CN113631223B - 确定放射疗法后的血液学毒性风险 - Google Patents
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Abstract
描述了一种用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险的计算机实施方法。该方法包括处理治疗数据，该治疗数据包括用于受试者的辐射的指定剂量和显示对象中的辐射敏感组织(例如骨髓和/或淋巴器官)的成像数据，以确定待递送到辐射敏感组织的辐射的接收剂量。该方法还包括处理患者数据，例如血细胞计数和辐射的接收剂量，以获得受试者对放射疗法的反应的血液学毒性风险。还提供了用于执行该方法的系统和计算机程序产品。
Description
技术领域
本文描述的实施例总体上涉及用于确定血液学毒性风险的方法，系统和计算机程序产品。该方法尤其适于确定对放射疗法的反应的这种风险。例如，该方法可以被应用于确定在每个放射疗法分词下受试者将患急性血液学毒性风险。因此，方法也可以被使用为确定哪些患者将在放射疗法疗程结束时在血液中毒的风险中。
背景技术
在接受放射疗法(即单独放射疗法(RT)、序贯化放疗(SCRT)或同步化放疗(cCRT))中的50％患者中，在30天内出现了快速且剧烈的淋巴细胞减少(一种血液循环的淋巴减小)，(“Standard radiotherapy but not chemotherapy impairs systemic immunity innon-small cell lung cancer”，Yazdi等人，Oncoimmunology，2016，第5卷，第12期，e1255393，“Review of hematological indices of cancer patients receivingcombined chemotherapy&radiotherapy or receiving radiotherapy alone”,Shahid等人，Critical Reviews in Oncology/Hematology 105(2016)145–155，“Treatment-related Lymphopenia in Patients With Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer”,Campian等人，Cancer Invest.2013 3月)。这通常可发生在用RT治疗实体瘤例如但不限于局部晚期非小细胞肺癌，局部晚期头颈部和成胶质细胞瘤的受试者中。传统分次辐射能够妨碍免疫应答，部分导致淋巴细胞减少症患者的死亡，在辐射区域导致系统淋巴细胞耗尽，在标准1.8-2Gy,28-30分次RT方案中，99％的循环淋巴细胞接受超过0.5Gy的LD 50(淋巴细胞吸收剂量为2.2Gy)。
除了淋巴细胞减少症(在医学文献中被描述为淋巴细胞增多症)之外，还可能发生其他急性血液学毒性(HT)，例如中性粒细胞减少症、白细胞减少症(包括淋巴细胞减少症)、贫血和血小板减少症。临床证据报道称，这些急性血液学毒性在经典六至八周放射疗法窗内或在随访期内发生。最近的研究表明这种HT是由存在于治疗领域内的骨髓或/和血管的辐射引起的。中性粒细胞减少症(中性粒细胞耗尽)通常可在28-30天内被解决，尽管已经报道了所有患者中50％的长期以及高级淋巴细胞减少症(高于用于不良事件(CTCAE)的二级常用术语标准，持续时间为1个月和至多2-3年)。
今天可以理解对于有效的肿瘤控制以及应对其他疗法例如检查点抑制免疫，CD 8+T细胞群需要被保存。当在疗程的第一个月消退的基线8淋巴细胞没有直接相关于抗PD 1/抗-PD-L 1的治疗结果(与嗜中性粒细胞淋巴细胞比率相反)，延长的CD 4+/CD 8+淋巴细胞减少(如通过经典放射疗法，或同时放化疗触发的)定义为CD 4+和CD 8+淋巴细胞的异常低数量以超过3个月，已与次优结果关联在抗PD1/抗PD-L 1疗法(“Association betweenpretreatment lymphocyte count and response to PD1 inhibitors in head and necksquamous cell carcinomas”，Ho等人，Journal of immunotherapy of Cancer(2018)6：84，“Relationships between lymphocyte counts and treatment-related toxicitiesand clinical responses in patients with solid tumors treated with PD-1checkpoint inhibitors”，Diehl等人，Oncotarget，2017，第8卷，(No 69)，页数：114268-114280)。
辐射诱导的淋巴细胞减少对组合的CRT和抗PDL 1疗法的结果的贡献的指示可以在PACIFIC试验的公开结果中找到(“Integrating immunotherapy into chemoradiationregimens for medically inoperable locally advanced non-small cell lungcancer”，Jabbour等人，Transl.Lung Cancer Res.2017年4月；6(2):该3期临床试验确立了CRT与抗PD－L1抗体(durvalumab，CRT结束后1年给药)的组合用于治疗LA－NSCLC(自2017年9月起在美国的护理标准)。最初，在PACIFIC试验中，患者应该在最后RT分数后14天内开始抗PD-L1(由适应性免疫系统的典型动力学产生的推荐值)。然而，在试验期间，将该时间段修改为42天(AntoniaSJ，VillegasA，DanielD等人的方案)。Ⅲ期非小细胞肺癌放化疗后的durvalumabN Engl J Med 2017；377：1919-29)，尽管在14天内治疗的患者具有更好的益处。
增加至42天的时间是由于需要在抗PD-L1剂开始之前解决任何来自CRT的毒性(“Immunotherapy for Unresectable Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer”，Rizvi和Peters，N Engl J Med 377；20，2017年11月16日)。基于用于不同免疫细胞区室恢复的恢复时间，期望42天应该提供了足够的时间以改善嗜中性粒细胞的总数，但在一部分患者中，在42天时应该仍然出现淋巴细胞的持续减少。
对免疫系统在对放射疗法，化学放射疗法和三重化学放射疗法免疫治疗组合方案的反应中的重要性的认识近期已经导致试图降低与此类治疗相关的血液学毒性。最近的结果表明，在LA-NSCLC中，胸椎(TV)辐射在CRT期间贡献于急性血液学毒性。这种血液学毒性表示治疗中断的主要原因之一以及因此的次优结果，由于没有能够在预定义的时间内提供需要的与肿瘤控制有直接关系的RT部分。现在被主张的是应考虑对胸椎(及由此骨髓)的备用照射，以限制至大约24Gy的平均脊椎剂量，以限制至大约24Gy的平均脊椎剂量，20Gy时的体积小于56％且30Gy时的体积小于52％(“Thoracic Vertebral Body IrradiationContributes to Acute Hematologic Toxicity During Chemoradiation Therapy forNon-Small Cell Lung Cancer”Deek等人，Int J radiate oncolbobioliphys.2016年1月01日；94(1):147-154).
然而，即使在放射疗法计划期间将这些限制被置于OAR(危险器官)定义内，在每个部分期间没有考虑/跟踪胸骨(以及因此的骨髓)，其它淋巴器官如胸腺和大血管所接收的实际剂量。目前，患者在放射疗法线性加速器中的定位经由位于板成像器上的解剖图像(通常为锥形束CT)补充的外部标记进行。由于关节连接的骨解剖学成分相对于彼此可能独立的运动，因此不能保证胸骨处于与用作放射疗法计划的输入的原始CT相同的位置。注意，尽管骨头的不对准可在患者设置时被校正，但校正仅限于刚性校正(且通常校正仅限于平移校正)。另外，可能对于若干治疗分次，患者相对于波束的定位将被原发性肿瘤位置驱动(以便最大化肿瘤控制)，从而牺牲对骨髓和其他淋巴器官的可能额外剂量(“EmergingTherapies for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer:Stereotactic BodyRadiation Therapy and Immunotherapy”.Front Oncol.2017年9月4日4；7:197.)；因此，在目前的临床实践中，没有考虑实际吸收剂量或在CRT期间或之后发生HT的可能性。
因此，需要另外的方法用于确定将要用放射疗法治疗的受试者中血液学毒性风险的。该问题对于放射疗法与顺序免疫治疗联合治疗的疗法特别重要，如在PACIFIC方案中。
发明内容
本发明的目的通过以下的一个方面来解决，其中在其它实施方式中结合了另外的实施例。可以注意到本发明接下来描述的方面同样应用于确定血毒症的风险的方法，系统以及计算机程序产品。
在本文以及按照一个方面，提供了一种计算机实施方法，用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险。本方法可以包括用于接收与受试者相关联的患者数据的步骤，其中患者数据包括受试者的血细胞技术，本方法可以还包括接收治疗数据的步骤，其中治疗数据包括待给予受试者的辐射的指定剂量。本方法可以还包括用于接收成像数据的步骤，其中成像数据包括图像包括如下图像，该图像包括受试者的一个或多个辐射敏感组织，辐射敏感组织包括受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官。本方法可以还包括用于处理治疗数据以及成像数据以确定将被送到受试者的辐射敏感的组织接收的辐射剂量的步骤。本方法还包括用于处理用户数据以及辐射的接收剂量以获得受试者对放射疗法的反映的血液学毒性风险的步骤。
在一个实施例中，血液学毒性包括淋巴细胞减少症，并且患者数据包括受试者的血液中的淋巴细胞数量。
在一个实施例中，患者数据还包括受试者的年龄、性别和/或疾病特征。
在一个实施例中，治疗数据还包括将待给予受试者内的治疗区域的辐射剂量的分布。
在一个实施例中，成像数据是从计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)，单光子发射计算机化断层成像(SPECT)或磁共振成像(MRI)获取的。优选地，成像数据指示受试者辐射敏感组织中的增殖活性和/或代谢活性。例如，可以从PET成像中获取的成像数据使用合适的示踪剂例如氟代胸苷(18F-FLT)，18F氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)或89Zr－Df－IAB22M2C。
在一个实施例中，辐射敏感组织包括骨髓。优选地，辐射敏感组织包括胸椎的骨髓。
在一个实施例中，放射疗法包括分次放射治疗。优选地，治疗数据包括多个分次剂量。优选地，成像数据包括多个图像，其中每个图像是在给予不同的放射疗法分次时获得的。
在一个实施例中，待递送到受试者中辐射敏感组织的辐射的接收剂量被输出到显示器。
在一个实施例中，本方法还包括接收更新的患者数据，更新的患者数据包括在开始放射疗法治疗之后获得的来自受试者的血细胞计数。例如，如果确定血液学毒性的风险高于预定阈值，则可以接收更新的患者数据。在该实施例中，本方法还可以包括基于更新的患者数据，治疗数据和成像数据获得受试者血液学毒性的更新的风险。
在一个实施例中，受试者是待使用针对癌症的组合的放射疗法以及免疫疗法来治疗的。
在另一个方面，本发明提供用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险的系统。系统可以包括接口，存储器以及处理器。
该接口可以被配置用于接收(i)和受试者相关的患者数据，其中该患者数据包括该受试者中的血细胞计数；(i)与受试者相关联的患者数据(112)，其中患者数据包括受试者的血细胞计数；(ii)治疗数据(114)，其中治疗数据包括待给予受试者的辐射的指定剂量；(iii)成像数据(116)，其中成像数据包括图形表示，图形表示包括受试者的一个或多个辐射敏感组织，辐射敏感组织包括受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官；
处理器可以被配置为执行存储在存储器的指令以：(a)处理治疗数据以及成像数据，以确定待递送到受试者的辐射敏感组织的辐射的接收剂量；以及(b)处理患者数据以及辐射的接收剂量，以获得受试者对放射疗法的反应的血液学毒性风险。
在另一方面，本发明提供了一种计算机程序产品，其包括非瞬态计算机可读介质，该计算机可读介质具有包含在其中的计算机可读代码，该计算机可读代码被配置成使得在由合适的计算机或处理器执行时，使得该计算机或处理器执行如上所述的方法。
附图说明
现在将参考以下附图描述本发明的示范性实施例，其中：
图1示出了用于确定血液学毒性风险的计算机化系统的系统框图；以及
图2示出了用于确定用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险的方法的流程图。
图3示出了概述当前方法的实施例。
图4示出了本方法的实施例，其中在放射疗法的多个分次之后计算血液学毒性风险。
具体实施方式
在本发明的当前实施方案中，提供了计算(例如，在每个放射疗法分次)患者将发展的急性血液学毒性(例如，用于特定的等级)的风险的方法，例如包括中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、贫血或血小板减少。本方法可以基于用限定的辐射剂量照射存在于治疗区域内的辐射敏感组织(例如骨髓，其他淋巴器官例如胸腺、心脏或血管)来计算这样的风险。图形用户接口(GUI)可以被提供以告知用户患者将发展成急性血液学毒性风险。被提供的GUI可以允许用户能可视化患者体内辐射敏感组织(例如骨髓)的解剖位置并且评估这些位置处的损伤程度。
在放射疗法区域内的辐射敏感组织(例如，骨髓，如在胸椎内)的剂量追可用于预测例如骨髓细胞破坏的程度，并因此预测HT发展的可能性。此外，本发明的实施方案中，例如在基线时，在治疗的中间以及结束时进行血液免疫细胞群的评估，循环免疫细胞群的测量与代表骨髓产生新细胞的能力的替代物的组合可由此改善治疗期间HT风险的估计。该方法可以例如由临床医师使用以提高对每个分次的TV患者定位的效果的认识，或者在HT发展的高风险的情况下预测和计划适当的支持护理。这在例如用于LA-NSCLC的组合CRT-免疫治疗中是特别有价值的，其中每个一年的德瓦鲁单抗(durvalumab)的治疗有对于每个患者180 000美元的列出的价格(对全球合适的用户是500 000每年)。
因此在特殊的实施例中，本发明如本文所描述可以包括一个或多个下面的一般特征：
(a)针对放射治疗方案的总分次N中的每个分次i，估计到骨髓的吸收放射剂量，以及直到分次i的总接收剂量。剂量测定量用作骨髓干细胞破坏的替代，骨髓干细胞破坏将影响照射后一定时间内新白细胞如中性粒细胞和淋巴细胞的产生。
(b)一种图形用户接口(GUI)，显示相关的剂量(例如剂量体积直方图，DVH)或积累剂量体积的色彩渲染重叠于不同的骨髓位置。其显示覆盖在不同骨髓位置上的相关剂量测定量(例如剂量-体积-直方图，DVH)或累积剂量体积的颜色清洗。
(c)一种HT风险模型，作为对不同骨髓位置的累积剂量的函数，提供在一个时间窗内的毒性的出现的风险的估计(例如，距离当前分次i开始的15天，在最后的放射疗法分次之后的15天。该模型可以由一定数量的输入参数来表征，并估计HT的概率。输入参数可以包括例如用于骨髓(例如胸椎)，其它淋巴器官(例如胸腺)，心脏、心腔、肺、主要血管的剂量目标，放射治疗递送参数(例如剂量率、射束角度、射束照射时间)，被照射区域的几何和图像特征，以及在放射治疗开始之前在基线处测量的血液面板参数。
如果HT的风险被确定为高于用户定义的值，则可以指示用户从患者获取一组新的血液面板。更新的血液组值(例如，中性粒细胞或淋巴细胞的数量)用于更新HT风险模型并反映由于吸收的辐射而在循环白细胞中预期的快速动力学(例如，对于CD8+淋巴细胞的致死剂量50是0.5Gy)。
参考附图更详尽地描述各种实施例，附图形成了实施例的一部分，并且示出了具体的示例性实施例然而，本公开的概念可以以许多不同的形式中实现，并且不应被解释为限于在此阐述的实施例；另外，这些实施例被提供作为全面且完整的公开的一部分，以向本领域相关技术人员完全传达本公开的概念，技巧和实施方案的范围。实施例可以作为方法，系统或设备来实施。因此，实施例可以采用硬件的形式实现，完全软件的实现或软硬件结合的方式实现。因此，下面的详细描述不是限制性的。。
说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合实施例描述的特定特征，结构或特性被包括在根据本公开的至少一个实施例或技术中。说明书中各处出现的短语“在一个实施例中”不需要全部涉及同样的实施例。
除非后面的讨论中特别陈述或者是显而易见的，可以理解通过本描述，讨论使用的术语例如“处理”或“计算”或“运算”或“确定”或类似的，涉及行动以及计算机系统的处理，或类似的电子计算设备，复制以及转换数据，被表现以物理(电子)表现的，在计算机系统存储器或计算器或其他信息存储，传输或显示设备。本发明公开的部分包括可能嵌入于软件，固件或硬件的处理以及指令，以及当嵌入于软件时，可以被下载以驻留在各种操作系统所使用的不同平台上并从这些平台进行操作。本发明可以采取不同的组件以及组件的布置，以及各种过程操作和过程操作的布置的形式。
本公开还涉及一种用于执行这里的操作的装置。该装置可以为所需目的而专门构造，或者它可以包括由存储在计算机中的计算机程序选择性地激活或重新配置的通用计算机。这样的计算机程序可以存储在计算机可读存储介质中，例如但不限于任何类型的盘，包括软盘、光盘、CD－ROM、磁光盘、只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、EPROM、EEPROM、磁卡或光卡、专用集成电路(ASIC)，或者适合于存储电子指令的任何类型的介质，并且每个可以耦合到计算机系统总线。此外，说明书中提到的计算机可以包括单个处理器，或者可以是采用用于增加计算能力的多处理器设计的体系结构。
这里给出的处理和显示并不固有地涉及任何特定的计算机或其它装置。各种通用系统也可以与根据这里的教导的程序一起使用，或者可以证明构造更专用的装置来执行一个或多个方法步骤是方便的。在下面的描述中讨论了各种这些系统的结构。此外，可以使用足以实现本公开的技术和实现的任何特定编程语言。可以使用多种编程语言来实现这里所讨论的本公开。
此外，在说明书中使用的语言主要被选择用于可读性以及指导目的，以及可以不被选择用于描绘或限制所公开的主题。因此，本公开将指导，但不限于，本文所讨论的概念范围。在阅读下面的详细描述后，许多另外的优点和益处对于本领域的普通技术人员将变得清楚明了。
图1示出了根据一个实施例的用于确定将要用放射疗法治疗的受试者中血液学毒性风险的系统100。系统100可以包括用户输入/输出(I/O)设备102以及处理器104执行储存于存储器106的指令。处理器104可以与用于从数据源112、114和116接收数据的接口110通信，或者包括用于从数据源112、114和116接收数据的接口110。数据可以与待用放射疗法治疗的受试者相关联，例如数据可以涉及与受试者相关联的临床特征和/或诊断测试结果。
数据源112可以包括患者医学数据的数据库。特别是，数据包括与受试者相关的血细胞计数，例如，受试者中每单位体积血液的白细胞或其亚型(例如淋巴细胞)的数目。数据可以还包括患者特征，例如年龄、性别、种族、并发症等等。数据可以还包括和患者相关的疾病特征，例如受试者所患癌症的性质，包括诸如肿瘤大小、阶段和组织学参数的特征。
数据源114可以包括与待应用与受试者的放射疗法有关的治疗数据，例如治疗数据可以包括提出的治疗的细节，包括被医师开出的辐射剂量、包括待在特定的时间/日期递送的剂量的分次的治疗计划、以及将被施用于受试者体内特定区域的辐射剂量的分布。
数据源116可以包括关于受试者的成像数据源，通常与对象的体内功能成像相关。例如。数据源116可以包括功能性或解剖学成像系统，例如正电子发射断层显像(PET)扫描仪，磁共振成像(MRI)扫描仪，计算机断层摄影(CT)，和/或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。
I/O设备102可以是任意合适的设备以从运算器接收命令以及图形地输出处理数据和/或任意其他形式。I/O设备102可以被配置为，例如但不限于个人计算机，平板电脑，笔记本电脑，移动设备等。
处理器104可以是能够执行存储在存储器106上的指令以处理生物数据以便从中确定定量值的任何具体配置的处理器或硬件设备。处理器104可以包括微处理器，现场可编程门阵列(FPGA)，专用集成电路(ASIC)，或其他类似的设备。在一些实施例中，例如那些依赖于一个或多个ASIC的实施例中，被描述为被描述如被提供在部分经由软件的部分可以改为硬连线到ASIC的操作，以及这样，任意关联的软件可以被省略。
存储器106可以是L1、L2、L3高速缓存或RAM存储器配置。存储器106可以包括非易失性存储器，例如闪存，EPROM，EEPROM，ROM，和PROM，或易失性存储器例如静态或动态RAM，如上文所讨论。存储器106的精确的配置/类型当然可以变化，只要用于分析生物数据的指令可以被处理器104执行。
接口110可以从数据源112、114和/或116中接收生物数据。接口110可以接下来传达接收的数据到处理器104用于分析。生物数据可以是，例如与受试者有关的患者和治疗数据的形式，以及通过功能和解剖学获得的受试者的数字图像(例如C、SPECT、PET或MRI)。
处理器104被配置为基于接收的治疗和成像数据计算接收将被递送到试验受试者的辐射敏感组织的辐射剂量。例如，处理器可以分析成像数据以识别图像内的造血和/或白细胞增殖区域，例如骨髓。然后，处理器基于治疗数据确定将有多少指定剂量的辐射将被递送到这样的辐射敏感组织。处理器104还被配置为基于被递送到辐射敏感组织的血液学毒性风险以及患者数据，特别是受试者的血细胞的数量基线，确定受试者的血液学毒性风险。
在分析接收的数据后，处理器104可将所获得的受试者中血液学毒性风险输出到I/O设备102或另一显示单元。在一些实施例中，处理器可以计算每个血液学毒性等级(例如淋巴细胞减少等级1至5)的风险，并将计算的值输出到I/O设备。输出可以是风险列表、排序表、治疗建议的形式，或例如任何上述的图形表示。
图2示出了方法200的流程图，用于确定将被以射频疗法治疗的受试者血液学毒性风险。步骤202涉及接收与受试者相关联的患者数据(例如，血细胞计数)。步骤204包括接收治疗数据，例如待给予患者的辐射的指定剂量。步骤206涉及接收与受试者有关的成像数据，特别是显示了受试者的辐射敏感组织(例如骨髓)的图像。
患者数据，治疗数据以及成像数据可以由接口110从数据源112、114和/或116接收。例如图1的处理器104可以从图1的接口110接收这些图像。在备选的实施例中，患者数据、治疗数据和/或成像数据可以通过I/O设备102传输到接口110和/或处理器104，例如，其中数据在由数据源获取数据后被存储在另一个位置。
步骤208涉及处理治疗数据以及成像数据以确定将被递送到受试者的辐射敏感组织被接受的辐射剂量。例如，处理器104可以使用合适的算法来分析数码图像以识别图像中的辐射敏感组织。在一个实施例中，成像数据来自使用指示细胞增殖的示踪剂(例如18F－氟胸苷)或指示代谢活性(例如18F－氟脱氧葡萄糖)的PET成像。以这种方式，处理器可以识别图像中存在的辐射敏感组织(例如，在骨髓中显示出活跃的造血作用)。然后，处理器使用治疗数据来确定所识别的辐射敏感组织是否在放射治疗场内，并由此计算递送到这些组织的辐射剂量。
步骤210涉及处理在步骤208中接收的辐射剂量以及患者数据以，获得受试者对放射疗法的反应的血液学毒性风险。例如，处理器可以计算正常造血将被辐射敏感组织接收的辐射剂量破坏的程度，并因此预测循环白细胞数将如何对放射治疗进行反应而随时间变化。该计算可以基于表示特定剂量的造血组织的照射和造血(例如淋巴细胞和/或嗜中性粒细胞)水平之间的关系的已知数据来进行，或者可以使用机器学习技术来确定。例如，处理器可以访问展示治疗数据的医学数据的数据库，成像数据以及患者数据(例如，在放射疗法治疗之前和之后的血细胞数目)的临床数据的数据库，并且因此可以学习辐射敏感组织中的辐射的接收剂量与随后的白细胞减少症(例如淋巴细胞减少症和/或中性粒细胞减少症)之间的关系。通过使用包括基线血细胞数目的患者数据，处理器可以因此计算受试者将发展的血液学毒性风险(包括例如，淋巴细胞减小症)。
在一个实施例中，为了训练毒性预测模型，毒性的级别以及类别将从使用RT治疗的患者的群体在疗程期间或完成之后特定的点被收集。例如在一周后或在RT后四周后，3级或大于3级(级别3+)的淋巴细胞减少症，在2周的2+级粒细胞减少症，等等。在回顾性患者数据上训练和验证模型并用于预测新患者的毒性。
有两个标准的机器学习方法以模拟RT应用的副作用。第一方法使用照射有风险器官的影响的分析现象学模型(例如Lyman-Kutcher-Burman(LKB)模型，Kutcher G J和Burman C1989，Calculation of complication probability factors for non-uniformnormal tissue irradiation:the effective volume method，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.16 1623–30)。第二种方法是执行例如多变量逻辑回归建立预测变量和副作用数据之间的关系的模型。与第一种方法相比，第二种方法允许包括非剂量因素如预测模型中的预测变量。(I.El Naqa等，“Dose response explorer:anintegrated open-source tool for exploring and modelling radiotherapy dose-volume outcome relationships，”Phys.Med.Biol.,第51卷，第22期，第5719－5735页，2006年11月)，其他机器学习模型可以被用于学习副作用和预测变量例如神经网络、机器学习、贝叶斯网络等之间的关系。非均一三维剂量分布到处于危险的器官(OAR)典型地包括风险预测模型包括使用单一的一维(1D)剂量可见变量D或几个1D剂量变量。例如，计量变量D可以通过等效均一剂量(EUD)，归一化等效均一剂量(gEUD)，到OAR的平均剂量，中值剂量，接受高于剂量值的体积，通过在较低维空间中的剂量体积直方图的权重(例如，通过主成分分析发现)来建模，(I.El Naqa等，“Dose response explorer:an integrated open-source tool for exploring and modelling radiotherapy dose-volume outcomerelationships,”Phys.Med.Biol.,第51卷，第22期，第5719－5735页，2006年11月)，通过更高阶的统计(RossiL，BijmanR，SchillemansW，AluwiniS，CavedonC，WitteM，IncrocciL，HeijmenB。放射疗法中毒性率预测模型的三维剂量分布纹理分析放疗肿瘤。2018年12月；129(3):548553)。
在备选的实施例中，处理器可模拟从造血骨髓开始的不同免疫细胞分化的时间动态和不同细胞系的体外辐射敏感性数据：干细胞，嗜中性粒细胞，淋巴细胞和相应亚群(CD8+，CD 4+)以及对应的子细胞群(CD8+,CD4+)。其他输入参数包括放射疗法后的造血骨髓恢复。对于通过循环胚胎细胞接收的剂量，放射疗法计划信息，描述了如何以及在哪里辐射和身体以及响应的强度反映，是被使用的。步骤212涉及经由I/O设备102或显示器向用户(例如临床医生)提供输出。本方法的输出可以包括例如将发生例如淋巴细胞减少的特定等级的风险(例如，百分比概率)的指示。在一些实施例中，输出可以包括对临床医生的治疗和/或诊断性建议。例如获得还的血细胞计数和/或由于淋巴细胞减少的高风险而修改治疗方案的建议。在一些实施例中，输出可以包括用于放射疗法后的免疫疗法的被推荐的开始时间，。
图3示出了概述当前方法的实施例。本方法包括接收包括例如患者特征，疾病特性以及基线血细胞数目的患者数据作为输入的步骤。本方法还包括用于接收成像数据以及治疗数据的步骤，所述接收成像数据以及治疗数据在这个模型中用于确定接收的剂量的辐射到辐射敏感组织例如骨髓，淋巴器官以及循环血细胞。接收的剂量继而用于与患者数据结合，以确定到辐射敏感区域的例如骨髓，淋巴器官以及循环血细胞。接收的辐射剂量继而用在和患者数据结合以确定到造血组织和循环血细胞的伤害，允许血液学毒性的预测(例如，淋巴细胞减少症)。在被暴露于放射疗法之后每个级别淋巴细胞减小症的风险继而被输出，例如，经由图形化用户接口。
图4示出了一个实施例，其中在涉及N个分次的放射治疗方案的3个分次的每一个分次，计算血液学毒性的风险。在分次3后，与计划中30％的目标HT相比，HT(3级或以上)的更新风险已经为25％。新的血液面板在分次3被采用，新的血液面板从分次3被提供，以及新的HT风险被计算。在这种情况下，可以进行初始RT计划的调整，在分次3以及新的HT被计算。在这种情况下，可以进行初始RT计划的修改，额外地节省造血位点并额外地节省循环淋巴细胞(反映在血液面板中)，并且因此降低了HT风险。
在一些实施例中，血液趋势(例如，在施用增加的放射疗法分次之后血液学毒性的概率，如图4所示)可以由处理器输出到如显示器上的用户接口。如图4所示的血液风险可以与如图3所示的风险估计图一起输出(例如到显示器)。在如图3和图4的患者(患者1)所述的情况下，用于淋巴细胞减少症最可能的风险不良等级是3。这种信息可以继而被施用于规划患者以接收免疫治疗剂例如，检测点抑制剂。这样的调度协议用于4个患者示于下面的表格，以及可以被输出在显示器上：
在患者1的情况下，免疫治疗的开始由于淋巴细胞减少的相对高的风险(即3级或更高)被延误60天。因此，免疫疗法仅在经过显著时间之后开始，以便允许淋巴细胞减少被解决至正常值。在另一个示例(患者128)，伴随剧烈的淋巴细胞减小症情况(4级)，肿瘤学家可以决定仅在稍后开始免疫治疗组合组，例如，如上面所推荐的180天。
在一个示例中，考虑胸椎作为器官危险(OAR)进行NSCLC(非小细胞肺癌)的治疗计划。计算了最佳放射疗法方案，批准后，将实施N次以上放射疗法。从患者收集提供嗜中性粒细胞绝对数量，淋巴细胞绝对数量和亚群的基线血液样品。在一个实施例中，正常组织并发症概率(NTCP)的预测依靠于Lyman-Kutcher Burman(LKB)模型，该模型包括上述输入参数(“对胸椎体的辐射剂量与接受肺癌同时化学辐射的患者中的急性血液学毒性相关：”“单中心回顾性分析”，Barney等人，Int J Radiation Oncol Biol Phys,第100卷，第3期，页数748e755，2018，“基于已公布临床数据的组合分析的用于辐射性肺炎和口腔干燥的lyman-kutcher-burman NTCP模型参数”，Semenenko和Li，Phys Med Biol.2008年2月7日；53(3):737-55，“用于预测来自乳腺癌放射疗法的辐射诱导的肺炎的LKB模型和参数设置的临床验证”，Tsougos等人，Phys.Med.Biol.2006，51L1)。基于该组参数，创建初始风险HT模型，其提供HT的概率作为吸收剂量的函数。
在分词n的总数的每个分次i处，采集在线性加速器治疗床中准备用于放射治疗时的患者的锥形束CT(CBCT)图像。基于CBCT图像，相关的刚性结构/骨骼被分割。使用先前批准的递送的放射治疗束配置，在每个分次计算分次剂量，即由位于治疗区域内的骨内部的骨髓吸收的剂量。然后，在参考患者几何结构(例如，计划CT，或者备选地，直到分次i采集的体积图像)中共同配准分次剂量。达到分次i的累积剂量由达到并包括分次i的共同寄存的分次剂量的总和组成。
用于胸椎(TV)、胸骨、肩胛骨、锁骨和肋骨的累积剂量-体积参数(例如，DVH，平均剂量)被更新。另外，计算总器官体积超过×辐射剂量(Vx)和平均椎骨剂量(MVD)的百分比作为分数的函数。显示在分数i计算的HT将在特定时间窗口内发展的风险，以及相关的剂量测定输入参数(累积剂量，Vx，MVD)。
在风险水平高于用户定义的阈值(例如20％，30％，等)的情况下，指导临床医师从患者收集新的外周血样品。新的血液面板信息提供白细胞由于辐射的耗尽的实施评估。血液样本分析包括用于例如，中性粒细胞和淋巴细胞的总数。
相关的白血球细胞的耗尽率被用来衡量累积剂量的初始HT风险，并计算新的HT。基于历史的HT趋势，临床医师可以继而确定发起支持性护理。
在本发明的实施例中，患者数据包括从这个受试者获取的血细胞数目。血细胞数目可以包括，例如，在受试者的血液中每单位体积的白细胞数目。在更多的实施例中，血细胞数包括淋巴细胞(包括例如其亚群，例如CD4+和/或CD8+T细胞)，粒细胞(比如嗜碱性粒细胞、嗜中细胞和/或嗜酸性粒细胞)，单核细胞和/或血小板的数目。
因此，待测定风险的血液学毒性可包括白细胞减少症。备选地，血液学毒性可以是例如淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症。在一些实施例中，除了例如淋巴细胞减少和中性粒细胞减少的风险之外，该方法还可以指示了淋巴细胞减少症的总体风险。
在一些实施例中，血液学毒性风险可以根据与免疫系统的肿瘤控制相关的感兴趣的白细胞亚群的耗竭风险来计算，例如，方法可以计算例如的耗尽风险。T细胞亚群，例如CD4+效应细胞，CD4+中心记忆细胞，CD8+效应细胞和/或CD8+中心记忆细胞。在一些实施例中，血细胞数目可以包括患者血液中这种细胞群的数目。
例如在一个实施例中，方法包括CD8+T细胞功能分析。因此该方法可以包括确定CD8+细胞耗竭的风险。在这样的实施例中，功能性CD8+T细胞的数目由穿过辐射场的血流的估计(例如由血液动力学模型)计算(由每个射束位置的监测单元的数目描述)。在每个处理分次后，例如，通过识别伴随异常高的数目RAD50病灶的CD8+T细胞，这指示这些细胞在辐射场内，因此预计将变得凋亡。
在另一个实施例，恢复系数可以被用于计算血液学毒性风险。例如，每个血细胞群的恢复系数可以被用于解释放射疗法分级方案的中断或完成，以及指示血细胞群回到治疗后的通常水平花费的时间。
在一个实施例中的成像数据可以是从功能性体内成像方法中获取的数字图像。因此成像数据可以是例如锥形束CT图像，CT图像，兆伏CT图像、伪CT图像、PET图像、SPECT图像、或MRI图像。在放射疗法分次开始或持续时间获取的图像也可以被使用。
在一个实施例中，辐射敏感组织包括造血作用区域和/或白细胞成熟、活化和/或增殖的区域。典型的辐射敏感区域包括骨髓，优选是活性骨髓，更优选是胸椎骨髓。在更多的实施例中，辐射敏感区域包括淋巴器官，例如，淋巴结、脾脏和/或胸腺。
在一些实施例中，辐射敏感组织包括血液，即计算递送至循环血细胞的辐射剂量。因此在另一个实施例中，除了骨髓Vx和MVD剂量测定量之外，计算包括显著的血液循环区域的其他剂量测定的参数。例如，与HT发展相关的肺V5、肺V10可以被增加到这个分数。
在一些实施例中，物理剂量计可以被用于确定将被递送到辐射敏感组织的实际辐射剂量。例如，剂量计可以被附着在接近骨髓结构(例如椎骨)的皮肤水平处。在每个分次结束时，由辐射量计接收的计量被读出。这种方法可以被用于补充文中描述的计算方法，例如，证明是否涉及接收辐射计量的使用成像数据以及治疗数据的预测是准确的。
在另一个实施例中，并且对于基于强子的放射疗法(例如质子放射疗法，碳离子放射疗法)而言是特异性的，可以使用范围检测技术来确定对到骨髓的辐射的损害程度，例如即时伽马辐射或康普顿相机，PET-CT成像,或PET-MRI成像或功能性多参数MRI成像。
本发明已使用更优的实施例的参考被描述。显然，在阅读以及理解先前的细节描述的基础上，可以进行修改和替换。旨在将本发明解释为包括所以这些修改和变更，只要它们落入所附权利要求书或其等同物的范围内。
通过研究本公开和所附权利要求，本公开的实施例的其他变化可以通过本领域的技术人员被理解以及被影响。在权利要求中，词语包括不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其他单元可以实现权利要求中所述的若干项目的功能。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施并不表示这些措施的组合不能被有利地使用。
计算机程序可以被储存/分布在合适的介质上，例如光学储存器或固态介质，其和其他硬件一起提供或作为其他硬件的一部分，但也可能以其他形式分布，例如经由因特网或其他有线或无线远程通信系统。
在其他方面，本发明提供附加实施例如下面标号的段落所描述；
1.一种计算机实施的方法(200)，用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险，方法包括：
接收与受试者相关联的患者数据(202)，其中患者数据包括受试者的血细胞计数；
接收治疗数据(204)，其中治疗数据包括待给予受试者的辐射的指定剂量；
接收成像数据(206)，其中成像数据包括如下图像，图像包括受试者的一个或多个辐射敏感组织，辐射敏感组织包括受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官；
处理治疗数据以及成像数据(208)以确定待递送到受试者的辐射敏感组织的辐射的接收剂量；
处理患者数据以及辐射的接收剂量(210)以获得受试者对放射疗法的反应的血液学毒性风险。
2.根据段落1的方法，其中血液学毒性包括淋巴细胞减少症，并且患者数据包括受试者的血液中的淋巴细胞数目。
3.根据段落1或段落2所述的方法，其中患者数据还包括受试者的年龄、性别和/或疾病特征。
4.根据任一项前述段落所述的方法，其中治疗数据还包括待给予受试者内的治疗区域的辐射剂量的分布。
5.根据任一项前述段落所述的方法，其中成像数据是从计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)或磁共振成像(MRI)获取的。
6.根据任一项前述段落所述的方法，其中成像数据指示受试者的辐射敏感组织中的增殖活性和/或代谢活性。
7.根据段落6所述的方法，其中成像数据是从使用18F-氟胸苷(18F-FLT)的示踪剂的PET成像中获取的。
8.根据任一项前述段落所述的方法，其中辐射敏感组织包括骨髓。
9.根据段落8所述的方法，其中辐射敏感组织包括胸椎的骨髓。
10.根据任一项前述段落所述的方法，其中辐射敏感组织包括淋巴器官，例如胸腺、淋巴结、脾脏和/或与黏膜相关联的淋巴组织。
11.根据任一项前述段落所述的方法，其中放射疗法包括分次放射疗法，治疗数据包括多个分次剂量，并且成像数据包括多个图像，其中每个图像在给予不同的放射疗法分次时被获得。
12.根据段落11所述的方法，其中如果成像数据不包括在给予特定放射疗法分词n时获得的图像，则方法还包括从在给予不同的放射疗法分词时获得的多个图像来预测对应于放射疗法分词n的成像数据。
13.根据任一项前述段落所述的方法，其中待递送到图像中的辐射敏感组织的辐射的接收剂量被输出到显示器。
14.根据任一项前述段落的方法，其中如果血液学毒性风险被确定为高于预定阈值，则方法还包括：接收更新的患者数据，更新的患者数据包括在开始放射疗法治疗之后获得的来自受试者的血细胞计数；以及基于更新的患者数据、治疗数据和成像数据，获得受试者的更新的血液学毒性风险。
15.根据任一项前述段落的方法，其中受试者是待使用针对癌症的组合的放射疗法以及免疫疗法来治疗的。
16.一种用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险的系统(100)，系统包括：
-接口(110)，用于接收：
(i)与受试者相关联的患者数据(112)，其中患者数据包括受试者的血细胞计数；
(ii)治疗数据(114)，其中治疗数据包括待给予受试者的辐射的指定剂量；
(iii)成像数据(116)，其中成像数据包括图形表示，图形表示包括受试者的一个或多个辐射敏感组织，辐射敏感组织包括受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官；
-存储器(106)；以及
处理器(104)，被配置为执行存储在存储器上的指令以：
(a)处理治疗数据以及成像数据，以确定待递送到受试者的辐射敏感组织的辐射的接收剂量；以及
(b)处理患者数据以及辐射的接收剂量，以获得受试者对放射疗法的反应的血液学毒性风险。
17.一种计算机程序产品，包括非瞬态计算机可读介质，计算机可读介质具有包含在其中的计算机可读代码，计算机可读代码被配置为使得在由合适的计算机或处理器执行时，使计算机或处理器执行根据段落1至15中任一项的方法。
Claims (17)
1.一种计算机实施的方法(200)，用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险，所述方法包括：
接收(202)与所述受试者相关联的患者数据，其中所述患者数据包括所述受试者的血细胞计数；
接收(204)治疗数据，其中所述治疗数据包括待给予所述受试者的辐射的指定剂量；
接收(206)成像数据，其中所述成像数据包括如下图像，所述图像包括所述受试者的一个或多个辐射敏感组织，所述辐射敏感组织包括所述受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中所述辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官；
处理(208)所述治疗数据以及所述成像数据，以确定待递送到所述受试者的所述辐射敏感组织的辐射的接收剂量；
处理(210)所述患者数据以及所述辐射的接收剂量，以获得所述受试者对所述放射疗法的反应的血液学毒性风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述血液学毒性包括淋巴细胞减少症，并且所述患者数据包括所述受试者的血液中的淋巴细胞数目。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述患者数据还包括所述受试者的年龄、性别和/或疾病特征。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述治疗数据还包括待给予所述受试者内的治疗区域的辐射剂量的分布。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述成像数据是从计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)或磁共振成像(MRI)获取的。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述成像数据指示所述受试者的所述辐射敏感组织中的增殖活性和/或代谢活性。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述成像数据是从使用18F-氟胸苷(18F-FLT)的示踪剂的PET成像中获取的。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述辐射敏感组织包括骨髓。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述辐射敏感组织包括胸椎的骨髓。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述辐射敏感组织包括淋巴器官，例如胸腺、淋巴结、脾脏和/或与黏膜相关联的淋巴组织。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述放射疗法包括分次放射疗法，所述治疗数据包括多个分次剂量，并且所述成像数据包括多个图像，其中每个图像在给予不同的放射疗法分次时被获得。
12.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述成像数据不包括在给予特定放射疗法分词n时获得的图像，则所述方法还包括：从在给予不同的放射疗法分词时获得的多个图像，来预测对应于放射疗法分词n的成像数据。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中待递送到所述图像中的辐射敏感组织的所述辐射的接收剂量被输出到显示器。
14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如果所述血液学毒性风险被确定为高于预定阈值，则所述方法还包括：接收更新的患者数据，所述更新的患者数据包括在开始所述放射疗法治疗之后获得的来自所述受试者的血细胞计数；以及基于所述更新的患者数据、治疗数据和成像数据，获得所述受试者的更新的血液学毒性风险。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者是待使用针对癌症的组合的放射疗法以及免疫疗法来治疗的。
16.一种用于确定待用放射疗法治疗的受试者的血液学毒性风险的系统(100)，所述系统包括：
-接口(110)，用于接收：
(i)与所述受试者相关联的患者数据(112)，其中所述患者数据包括所述受试者的血细胞计数；
(ii)治疗数据(114)，其中所述治疗数据包括待给予所述受试者的辐射的指定剂量；
(iii)成像数据(116)，其中所述成像数据包括图形表示，所述图形表示包括所述受试者的一个或多个辐射敏感组织，所述辐射敏感组织包括所述受试者的如下区域：造血和/或白细胞成熟、活化和/或增殖；其中所述辐射敏感组织包括骨髓和/或淋巴器官；
-存储器(106)；以及
处理器(104)，被配置为执行存储在所述存储器上的指令以：
(a)处理所述治疗数据以及所述成像数据，以确定待递送到所述受试者的所述辐射敏感组织的辐射的接收剂量；以及
(b)处理所述患者数据以及所述辐射的接收剂量，以获得所述受试者对所述放射疗法的反应的血液学毒性风险。
17.一种非瞬态计算机可读介质，所述计算机可读介质具有包含在其中的计算机可读代码，所述计算机可读代码被配置为使得在由合适的计算机或处理器执行时，使所述计算机或处理器执行根据权利要求1至15中任一项所述的方法。
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