JPS59176253A - 新規インドリノン−（２）−誘導体、その製法および該誘導体を含有する、心臓および循環疾患を治療するための医薬 - Google Patents
新規インドリノン−（２）−誘導体、その製法および該誘導体を含有する、心臓および循環疾患を治療するための医薬Info
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- JPS59176253A JPS59176253A JP59054612A JP5461284A JPS59176253A JP S59176253 A JPS59176253 A JP S59176253A JP 59054612 A JP59054612 A JP 59054612A JP 5461284 A JP5461284 A JP 5461284A JP S59176253 A JPS59176253 A JP S59176253A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式■：
Ｈ
■
は分枝鎖Ｃ２〜４−アルキレン基を表わし、２は酪２索
またはイオウ原子７表わし、Ｒ２およびハは同じかまた
は異なっていてよく、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ基、０２〜６−ブルカノイル基、０２〜４−アルケ
ニル基、Ｃ２〜４−アルキニル基、０１〜６−アルキル
基、０１−６−アルコキン基、０２〜４−アルキニルオ
キシ基、０２〜４−アルキニルオキ７基、０１〜６−ア
ルキルチオ基、０２〜６−アルカノイルアミド基または
基：じかまたは異なっていてよく、かつ水素、０１〜６
−アルキルまたは０３〜１０−シクロアルキル＆’に表
わすかまたはＲ４およびＲ５は一緒になって酸素または
イオウ原子または基：Ｎ〜Ｒ６（ここでＲ６は水素また
はＣ〕〜６−アルキル基ン表わ″！′）によって９防［
されていてもよい０２−８−アルキレン基を表わし、Ｘ
は水素を表わし、がっＹは水系または基：ＣＢＲ７乞表
わし、ここでＱは水素を表わすか、またはＸと一緒にな
って結合を表わしてもよく、かつＲ７はヒドロキシルま
たはＣ工〜６−アルキル１個以上によって置換されてい
てもよいペテロ環式基、またはハロケ９ン、Ｃ１〜６−
アルキル基、メチレンジオキン基、／アノ基、ヒドロキ
シル、メルカプト基、カルボキシル基、０１〜６−アル
コキシカルボニル基、０１〜６−アルコキシ基、０１〜
６−アルキルチオ基、０１〜６−アルキルスルフィニル
基、Ｃ工〜６−アルキルスルホニル基、０２〜６−アル
カノイルアミド基、０１〜６−アルキルスルホニルアミ
ド基、ニトロ基またはアミノ基１個以上によって揖挾さ
れていてもよいフェニル基を表わし、ただしＸおよびＹ
か同時に氷菓７表わす場合にはＲ１はＣ１〜６−アルキ
ル基であってはならない〕の新規インドリノン−（２）
−誘導体並びにその薬理的に認容性の塩、その製法およ
びこの化合物を含有する、心臓および循環疾患馨治掠す
るための医薬に関する。
またはイオウ原子７表わし、Ｒ２およびハは同じかまた
は異なっていてよく、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ基、０２〜６−ブルカノイル基、０２〜４−アルケ
ニル基、Ｃ２〜４−アルキニル基、０１〜６−アルキル
基、０１−６−アルコキン基、０２〜４−アルキニルオ
キシ基、０２〜４−アルキニルオキ７基、０１〜６−ア
ルキルチオ基、０２〜６−アルカノイルアミド基または
基：じかまたは異なっていてよく、かつ水素、０１〜６
−アルキルまたは０３〜１０−シクロアルキル＆’に表
わすかまたはＲ４およびＲ５は一緒になって酸素または
イオウ原子または基：Ｎ〜Ｒ６（ここでＲ６は水素また
はＣ〕〜６−アルキル基ン表わ″！′）によって９防［
されていてもよい０２−８−アルキレン基を表わし、Ｘ
は水素を表わし、がっＹは水系または基：ＣＢＲ７乞表
わし、ここでＱは水素を表わすか、またはＸと一緒にな
って結合を表わしてもよく、かつＲ７はヒドロキシルま
たはＣ工〜６−アルキル１個以上によって置換されてい
てもよいペテロ環式基、またはハロケ９ン、Ｃ１〜６−
アルキル基、メチレンジオキン基、／アノ基、ヒドロキ
シル、メルカプト基、カルボキシル基、０１〜６−アル
コキシカルボニル基、０１〜６−アルコキシ基、０１〜
６−アルキルチオ基、０１〜６−アルキルスルフィニル
基、Ｃ工〜６−アルキルスルホニル基、０２〜６−アル
カノイルアミド基、０１〜６−アルキルスルホニルアミ
ド基、ニトロ基またはアミノ基１個以上によって揖挾さ
れていてもよいフェニル基を表わし、ただしＸおよびＹ
か同時に氷菓７表わす場合にはＲ１はＣ１〜６−アルキ
ル基であってはならない〕の新規インドリノン−（２）
−誘導体並びにその薬理的に認容性の塩、その製法およ
びこの化合物を含有する、心臓および循環疾患馨治掠す
るための医薬に関する。
一般式Ｉの化合物が不斉炭素原子１個をｔむかまたはＹ
が−ＣＨ−Ｒ７であり、かつＸおよびＱ瓢 か氷菓２表わ丁場合には不斉炭素原子２個を持つので、
これらの化合物の光字活性形およびラセミ混合物は本発
明の対象である。
が−ＣＨ−Ｒ７であり、かつＸおよびＱ瓢 か氷菓２表わ丁場合には不斉炭素原子２個を持つので、
これらの化合物の光字活性形およびラセミ混合物は本発
明の対象である。
一般式■の化合物でＸがＱと一緒になって結−８′を表
わす楊合には同様にＥ−異性体および２−異性体が本発
明の対象である。
わす楊合には同様にＥ−異性体および２−異性体が本発
明の対象である。
西ドイツ作１％￥１−出願公開第２２３０４２６号明細
曹には類似構造を有するインドリノン−（２）−誘導体
が記載され、これにはアドレナリンμ−受容体迦断作用
が句されている。それとは異なり本発明の化合物は意想
外にも付加的な作用の性質、詳しくは動脈血圧の急性降
下並びに心１ｍ＊、のβ−受容体の優れた遮断馨示す。
曹には類似構造を有するインドリノン−（２）−誘導体
が記載され、これにはアドレナリンμ−受容体迦断作用
が句されている。それとは異なり本発明の化合物は意想
外にも付加的な作用の性質、詳しくは動脈血圧の急性降
下並びに心１ｍ＊、のβ−受容体の優れた遮断馨示す。
したかつてこれらは荷に１シ・臓および循環疾患並びに
高血圧で治療または予防に好適である。
高血圧で治療または予防に好適である。
置換基Ｒ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６
のＣ〕〜６−アルキル基は直鎖または分枝鎖基、例えは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−フ゛チ
ル、インブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシル基であ
る。
のＣ〕〜６−アルキル基は直鎖または分枝鎖基、例えは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−フ゛チ
ル、インブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシル基であ
る。
しかし特にメチル、エチル、インプロピルおよびｔ−ブ
チル基か挙げられる。
チル基か挙げられる。
置換基Ｒ４およびＲ５の７クロアルキル基は丑にシクロ
プロピル、シクロペンチルまたは７クロヘキシル基であ
る。
プロピル、シクロペンチルまたは７クロヘキシル基であ
る。
置換基Ｒ２およびＲ３の０２〜６−アルカノイル基は〇
−原子数２〜６０は銀基である。アセチル基が優れてい
る。
−原子数２〜６０は銀基である。アセチル基が優れてい
る。
置換基Ｒ２およびＲ３の０２〜４−アルケニルおよびア
ルキニル基ではアリルおよびプロパルギル基が優れてい
る。
ルキニル基ではアリルおよびプロパルギル基が優れてい
る。
置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ７のＣ工〜６−アルコキシも
しくはアルコキンカルボニル基は有利ＶｃＣ！一原子一
原子１乞４ キシ、プロポキンおよびブトキシ基である。
しくはアルコキンカルボニル基は有利ＶｃＣ！一原子一
原子１乞４ キシ、プロポキンおよびブトキシ基である。
置換基Ｒ２およびＲ３のＣ２〜４−アルケニルオキシお
よびアルキニルオキシ基ではアリルオキシおよびプロパ
ルギルオキ７基が優れている。
よびアルキニルオキシ基ではアリルオキシおよびプロパ
ルギルオキ７基が優れている。
置換基ｌ１（２、Ｒ３およびＲ７の０１〜６−アルキル
チオ基ではメチルメルカプト基か優れている。
チオ基ではメチルメルカプト基か優れている。
ｈ侠’ｋＲ７の０１〜６−アルキルスルフェニル、アル
キルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルアミド基
ではメチルスルフェニル、メチルスルフィニルもしくは
メチルスルホアミド基が霞れている。
キルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルアミド基
ではメチルスルフェニル、メチルスルフィニルもしくは
メチルスルホアミド基が霞れている。
０２〜６−アルカノイルアミド基は有利にアセトアミド
基である。
基である。
基Ｒ４およびＲ５の０２〜８−アルキレン基は刹利にＣ
−原子数２〜５の直鎖基または分枝鎖基、伝えはエチレ
ン、フロピレン、ｎ−ブチレンＪ６よびｎ−ペンチレン
基である。窒素原子と一鮪にヘテロ環、例えばアジリジ
ン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
、ピペラジンを形成してよい。
−原子数２〜５の直鎖基または分枝鎖基、伝えはエチレ
ン、フロピレン、ｎ−ブチレンＪ６よびｎ−ペンチレン
基である。窒素原子と一鮪にヘテロ環、例えばアジリジ
ン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
、ピペラジンを形成してよい。
本発明の意味における）１０ゲンはフッ素、塩素、果累
およびヨウ素、有利にフッ素、塩素おまひ臭素である。
およびヨウ素、有利にフッ素、塩素おまひ臭素である。
不発明の意味におけるヘテロ環式基はへテロ原子１個以
上ン有する単環および二環式基である。有利にフラン、
チオフェン、ピロル、ピラゾル、イミダシル、トリアゾ
ル、テトラシル、イミダゾリノン、ピリジン、ピリミジ
ン、ウラシル、イントルおよびインダゾル基である。
上ン有する単環および二環式基である。有利にフラン、
チオフェン、ピロル、ピラゾル、イミダシル、トリアゾ
ル、テトラシル、イミダゾリノン、ピリジン、ピリミジ
ン、ウラシル、イントルおよびインダゾル基である。
一般式Ｉの化合物の製造は自体公知の方法で、ａ）
一般式■： Ｈ 〔式中Ｒ１は前記のもの乞表わし、かつＢ８は分離可能
な基を表わす〕の化合物を還元し、かつ環化し、かつ所
望により一般式１１１ ： ０＝ＯＨ Ｂ７（ＩＩＩ）
〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕の化合物またはその
反応性誘導体と反応させるかまたはｂ）一般式■： 〔式中Ｂ８は前記のもの乞表わす〕の化合物を還元し、
かつ環化し、所望により一般式■：０二０Ｈ−Ｒ７ 〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕σつ化合物と反応さ
せ、その際得られる一般式■： 〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕０）化合物を一般式
■ｌ： Ｈ２ｘ −ｈ］（Ｖｌ） 〔式中Ｒ１は前記のものＺ表わす〕σ〕化合物と反応さ
せ２、揚台により引続きＸおよびＱカ・結合ン形成する
一般式Ｉの化合物を公矧方法で、ＸおよびＱが水素７表
わす一般式Ｉの化合物に変換し、かつ所望により薬理的
に認容性の塩に変えることより成る。
一般式■： Ｈ 〔式中Ｒ１は前記のもの乞表わし、かつＢ８は分離可能
な基を表わす〕の化合物を還元し、かつ環化し、かつ所
望により一般式１１１ ： ０＝ＯＨ Ｂ７（ＩＩＩ）
〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕の化合物またはその
反応性誘導体と反応させるかまたはｂ）一般式■： 〔式中Ｂ８は前記のもの乞表わす〕の化合物を還元し、
かつ環化し、所望により一般式■：０二０Ｈ−Ｒ７ 〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕σつ化合物と反応さ
せ、その際得られる一般式■： 〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕０）化合物を一般式
■ｌ： Ｈ２ｘ −ｈ］（Ｖｌ） 〔式中Ｒ１は前記のものＺ表わす〕σ〕化合物と反応さ
せ２、揚台により引続きＸおよびＱカ・結合ン形成する
一般式Ｉの化合物を公矧方法で、ＸおよびＱが水素７表
わす一般式Ｉの化合物に変換し、かつ所望により薬理的
に認容性の塩に変えることより成る。
方法ａ）およびのによる還元は接触的に促進される水素
を用いて実施することができる。有利にメタノール中の
パラジウム／カーボンまたはラーニーニッケルン使用し
、その際温度Ｕ〜１００６Ｃで処理してよい。環化は酸
性条件で、有利に酢酸溶液中で行なわれる。
を用いて実施することができる。有利にメタノール中の
パラジウム／カーボンまたはラーニーニッケルン使用し
、その際温度Ｕ〜１００６Ｃで処理してよい。環化は酸
性条件で、有利に酢酸溶液中で行なわれる。
ＸおよびＱが一緒になって結合乞形成する式Ｉの化合物
の、ＸおよびＱか水素７表わ１式Ｉの化合物への変換は
有利に貴金属触媒、例えはパラジウム／カーボン、酸化
白金等を用いて浴斧］、例えばメタノールまたはエタノ
ール中でトリエチルアミンのみ加工に行なわれる。
の、ＸおよびＱか水素７表わ１式Ｉの化合物への変換は
有利に貴金属触媒、例えはパラジウム／カーボン、酸化
白金等を用いて浴斧］、例えばメタノールまたはエタノ
ール中でトリエチルアミンのみ加工に行なわれる。
一般式■および■の化合物内の分離可能な基Ｒ８はアミ
ノ、イミダゾリル、ヒドロキシまたは０１〜６−アルコ
キシ、有利にヒドロキシ、メトキシ、エトキンおよびプ
ロポキシ基である。
ノ、イミダゾリル、ヒドロキシまたは０１〜６−アルコ
キシ、有利にヒドロキシ、メトキシ、エトキンおよびプ
ロポキシ基である。
一般式Ｈの化合物は式■の化合物は式■の化＠物と式Ｖ
ｌの化合物とを反応させて得ることができる。こｔらは
Ｒ１か０１〜６−アルキルでなり・揚台には新規である
。
ｌの化合物とを反応させて得ることができる。こｔらは
Ｒ１か０１〜６−アルキルでなり・揚台には新規である
。
一般式ｌ■の化合物の製造はヨーロッパ特許出願公開第
［’１０１４９２８号明細沓に記載されている。
［’１０１４９２８号明細沓に記載されている。
式■の化合物は刹規である。したかつて式Ｉの化合物を
製造づ−るための一般式■の新規中間生成物も本発明の
対象である。
製造づ−るための一般式■の新規中間生成物も本発明の
対象である。
前駆物質と一般式■１の化合物の反応は溶ＭＦＹ用いず
に、または不活性溶剤、例えはメタノール、エタノール
、ｎ−ブｌノール、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
トルエン、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中で好適な触媒、例えはアンモニア、トリエチルアミ
ン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリブチルア
ミン、ピペリジン、モル月−１ノン、１−メチルピペリ
ジン、４−メチルモルホリ／またはナトリウムメチラー
トの添加）に実施することができる。しかしメタノール
、エタノールおよびジメチルスルホキシド並びにトリエ
チルアミン、ピペリジンおよび１−メチルピペリジンが
好適である。
に、または不活性溶剤、例えはメタノール、エタノール
、ｎ−ブｌノール、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
トルエン、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ド中で好適な触媒、例えはアンモニア、トリエチルアミ
ン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、トリブチルア
ミン、ピペリジン、モル月−１ノン、１−メチルピペリ
ジン、４−メチルモルホリ／またはナトリウムメチラー
トの添加）に実施することができる。しかしメタノール
、エタノールおよびジメチルスルホキシド並びにトリエ
チルアミン、ピペリジンおよび１−メチルピペリジンが
好適である。
本発明による式Ｉの化合物はラセミ混合物の形で沈殿す
る勧告がある。ラセミ体の光字油性形への分割は自体公
知の方法により活性酢、例えは酒石酸、リンゴ酸または
しょうのうスルホン酸のジアステレオマー塩を弁して行
なわれる。
る勧告がある。ラセミ体の光字油性形への分割は自体公
知の方法により活性酢、例えは酒石酸、リンゴ酸または
しょうのうスルホン酸のジアステレオマー塩を弁して行
なわれる。
一般式■の化合物を条理的に認容性の塩に変えるために
該化合物を有利に有憬溶剤中で当量の無機または有機酸
、例えは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、安息香飲および
シクロヘキシルアルファミン酸と反応させる。
該化合物を有利に有憬溶剤中で当量の無機または有機酸
、例えは塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、安息香飲および
シクロヘキシルアルファミン酸と反応させる。
医薬？製造するために一般式Ｉの物′Ｊｌ自体公知の方
法で好適な農業賦形剤、芳香、矯味物質および着色物質
と混合し、かつ例えは錠剤牙たは抛衣錠として加工し、
または相応する助痢の添加下に水または油、例えはオリ
ーブ油中に懸濁または溶解させる。
法で好適な農業賦形剤、芳香、矯味物質および着色物質
と混合し、かつ例えは錠剤牙たは抛衣錠として加工し、
または相応する助痢の添加下に水または油、例えはオリ
ーブ油中に懸濁または溶解させる。
本発明による一般式１の新規物質およびその塩は液状ま
たは固形で経腸または腸管外で投与することができる。
たは固形で経腸または腸管外で投与することができる。
注射媒体としては有利に注射溶液で常州の添加剤、例え
は安定剤、溶解助剤または紗爾剤を含有する水音使用す
る。
は安定剤、溶解助剤または紗爾剤を含有する水音使用す
る。
かかる冷加犀］は伊ＩＪえは酒石酸塩およびクエン酸堪
緩衝沖ｊ１ エタノール、錯化剤（例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸およびその非禅性塩）、粘度調節σつた
めの高分子ポリマー（例えは液状ボ゛リエチレンオキシ
ド）である。固体の賦形剤は例えはデンプン、ラクトー
ス、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散性
グイ酸、高分子の脂肪酸（例えはステアリン酸）、ゼラ
チン、外大、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ／
ウム、動物および植物脂肪および固体の高分子ポリマー
（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与に
好適な調剤は所望により矯味剤および羽床剤を含んでい
てよい。
緩衝沖ｊ１ エタノール、錯化剤（例えばエチレンジア
ミンテトラ酢酸およびその非禅性塩）、粘度調節σつた
めの高分子ポリマー（例えは液状ボ゛リエチレンオキシ
ド）である。固体の賦形剤は例えはデンプン、ラクトー
ス、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散性
グイ酸、高分子の脂肪酸（例えはステアリン酸）、ゼラ
チン、外大、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ／
ウム、動物および植物脂肪および固体の高分子ポリマー
（例えばポリエチレングリコール）である。経口投与に
好適な調剤は所望により矯味剤および羽床剤を含んでい
てよい。
試験
方法
１、 β−逅断性試験
ウサイン木製のカゴに捕え、かつ横耳の動脈中に配置し
たカテーテルを介して血圧ヲ曙＜（詳細は下記２参照）
。血圧傳切数から積分器を介して心臓脈悔ンデジタル表
示で欣み取った。
たカテーテルを介して血圧ヲ曙＜（詳細は下記２参照）
。血圧傳切数から積分器を介して心臓脈悔ンデジタル表
示で欣み取った。
β−受容体遮断性をイソプレナリン１ ｍｃｇ／に９（
ｆ！脈）に対する抑制作用により汝１１定した。勢動数
増加に対するイソゾレナリン効果の抑制（β−遮断）は
望ましく、かつ治療で利用することかできる。治癒ン通
して岨′Ｊｓ−された、インプレナリン効果のろ０％も
しくは５０％−抑制に関する抑制用量から６０％および
５０％水準（■Ｄ３ｏもしくは１Ｄ５ｏ）へのβ−遮遮
断測測定た０ ２、血管拡張作用試験 ウサイを２６％−ウレタン５ ｍｌ： ／ゆ（静脈内）
で麻酔した。動脈血圧の連続測定のために大施動脈内に
挿入した。血圧の測冗を電気機械式圧力変換器（Ｓｔａ
ｔｈａｍ ｐ ２３ ／ Ｄｂ ） Ｙ用いて行なＶ
た。パルスを直接記録器で記録し、かつ水銀圧力ば［で
救正の後評価した。出発値のｉｊｌ定後２つのけい動脈
を２分間閉塞し、かつこのようにして血圧を一時的に高
めた（けい動脈ｆＰＪ児荷反射（’！ａｒｏｔｉｓ−８
ｉｎｕｓ−Ｅｉｎｔｌａｓｔｕｎｇｓｒｓｆｌｅｘ−Ｃ
８Ｋ）。引続き試験ＰｆｖＪ質を増加用蓋で注射し、か
つ８分後にＣ３Ｋ−反射音数めて解除した。それぞれ１
５分間隔で対数的に上昇する用量で（係数２）、試験物
質を再度注射し、がつ０ＢＥ−値を温度解除づ−る。こ
の条件下でＣ８Ｋ下の血圧上昇を弱める物質を血管拡張
性と見なすことができる。血圧降下性を評価するために
０８Ｅ−反射ビ６０ｍｍＨｇ低下させる用ｔ（ｌｊ；Ｄ
３ＬＩａ＋ｍＨｇ ）を計算した。
ｆ！脈）に対する抑制作用により汝１１定した。勢動数
増加に対するイソゾレナリン効果の抑制（β−遮断）は
望ましく、かつ治療で利用することかできる。治癒ン通
して岨′Ｊｓ−された、インプレナリン効果のろ０％も
しくは５０％−抑制に関する抑制用量から６０％および
５０％水準（■Ｄ３ｏもしくは１Ｄ５ｏ）へのβ−遮遮
断測測定た０ ２、血管拡張作用試験 ウサイを２６％−ウレタン５ ｍｌ： ／ゆ（静脈内）
で麻酔した。動脈血圧の連続測定のために大施動脈内に
挿入した。血圧の測冗を電気機械式圧力変換器（Ｓｔａ
ｔｈａｍ ｐ ２３ ／ Ｄｂ ） Ｙ用いて行なＶ
た。パルスを直接記録器で記録し、かつ水銀圧力ば［で
救正の後評価した。出発値のｉｊｌ定後２つのけい動脈
を２分間閉塞し、かつこのようにして血圧を一時的に高
めた（けい動脈ｆＰＪ児荷反射（’！ａｒｏｔｉｓ−８
ｉｎｕｓ−Ｅｉｎｔｌａｓｔｕｎｇｓｒｓｆｌｅｘ−Ｃ
８Ｋ）。引続き試験ＰｆｖＪ質を増加用蓋で注射し、か
つ８分後にＣ３Ｋ−反射音数めて解除した。それぞれ１
５分間隔で対数的に上昇する用量で（係数２）、試験物
質を再度注射し、がつ０ＢＥ−値を温度解除づ−る。こ
の条件下でＣ８Ｋ下の血圧上昇を弱める物質を血管拡張
性と見なすことができる。血圧降下性を評価するために
０８Ｅ−反射ビ６０ｍｍＨｇ低下させる用ｔ（ｌｊ；Ｄ
３ＬＩａ＋ｍＨｇ ）を計算した。
評１曲 ：
本発明による生成物を公知の代表的なβ−辿断楽ゾロデ
ラノルオール（トントン（Ｄｏｃｉｔｏｎ）として市Ｊ
ｌ＆）およびサンドーズ（Ｅｌａｎｄｏｚ ）−物質Ｂ
Ｍ１２９４６およびＢＭＩ ４１７１ （西ドイツ国特
許出願公開第２！２３０４２６号明細書の例１０および
例１〕との比較試験をおこなった。
ラノルオール（トントン（Ｄｏｃｉｔｏｎ）として市Ｊ
ｌ＆）およびサンドーズ（Ｅｌａｎｄｏｚ ）−物質Ｂ
Ｍ１２９４６およびＢＭＩ ４１７１ （西ドイツ国特
許出願公開第２！２３０４２６号明細書の例１０および
例１〕との比較試験をおこなった。
対照物質のＢＭ１２９４６、ＢＭ１４１７１？よびプロ
プラノルオールは作用のあるβ−遮断薬であるが、血管
拡張性を持た１よいか、またはいずれにせよ者しい血管
拡張性（９，７ｆｉ９／Ｋｇｉ、Ｖ。
プラノルオールは作用のあるβ−遮断薬であるが、血管
拡張性を持た１よいか、またはいずれにせよ者しい血管
拡張性（９，７ｆｉ９／Ｋｇｉ、Ｖ。
よりも大きなＥＤ−３０）Ｙ持たない。１０〜／に９Ｌ
Ｖ。
Ｖ。
よりも高い用量は望ましくなく、６０■／に４１１．
ｖ。
ｖ。
乞上回るものはそもそも許容されない。プロデラノルオ
ール−１−（イソプロピルアミン）−６−（１−ナフチ
ルオキシ）−２−プロパツールＡ ＢＭＩ ２９４６＝４−＜２−ヒドロキシ−ろ−（２−
（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−ゾロボキシ
〉オキシインドール、 ＢＭＩ ４１７１＝４−（２−ヒドロキシ−６−イツ７
°車ビルアミノゾロボ゛キシ）オキシインドール。
ール−１−（イソプロピルアミン）−６−（１−ナフチ
ルオキシ）−２−プロパツールＡ ＢＭＩ ２９４６＝４−＜２−ヒドロキシ−ろ−（２−
（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−ゾロボキシ
〉オキシインドール、 ＢＭＩ ４１７１＝４−（２−ヒドロキシ−６−イツ７
°車ビルアミノゾロボ゛キシ）オキシインドール。
例に記載された化合物の他に次の化合物が本発明の意味
において優れている： ４−〈２−ヒドロキシ−３−１：２−（３−力ルバモイ
ル−４−ヒドロキシフェノキン）エチルアミンクープロ
ポキシ＞−１−（２−ヒドロキシベンシリぞン）インド
リノン（２）４−〈２−ヒドロキ７−３−［２−（３−
カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキン）エチルアミ
ノクープロポキシ＞−３−（ピラゾル−５−イル）メチ
レン−インドリノン（２）４−〔２−ヒドロキン−３−
（２−７エノキンエチルアミノ）プロポキン）−３−（
イミダゾルー５−イル）−メチレン−インドリノン（２
） ４−〔２−ヒドロキシ−６−（２−フェノキジエチルア
ミン）プロポキシ）−３−（４−メチル−イミダシリン
−２−オン−５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−〈２−ヒドロキシ−３−［２−（４−Ｎ −メチル
−カルバモイルフェノキシ）エチルアミノコ−プロポキ
シ＞−１−（ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリ
ノン（２）４−く２−ヒドロキシ−３−（２−（４−Ｉ
Ｊ−ｎ−ブチル−カルバモイルフェノキシ）エチルアミ
ノ〕−ゾロボキシ＞−３−（ピラゾル−５−イル）メチ
レン−インドリノン（２）４−〈２−ヒドロキシ−３−
［２−（４−モルホリノカルボニルフェノキシ）エチル
アミンクープロポキシ＞”３−（ピラゾル−５−イル）
メチレン−インドリノン（２） ４−く２−ヒドロキシ−３−（２−（４−ｎ−メチルピ
ペラジ７カルボニルフエノキシ）エチル−アミノコ−プ
ロポキシ＞−３−（２う・戸ルー５−イル）メチレン−
インドリノン（２）４−〔２−ヒドロキシ−６−（２−
フェノキジエチルアミン）プロポキシ−３−（２−ノル
カフ０トーベンジリデン）インドリノン（２）４−〔２
−ヒドロキシ−６−（４−フェノキシブチルアミン）プ
ロポキシ）−１−（ピラゾル−５−イル）メチレン−イ
ンドリノン（２）４−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１
−ジメチル−２−フェノキシ−エチルアミノ）プロポキ
シ、）−３−ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリ
ノン（２） ４−〈２−ヒドロキシ−６−（２−（２−メトキシ−フ
ェニルメルカプト）エチルアミノクープロポキシ＞−３
−（ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリノン（２
） ４−（２，３−エボキシゾロボキシ）インドリノン（２
）と相応するアルデヒドとの反応により得られる、本発
明による中間生成物は中でも次の通りである： ４−（２，３−エボキシ−プロポキシ）−６−（イミダ
ゾルー５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキンーデロボキシ）−６−（１，２
，４−トリアゾル−６−イル）メチレン−インドリノン
（２） ４（２，３−エボキ７−プロボキシ）−６−（４−メチ
ル−イミダシリン−２−オン−５−イル）メチレン−イ
ンドリノン（２）４−（２，３−エポキシ−プロ７］（
キシ）−６−ベンジリデン−インドリノン（２） ４−（２，３−エポキンープロポキシ）−６−（４−メ
トキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，Ｓ−エボキシーデロボキシ）−６−（６，４
−ジメトキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エボキンーデロボキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルメルカプト−ベンジリデン）−イ
ンドリノン（２） ４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）−６−（ピロル
−２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキシイロポキシ）−ろ−（イミダゾ
ルー２−イル）メチレン−イントリノン（２） ４−（２，６−ニポキシープロポキシ）−６−（ｅ Ｉ
Ｊ シｋ ２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４＝（２，３−エボキシーフ０ロボキシ）−６−（チオ
フェン−２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）−６−（２−ア
セトアミド−ベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−メ
タンスルホニルアミド−ベンジリデン）−インドリノン
（２） ４−（２，３−エボキシープロホキシ）−６−（２−カ
ルボキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（インド
ルー２−イル）メチレン−イントリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−ニ
トロベンジリデン）インドリノン（２）４１２．３−エ
ポキシ−プロポキシ）−６−（ウラシル−４−イル）メ
チレン−イントリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（インダ
シルー６−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルスルフィニル−ベンジリデン）−
インドリノン（２）例 １ ４−（２−ヒドロキシ−６−インケロビルアミノープロ
ボキシ）−６−ベンジリデン−インドリノン（２） ４−［２−ヒドロキシ−ろ−（インプロピルアミノ）プ
ロポキシ〕インドリノン（２） ２．５ ｇをエタノー
ル５３ｍＡ中でピペリジン５滴およびベンズアルデヒド
１．３ｍＡとともに還流加熱する。
において優れている： ４−〈２−ヒドロキシ−３−１：２−（３−力ルバモイ
ル−４−ヒドロキシフェノキン）エチルアミンクープロ
ポキシ＞−１−（２−ヒドロキシベンシリぞン）インド
リノン（２）４−〈２−ヒドロキ７−３−［２−（３−
カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキン）エチルアミ
ノクープロポキシ＞−３−（ピラゾル−５−イル）メチ
レン−インドリノン（２）４−〔２−ヒドロキン−３−
（２−７エノキンエチルアミノ）プロポキン）−３−（
イミダゾルー５−イル）−メチレン−インドリノン（２
） ４−〔２−ヒドロキシ−６−（２−フェノキジエチルア
ミン）プロポキシ）−３−（４−メチル−イミダシリン
−２−オン−５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−〈２−ヒドロキシ−３−［２−（４−Ｎ −メチル
−カルバモイルフェノキシ）エチルアミノコ−プロポキ
シ＞−１−（ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリ
ノン（２）４−く２−ヒドロキシ−３−（２−（４−Ｉ
Ｊ−ｎ−ブチル−カルバモイルフェノキシ）エチルアミ
ノ〕−ゾロボキシ＞−３−（ピラゾル−５−イル）メチ
レン−インドリノン（２）４−〈２−ヒドロキシ−３−
［２−（４−モルホリノカルボニルフェノキシ）エチル
アミンクープロポキシ＞”３−（ピラゾル−５−イル）
メチレン−インドリノン（２） ４−く２−ヒドロキシ−３−（２−（４−ｎ−メチルピ
ペラジ７カルボニルフエノキシ）エチル−アミノコ−プ
ロポキシ＞−３−（２う・戸ルー５−イル）メチレン−
インドリノン（２）４−〔２−ヒドロキシ−６−（２−
フェノキジエチルアミン）プロポキシ−３−（２−ノル
カフ０トーベンジリデン）インドリノン（２）４−〔２
−ヒドロキシ−６−（４−フェノキシブチルアミン）プ
ロポキシ）−１−（ピラゾル−５−イル）メチレン−イ
ンドリノン（２）４−〔２−ヒドロキシ−３−（１，１
−ジメチル−２−フェノキシ−エチルアミノ）プロポキ
シ、）−３−ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリ
ノン（２） ４−〈２−ヒドロキシ−６−（２−（２−メトキシ−フ
ェニルメルカプト）エチルアミノクープロポキシ＞−３
−（ピラゾル−５−イル）メチレン−インドリノン（２
） ４−（２，３−エボキシゾロボキシ）インドリノン（２
）と相応するアルデヒドとの反応により得られる、本発
明による中間生成物は中でも次の通りである： ４−（２，３−エボキシ−プロポキシ）−６−（イミダ
ゾルー５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキンーデロボキシ）−６−（１，２
，４−トリアゾル−６−イル）メチレン−インドリノン
（２） ４（２，３−エボキ７−プロボキシ）−６−（４−メチ
ル−イミダシリン−２−オン−５−イル）メチレン−イ
ンドリノン（２）４−（２，３−エポキシ−プロ７］（
キシ）−６−ベンジリデン−インドリノン（２） ４−（２，３−エポキンープロポキシ）−６−（４−メ
トキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，Ｓ−エボキシーデロボキシ）−６−（６，４
−ジメトキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エボキンーデロボキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルメルカプト−ベンジリデン）−イ
ンドリノン（２） ４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）−６−（ピロル
−２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキシイロポキシ）−ろ−（イミダゾ
ルー２−イル）メチレン−イントリノン（２） ４−（２，６−ニポキシープロポキシ）−６−（ｅ Ｉ
Ｊ シｋ ２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４＝（２，３−エボキシーフ０ロボキシ）−６−（チオ
フェン−２−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）−６−（２−ア
セトアミド−ベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−メ
タンスルホニルアミド−ベンジリデン）−インドリノン
（２） ４−（２，３−エボキシープロホキシ）−６−（２−カ
ルボキシベンジリデン）インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（インド
ルー２−イル）メチレン−イントリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−ニ
トロベンジリデン）インドリノン（２）４１２．３−エ
ポキシ−プロポキシ）−６−（ウラシル−４−イル）メ
チレン−イントリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（インダ
シルー６−イル）メチレン−インドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルスルフィニル−ベンジリデン）−
インドリノン（２）例 １ ４−（２−ヒドロキシ−６−インケロビルアミノープロ
ボキシ）−６−ベンジリデン−インドリノン（２） ４−［２−ヒドロキシ−ろ−（インプロピルアミノ）プ
ロポキシ〕インドリノン（２） ２．５ ｇをエタノー
ル５３ｍＡ中でピペリジン５滴およびベンズアルデヒド
１．３ｍＡとともに還流加熱する。
浴液の濃縮後煽乳酸およびエーテルに溶かし、水相ン炭
酸カリウムでアルカリ性に調節し、かつ吸引濾過の後塩
基ケインゾロパノールから再結晶させる。融点１６６〜
１６５℃の４−（２−ｔドｏキシ−ろ−イソゾロビル７
ミ／ −７’ｌＺポキン）−６−ベンジリデン−インド
リノン（２） ２．０９ （理論の５６％）が得られる
。
酸カリウムでアルカリ性に調節し、かつ吸引濾過の後塩
基ケインゾロパノールから再結晶させる。融点１６６〜
１６５℃の４−（２−ｔドｏキシ−ろ−イソゾロビル７
ミ／ −７’ｌＺポキン）−６−ベンジリデン−インド
リノン（２） ２．０９ （理論の５６％）が得られる
。
例１と同様にして次のものが得られる：前節の仕合物の
製造で必要な出発物質は以）のようにして製造すること
ができる： ４−（２−ヒドロキシ−６−インデロビルアミノーゾロ
ボキシ）インドリノン（２） ２−（２，３−エボキシーデロボキシ）−６−ニトロフ
ェニル酢酸エチルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第
００１４９２８号明細書）１４．０ ｇｆｒイソプロピ
ルアミン１４０μに溶かし、かつ室温で６日放置する。
製造で必要な出発物質は以）のようにして製造すること
ができる： ４−（２−ヒドロキシ−６−インデロビルアミノーゾロ
ボキシ）インドリノン（２） ２−（２，３−エボキシーデロボキシ）−６−ニトロフ
ェニル酢酸エチルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第
００１４９２８号明細書）１４．０ ｇｆｒイソプロピ
ルアミン１４０μに溶かし、かつ室温で６日放置する。
過剰のアミンを除いた後エーテルおよび希乳酸に浴かし
、水相馨炭酸カリウムでアルカリ性に調節し、かつエー
テルで抽出する。乾燥および蒸発ａ縮後褐色油として１
６Ｉが残留し、これを直ちにメタノール１５ＱｍＡおよ
び酢酸１５０ｍＡ中で室温および不累圧１バールで１０
％−パラジウム／カーボン上で水素化する。触媒の吸引
濾過後食−空中で溜去し、かつ残害する残分を水に溶か
し、かつｉｌ：、′！過する。炭酸カリウムの離別によ
り塩基乞沈ルさせ、かつ吸引ｔね適する。乾燥後嗣点１
７６〜１７５℃の４−（２−ヒドロキ／−６−イツデロ
ビルアミ／−７°ロボキシ）−インドリノン（２） １
０．４ ｊＪ （理論の８９％）が残る。
、水相馨炭酸カリウムでアルカリ性に調節し、かつエー
テルで抽出する。乾燥および蒸発ａ縮後褐色油として１
６Ｉが残留し、これを直ちにメタノール１５ＱｍＡおよ
び酢酸１５０ｍＡ中で室温および不累圧１バールで１０
％−パラジウム／カーボン上で水素化する。触媒の吸引
濾過後食−空中で溜去し、かつ残害する残分を水に溶か
し、かつｉｌ：、′！過する。炭酸カリウムの離別によ
り塩基乞沈ルさせ、かつ吸引ｔね適する。乾燥後嗣点１
７６〜１７５℃の４−（２−ヒドロキ／−６−イツデロ
ビルアミ／−７°ロボキシ）−インドリノン（２） １
０．４ ｊＪ （理論の８９％）が残る。
同様にしてアミンと反応させ、引続き水素化および環化
して次の化合物が得られる二個 ２ 例 ６ ４−（２−ヒドロキン−３−〔２−（２−アリルオキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロポキン〉−インドリノ
ン（２） ４−（２，３−エボキンープロボキシ）インドリノｙ（
２）（例６）４．１．９７ｎ−ブタノール２０Ｑｍｚに
溶かし、２−（２−アリルオキシフェノキシ）エチルア
ミン１１−６＆’！添加し、かつ室温で攪拌する。ｎ−
ブタノールの溜去佐酢酸エステルから再結晶させる。融
点１４８〜１４９℃のタイトルの化合物６．２．９（理
論の７７％）が得られる。
して次の化合物が得られる二個 ２ 例 ６ ４−（２−ヒドロキン−３−〔２−（２−アリルオキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロポキン〉−インドリノ
ン（２） ４−（２，３−エボキンープロボキシ）インドリノｙ（
２）（例６）４．１．９７ｎ−ブタノール２０Ｑｍｚに
溶かし、２−（２−アリルオキシフェノキシ）エチルア
ミン１１−６＆’！添加し、かつ室温で攪拌する。ｎ−
ブタノールの溜去佐酢酸エステルから再結晶させる。融
点１４８〜１４９℃のタイトルの化合物６．２．９（理
論の７７％）が得られる。
ａ）例ろと同様にして４−（２，３−エボキシ−プロポ
キシ）インドリノン（２）（ｆ！＋６．）４２−（２−
メチルメルカプトフェノキシ）エチルアミンから４−＜
２−ヒドロキシ−３−１：２−（２−・メチルメルカプ
トフェノキシ）−エチルアミン〕プロ水キン〉インドリ
ノン（２）が得られる、収率８５％、融点１６５〜１７
５°Ｃ１酢酸エステル。
キシ）インドリノン（２）（ｆ！＋６．）４２−（２−
メチルメルカプトフェノキシ）エチルアミンから４−＜
２−ヒドロキシ−３−１：２−（２−・メチルメルカプ
トフェノキシ）−エチルアミン〕プロ水キン〉インドリ
ノン（２）が得られる、収率８５％、融点１６５〜１７
５°Ｃ１酢酸エステル。
例 ４
４−（２−ヒドロキシ−６−インゾロビルアミツープロ
ポキシ）−３−（ピラゾル−５−イル）−メチレン−イ
ンドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（ピラゾ
ル−５−イル）−メチレン−インドリノン（２）（例５
） ２．８ 、！ｉ’をｎ−ブタノール２５廐および
イソプロピルアミン２５ｍ／！中で室温で２日攪拌する
。溶剤除去後酢酸エステルと水で吸収し、かつ吸引濾過
する。乾燥後融点２０９〜２１１℃のタイトルの化合物
１．９ｇが残留する（理論の４５％）。
ポキシ）−３−（ピラゾル−５−イル）−メチレン−イ
ンドリノン（２） ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−６−（ピラゾ
ル−５−イル）−メチレン−インドリノン（２）（例５
） ２．８ 、！ｉ’をｎ−ブタノール２５廐および
イソプロピルアミン２５ｍ／！中で室温で２日攪拌する
。溶剤除去後酢酸エステルと水で吸収し、かつ吸引濾過
する。乾燥後融点２０９〜２１１℃のタイトルの化合物
１．９ｇが残留する（理論の４５％）。
ａ）例４と同様にして４−（２，３−エポキシ−プロポ
キシ）−３−（ピラゾル−５−イル）−メチレン−イン
ドリノン（２）（例５）と２−フェノキシ−エチルアミ
ンから４−（２−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−
エチルアミノ）プロポキン）−３−（ピラゾル−５−イ
ル）メチレン−インドリン（２）、融点： １６１〜１
６２℃か得られる、収率４０％、酢酸エステル／エタノ
ール。
キシ）−３−（ピラゾル−５−イル）−メチレン−イン
ドリノン（２）（例５）と２−フェノキシ−エチルアミ
ンから４−（２−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシ−
エチルアミノ）プロポキン）−３−（ピラゾル−５−イ
ル）メチレン−インドリン（２）、融点： １６１〜１
６２℃か得られる、収率４０％、酢酸エステル／エタノ
ール。
例４で必要な出発物質は以下のようにして製造すること
ができる二 例 ５ ４−（２，３−エポキシ−プロポキン）−６−（ピラゾ
ル−５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４＝（２，３−エポキシ−プロポキシ）インドリノン（
２）（例６）４．１．９ｕジメチルスルホキシド４０解
に溶かし、ピラゾール−５−アルデヒド２．０ｇおよび
トリエチルアミン２．３ｍＡを加え、かつ室温で２日攪
拌する。反応混合物に水１５ＯＮを加え、かつ酢酸エス
テルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥および濃縮後融
点２２９℃のタイトルの化合物６．９１が晶出する（理
論の６８％）。
ができる二 例 ５ ４−（２，３−エポキシ−プロポキン）−６−（ピラゾ
ル−５−イル）メチレン−インドリノン（２） ４＝（２，３−エポキシ−プロポキシ）インドリノン（
２）（例６）４．１．９ｕジメチルスルホキシド４０解
に溶かし、ピラゾール−５−アルデヒド２．０ｇおよび
トリエチルアミン２．３ｍＡを加え、かつ室温で２日攪
拌する。反応混合物に水１５ＯＮを加え、かつ酢酸エス
テルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥および濃縮後融
点２２９℃のタイトルの化合物６．９１が晶出する（理
論の６８％）。
ａ）同様にして４−（２，３−エボキシーゾロボキシ）
インドリノン（２）（例６）とサリチルアルデヒドから
４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−３−（２−ヒ
ドロキシベンジリデン）インドリノン（２）、１点１７
２〜１７４０（３１酢酸エステル、収率４０％が得られ
る。
インドリノン（２）（例６）とサリチルアルデヒドから
４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−３−（２−ヒ
ドロキシベンジリデン）インドリノン（２）、１点１７
２〜１７４０（３１酢酸エステル、収率４０％が得られ
る。
例ろ、６ａ１５および５ａで製造に必要なエポキシドに
以下のようにして製造することかで−きる： 例 ６ ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）インドリノン（
２） メタノールろＯＯ祷中の２−（２，３−エポキシープロ
ポキシ）−６−二トロフエニル酢酸エチルエステル２８
．２９の浴液にラーニーニッケル３ｍｇ’ｇ加え、かつ
水素圧１バールで水素化する。触＆ン吸引濾過後濃縮し
、かつ残分ンエーテル３［］ＯｍＡに溶かし、不溶物ン
歳別して酢酸１２Ｎを加える。−夜にわたって播拌後吸
引濾過し、かつエーテルで洗う。融点１６４〜１６６℃
の４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−インドリノ
ン（２） １３．１ ｆＪ（理論の６４％）が得られる
。
以下のようにして製造することかで−きる： 例 ６ ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）インドリノン（
２） メタノールろＯＯ祷中の２−（２，３−エポキシープロ
ポキシ）−６−二トロフエニル酢酸エチルエステル２８
．２９の浴液にラーニーニッケル３ｍｇ’ｇ加え、かつ
水素圧１バールで水素化する。触＆ン吸引濾過後濃縮し
、かつ残分ンエーテル３［］ＯｍＡに溶かし、不溶物ン
歳別して酢酸１２Ｎを加える。−夜にわたって播拌後吸
引濾過し、かつエーテルで洗う。融点１６４〜１６６℃
の４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−インドリノ
ン（２） １３．１ ｆＪ（理論の６４％）が得られる
。
例 ７
４−（２−ヒドロキシ−６−イツプロビルアミタフロボ
キシ）−３−（２−ヒドロキシペンシル）−１ントリノ
ン（２）−ベンゾエート４−（２−ヒドロキン−６−イ
ンゾロビルアミツープロポキシ）−３−（２−ヒドロキ
シベンジリデン）インドリノン（２）（例１ａ）５゜８
ｙをメタノール１５０ｍＡに溶かし、トリエチルアミン
１５廐乞加え、かつ１０％−パラジウム／カーボン１ｇ
上で室温でかつ水素圧１パールで水素化する。触媒を吸
引ｄ過の後真空中で溜去し、酢酸エステルに浴かし、か
つ轟量の安息香酸を加える。吸引濾過後ｍ１４点１９８
〜２０２°Ｃのタイトルの化合物２．ｂ、＆が得られる
（琲論の６４％）。
キシ）−３−（２−ヒドロキシペンシル）−１ントリノ
ン（２）−ベンゾエート４−（２−ヒドロキン−６−イ
ンゾロビルアミツープロポキシ）−３−（２−ヒドロキ
シベンジリデン）インドリノン（２）（例１ａ）５゜８
ｙをメタノール１５０ｍＡに溶かし、トリエチルアミン
１５廐乞加え、かつ１０％−パラジウム／カーボン１ｇ
上で室温でかつ水素圧１パールで水素化する。触媒を吸
引ｄ過の後真空中で溜去し、酢酸エステルに浴かし、か
つ轟量の安息香酸を加える。吸引濾過後ｍ１４点１９８
〜２０２°Ｃのタイトルの化合物２．ｂ、＆が得られる
（琲論の６４％）。
例７と同様にして次の化合物か得られる：タ１１７ｂの
化合物を製造するために必要な出発物胸は以下のように
して得られる： ６−（ろ、４−ジメトキシベンジリデン）−４−く２−
ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−
Ｎ−ベンジル−エチルアミノコプロポキシ〉インドリノ
ン（２） ４−（２，３−エボキンープロポキシ）インドリノン（
２）（例６ ） ４．１ ＆乞ｎ−ブタノール２００
ｍｇに溶かし、かつＮ−ベンジル−（２−メトキシフェ
ノキシ）エチルアミン５．２ 、？ ’Ｙ添加する。６
目抜溶剤ン真空中で除去する。粗製生厄物１１．５Ｆか
得られ、これは精製せずに更に反応させる。
化合物を製造するために必要な出発物胸は以下のように
して得られる： ６−（ろ、４−ジメトキシベンジリデン）−４−く２−
ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−
Ｎ−ベンジル−エチルアミノコプロポキシ〉インドリノ
ン（２） ４−（２，３−エボキンープロポキシ）インドリノン（
２）（例６ ） ４．１ ＆乞ｎ−ブタノール２００
ｍｇに溶かし、かつＮ−ベンジル−（２−メトキシフェ
ノキシ）エチルアミン５．２ 、？ ’Ｙ添加する。６
目抜溶剤ン真空中で除去する。粗製生厄物１１．５Ｆか
得られ、これは精製せずに更に反応させる。
４−〈２−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メトキシフェ
ノキン）−Ｎ−ベンジル−エチルアミノクープロポキシ
〉インドリノン（２）１１゜５ｇをエタノール２００鞭
に溶がし、３．４−ジメトキシベンズアルデヒド４．０
ｇおよびピペリジン１成を添加し、引続き１６時間還
流加熱する。冷却後吸引濾過し、エタノールで洗い、か
つ乾かす。融点１５１〜１５５°Ｃの夕１トルの化合物
９゜６ｙが得られる（理論の７６％）。
ノキン）−Ｎ−ベンジル−エチルアミノクープロポキシ
〉インドリノン（２）１１゜５ｇをエタノール２００鞭
に溶がし、３．４−ジメトキシベンズアルデヒド４．０
ｇおよびピペリジン１成を添加し、引続き１６時間還
流加熱する。冷却後吸引濾過し、エタノールで洗い、か
つ乾かす。融点１５１〜１５５°Ｃの夕１トルの化合物
９゜６ｙが得られる（理論の７６％）。
例 ８
４−（２−ヒドロキシ−６−イツゾロビルアミノーフロ
ポキシ）−ろ−（２−ヒドロキシ−４−メチルスルフィ
ニル−ベンジリデン）インドリノン（２）−アセテート ４−（２−ヒドロキシ−６−イツプロビルアミノープロ
ボキシ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプ
ト−ベンジリデン）インドリ／７（２）（例１ａ）２．
８．Ｆ’ａ＝酢酸５ Ｑ ｗｔｌに溶かし、かつ６０％
−過酸化水素０．８５ ｍｌン加える。室温で６時１ｉ
ｊｉ浣拌後真空中で濃縮し、かつ水嘔でカ日える。）デ
カンテーション後油状残分乞エタノールに溶かし、氷酢
酸０．４ ｒｎｌを加え、かつ結晶質生成物ン吸引酵過
する。融点１３５〜１４０′Ｃのタイトルの化合物２．
０．９が得られる（理薗の６８％）。
ポキシ）−ろ−（２−ヒドロキシ−４−メチルスルフィ
ニル−ベンジリデン）インドリノン（２）−アセテート ４−（２−ヒドロキシ−６−イツプロビルアミノープロ
ボキシ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メチルメルカプ
ト−ベンジリデン）インドリ／７（２）（例１ａ）２．
８．Ｆ’ａ＝酢酸５ Ｑ ｗｔｌに溶かし、かつ６０％
−過酸化水素０．８５ ｍｌン加える。室温で６時１ｉ
ｊｉ浣拌後真空中で濃縮し、かつ水嘔でカ日える。）デ
カンテーション後油状残分乞エタノールに溶かし、氷酢
酸０．４ ｒｎｌを加え、かつ結晶質生成物ン吸引酵過
する。融点１３５〜１４０′Ｃのタイトルの化合物２．
０．９が得られる（理薗の６８％）。
第
３０３１００ ）
０発 明 者 クラウス・マルツエネルドイツ連邦共和
国う−デンブル ク・フオデラーーリンドヴエー ク１３ ０発 明 者 ヴオルフガング・カンペドイツ連邦共和
国ヘツデスハイ ム・ツエーデルンシュトラーセ ９ ０発 明 者 ヴオルフガング・バルチュドイッ連邦共
和国フィールンハ イム・フランコンヴイラーーシ ュトラーセ５ ０発 明 者 ヴオルフガング・シャラマンドイツ連邦
共和国ハイデルベル ク・メンヒホーフシュトラーセ ８
国う−デンブル ク・フオデラーーリンドヴエー ク１３ ０発 明 者 ヴオルフガング・カンペドイツ連邦共和
国ヘツデスハイ ム・ツエーデルンシュトラーセ ９ ０発 明 者 ヴオルフガング・バルチュドイッ連邦共
和国フィールンハ イム・フランコンヴイラーーシ ュトラーセ５ ０発 明 者 ヴオルフガング・シャラマンドイツ連邦
共和国ハイデルベル ク・メンヒホーフシュトラーセ ８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 土 一般式： 〔式中Ｒ１は０１〜６−アルキル基または基：または分
枝鎖Ｃ２〜４−アルキレン基を表わし、２は酸素または
イオウ原子７表わし、Ｒ２およびＲ１３は同じかまたは
異なっていてよく、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ基、０２〜６−アルカノイル基、０２〜４−アルケニ
ル基、０２〜４−アルキニル基、０１〜６−アルキル基
、０１〜６−アルコキシ＆、０２〜４−アルケニルオキ
シ基、Ｃ２°〜４−アルキニルオキシ基、Ｃ１〜６−ア
ルキルチオ８、”２〜６−アルカノイここでＲ４および
Ｒ５は同じかまたは異なっていてよく、かつ水素、０１
〜６−アルキルまたはＣ３〜１ｏ−シクロアルキル基乞
表わすかまたはＲ４およびＲ５は一緒になって酸素また
はイオウ原子または基： ｂｌ’−Ｒ６（ここでＲ６は
水素または０１〜６−アルキル基乞表わ′ｆ）によって
中断されていてもよい０２〜８−アルキレン基を表わし
、Ｘは水素を表わし、かつＹは水素または基ニーｃｎ−
Ｒ７Ｙ表わし、ここでＱは水素を表わすか、またはＸと
一緒になって結合を表わしてもよく、かつＲ７はヒドロ
キシルまたは０１〜６−アルキル１個以上によって基、
Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル基、０１〜６−アルコ
キシ基、Ｃ１〜６−アルキルチオ基、Ｃ１−６−アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ工〜６−アルキルスルホニルｈ’
、０２〜６−アルカノイルアミド基、０１〜６−アルキ
ルスルホニルアミトシ（、ニトロ基またはアミノ基１個
以上によって置換されていてもよいフェニル基７次わし
、ただしＸおよびＹが同時に水素を衣わ丁場合にはＲ１
はＣ１〜６−アルキル基であってはならない〕のインド
リノン−（２）−訪専俸並びにその薬理的に認容性の塩
。 ２ Ｒ１か００〜６−アルキル基を表わし、ＸおよびＱ
か一緒になって結合を形成し、かつＲ７かＭｆＪ記のも
のを表わす、特許請求の範囲第１墳占ピ載の化合物。 こでＡＸ ＺＸＲ２およびＲ３は前記のもの７表わし、
かつＸおよびＹは前記のものヲ衣わ丁、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ４、 Ａがエチレン基ケ表わし、２が酸素を表わし、か
つＲ２、Ｒ３、ＸおよびＹが前記のものを表わす、特許
請求の範囲第６項記載の化合物。 ５、一般式： 〔式中Ｒ１は０１〜６−アルキル基または基二または分
枝鎖Ｑ２〜４−アルキレン基を表わし、２は酸素または
イオウ原子を表わし、Ｒ２２よびＲ３は同じかまたは異
なっていてよ（、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシ
基、０２〜６−アルカノイル基、０２〜４−アルケニル
ジー２、Ｃ２〜４−アルキニル基、ｃｌ〜６−アルキル
ｈｉ、Ｃ］〜６−アルコキン基、０２〜４−アルキニル
オキシ基、０２〜４−アルキニルオキシ基、Ｃ］〜６−
アルキルチオ基、０２〜６−アルカノイここでハおよび
Ｒ５は同じかまたは異なっていてよく、かつ水素、０１
〜６−アルキルまたは０３〜１ｏ−ンクロアルキル基を
表わづ−がまたはＲ４およびＲ５は一緒になって酸素ま
たはイオウ原子または基：Ｎ−Ｒ６（ここでＲ６は水素
またはＣ］〜６−アルキル基２表わす）によって中断さ
れていてもよい０２〜８−アルキレン基馨表わし、Ｘは
水素ケ表わし、ここでＱは水素を表わすか、またはＸと
一緒になって結合２表わしてもよく、かつＲ７はヒドロ
キシルまたはＣ工〜６−アルキル１個以上によって置換
されていてもよいペテロ環式基、マタル基、０１〜６−
アルコキシカルボニル基、０１−６−アルコキシ基、０
１〜６−アルキルチオ基、０１〜６−アルキルスルフィ
ニル基、０１〜６−アルキルスルホニル基、０２〜６−
アルカノイルアミド基、０１〜６−アルキルスルホニル
アーミド基、ニトロ基またはアミン基１個以上によって
置換されていてもよいフェニル基ヲ衣ワし、ただしＸお
よびＹが同時に水素を衣わづ一場合にはＲ１は０１〜６
−アルキル基であってはならない〕のインドリノン−Ｃ
２）−ｈｍ体並びにその薬理的に認容性の塩グ製造する
ための方法において、自体公知の方法で一般式） 〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、がつＲ８は分離可能
な基を表わす〕の化−８′？ｌを還元し、かつ環化し、
かつ所望により一般式： ｏ ＝ ａｎ −Ｒ７（Ｉｌｌ） 〔式中Ｒ７は前記のものを表わす〕の化合物またはその
反応性綽碑体と反応させ、場合に。［り引続きＸおよび
Ｑが結合を形成する一般式Ｉの化合物を公知方法でＸお
よびＱが水素を衣わ１−一叡゛式■の化合物に変換し、
かつ所望により系理的に認容性の塩に変えることを特徴
と１−る、新規インドリノン−（２）−誘纏体の製法。 ６一般式： 〔式中Ｂ１は０１〜６−アルキル基または基：または分
ａ鎖Ｃ２〜４−アルキレン基ン表わし、２は酸素または
イオウ原子を表わし、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異
なっていてよ（、それぞれ水素、〕・ロロケノンヒドロ
キシ基、０２〜６−アルカノイル基、０２〜４−アルケ
ニル基、０２〜４−アルキニル基、Ｃ１〜６−アルキル
＆、”１〜６−アルコキシ基、０２〜４−アルキニルオ
キシ基、０２〜４−アルキニルオキシ基、こでＲ４およ
びＲ５は同じかまたは異なっていてよ（、かつ水系、０
１〜６−アルキルまたは０３〜１ｏ−７クロアルキル基
を表わすかマタハＲ４およびＲ５は一緒になって酸素ま
たはイオウ原子または基：Ｎ−Ｒ６（ここでＲ６は水系
または０１〜６−アルキル基２表わ′￥）によって中断
されていてもよいＣ２〜８−アルキレン基を表わし、Ｘ
は水系を表わし、かつＹは水系または基： −０Ｈ−Ｒ
７を表わし、ここでＱは水＊を表わすか、またはＸと一
緒になって納会ン表わしてもよく、かつＲフはヒドロキ
シルドロキシル、メルカプト基、カルボキシル基、０１
〜６−アルコキンカルボニル基、０１〜６−アルコキシ
基、０１〜６−アルキルチオ基、０１〜６−アルキルス
ルフィニル基、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル基、０２
〜６−アルカノイルアミド基、０１〜６−アルキルスル
ホニルアミド基、ニトロ基またはアミノ基１個以上によ
って置換されていてもよいフェニル基ヲ表わし、ただし
ＸおよびＹか同時に水素を表わｊ場合にはＲ１は０１〜
６−アルキル基であってはならない〕のインドリノン−
（２）−１４体並びにその楽坤的に認容性の塩を、製造
するための方法において、自体公知の方法で一般式：〔
式中ＦＢは前記のもの馨衣わ丁〕の化合物を還元し、か
つ環化し、かつＤ［望により一般式： ％式％（） 〔式中Ｒ７は前記のものケ表わす〕の化合物ままたはそ
の尺応性訴導体と反応させ、その際得られる一般式： 〔式中Ｐ）は前記のものを表わす〕の化合物を一般式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ１（Ｖｌ） 〔式中Ｒ１は前記のものＹ衣わす〕の化合物と反応させ
、賜金により引続きＸおよびＱが結合を形成する一般式
■の化合物ケ公知方法でＸおよびＱが水系ン表わす一般
式■の化合物に変換し、かつθｒ望にまり薬理的に認容
性の増に変えることを待機とする、新規インドリノン−
（２）−島碑体の製法。 Ｚ 一般式： 〔式中Ｒ１は０１〜６−アルキル基または基：鎖または
分枝鎖０２〜４−アルキレン基ビ表わし、２は酸素また
はイオウ原子を表わし、′Ｒ２およびＲ３は同じか丘た
は異なっていてよく、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ基、０２〜６−アルカノイル４、Ｃ’２〜４−アル
ケニル基、Ｃ２〜４−アル斤ニル卑、０１〜６−アルキ
ル基、Ｃ工〜６−アルコキン基、０２〜４−アルケニル
オキシ基、０２〜４−アルキニルオキシ基、０１〜６−
アルキルチオ＆、０２〜６−アルカノイここでＲ４およ
びＲ５は向じがまたは異なっていてよ（、かつ水素、０
１〜６−アルキル牙たはＣ３〜１０−ンクロアルキル恭
娑表わすがまたはＲ４およびＲ５は一緒になって酸素ず
たはイオウ原子または基：Ｎ−Ｒ６（ここでＲ６は水系
またはＣ１〜６−アルキル基ｙｅ衣すす）によって中断
されていてもよい０２〜８−アルキレン基ン表わし、Ｘ
は水系を表わし、かつＹは水素または基ニー０Ｈ−Ｒ７
’ｚ表わし、ここでＱは水素を表わすか、またはＸと一
緒になって結合を表わしてもよく、かつＲ７はヒドロキ
シルまたは０１〜６− アルキル１個以上に上って置換
されていてもよし・ヘテロ環式基、ハロケゞン、０１〜
６−アルキル基、メチレンジオキン基、シアノ基または
ヒドロキシル、メルカプト基、カルボキシル基、Ｃ】〜
６−アルコキシカルボニル＆、、 Ｃ１〜６−アルコ
キン基、Ｃ］〜６−アルキルチオ基、Ｃ□〜６−アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル基、
０２〜６−アルカノイルアミド卑−１Ｃ１〜６−アルキ
ルスルホニルアミド基、ニトロ基またはアミノ基１個以
上によって置換されていてもよいフェニル基ヲ懺わし、
ただしＸおよびＹか同時に水素を表わす場合にばＲ１は
０１〜６−アルギル基であってはならない〕のインドリ
ノン−（２り−訪導体または七〇楽坤的に認容性の塩並
びに常用の賦形剤および助剤を含有する、心臓および循
環迭患ン治療するだめの医薬。 Ｌ式中Ｒ７はヒドロキシルまたは０１〜６−フルキル１
個以上によって置換されていてもよいペテロ環式基、ま
たはハロケ゛ン、０１〜６−アルキル基、メチレンジオ
キン基、シアノ基、ヒドロキシル、メルカプト基、カル
ボキシル基、Ｃ〕〜６−アルフキ／カルボニル基、０１
〜６−アルコキシｈｉ、Ｃ１〜６−アルキルチオ基、Ｃ
１〜６−アルキルスルフィニル基、Ｃ〕〜６−アルキル
スルホニル基、０２〜６−アルカノイルアミド基、０１
〜６−アルキルスルホニルアミド基、ニトロ基またはア
ミン基１個以上によって置換されていてもよいフェニル
基ヲ衣わ丁〕の化合物。 ９、 Ｒｔカ置換されていてもよいイミダシル、トリ
アゾル、イミダゾリノン、ピロル、ヒラゾル、ピリジン
、チオフェン、インドール、インダゾル、ウラシルまた
はフェニル希をでくわす、特許詩氷の範囲第８項記、語
の化合物。 １０、一般弐Ｖ： ｒ式中Ｂ７はヒドロキシルまたは０１〜６−アルギル１
１１Ｍ＋以上によって置換されていてもよいヘテロ環式
基、またはハロゲン、０１〜６−アルギル基、メチレン
ジオキ７基、シア／基、ヒドロキシル、メルカプト基、
カルボキシル基、Ｃ］〜６−アルコキシカルボニル基、
０１〜６−アルコキン基、０１〜６−アルキルチオ基、
Ｃ】〜６−アルキルスルフィニル基、０１〜６−アルキ
ルスルホニル基、０２〜６−アルカノイルアミド基、Ｃ
１〜６−アルキルスルホニルアミド基、ニトロ基または
アミン基１個以上によって１に換されていてもよいフェ
ニル基を表わす〕の化合物乞製糸するための方法におい
て、式１ｖ： 〔式中式は分離可能な基を衣わ丁〕の化合物を還元し、
かつ塊化し、かつ一般式■ドｏ＝ｃａ−Ｒ７（■１） 〔式中Ｒマは前記のもの７表わ丁〕の化合物またはその
反応性誘導体と反応させることン特徴とする、方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE33108919 | 1983-03-25 | ||
| DE3310891A DE3310891A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176253A true JPS59176253A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=6194631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59054612A Pending JPS59176253A (ja) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 新規インドリノン−（２）−誘導体、その製法および該誘導体を含有する、心臓および循環疾患を治療するための医薬 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642309A (ja) |
| EP (1) | EP0121176B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59176253A (ja) |
| AT (1) | ATE30021T1 (ja) |
| DE (2) | DE3310891A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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