JPS59163347A - 光学活性α，α−二置換−β−ケトエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性α、α−二置換−β−ケトエステルの
製造方法に関し、さらに詳しくは一般式（式中　Ｒ１お
よびＲ３は低級アルギル基またはアラルキル基を表わし
　Ｒ２は低級アルキル基、低級アルケニル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｒ１とＲ２は互いに結合して炭素原
子数３〜５のアルキレン基を表わしてもよい。） で示されるα−置換−β−ケトエステルと式で示される
Ｌ−バリン−１−ブチルエステルより得られる一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義のとおりであ
る。） で示されるエナミンを芳香族炭化水素溶媒中アルカリ金
属有機アミド系の塩基性化、金物で処理したのち一般式 ％式％（） （式中　１４は低級アルキル基、低級アルケニル基また
はアラルキル基を表わし、Ｘは−・ロゲン原子を表わし
　Ｂ５け低級アルキル基を表わす。）で示される有機・
・ライドまたはジアルキル硫酸と反応させ、ついで生成
物を加水分解することによりα、α−二置換−β−ケト
エステルを製造する方法において、該エナミンを塩基性
化合物で処理後、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
またはテトラヒドロフランの存在下に該有機・・ライド
またはジアルキル硫酸と反応させ、ついで加水分解を行
うことによりそれぞれ一般式 （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおシであ
シ　Ｒ６は前記Ｒ４またはＲ５と同じ基を表わす。）で
示される光学活性体を得ることを特徴とする光学活性α
、α−二置換一β−ケトエステルの製造方法に関する。

一般式（Ｖｌ）または（■）で示されるα、α−二置換
一β−ケトエステルはステロイド系化合物、プロスタグ
ランジン系化合物などの医薬品として重要な天然物もし
くはその類縁体を合成するための中間体として有用であ
る。

従来、一般式（１）で示されるα−置換−β−ケトフ；
ステルＬ以下、化合物（１）と記す。〕に属する２−メ
）キシ刀ルポニルシクロヘキサノンを光学活性アミノ酸
エステルとくに式（ＩＩ）のＬ−バリン−ｔ−ブチルエ
ステルと反応させることにより得られるエナミンをメチ
ル化したのち加水分解することによシ光学活性２−メチ
ルー２−メトキシカルボニルシクロヘキサノンが不斉収
率６０％程度で得られることは不発明言らの雑貨により
公知でめる〔武政裕、富岡清、古賀憲司、日本薬学会第
１０２年会講演要旨集第４３５頁（１９８２）、大阪、
参照〕０ 本発明者らは化合物（１）の不斉アルキル化方法につい
てさらに広範かつ詳細にわたって検討した結果、該化合
物（１）を式（Ｉｔ）のＬ−・（リン−ｔ−ブチルエス
テルと反応させて得られる一般式（ＩＩＩ）で示される
エナミン〔以下、エナミン（１）と記す。〕を芳香族炭
化水素溶媒中アルカリ金属有機アミド系の塩基性化合物
で処理したのち一般式（ＩＶ）で示される有機−・ライ
ド〔以下、有機・・ライド（ＩＶ）と記す。〕または一
般式（Ｖ）で示されるジアルキル硫酸〔以下、ジアルキ
ル硫酸（Ｖ）と記す。〕と反応さぜる際にヘキサメチル
ホスホリックトリアミド（以下、ＨＭＰＡと記す。）・
またはテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）を
存在させることにより、ＨＭＰＡを存在させた場合には
加水分解後の生成物として一般式（１）で示される光学
活性体が、そしてＴＨＦを存在さゼた場合には加水分解
後の生成物として一般式（■）で示される光学活性体が
それぞれ極り）て高い光学純度で得られることを見出し
、本発明を完成するに至った。

本発明方法はその理解を容易にする目的で次回に要約さ
れる。

前記各一般式においてＲ１およびＲ３は低級アルキル基
たとえばメチル基、エチル基、プロピル基などを表わす
かまたはアラルキル基たとえばベンジル基、置換ベンジ
ル基などを表わし　Ｒ２およびＲ４は低級アルキル基た
とえばメチル基、エチル基、プロピル基などを表わすか
、低級、アルケニル基たとえばアリル基、プレニル基な
どを表わすかまたはアラルキル基たとえばベンジル基、
置換ぺ／ジル基彦どを表わす。また　ＲＬとＲ２は互い
に結合して炭素原子数３〜５のアルキレン基好ましくは
（−ＣＨ２＋−１または＋ＣＨ２＋４であることができ
る。Ｘはα、Ｊ３ｒ、Ｉなどの・・ロゲン原子を表わし
　Ｒ５は低級アルキル基好ましくはメチル基、エチル基
などを表わし　Ｒ６はＲ４またはＲ５と同じ基を表わす
。

エナミン（ＩＩＩ）　Ｖｊ：、化合物（１）と式（ＩＩ
）のＬ−バリン−１−プチルエステルトヲベンゼン、ト
ルエンあるいはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒中
でルイス酸（たとえば三フッ化ホウ素エーテル錯体など
）の存在または非存在下ＶＣ約８０〜１４０℃で反応さ
せることにより、とくに好ましくは加熱還流下に生成す
る水を反応系から除去しながら反応させることにより合
成される。反応時間は用いる溶媒によっても異なるが、
通常約１０〜２４時間でよい。ついで該エナミン（ＩＩ
Ｉ）をベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒
中でまずアルカリ金属有機アミド系の塩基性化合物で処
理しメタロエナミンとする。溶媒の使用量は臨界的では
ないがエナミン（Ｉｌｌ）に対し約５〜２０重量倍が好
適である。塩基性化合物としてはｎ−ブチルリチウム、
メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機リチウム
試薬とジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、イソプロピルシクロヘキシルアミン、ヘキサメチルジ
シラザンなどの二級アミンとから潤製されるリチウムジ
インプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド
、リチウムＮ−インブロビルンクロへキシルアミド、リ
ナウムビストリメテルシリルアミドなどおよびナトリウ
ムビストリメチルシリルアミドが使用可能であり、特に
リチウムジインプロピルアミドが好適に使用される。用
いる塩基性化合物の量はエナミン（ＩＩＩ）に対して約
１〜３当量が好ましく、反応温度は約−１００〜−３０
℃好ましくは一７８℃付近の温度である。このようにし
て得られるメタロエナミンにＨＭＰＡまたはＴＨＦを加
えたのち有機ハライド（ＩＶ）またはジアルキル硫酸（
Ｖ）を加えて反応させ、ついで生成物を加水分解す不こ
とによりそれぞれ一般式（■）または（■）で示される
光学活性α、α−二置換−β−ケトエステルが光学純度
良く得られる。加えるＨＭＰＡまたはＴＨＦの量はエナ
ミン（１）に対し約０．５〜３．０当量が好ましく、特
に１．０〜２，０当量が好ましい。有機−）ライド（Ｉ
Ｖ）としてはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化アリル
、臭化アリル、塩化プレニル、臭化ベンジル、塩化ベン
ジルなど、ジアルキル硫酸（Ｖ）としてはジメチル硫酸
、ジエチル硫酸などが好ましい。これらのうち特にヨウ
化メチルおよび臭化アリルが好ましい。反応は通常−７
８℃付近の温度で約１時間〜２週間程度行なえばよく、
反応完結のため最終的に０℃程度まで暖めてもよい。か
くして得られる生成物の加水分解反応は通常−７８℃〜
０℃で希酸水溶液たとえば２Ｎ−塩酸水を添加し攪拌す
ることによシ容易に実施される。加水分解生成物の単離
、精製は通常有機化合物の単離、精製に用いられる方法
で実施することができる。たとえば加水分解反応混合物
をジエチルエーテル、酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、
有機層を水洗、食塩水洗したのち硫酸マグネシウム、硫
酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、減圧下に溶媒を留
去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー
、蒸留などの操作によシ精製することができる。また、
用いたＬ−バリン−ｔ−ブチルエステルハラセミ化する
ことなく回収し再使用することができる０ 本発明方法によれば一般式（Ｖｌ）または（■）で示さ
れる光学活性α、α−二置換−β−ケトエステルを光学
純度約７０％以上、容易に９５％以上、場合によっては
９９％以上の高純度で得ることがで、きるので、本発明
方法の工業的意義は極めて太きい。

以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
らの実施例によって制限を受けるものではない。機器分
析のうち１Ｈ−ＮＭＲはＣＤα３を溶媒としＴＭＳ　（
テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、ＩＲは
特に注記しない限り液膜で測定した。またα、α−二置
換−β−ケトエステルの光学、純度は光学活性シフト試
薬であるＥｕ（ｈｆｃ）ｓ〔トリス［３−（ヘプタフル
オログロビルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンフォラ−
トコユーロピウム（１）誘導体〕を添加した１Ｈ−Ｎ’
ＭＲの測定結果または比旋光度の測定結果から決定した
０実施例１ ルの合成 ２−メトキシカルボニルシクロへキサノン４．７０　ｆ
　（３０ｍｍｏｌ　）とＬ　　／（リン−ｔ−ブチル：
ｒ−メチル５．２０　？　（３０ｍｍｏｌ　）（［α几
５＋２５．６゜（ｎｅａｔ））を三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテル錯体０．２０　Ｗｔｌ存在下ベンゼン１５Ｑ
ｄ中デイーン・スタークの装置にて１１時間加熱還流し
生成する水を共沸で除去した。空冷後、飽和重曹水１５
０ｄを加え１０分攪拌したのち有機Ｊｊｅを分離し炭酸
カリウム・で乾燥した０減圧下に溶媒を留去し９．２３
９の黄色液状物を得、減圧蒸留することにより１５０℃
／　０．５　’ｍ　Ｈｇ　の沸点を有する無色液体８．
０２Ｓ’（８６％収率）を得た。このものは下記分析結
果によりＮ−（２−メトキシカルボニルシクロヘキセン
−１−イル）−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル〔エナ
ミン（■−１）ニ一般式（■）に２いてＨ１＋Ｒ２−＋
ＣＨ２−＋ｌ５Ｒ３＝ＣＨ３：］であることが確認され
た。

ＩＨ−ＮＭＲ：　δｐｐｍ １．１０　（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ　、　（ＣＨ
３）２ＣＨ）　。

１．４４　（９Ｈ，Ｓ　、　（ＣＨ３）ａＣ）＋１．６
（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２ｘ２　）　。

２．２　（５Ｈ，ｍ、　ＣＨ２−ＣＨ−ｘ　２　、　（
ＣＨ３）２ＣＨ）　。

３．６ｓ（ａｎ、ｓ、Ｏｃ旦３）。

３．７６　（ＩＨ，ｑ（ＡＢＸ）　、Ｊ＝６Ｈｚ　、　
８Ｈｚ　、　ＣＨＮ）　。

９．１０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　ＮＨ
）ＩＲ：　３２５０，１７４Ｑ、１６６０　ｔｙｎ−”
ＭＳ＝３１１（Ｍ＋） 〔α几０＋１３７．０°　（Ｃ＝１．２０．ベンゼン）
ジイソプロピルアミン０．２２ゴ（１，ｓ　４　ｍｍｏ
ｌ）をトルエン３　ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却した
のちｎ−ブチルリチウムのヘキサン、溶液（１，５２Ｍ
）１．０ｄを加え、そのまま２０分攪拌した。上記（１
）で合成したＮ−（２−メトキシカルボニルシクロヘキ
セン−１−イル）−Ｌ−バリン−ｔ−フ５−ルエステル
４００ｍ？　（１，２９ｍｍ０１）Ｑトルエン３．５ｍ
ｌに溶解した溶液を約２分で滴下し、４５分攪拌したの
ちＨＭＰＡｏ、　２７１ｎ！！’（１，ｓ　４　ｍｍｏ
ｌ　）を加えて２０分攪拌し、ついでヨウ化メチル０．
１　ｒＩＬｌ（１，５４ｍｍｏりを加えた。反応液を２
時間かけて徐々に０℃まで昇温したのち２Ｎ−塩酸３０
ｍ１を加えて３０分攪拌した。エーテル（３０ｔｒｔｌ
！　）で３回抽出してから、有機層を水洗、飽和重曹水
洗および飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去し１７７〜の黄色液状物を得
た。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン／エー
テル＝　５　／　１　（容量比）を展開液として使用〕
にて精製し、１４１■（６４％収率）の無色液体を得た
。このものは下記分析結果により　（Ｒ）−（−）−２
−ｊｆｋ−２−メトキシカルボニルシクロへ”Ｈ−ＮＭ
Ｒ：　δＩ）ｐｍ １．３１　（３）（、ｓ、ＣＨｓ）。

１．３〜２．８　（８Ｈ、ｍ、　ＣＨ２ｘ　４　）　。

３．７３　（３Ｈ、Ｓ　、　Ｃ００ＣＨｓ　）ＩＲ：　
１７３５．１７１０　ｃｍ　”ＭＳ＝１７０（Ｍ＋） ［α〕Ｂ’　　−１０２，００（ｃｍ１．５８１−１−
タノール）、光学純度１００％ 水層は飽和炭酸カリウム水溶液を加えて州９としたのち
、エーテル（３０ｄ）で３回抽出シた。

有機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル１７１■（７７％）を
回収した。

また、上記反応においてヨウ化メチルの代ゎシにジメチ
ル硫酸０．１４５ｄを用いた以外は上記とまったく同様
の操作を実施し、〔α）、ｊ５−９７．９°（ｃｍ２．
１５．エタノール）、光学純度９６％の（Ｒ）−（−）
−２−メチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノ
ンを得た。

実施例２ （Ｓ）−（７１−）　−２−ｙｔチル−２−メトキシカ
ルボニルシクロヘキサノンの合成 ジイノプロピＡ’７ミン０．２２　ｒｕｇ　（１，５４
ｍｍｏｌ）をトルエン３ｄに溶かし、−７８℃に冷却し
たのちｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５７Ｍ
）０、９８　ｍｌ　（−１，５４ｍｍｏｌ　）を加え、
そのまま２０分攪拌した。実施例１の（１）で合成した
Ｎ−（２−メトキシカルボニルシクロヘキセン−１−イ
ル）−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル４００■（１，
２９ｍｍｏｌ　）をトルエン３罰に溶解した溶液を約５
分で滴下し、４５分攪拌したのちＴＨＦＯ，１３ｍ１（
’　１．５４　ｍｍｏｌ　）を加え１時間攪拌し、つい
でヨウ化メチル０．１　ｍｌ　（１，５４ｍｍｏｌ　）
を加え一７８℃で２週間放置した。しかるのち、−７８
℃で２Ｎ−塩酸３０ゴを加え、０℃にて２０分攪拌した
。

エーテル（３ｏｍｉで３回抽出してから、有機層を水洗
、飽和重曹水洗および飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下に留去して３２５
〜の黄色液状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔ヘキサン／エーテル−５／１（容量比）を展開
液として使用〕にて精製し、１００Ｔ１００Ｔｎ％）の
原料回収と共に４０■（１８％収率）の無色液体を得た
。このものの１）Ｉ−ＮＭＲおよびＬＲ分析の結果は実
施例１で得た（Ｒ）一体のそれらと一致し、〔α〕八へ
＋９８．３゜（ｃｍ３．０４　、エタノール）を示すこ
とから光学純度９６チの（Ｓ）　−（＋）　−２−メチ
ル−２−メトキシ力ことが確認された。

実施例３ ステルの合成 エチル２−アリルアセトアセテート１．５０？　（８，
８２ｍｍｏｌ　）とＬ／＜　リフ　　ｉ　−７−ｆ　ル
エスｙル１．ｓ　３　？　（８，８２ｍ、ｍｏｌ）をベ
ンゼン３Ｏｔｔｔｌ中デイーン・スタークの装置にて２
４時間加熱還流し生成する水を共沸で除去した。溶媒を
留去後、得られた黄色液状物を減圧下蒸留することによ
り１１７℃／　０．０４　ｔｅｒｍ　Ｈｇの沸点を有す
る無色液体１．９２Ｆ（６７％収率）を得た。このもの
は下記分析結果によｆｉＮ−（３−エトキンカルボニル
−２，５−へキサジエン−２−イル）−Ｌ−ノくリン−
ｔ−ブチルエステル〔エナミン（Ｉｌｌ−２）；　一般
式（１）においてＲ’　＝　ＣＨａ、Ｒ”　＝　ＣＨ２
＝ＣＨ−ＣＨ２、Ｒ３−Ｃ２Ｈ５］であることが確認さ
れた。

ＩＨ−ＮＭＲ：　６　ｐｐｍ １．０１（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　（ＣＨ３）２ＣＨ
）　。

１．２３　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、０ＣＨｚＣ
Ｈ３）　。

１．４１　（９Ｈ、Ｓ　、　（ＣＨ３）３Ｃ）　＋１．
８５（３Ｈ，ｓ　、ＣＨａ　）　。

２．２　（ＩＨ、ｍ、　（ＣＨ３）２ＣＨ）　。

２．９７　（２Ｈ、ｂｒ　、　Ｊ’　＝ｓＩ（Ｚ　、Ｃ
Ｈ２−Ｃ＝Ｃ）　。

３．７４（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　Ｊ＝１０
Ｈｚ　、　ＣＨＮ）。

４．０９　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　０ＣＲ２
ＣＨ３）　。

４．７〜５．１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２）　。

５．４〜６．１　（ＩＨ、ｍ、　ＣＨ＝ＣＨ２）　。

９．５５（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１０．Ｈｚ、ＮＨ）Ｉ
Ｒ：　　３４００．１７３０，１６４０ｃｒｎ’ＭＳ：
　　３２５（Ｍ＋） 〔α〕も’＋１４０．３°（ｃｍ１．４２．ベンゼン）
（２）　　エチル（１０−（＋）　−２−メチル−２−
アリル−アジイソプロピルアミン０．２１　ｒｒｔｅ　
（１，４８ｍｍｏｌ）をトルエン３　ｍｌに溶かし、−
７８℃に冷却したのちｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（１，５７Ｍ）０、９４　ｗ、ｅ　（１，４８ｍｍｏ
ｌ　）を加え、その！ま２０分攪拌した。上記（１）で
合成したＮ−（３−エトキシカルボニル−２，５−へキ
チンエンー２−イル）−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステ
ル４００■（１，２３ｍｍｏｌ　）を）　／ｌ／　ｘ　
：ｙ　３．５　ｍｅ　Ｋ　７Ｈ解した溶液を一７８℃で
徐々に加え、４５分攪拌したのちＨ１■ＰＡ０、２６　
ｍｌ（１，４８ｍｍｏｊ　）を加えて２０分攪拌し、つ
いでヨウ化メチル０．０９　ｙｔｌ　（１，４８ｍｍｏ
ｌ　）を加えてから６時間攪拌後、２Ｎ−塩酸３　’Ｏ
、ｄを加えて０℃でさらに２０分攪拌した。エーテル（
３０１）で３回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗お
よび飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に留去し１７３　ｍＶの黄色液状物を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン／
エーテル−５／１（ｇｕ比）を展開液として使用〕によ
シ精製し１０５■（４６チ収率）の無色液体を得た。こ
のものは下記分析結果によりエテル（Ｒ）　−（＋）　
−２−メチル−２−アが確認された。

ＩＨ−ＮＭＲ：３９９ｍ。

１ ：ｔ、２７　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　ＣＯＣ
Ｈ２ＣＨ３）　。

Ｉ） １．２９（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）１２．１２（３Ｈ，ｓ、
Ｃ−Ｃ町）。

２．５２　（２Ｈ、ｂｒ　、　ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）
　。

１ ４．１６　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　ＣＯＣＨ
２ＣＨ３）　。

４．８〜６．０（３Ｈ，ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２）ＩＲ：　１
７３０１，１７ｊ０．１６４０　ｃｍ−’ＭＳ：１８４
（Ｍ＋） 〔α〕Ｌ４＋２８．４°（ｃｍ１．３４，０Ｍα３）、
光学純度９６％ 実施例４ ジイソプロピルアミ７０．２１　ｗｔｌ　（１，４８ｍ
ｍｏｌ　）をトルエン３　ｍｌに溶かし、−７８℃に冷
却したのちｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５
７Ｍ）０、９．４　ｙｔｔｌ　（１，４８ｍｍｏｌ　）
を加え、その１ま２０分攪拌した。実施例３の（１）で
合成したＮ〜（３−エトキシカルボニル−２，５−へキ
サジエン−２−イル）−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステ
ル４００■（１，２３ｍｍｏｌ　）をトルエン３尻ｌに
溶かした溶液を一７８℃で徐々に加え、４５分攪拌した
のちＴＨＦＯ，２４ｖｌ　（２，９６ｍｍｏｆ　）を加
えて１時間攪拌シ、ついでヨウ化メチル０．０９　ｒｒ
ｔｅ　（１，４８ｍｍｏｌ　）を加え、−７８℃にて１
２日間放置した。しかるのち、０℃にて２Ｎ−塩酸３０
ｖｔｌを加えて２０分攪拌した。エーテル（３０７１！
ｌ）で３回抽出し、有機層を水洗、飽和重曹水洗および
飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、得られた２５６ツの黄色液状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン／エ
ーテル−５／１（容量比）を展開液として使用〕により
ｎ製し、１２９■（６２％）の原料回収とともに４３ｍ
ｇ（１９％）の無色液体を得た。このもののＩＨ−ＮＭ
ｎおよびＩＲ分析の結果は実施例３で得た（Ｒ）　−Ｌ
　（＋）一体のそれらと一致し、〔α几６−２４．７゜
（Ｃ＝Ｏ，６＋口じ３）を示すことから光学純度８３チ
のエチル（Ｓ）　−（−）　−２−メチル−２−アリル
アセれた。

実施例５ 合成 実施例３の（１）で用いたエチ・ル　３−アリルアセト
アセテートの代わ−りにエテル　２−メチルアセトアセ
テート１．２７９　（８，８２ｒｎｍｏｌ　）を用い、
実施例３の（１）と同様の操作を行ない、下記の分析結
果を示すＮ−（３−エトキシカルボニル−２−ブテン−
２−イル）−Ｌ−バリン−１−ブチルエステル〔エナミ
ン（［１１−３）　；　一般式（ＩＩＩ）においてＲ”
　＝　Ｒ２＝　ＣＨｓ、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５、］　１．４５
　ｆ　（沸点１２３℃／、０．０３閣Ｈｇ）を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ：　δｐｌｕｍ ０．９７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）
。

１．１３　（３Ｉ（、ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　０ＣＲ
２Ｃ旦３）。

１．４１　（９Ｈ，ｓ　、　（ＣＨａ　）ｓｃ）　。

１．７７　（３ｆ（、ｓ　、　ＣＨ３Ｃ−ｃ）　。

１．８６（３Ｈ，Ｓ、Ｃ旦ａＣ＝Ｃ）、。

１．９０〜２．３０　（］　Ｈ，ｍ、　（ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ）　。

３．７４　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ’＝５Ｈ２、Ｊ＝ＩＯ
Ｈｚ、Ｃｆ（Ｎ）　。

４．１０（２Ｈ、ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　ＱＣ旦２ＣＨ
３）　。

９．３６（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｎｕ）■Ｒ
：　３４００，１７４０．１６４０　　ｃｍ−’ＭＳ：
２９９（Ｍ＋） 〔α昌３＋１６１．０°（Ｃ＝２．２９．ベンゼン）（
２）　　エチル（Ｓ）　−（−）−，２−メチル−２−
アリルアセ子−トの合成 ジイソプロピルアミン０．２２　ｍｌ　（１，５，５ｍ
ｍｏｌ　）をトルエン３　ｔｔｔ６に溶かし、−７８℃
に冷却したのちｎ−ブチルリチウムのヘキｖ／溶液（１
，５５Ｍ　）　１．００　ｍｇ　（１，５５ｍｍｏ１　
）４加え、２０分攪拌した。上記（１）で合成したＮ−
（３−エトキシカルボニル−２−ブテン−２−イル）−
Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル４００　ｍＷ　（１，
２９ｆｌ１ｍＯ１）をトルエン３　ｍｌに溶かした溶液
を徐々に加え、４５分攪拌したのぢＨＭＰＡｏ、２７ｍ
１（１，５５ｍｍｏｌ　）を加えて２０分攪拌し、つい
で臭化アリル０．１４ｍ／’（１，５５ｍｒｎｏｌ　）
を加え、−７８℃で３時間攪拌した。２Ｎ−塩酸３Ｑｍ
ｅを加え、０℃にて２０分攪拌したのち、エーテル（３
０ｙｒｔｉ）で３回抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水
洗および飽和食塩水洗ののち無水硫酸マグネシワムで乾
燥した。溶媒を減圧下に留去し、得られた２４７〜の黄
色液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキ
サン／エーテル−５／１（容量比）を展開液として使用
〕によシ精製し１６６叩（７０％）の無色液体を得た。

このもののＩＨ−ＮＭＲおよびＩＲ分析の結果は実施例
３で得た（Ｒ）　−（＋）一体のものとよく一致し、〔
α几”　、−２７，９０（ｃ　＝　１．５７　、　ＣＨ
Ｃｌ３）を示すことから光学純度９４％のエチル（Ｓ）
　−（−）　−２−メチル−２−アリルアセトアセテー
トであ・・ることか確認された。

実施例６〜８ 実施例１の（１）に従ってエナミン（’ｌｌｌ−１）を
合成し、あるいは実施例１の（１）で用いた２−メトキ
シカルボニルシクロヘキサノンの代わシに２−エトキシ
カルボニルシクロへキサノン５．１１’　ｒ　（３０ｍ
ｍｏｌ　）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行
なうことにより下記の分析結果を示すＮ−（２−エトキ
シカルボニルシクロヘキセン−１−イル）−Ｌ−バリン
−ｔ−ブチルエステル〔エナミン（川−４）ニ一般式（
１）においてＲ’　＋Ｒ２＝　＋ｃＨ２＋、Ｒ３＝０２
Ｈ５］　８．０５　？　（融点７８〜８０℃）を合成し
、とれらのエナミンおよび表１に記載した有機ハライド
（■）を用いて実施例１と同様の操作によシそれぞれ対
応する光学活性α、α−二置換−β−ケトエステルを合
成した。結果をまとめて表１に示す。

エナミン（１−４）の分析結果 １１ＨＮＭＲ：ＪｐＰｍ Ｏ，’１３　（６Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　（ＣＨ
３）２ＣＨ）　。

１．１６　（３）（、ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　０ＣＨ
２ＣＨ３）　。

１．３６　（９Ｈ、Ｓ　、　（ＣＨ３）ａＣ）　。

１．ｉ〜１．９　（９Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ｘ　２．ＣＨ２
−ＣＨ＝　Ｘ２　。

（ＣＨ３）２ＣＨ）　。

３．７０　（Ｉｆ（、ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　Ｊ＝１
０Ｈｚ　、　ＣＨＮ）　。

４．０９　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　０ＣＲ２
ＣＨ３）　。

９．０３（、ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＮＨ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）、：　３２５０．１７１５．１６５０　ｆ
ｆ１−１Ｍ５　：　　３２５　（Ｍ”）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中　Ｒ１およびＲ３は低級アルキル基またはアラル
   キル基を表わし　Ｒ２は低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基またはアラルキル基を表わし、Ｒ１とＲ２は互いに
   結合して炭素原子数３〜５のアルキレン基を表わしても
   よい。） で示されるα−置換−β−ケトエステルと式で示される
   Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルよシ得られる一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記足義のとおりであ
   る。） で示されるエナオンを芳香族炭化木葉溶媒中アルカリ金
   属有機アミド系の塩基性化合物で処理したのち一般式 ％式％） （式中　Ｒ４は低級アルキル基、低級アルケニル基また
   はアラルキル基を表わし、Ｘは−ヘロゲン原子を表わし
   　Ｒ５は低級アルキル基を表わす。）で示される有機ハ
   ライドまたはジアルキル硫酸と反応させ、ついで生成撫
   を加水分解することによ＋ｙ すα、α−二置換一β−ケトエステルを製造する方法に
   おいて、該エナミンを塩基性化合物で処理後、ヘキサメ
   チルホスホリックトリアミドまたはテトラヒドロフラン
   の存在下に該有機ハライドまたはジアルキル硫酸と反応
   させ、ついで加水分解を行うことによシそれぞれ一般式 または （式中　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりであ
   り　Ｒ６は前記Ｒ４またはＲ５と同じ基を表わす。）で
   示される光学活性体を得ることを特徴とする光学活性α
   、α−二置換一β−ケトエステルの製造方法。