가정하여 공지된다.
도 4를 참조하면, 대상체에 대한 개인 맞춤형 방사선 치료 계획을 전개하기 위한 작동 실례를 예시하는 흐름도가 도시된다. 도 4의 방사선 치료 단계(400) 중에, (402)에서, 한계값 GARD가 선택적으로 공지된 결과(예컨대 원격 무전이 생존("DMFS"), 전체 생존("OS") 등)로 대상체 집단에 대해 각각의 치료 계획(예컨대 치료당 선량, 치료/분할 횟수 등)을 분석함으로써 측정될 수 있다. (404)에서, 대상체-특이적 변수(예컨대 α)가 2 Gy에서 생존 부분의 분자상 추정치인 RSI를 기반으로 유도된다. (406)에서, 대상체-특이적 변수를 사용하여, 한계값 GARD를 달성하기 위한 방사선 치료 횟수(예컨대 n)가, 다른 값(예컨대 방사선 치료당 선량(d) 및 β)을 가정하여 공지된다.
실시예
본 명세서에 기술된 실행을 따라, RSI는 수립된 방사선 생물학 원리와 함께 방사선 종양학에서 정확한 의학에 대한 근거로서 작용한다. 게놈-조정된 방사선량(GARD)은 환자-특이적 RSI를 물리적 RT 선량과 통합시키고 선형 이차 모델을 사용한 분할에 의해 유도될 수 있다. 아래에서 상세하게 기술되는 것과 같이, 20개의 상이한 질환 부위의 전체 8,271명의 환자 집단에서, GARD가 균일한 RT 선량에도 불구하고 고체 종양 유형 내에서 그리고 유형 전체에서 두 가지 경우에 모두 폭넓은 이질성을 나타낸다는 것이 증명되었다. 나아가, GARD는 유방암 환자 집단에서 RSI를 포함한 모든 변수들과 비교하여 임상 결과의 월등한 예측변수인 것으로 나타났다. 마지막으로, GARD 모델은 RT로부터 상이한 유익을 유도하는 하위-집단을 확인하고 결과를 최적화하기 위해 RT 선량을 개별화하기 위해 이용될 수 있는 것으로 나타났다.
GARD를 방사선 요법("RT")(표준 분할, 도 5)을 받은 대상체(예컨대 환자)들의 6개의 독립적인 임상 집단에서 평가하였다. 도 5에 나타낸 것과 같이, 집단들은 3개의 상이한 유방암 집단(예컨대 n은 각각 77, 263 및 75, 여기서 n은 대상체의 수임), 폐암 집단(n=60), 교아세포종 암 집단(n=98) 및 췌장암 집단(n=40)을 포함하였다. 유전자 발현을 공공 공급원으로부터 또는 H. 리 모피트 암센터 및 연구소(H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute)의 기관 은행으로부터 입수하였다. RSI를 본 명세서에서 기술한 대로 계산하였다. 평가된 일차 종점은 재발 없는 생존("RFS"), 원격 무전이 생존("DMFS"), 국소 제어("LC") 및 전체 생존("OS")을 포함한다. GARD를 일변량("UVA") 및 다변량("MVA") 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 DMFS, LC 또는 OS와 비교하였다.
넓은 RSI 분포를 모든 집단에 대해 관찰하였는데, 그것은 임상적으로 관련된 방사선량으로 광범위한 GARD 값을 유도한다. UVA일 때, GARD-저 환자들은 6개 집단 중 5개 집단에서 나쁜 결과를 나타냈는데 그것은 통계학적으로 유의미하다. 예외적인 것은 췌장암 집단이었다. MVA일 때, GARD는 모든 6개 집단의 결과를 예측한다. GARD가 췌장암 집단의 결과를 예측하는 것에 대해 왜 UVA와 MVA가 상이한 결과를 산출했는지에 대한 한 가지 가능한 이유는 변수의 효과와 반대되는 환자들의 집단에 약간의 다른 특징이 있기 때문에 변수가 자체적으로 예측하지 못했을 것이라는 것이다. 그러나, 모든 변수의 효과를 고려할 때, 변수의 예측 값이 드러난다. 따라서, MVA가 더 중요한 예측을 제공할 수 있다. 추가로, 각 집단에서 GARD-저 환자들의 유의미한 비율(8% 내지 35%)은 개별적으로 맞춰지고 안전한 선량 증가로 GARD-고 그룹에 대한 한계값을 충족시킬 것으로 추정된다.
물질 및 방법
총체적인 암 치료(TCC)는 H. Lee Moffitt 암센터 및 연구소 및 2006년부터의 17개의 다른 기관에서 활성인 유망한 IRB-승인 조직 수집 프로토콜이다20. TCC 프로토콜에서 등록된 환자들로부터의 종양을 Affymetrix Hu-RSTA-2a520709 (Affymetrix, 캘리포니아주 샌타클래라 소재) 위에 배열하였는데, 그것은 25,000 유전자를 나타내는 대략 60,000 프로브세트를 함유한다. 칩을 반복적인 순위 표준화(IRON)를 사용하여 표준화하였다21. 차원수를 부분-최소 제곱법(PLS)을 사용하여 감소시켰다. 이 분석을 위해, 60개 부위 기원 및 10개의 RSI-유전자로부터의 13,638개 샘플에 대한 표준화된 및 탈-배치된 발현 값을 TCC 데이터베이스로부터 얻었다. 25개 샘플보다 적은, 모든 전이성, 중복된 샘플 및 질환 부위를 배제하였다. 이것으로 20개 부위 기원으로부터 총 8,271개 샘플을 초래하였다.
에라스무스 유방암 집단: 연구는 에라스무스 메디칼 센터의 의학 윤리 위원회에 의해 승인받았다. 일차 치료는 282명의 환자에서 유방 보존 치료법(유방 종양 절제술 + RT)이었고 유방 절제술은 62명의 환자에 대해서만 시행하였다. 상세한 방사선 기록은 263명의 환자에 대해 활용 가능하였고 이들이 연구 집단이 되었다. 환자들은 종양 공동에 대한 부스팅이 있거나 없이 전체 유방 RT를 받았는데, 총 선량은 부분당 전달된 45 내지 74 Gy로부터 1.8 내지 2 Gy의 범위였다. 배제된 환자들과 최종 집단 사이의 임상 변수들의 분포를 비교하였다. 초기 전이를 일차 치료 완료 후 처음 5년 동안의 원격 재발로서 정의하였다. 원(raw) 유전자 발현 데이터는 GEO(GSE2034, GSE5327)에서 입수 가능하였다.
방사선 민감도 지수(RSI) - 에라스무스 데이터세트에 대한 RSI 점수는 이전에 생성되었다22. 선형 축척을 수행하여 네거티브 RSI 값을 피하였다. 간단히 설명하면, RSI를 이전에 48개의 암 세포주에서 훈련하여 2 Gy(SF2)에서 생존 부분에 의해 측정된 바 세포의 방사선 민감도를 예측한다12. 알고리즘에서 10개 유전자 각각을 유전자 발현을 기반으로 등급을 매기고(가장 높게 발현된 유전자를 10으로 및 최저를 1로 등급화함), RSI를 아래의 예정된 알고리즘을 사용하여 계산하였다:
RSI=-0.0098009*AR + 0.0128283*cJun + 0.0254552*STAT1 - 0.0017589*PKC - 0.0038171*RelA + 0.1070213*cABL - 0.0002509*SUMO1 - 0.0092431*PAK2 - 0.0204469*HDAC1 - 0.0441683*IRF1
이 내용은 본 명세서에 기술된 시스템 및 방법으로 방사선 민감도를 부과하기 위해 다른 기법들을 사용하는 것을 고려하고, 그러므로 이 내용은 실시예 연구에서 사용된, 상기 제공된 알고리즘에 따라 RSI를 계산하는 것에 한정되지 않아야 한다.
생물학적 유효량(BED) - BED를 앞서 기술한 것과 같이 유방암에 대해 2.88의 상수 α/β 비율을 가정하여 계산하였다23 ,24.
게놈 조정된 방사선량(GARD) - GARD는 각 환자에 대한 선형 이차(LQ) 모델, 개별적인 RSI 및 방사선량 및 분할 스케줄을 사용하여 유도한다.
이제 도 6을 참조하면, 종양 샘플 또는 생검으로부터의 RSI의 파생(상부 패널) 및 RSI로부터의 GARD의 파생(중간 패널)을 예시하는 다이어그램이 도시된다. 유전자 발현은 10개의 특정 유전자에 대해 측정하고, 순위를 매긴 선형 알고리즘(예컨대 도 6의 방정식 1에 의해 도시된 선형 이차 모델)을 이용하여 RSI를 계산한다. 예를 들어, RSI는 도 6의 방정식 1의 선형 이차 모델에서 S에 대해 대체되고, 환자 특정 α는 도 6의 방정식 2로 도시된 바와 같이 β(0.05/Gy2), n=1 및 d=2 Gy를 기반으로 계산한다. 다음에 GARD를 도 6의 방정식 3을 기반으로, 환자-특정 α 및 각 개인이 받은 RT 선량 및 분할을 사용하여 계산한다. 중간 패널의 곡선은 RSI와 RT의 단일한 2 Gy 선량에 대해 계산된 GARD 사이의 비-선형 관계를 보여준다. 하부 패널에서, RSI의 분포, α 및 GARD는 에라스무스 유방암 집단의 263명의 환자 집단에 대해 도시된다.
도 6의 방정식 1에 의해 나타낸 것과 같이, 가장 간단한 형태의 LQ 모델은 다음으로 표시된다:
S=e- nd(α+βd),
(3)
식 중, n은 방사선 분할의 수이고, d는 부분당 선량이며 α 및 β는 각각 선형 및 이차 방사선 민감도 매개변수를 나타낸다.
RSI가 세포주에서 SF2의 분자 추정치이기 때문에12, 환자-특정 α는 방정식 (3)에서 생존(S)에 대해 RSI를 대체함으로써 유도되고, 이때 선량(d)은 2 Gy이며, n=1이고 β는 상수(0.05/Gy2)이다25. GARD는 상기 방정식 (2)에 의해 나타낸 생물학적 효과에 대한 고전적 방정식(즉 E=nd(α +βd)), 환자-특정 α 및 각 환자가 받은 방사선량 및 분할을 사용하여 계산한다.
통계학적 분석 - TCC 분석에 대해, 질환 부위들 사이의 중간 GARD의 차이를 피셔 정밀 시험을 사용하여 평가하였다. 에라스무스 데이터 분석에 대해, 원격 무전이 생존(DMFS)을 카플란-마이어 방법을 사용하여 추정하였고 로그-등급 시험을 사용하여 GARD에 의한 차이를 확인하고, 75번째 백분위에서 양분화하였다. 이 차단점을 선행 RSI 분석을 기반으로 예정하였다22. DMFS와 GARD 그룹화 사이의 관련을 다변량 콕스 비례 위험 회귀를 사용하여 평가하였는데, 잠재적인 교란 요인에 대해 조정하고 0.10의 유의미한 수준-대-머무름(level-to-stay)을 가지는 후진 제거 모델을 사용하였다. 최종 에라스무스 집단과 배제된 환자들 사이에서 사회인구학적 특징과 임상병리학적 특징을 비교할 때, 피셔 정밀 시험을 사용하여 RSI를 포함한 범주형 변수를 비교하였고, 연속 변수들에 대해 윌콕슨 등급 합계 시험을 사용하였다. 모든 분석을 노스캐롤라이나의 캐리에 소재한 SAS 인스티튜트사(SAS Institute Inc.)의 SAS(버전 9.3)로 수행하였고, 시험은 2-측으로 유의미성 수준은 0.05였다.
GARD-기반 모델에 의한 RT 선량 확대의 예측된 유익은 다음과 같이 계산하였다:
식에서 a 및 b는 45 내지 75 Gy의 물리적 RT 선량 범위에서 최고 GARD 선량 수준을 달성하는 환자들의 추정된 백분율이다. GARD-고 환자들에 대한 HR(DM)은 에라스무스 집단의 다변량 분석으로부터 유도하였다(HR=2.11 또는 0.47).
결과
도 7A 내지 도 7G는 본 명세서에 기술된 TCC 프로토콜을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다. GARD를 TCC에서 20개 질환 부위 전체의 8,271 환자에 대해 계산하였다. 도 7A는 물리적 방사선량이 게놈 조정된 방사선량(GARD)으로의 변환된 것을 예시한다. 하위-임상(45 Gy, 검은색), 현미경(60 Gy, 흰색) 및 육안(70 Gy 초과, 회색) 질환에 대한 표준 RT 선량은 TCC에서 각 그룹의 환자 수에 비례한 각 블록의 크기를 가진 별개의 균일한 블록으로서 나타난다(45 Gy(검은색)에 대해 30.4%, 60 Gy(흰색)에 대해 59% 및 70 Gy 초과(회색)에 대해 10.6%). TCC 집단에서 각 개별 환자에 대한 GARD 값을 최고값으로부터 최저값까지 등급을 매겨 나타낸다. GARD 프리즘에서 각 라인은 개별 환자를 나타내고 GARD를 계산하기 위해 사용한 물리적 선량을 기준으로 착색한다. 이들 데이터는 GARD의 유의미한 이질성이 균일하고, 두루 적용되는 RT 선량으로부터 유발된 것을 증명한다. 도 7B 내지 도 7D에서, 3개의 GARD 수준(낮은 0 내지 30.4 백분위, 중간 30.41 내지 89.4 백분위 및 높은 89.41 내지 100 백분위)이 각 RT 선량에 대해 나타난 환자들의 동일 비율에 해당하는 것으로 규정된다. 파이 챠트가 각 GARD 수준에서 각각의 물리적 선량 수준(45 Gy, 검은색, 60 Gy, 흰색 및 70 Gy 초과, 회색)에서 환자들의 비율을 증명하는 것으로 나타난다. 모든 물리적 선량을 각 GARD 수준으로 나타낸다. 도 7B는 최고 GARD 수준(GARD 점수의 상부 10.6%)에서의 물리적 선량의 분포를 나타내며, 도 7C는 중간 GARD 수준(GARD 점수의 30.41 내지 89.4 백분위)에서의 물리적 선량의 분포를 나타내고, 도 7D는 최저 GARD 수준(하부 30.4 백분위)에서의 물리적 선량의 분포를 나타낸다. 도 7E 내지 도 7G는 각 RT 선량 수준 테드(ted) 내에서 각 질환 부위에 대한 GARD 분포를 나타낸다. 도 7E는 70 Gy 초과로 치료된 질환 부위에 대한 데이터를 나타내고, 도 7F는 60 Gy로 치료된 질환 부위를 나타내며, 도 7G는 45 Gy로 치료된 질환 부위를 나타낸다.
이제 도 7A 내지 도 7G를 참조하면, 종양 방사선 민감도의 게놈 환자-특이적 척도를 물리적 RT 선량과 통합하는 임상 매개변수인 GARD가 도입된다. GARD를 집단에서 20 질환 부위의 각각에 대한 표준인 RT 선량 및 분할 프로토콜을 사용하여 8,271 환자에 대해 계산하고 최고로부터 최저까지 GARD 값을 등급화하였다.더 높은 GARD 값이 더 높은 RT 효과를 예측한다. 도 7A에 나타낸 것과 같이, 하위-임상적(45 Gy), 현미경적(60 Gy) 및 육안 질환(70 Gy 이상)에 대해 통상 이용된 3가지 RT 선량 수준을 사용하였다. 각 RT 선량 수준(45 Gy, 60 Gy, 70 Gy 이상)은 TCC 집단에서 환자의 30.4%, 59% 및 10.6%를 나타냈다. 분석을 용이하게 하기 위하여, 3가지 GARD 선량 수준을 각 RT 선량 집단 내에서 환자들의 동일 비율에 해당하는 것으로 규정하였다(저 0 내지 30.4 백분위, 중간 30.41 내지 89.4 백분위, 및 고 89.41 내지 100 백분위). 도 7A 내지 도 7D에서 알 수 있는 것과 같이, GARD는 TCC 집단 전체에서 균일한 RT 선량으로부터 유발된 유의미한 이질성을 나타낸다. 예를 들어, 비록 45 Gy로 정상적으로 치료된 환자들의 대부분이 GARD의 하부 축척을 향할 것으로 예상되지만(도 7D에서 나타낸 바와 같이 최저 GARD 수준의 환자들의 58%), 유의미한 그룹이 축척의 중간 가까이에 존재한다(도 7C에 나타낸 바와 같이 중간 GARD 수준의 환자들의 21%). 동일한 관찰이 70 Gy를 초과하는 선량으로 치료된 환자들에서 나타난다. 이들 환자는 대부분이 GARD에 대한 분포의 맨 위에 있지만(도 7C에 나타낸 바와 같이 최고 GRAD 수준의 환자들의 34%), 환자들의 유의미한 비율은 중간 GARD 수준에서 발견된다(도 7C에 나타낸 바와 같이 중간 GARD 수준의 환자들의 11%). 마지막으로, 가장 큰 환자 하위세트(60 Gy)는 도 7B 내지 도 7D에 나타낸 것과 같이 모든 3가지 GARD 선량 수준의 환자들로의 축척을 통해 분포하였다. 그러므로, 더 높은 선량은 언제나 GARD에 의해 예측된 것과 같은 더 높은 선량 효과를 초래하는 것은 아니다.
다음에, 각 선량 집단을 도 7E 내지 도 7G에서 나타낸 것과 같은 TCC 프로토콜에 대해 개별적으로 평가하였다. 자궁경부암 및 인두중앙부 두경부암은 최고 GARD를 나타냈고, 이들 종양의 높은 방사선 치유율과 일관된다. 중요하게도, GARD는 70 Gy까지의 RT가 비-인두중앙부 두경부암과 비교했을 때 인두중앙부에서 더 높은 예측 효과를 나타내는 것을 증명하고(중간 GARD 46.32 대비 32.56, p=0.04), 이것은 또한 알려져 있는 임상 데이터와 일관된다. 60 Gy로 정상적으로 치료된 질환 부위 그룹에서, GARD는 이 선량 수준에서의 모든 다른 질환 부위와 비교하여 균일한 RT로부터 최소 효과를 가진 두 질환 부위로서 신경교종(중간 GARD = 16.55) 및 육종(중간 GARD = 17.94)을 확인해준다(p<0.0001). 나아가, GARD는 또한 60 Gy에서의 RT 효과가 흑색종과 비교할 때 비-흑색종 피부암에서 더 큰 것으로 추정한다(중간 GARD, 비-흑색종 대비 비-흑색종 25.80 대비 21.17, p=0.01). 마지막으로 45 Gy 선량 수준에서, GARD는 직장암과 비교할 때 식도암에 대해 더 높은 RT 선량 효과를 확인한다(p=0.0003). 이것은 5-FU-기반 화학적 방사선에 대한 병리적 완전 반응이 직장암과 비교할 때 식도에서 더 높은 수술전 화학방사선 요법에 대한 데이터와 일관된다. 또한, GARD는 췌장과 비교할 때 위암에 대해 더 높은 예측된 RT 효과를 확인한다(p=0.002). 이들 질환 부위는 둘 다 통상적으로 수술-후 RT로 치료되며, 위에서 더 높은 RT 영향에 대한 증거가 있다.
GARD를 한층 더 평가하기 위하여, 전달된 RT 선량, 게놈 정보 및 분별력 있는 임상 결과에 대한 상세한 정보를 이용할 수 있는(에라스무스 데이터세트) 에라스무스 유방암 집단에 대해 시험하였다. 도 8A 내지 도 8G는 본 명세서에 기술된 에라스무스 유방암 집단을 참조로 한 게놈 RT 선량에 대한 체계를 도시한다. GARD는 유방암에서 원격 무전이 생존(DMFS)을 예측한다. 종양 공동 부스팅이 있거나 없이 전 유방에 대해 수술 및 수술후 RT로 치료된 263명의 림프절 네거티브 환자들에 대해 GARD 및 BED2.88을 생성하였다. 도 8A는 물리적 방사선량이 게놈 조정된 방사선량(GARD)으로 변환되는 것을 도시한다. 집단에서 각 환자가 받은 RT 선량은 40 Gy로부터 75 Gy의 범위였다. 이들을 3 RT 선량 수준으로 나누고: 저(검은색, 40 내지 59 Gy, 환자의 약 10%), 중간(흰색, 60 내지 69 Gy, 환자의 약 65%) 및 고(회색, 70 내지 75 Gy, 환자의 약 25%) 각 그룹에서 환자들의 수에 비례하는 각 블록의 크기를 가진 별개의 균일한 블록으로서 나타낸다. 집단의 각 개별 환자에 대한 GARD 값을 최고로부터 최저 값으로 등급을 매겨 나타낸다. GARD 프리즘의 각 라인은 개별적인 환자를 나타내고 환자가 받은 물리적 선량을 기준으로 착색한다. 도 8B 내지 도 8D에서, 각 RT 선량 범위에 대해 나타낸 환자들의 동일한 비율에 해당하는 3가지 GARD 수준이 규정된다. 파이 챠트가 각 GARD 수준에서 각각의 물리적 선량 수준으로부터 환자들의 비율을 증명하는 것으로 나타난다. 모든 물리적 선량을 각 GARD 수준으로 나타낸다. 도 8B는 최고 GARD 수준에서의 물리적 선량의 분포를 나타내며, 도 8C는 중간 GARD 수준에서의 물리적 선량의 분포를 나타내고, 도 8D는 최저 GARD 수준에서의 물리적 선량의 분포를 나타낸다. 도 8E는 약하지만 GARD와 BED2 .88 사이의 유의미한 상관을 나타낸다. 도 8F는 GARD 한계 선량 수준을 달성한 환자들이 통계학적으로 유의미한 개선된 DMFS를 가지는 것을 증명한다. 도 8G는 BED2.88이 DMFS를 예측하지 못하는 것을 보여준다.
도 8A에서 나타낸 바와 같이, 이 집단을 광범위한 RT 총 선량(40 내지 75 Gy)으로 치료하였다. TCC 프로토콜에 대한 관찰과 유사하게, 게놈 선량(GARD)으로의 변환은 도 8A에서 나타낸 바와 같은 이런 RT 선량 범위 내에서 이루어진 유의미한 이질성을 나타냈는데, 이때 모든 RT 선량 집단은 도 8B 내지 도 8D에서 나타낸 것과 같은 GARD 스펙트럼 전체에 걸쳐 나타났다. 대조표준으로서 작용시키기 위하여, 방사선 민감도에 대한 균일한 매개변수를 가정하여(α/β=2.88) BED2 .88을 또한 작성하였다. 도 8E에 나타낸 것과 같이, 약하지만 GARD와 BED2 .88 사이에 유의미한 상관이 있었다(R=0.25, p<0.0001). 이 집단에 대해 GARD-한계 선량 수준(GARD ≥ 38.9)을 달성한 환자들은 개선된 원격 무전이 생존(DMFS)을 나타냈다(도 8F, HR = 2.31(1.25, 4.25), p=0.006). 대조적으로, BED2 .88은 일변량 분석에서 DMFS를 예측하지 못하였다(도 8G, p=0.12). 다변량 분석시, GARD는 결과의 무관한 예측변수이다(예컨대 도 9의 표, HR= 2.11(1.13, 3.94), p=0.01).
이제 도 9를 참조하면, 에라스무스 유방암 집단에서 GARD의 다변량 분석을 예시하는 표가 도시된다. GARD는 75 백분위에서 미리-특정된 차단점을 가진 양분 변수로서 처리된다. GARD는 유방암의 임상 결과를 예측하는 독립 변수이다.
마지막으로, GARD를 RSI와 비교하기 위하여, 후보 변수들(ER/PR 등급, T 스테이지, 연령, GARD, BED2 .88 및 RSI)로 맞춘 다변량 모델에서 후진 제거법을 사용하였다. GARD(p=0.008)가 모델에서 유일하게 남은 유의미한 변수였다.
이제 도 10A 내지 10C를 참조하면, 그래프는 게놈적으로 정보를 얻은 RT를 예시한다. 도 10A는 GARD가 개별적인 종양 유전체학을 기반으로 임상적으로 결정한 RT 선량을 알려주기 위한 패러다임을 제공하는 것을 예시한다. 물리적 선량은 RSI를 기반으로 게놈적으로 확인 가능한 환자에서 개인별로 맞춤화되고 예정된 GARD 한계값이 달성될 때까지 조정된다. GARD 한계 선량 수준(GARD>38.9)을 충족시키기에 필요한 물리적 선량이 도 10A에 제시된다. 실례로서, 0.21의 RSI 값을 가지는 환자는 도 10A에 나타낸 것과 같은 한계값을 충족시키기 위해 50 Gy의 선량을 필요로 할 것이다. 대조적으로, 0.27의 RSI 값은 도 10A에 나타낸 것과 동일한 한계값을 충족시키기 위해 60 Gy의 선량을 필요로 할 것이다. 이 곡선은 DM(국소 대조표준이 아님)에 대해 계산된 RT 유익을 기반으로 한 것임이 주지되어야 한다. 도 10B는 선택되지 않은 집단에서 GARD 한계 선량 수준(GARD>38.9)을 달성할 가능성이 물리적 선량의 함수로서 나타나는 것을 예시한다. GARD-고 환자의 비율은 50 내지 76 Gy의 범위의 선량에서 5%로부터 36%로 증가한다. 도 10C는 RT 선량 확대의 잠재적인 치료 유익이 도 10B의 각각의 물리적 선량에서 달성된 GARD-고/저 하위-집단의 추정치를 사용하여 추정되며 50 Gy에서의 효과에 대해 표준화되는 것을 예시한다. GARD-기반 모델은 DMFS의 적당한 개선이 게놈적으로 확인 가능한 집단에서 최대화되는 것을 예측한다.
RT 선량을 알려주기 위한 GARD-기반 플랫폼이 종양 유전체학을 기반으로 한 RT 선량을 개별화하는 능력을 제공할 수 있다. RT 선량은 최상의 임상 결과와 관련된 예정된 GARD 한계값을 달성하기 위하여, 게놈적으로 확인 가능한 환자들에 대해 개인 맞춤될 수 있다. 도 10A 내지 10C는 선량이 종양 방사선 민감도를 설명하도록 조정되는 이런 개념을 예시한다. 도 10A 및 도 10B에서 나타낸 것과 같이 45 내지 75 Gy의 선량을 받는 GARD 한계값을 달성하는 환자 하위세트(RSI = 0.18 내지 0.35)가 확인된다. 이 하위세트는 유방암 환자들의 25%를 나타낸다.
다음에, 각 선량 수준에서 GARD-고/저 하위-집단의 분포(예컨대 도 10B에서 나타냄)를 사용하여 게놈적으로 정보를 얻은 RT 선량의 잠재적 유익을 추정하였다. 도 10C에서 나타낸 것과 같이, RT 선량 확대는 DMFS에서 전체적으로 약간의 개선을 초래하는 것으로 추정된다. 그러나, 이런 개선은 선택되지 않은 무작위 시도에서는 주지되지 않을 것이다. 예를 들어, 모델은 50으로부터 66 Gy로의 선량 확대가 DMFS의 작은 감소를 초래할 것(HR=0.92)으로 추정한다. 이런 차이를 유전체학적 안내 없이 검출하기 위해 80%의 동력을 사용한 시도는 14,489명의 환자를 필요로 할 것이다. 대조적으로, 유익에 대한 잠재력이 가장 큰 환자들을 표적으로 하는 GARD-지시된 시도는 230명의 환자를 필요로 할 것이다.
EORTC 22881-10882는 16 Gy 부스팅이 있거나 없는 수술-후 전체 유방 RT(50 Gy)로 5,318명의 환자를 무작위 추출하였다26 ,27. 선량 확대는 국소 재발 위험의 감소를 초래하였고(HR=0.59, 10년 후속 조치, HR=0.65, 17.2년 중간 후속 조치) 및 20년째에 DM의 차이가 없었다(HR 1.06, 0.92 내지 1.24, p=0.29). GARD에 의해 계산된 선량 확대에 대해 추정된 DMFS 유익(HR=0.92)은 이들 유망한 결과와 동일한 범위에 있다. 나아가, DMFS에 대해 추정된 HR은 국소 재발에 대해 관찰된 유익(HR=0.65)의 1/4이고, 이것은 EBCTCG 메타 분석에서 관찰된 국소 재발과 유방암 사망 사이의 4:1 관계와 일관된다28. 이들 데이터는 GARD가 방사선 종양학에서 게놈 유도된 임상 실험(genomically-guided clinical trial)을 설계하기 위해 이용될 수 있다는 것을 증명한다.
논의
방사선 종양학에서 정확한 의학에 대한 실행가능한 접근법이 본 명세서에 기술된다. GARD는 RT 선량의 개별 맞춤화를 종양 방사선 민감도에 매치시키는 것을 허용하고 방사선 종양학에서 게놈 유도된 임상 실험을 설계하기 위한 체계를 제공하는 게놈의 방사선량에 대한 임상적 매개변수이다.
GARD의 임상적 타당성은 여러 개의 증거에 의해 지지된다. 첫 번째로, GARD는 둘 다 집중적으로 임상적으로 확인된 RSI 및 선형 이차 모델을 기반으로 한다. RSI는 RT-치료된 환자들의 다중 데이터세트에서의 결과의 예측변수로서 확인되었고, LQ 모델은 임상적 방사선 종양학에서 선량 및 분할에 대한 기준으로서 작용하였다. 두 번째로, 균일하고 두루 적용되는 RT 선량으로부터 유발된 유의미한 생물학적 이질성이 임상에서 볼 수 있는 RT 유익의 임상적 이질성과 일관되는 것이 증명되었다. 예를 들어, 신경교종 및 육종은 모든 질환 부위에 대해 최저 GARD 중간 값을 가졌다. 또한, GARD는 비-인두중앙부와 비교했을 때 인두중앙부 HNC에서, 직장암과 비교했을 때 식도암에서, 흑색종과 비교했을 때 비-흑색종 피부암에서 그리고 췌장암과 비교했을 때 위암에서 더 높은 RT 영향을 예측한다. 이들 관찰은 모두 임상 연구로부터의 결과와 일관된다.
세 번째로, GARD의 임상적 이용률을 수술 및 RT로 치료된 263명의 유방암 환자 집단에서 시험하였다. 이 집단은 환자들 중 아무도 화학요법 및/또는 호르몬 요법을 받지 않았고, 그로써 교란 요인들을 제한하기 때문에 방사선-관련 예측변수를 시험하는데 이상적이다. 또한, 종양 공동에 전달된 방사선량에 유의미한 이질성이 있었다. 분석 결과 GARD가 RT-특정 결과, 두 표판 RSI 및 BED2 .88의 독립 예측변수이고, RT 선량의 변화를 통해 중요하게, 임상적으로 작용할 수 있다. 나아가, GARD는 유방, GBM, 폐 및 췌장암 환자들을 포함한 4개의 추가 독립 집단에서 임상 결과의 독립적인 예측변수였다.
본 명세서에 기법들은 여러 중요한 함축을 가진다. 첫째, 고전적인 방사선생물학 및 유전체학의 포함으로 RT로부터 상이한 유익을 유도하는 게놈적으로 구별되는 집단을 확인하는 것이 가능한 것이 증명된다. 나아가, 방사선량을 개별적인 환자의 방사선 민감도에 매치시키는 방법이 제공되었다. 구체적으로 규정된 게놈 하위집단을 사용하여 게놈적으로 계층화되고, RT-기반의 실험을 설계하기 위한 체계가 제공되었다. 이것은 방사선 종양학을 표적화된 제제에 대한 현대적 실험 설계와 일직선상으로 만들고, 표적화된 치료법 시대를 허용한 이마티닙의 발견29과 마찬가지로, 게놈적으로 선량이 정해지는 RT의 새로운 시대를 예고한다. 본 명세서에서 보여진 것과 같이, 게놈-기반 임상 실험 설계는 방사선 종양학에서 임상 실험의 효율을 극적으로 개선시킬 수 있다. 그것은 둘 다 상당한 비용-절감을 유발해야 하는, 가설을 시험하기에 필요한 환자 수 및 실험을 완성하기 위한 시간 둘 다의 감소를 유발할 수 있다. 마지막으로, 이 모델은 질환-부위에 초점을 맞추기보다는 RT에 초점을 맞춘다. 종양 유형 전체에서 방사선 민감도의 넓은 이질성, 및 RSI 및 GARD 모두는 다중 질환-부위에서 임상 결과를 예측하는 것으로 나타났음이 증명되었다. 그러므로, 이것은 모든 암에서 게놈 유도된 RT-선량 최적화(genomically guided RT-dose optimization)에 대한 근거, 및 실제로 로드맵을 제공할 수 있을 것이다.
유방암에서 환자-특정 선량 최적화를 위한 임상적 기회가 있다. RT 선량은 유방암에 대한 우수한 국소 제어 속도 및 독성을 유도하면서 실험적으로 최적화되었지만, 표준 선량 후에 국소 재발에 대한 위험이 더 높은 분자 하위-집단(TN-방사선 내성)이 있다17 ,30-32,33,34. 본 명세서에서 기술된 체계는 모든 선행 선량 최적화를 수용하고 앞으로 전진하기 위한 길을 제공한다. RT(RSI)로부터 상이한 유익을 유도하는 게놈 하위집단이 확인될 수 있다. RT 선량 효과(GARD)에 의해 적어도 부분적으로 파생된 환자 하위세트들 사이에 적당한 임상 차이가 있다. 이들 차이는 단지 특정 하위집단에서만 나타나기 때문에, 그것들은 선택되지 않은 임상 실험에서는 쉽게 드러나지 않는다. 세 번째로, GARD-기반 RT 선량 결정은 GARD 한계값을 달성하기 위해 필요한 물리적 선량 범위를 결정하기 위한 접근법을 제공한다. 중요하게도, 환자들의 유의미한 비율(25%)에 대해 정상 조직 제약을 존중하는 한편 제안된 선량 범위가 전달될 수 있다. 마지막으로, 이 접근법은 임상 종점으로서 국소 제어(LC)되지 않는 원격 전이(DM)에 초점을 맞춘다. 옥스포드 메타 분석으로부터의 고체 임상 증거가 이제 RT가 아마도 DM의 위험을 감소시킴으로써 사망 위험을 감소시키는 것을 명백하게 증명한다28. 그러므로, DM의 전개에 미치는 RT의 영향을 이해하는 것으로부터 유발될 수 있는 유방암에서의 실현되지 않은 임상적 이익이 여전히 존재한다.
본 명세서에 기술된 분석들을 완료하기 위하여 여러 가정이 만들어졌다. 구체적으로, 에라스무스 집단에서 재발 위험 및 RSI 분포는 정상 림프절 네거티브 유방암 집단과 유사한 것으로 가정되었다. 이것은 에라스무스와 TCC 사이의 RSI 분포가 유사하다는 관찰에 의해 강화된다. 또한 방사선 반응의 이차 성분인 β가 일정하다고 가정되었다. 상이한 범위의 부분(매일) 선량을 모델화하려는 시도가 없었기 때문에, 이 가정은 결론에 정성적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 마지막으로, RSI가 분석에 사용된 한편으로, GARD의 계산은 방사선 민감도의 임의의 척도를 사용하거나 및/또는 저산소증, DNA 수복, 증식 및 면역 시스템을 포함한 방사선 반응에 포함된 다른 생물학적 매개변수들을 포함하도록 확대될 수 있다.
결론적으로, 방사선 종양학에서 정확한 의학에 대한 중심 요건은 개별적인 종양 생물학을 매치시키기 위하여 방사선량 매개변수들을 알려주고, 그로써 올바른 환자에게 올바른 방사선량을 전달하는 능력이다. 본 명세서에 기술된 게놈 조정된 방사선량(GARD)은 방사선량을 게놈적으로 알려주는 능력을 제공하고 또한 정확한 방사선 종양학에 대한 안전하고 실현 가능한 접근법이다.
참고문헌
비록 주제가 구조적 특징 및/또는 방법론적 행위에 특정된 언어로 기술되었지만, 첨부된 청구범위에서 규정된 주제는 반드시 상기 기술된 구체적 특징 또는 행위에 한정되지 않는 것이 인지되어야 한다. 오히려, 상기 기술된 구체적인 특징 및 행위는 청구범위를 실행하는 예시적인 형태로서 개시된다.
Claims (21)
- 종양을 가진 대상체의 치료 방법으로서,
종양의 방사선 민감도 지수를 측정하는 단계로서, 상기 방사선 민감도 지수는 하나 이상의 시그니처 유전자(signature gene)의 발현 수준으로부터 부과되는, 상기 방사선 민감도 지수를 측정하는 단계;
상기 방사선 민감도 지수를 기반으로 대상체-특이적 변수를 유도하는 단계;
종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값(genomic adjusted radiation dose effect value)을 획득하는 단계로서, 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후의 상기 대상체에서 종양 재발을 예측하는, 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값을 획득하는 단계; 및
상기 대상체-특이적 변수 및 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값을 기반으로 방사선량을 결정하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사선량을 결정하는 단계는 치료당 방사선량 또는 방사선 치료 횟수를 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후 대상체에서 종양 재발을 예측하는 값의 범위를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후의 상기 대상체에서 낮은 종양 재발 가능성을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 암 유형에 특이적인 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 암 유형은 유방암, 폐암, 전립선암, 교아세포종, 두경부암, 췌장암, 식도암 또는 결장직장암을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 그룹에 대한 게놈 선량 효과값 및 결과의 일변량 또는 다변량 분석을 사용하여 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값을 결정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체-특이적 변수는 상기 종양의 방사선 손상을 축적하는 능력의 척도를 제공하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체-특이적 변수는 세포 생존에 대한 선형 이차 모델을 사용하여 유도되고, 상기 방사선 민감도 지수는 세포 생존과 대략적으로 동등한, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 시그니처 유전자는 안드로겐 수용체(AR); Jun 발암 유전자(c-Jun); 전사 1의 신호 변환제 및 활성화제(STAT1); 단백질 키나제 C, 베타(PRKCB 또는 PKC); V-rel 세망내피증 바이러스 발암 유전자 상동체 A(조류)(RELA 또는 p65); c-Abl 발암 유전자 1, 수용체 타이로신 키나제(ABL1 또는 c-Abl); mif 두 3 상동체 1의 SMT3 억제제(S. cerevisiae)(SUMO1); p21(CDKN1A)-활성화된 키나제 2(PAK2); 히스톤 탈아세틸화제 1(HDAC1); 또는 인터페론 조절 인자 1(IRF1) 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 종양을 가진 대상체에 대한 방사선 요법 치료 계획을 전개(developing)시키기 위한 시스템으로서,
프로세서; 및
상기 프로세서에 작동 가능하게 연결된 메모리를 포함하되, 상기 메모리는, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금,
상기 종양의 방사선 민감도 지수를 측정하되, 방사선 민감도 지수는 하나 이상의 시그니처 유전자의 발현 수준으로부터 부과되고,
상기 방사선 민감도 지수를 기반으로 대상체-특이적 변수를 유도하며,
상기 종양에 대한 게놈 조정된 방사선량 효과값을 획득하되, 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후의 상기 대상체에서 종양 재발을 예측하고; 그리고
상기 대상체-특이적 변수 및 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값을 기반으로 방사선량을 결정하게 하는, 저장된 컴퓨터-실행 가능한 명령들을 갖는, 시스템. - 제12항에 있어서, 방사선량을 결정하는 것은 방사선 치료 횟수를 결정하는 것을 포함하는, 시스템.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후의 상기 대상체에서 종양 재발을 예측하는 값의 범위를 포함하는, 시스템.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 치료 후의 상기 대상체에서 낮은 종양 재발 가능성을 나타내는, 시스템.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양에 대한 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값은 암 유형에 특이적인, 시스템.
- 제16항에 있어서, 상기 암 유형은 유방암, 폐암, 전립선암, 교아세포종, 두경부암, 췌장암, 식도암 또는 결장직장암을 포함하는, 시스템.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메모리는. 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서로 하여금, 대상체 그룹에 대한 게놈 선량 효과값 및 결과의 일변량 또는 다변량 분석을 사용하여 상기 게놈 조정된 방사선량 효과값을 결정하게 하는, 저장된 컴퓨터-실행 가능한 명령들을 더 갖는, 시스템.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체-특이적 변수는 상기 종양의 방사선 손상을 축적하는 능력의 척도를 제공하는, 시스템.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체-특이적 변수는 세포 생존에 대한 선형 이차 모델을 사용하여 유도되고, 상기 방사선 민감도 지수는 세포 생존과 대략적으로 동등한, 시스템.
- 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 시그니처 유전자는 안드로겐 수용체(AR); Jun 발암 유전자(c-Jun); 전사 1의 신호 변환제 및 활성화제(STAT1); 단백질 키나제 C, 베타(PRKCB 또는 PKC); V-rel 세망내피증 바이러스 발암 유전자 상동체 A(조류)(RELA 또는 p65); c-Abl 발암 유전자 1, 수용체 타이로신 키나제(ABL1 또는 c-Abl); mif 두 3 상동체 1의 SMT3 억제제(S. cerevisiae)(SUMO1); p21(CDKN1A)-활성화된 키나제 2(PAK2); 히스톤 탈아세틸화제 1(HDAC1); 또는 인터페론 조절 인자 1(IRF1) 중 적어도 하나를 포함하는, 시스템.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
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