JPS59167581A - ラクトン環化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なラクトン環化合物およびその製造法に
関する。

本発明の目的は、２位にアルキル基を立体選択的に配置
した、新規なγ−ラクトン環化合物およびその製造法を
提供することにある。

本発明は、 （１ン 一般式 ′　　（式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキルを示す
。） で表わされるラクトン環化合物（以下、化合物Ｉと称す
る）であり、また （２）式 で表わされるシアノアルコール（以下、化合物■と称す
る。）をアルカリで加水分解し、次いで敵でラクトン環
を形成させた後、そのラクトン環の２位をアルキル化す
ることにより、前記一般式（１）で表わされるラクトン
環化合物（すなわち、化合物Ｉ）を製造する方法である
。

ここにおいて、置換基Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル
基であればよいが、なかんずくメチル基であることが望
ましい１．。

加水分解に使用するアルカリおよびラクト／環の形成に
使用する酸は、水酸化すトリーウム。

水酸化カリウム、炭酸すトリウムなとおよび塩酸、硫酸
、トリフルオロ酢酸などの、これら反応に常用のアルカ
リおよび酸であればよい。

化合物Ｈの２位のアルキル化は、不活性気体（たとえば
、アルゴン、窒素など）の気流下、無水の有機溶媒（た
とえば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピ
ルエーテルなど）中、リチウム化合物（たとえば、リチ
ウムジイノプロビルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）
の存在下にアルキル化剤（たとえば、ヨウ化アルキル、
臭化アルキルなど）を用いて行なうことができる。

化合物１は次の方法で製造することができる。

す々わち （１）（Ｄ）−マンニトール−１，２；５，６−ジアセ
ドナイドから容易に得られる（　Ｓ　）−（−）−ベン
ジル−２，５−エボキンプロピルエーテルを有機溶媒（
たとえば、テトラヒドロフラン。

／メトキンエタンなど）中、冷却しながら、３−メトキ
ンベンジルシアニドとリチウム化合物（たとえば、リチ
ウムジイノプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）
の存在下にカルバニオンを形成させた後、縮合を行ない
、／アノアルコール体の化合物■（エピマー混合体）を
生成する。

（２）親水性有機溶媒（たとえば、メタノール。

エタノール、プロンくノールなと）中、化合物■をアル
カリ（たとえば、水酸化カリウム。

水酸化ナトリウムなど）とともに加熱して加水分解を行
ない、 式 で表わされるγ−ラクトン体（エピマー混合体、以下化
合物■と称する。）を生成する、（３）化合物ｌ■を無
水の有機溶媒（たとえは、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジイソプロピルエーテルなど）に溶解し、不活性気
体（たとえば、アルゴン、窒素なと）の気流−ト、すの
下にアルキル化剤（たとえは、ヨウ化アルキル、臭化ア
ルキルなど）を用いて化合物Ｉｌｌの２位をアルキル化
し、化合物１に生成するこのアルキル化は、化合物１■
において４位の置換基であるペンジルオキンメチル基の
立体障害を利用して２位に置換されるアルキル基を立体
選択的に配置することを可能にする点に特徴がある。

本発明の化合物Ｉは、副交感神経興奮剤として有用なフ
ィゾスチグミン項化合物の対掌体をその立体配置に関し
て選択的に形成する際の出発原料として使用することが
できる。

丑た本発明の方法は、化合物Ｉをその立体配置に関して
選′４ｊ’？的に生成することを可能にする有用な方法
である。

なお、下記の反応式に示すように化合物Ｉからフインス
チク゛ミン猿化合物を生成することができる。

（ＩＶ）式の化合物は、下記の反応式に示すようにフィ
ゾスチグミンを加水分解し、ついでジアゾノタンでメチ
ル化することにより得られる化合物と一致した。

フィノ゛スブグミ／ 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例 （１）アルコン気流下、−７８℃で、無水テトラヒドロ
フラン５０　ｍｌ！中にリチウムジイソプロピルアミド
Ｚｏｙ（６ｓ６ミリモル）を加えて１５分攪拌した。こ
れに、無水テトラヒドロフラン５０７ｎＡに溶解した６
−ノドキンヘンシル／アニド８．０５　＆　（５４，７
ミリモル）を滴下し、１５分攪拌した。

同一温度で、更にこれに、無水テトラヒドロフラン５０
ｍ１に溶かした（　Ｓ　）　−（−）−へンジ／ｌ／−
２、５−エホキノプロピルエーテル８９８２（５４，７
ミｌＪモル）を滴下し、滴下終了後、室温で１時間攪拌
して反応させた。

反応終了後、水冷下稀塩酸を加え、弱酸性とし、テトラ
ヒドロフラン層を分取した。このテトラヒドロフラン層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。また、先に分けた水層を塩化メチレン５０７ｎｌ
で２回抽出し、この抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
後、前記のテトラヒドロフラン層と合わせてＨＰナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物（化合物■；シ
アノアルコール体）を得た。

（２）前項で得た粗生成物全エチルアルコールｍ１２に
溶かし、これに粉末状水酸化カリウム２０２を加え、７
時間加熱還流した。これを室温ま　　（で冷却した後、
エチルアルコールを減圧下に留去し、溶媒約１００ゴを
除去した後、水冷下に１０％塩酸を加えて酸性とし、塩
化メチレンで６回、合計約５　０　０　７ｎｌ！で抽出
し、水，飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸ナトリウムで
乾燥した。

この塩化メチレン抽出゛敵の溶媒を留去し、イ（１られ
た粗生成物をエチルアルコール１　０　０　ｍｌに溶解
し、これに５％塩酸１　０　０　ｍｅを加え、室温で１
２時間攪拌した。

これから、減圧下にエチルアルコールを半量はど留去し
た後、これを塩化メチレノで６回、合計約５００ｍＡで
抽出し、この増，什メチレン抽出液を水，飽和食塩水で
順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した
。得られた粗生成物約１５２をンリカケル・カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル約４　０　０　！＋’，溶
出溶媒塩化メチレン）に付して精製し、化合物１１１（
ベンジル位が約１．１のンアステレオマー混合物）１０
、７．８Ｓ’を得た。

３）　アルゴン気流下、−７８℃で無水テトラヒドロフ
ラン５０ｍｌ中にリチウムジイソプロピルアミド４．　
１　９　（　３　８　５　ミｌ）モル）を加えて１５分
攪拌した。これに、化合物ＩＩ＋　８．　０　ｆＺ　（
　２　５６ミＩＪモル）を無水テトラヒドロ７ラン５　
０　Ｊに溶解して滴下し、１５分攪拌した。続いてこれ
にヨウ化メチル３６４　９　（　３　８．　５　ミリモ
ル）を滴下し、滴下終了後室温にもど°し、５０分攪拌
後、水冷下に稀塩酸を加えて中性とし、テトラヒドロフ
ラン層を分取した。このテトラヒドロフラン層を水，飽
和食塩水で順次洗浄後、硫酸すｈ　ｌ）ラムで乾燥した
。水層を合わせて、塩化メチレン５０７で５回抽出し、
その塩化メチレン層を合わせて水，飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、テトラヒド
ロフラン層と塩化メチレン層とを合わせて溶媒を減圧下
に留去し、得られた粗生成物をシリカゲル・カラムクロ
マトグラノイー（シリカゲル４’ＯＯ？、溶出溶媒酢酸
エチル１％含有ヘンセン）に伺しで精製し、化合物１６
７７を得た。

’　Ｈ−Ｎ　ｒ＜　Ｒ（ＣＤ　ａｔ！３）δ　１６５（
３Ｈ，ｓ、−ＣＪ（３）、２．４８（２Ｈ，’ｄｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ、’８Ｈｚ。

−ＣＨ２−）、　３．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　
−ａ五−ｏ−ｃｎ２ｐｈ）　、　３．７５（３Ｂ−、ｓ
　　、−０−Ｃ！Ｈ３）、４．５６（２Ｈ２Ｓ、−二−
ｏ：ｐｈ　）　、　４．４〜４．９　（ＩＨ。

−〇一旦） 工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１７６０　ｚ＋’（０＝Ｏ）〔
α岩ニー４２．１０　　（Ｃ＝１３４　、ノチルアルコ
ール）特許出願人　　大正製薬株式会社 代理人　弁理士　　北　川　富　造

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。） で表わされるラクトン環化合物、１ ２） で表わされる／アノアルコールをアルカｌ）　テ加水分
   解し、次いで酸でラクトン環を形成させた後、そのラク
   トン−０２位をアルキル化することにより、特許請求の
   範囲第１項に記載の一般式で表わされるラクトン環化合
   物を製造する方法。