JPS59155367A

JPS59155367A - ヒスタミン誘導体

Info

Publication number: JPS59155367A
Application number: JP58029247A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Hikino; 曳野　宏
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1983-02-25
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1984-09-04
Also published as: JPH0378381B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、血圧降下作用を有する新規なヒスタミン誘導
体に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）（但しＲ１，Ｒ
２は水素、水酸基またはメトキシ基を表わす。）で表わ
されるヒスタミン誘導体およびその酸付加塩に関する。

本発明者はマオウ（Ｅｐｈｅｄｒａ　５ｉｎｉｃａ）の
根部（麻黄板）の水浸出液が止汗薬として利用されてき
た事実に着目し、研究を試みてきた。その結果本市のメ
タノール抽出液が血圧降下作用を有する事実を見出し、
進んで薬理作用成分を追求した結果、先に各種血圧降下
作用化合物を同定でき、エフエトラディン、Ａ、Ｂ、Ｃ
，Ｄ、エフェドラニンＡ、マーファンニンＡ　＋　Ｂ　
ｆ命名シｆｃ。

（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋　８７３
（１９７９）；Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅｓ　１４　＋２９
５（１９８０）：　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１７　＋
１５５（１９８２）；　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒａ　２３，６７３（１９８２）；　特願昭５
６−１５７９４５：特願昭５７−３６８９２〕しかるに本発明者はさらに研究を進め下式（Ｉａ）で表
わされるヒスタミンの誘導体即ちフェルロイルヒスタミ
ンを発見した。本発明は、この発見に基づき、各種構造
類似の化合物を合成し、その薬理作用を検定した結果、
完成したものである。

これまで本発明化合物の類似の化合物として下式（ＩＩ
）が知られているがＣＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ、Ｊ、Ｓ、Ａ
ｕ５ｔ。

Ｃｈｅｍｔ　１７，３７５（１９６４）、：ｌ　、その
薬理作用に関しては報告されていない。

本発明化合物は、後述のとおｐ　ｉＭ著な血圧降下作用
を有し、医薬品への適用が期待される。

〔製造方法〕

（１）フェルロイルヒスタミン（Ｉａ）の製造フェルロ
イルヒスタミン（Ｉａ）は、検相植物門。

マオウＭ　（Ｇｅｎｕｓ　Ｅｐｈｅｄｒａ　）　植物の
根部に存在する。本市は低級アルコール、殊にメタノー
ルに溶は易いので、抽出溶媒としては、メタノールを用
いるのがよい。抽出方法としては植物生薬成分の抽出方
法に慣用されるどの方法でも用いることができる、例え
ば山ロー考著、「植物成分分析法（上巻）」、南江堂、
東京、昭和３３年刊参照）。

抽出法の１例を示せば、例えば細切したマオウ枯植物の
根部を１０時間以上３週間以内の期間中溶娼中に冷浸す
る。また、よシ勲要時ｒＴ４ｊを短縮したけれは、４０
℃以上、１２０℃未満の加温または力ｌｌ熟熱下約１〜
１２時間抽出することもできる。

しかし、酩していえば、７日間程度の冷浸法の方が、化
合物（Ｉａ）の分解の防止と抽出効果観点から好ましい
。抽出物は必要に応じ濃縮してエキスとする。化合物（
Ｉａ）は塩基性分画中に含まれるので、抽出液または濃
縮物を水と不混和性の極性溶媒、例えばｎ−フタノール
に溶かし、塩酸水溶液（０，０５Ｎ）と振盪し、その酸
性水層を得る。得られた水層をアンモニア水溶液などに
よりアルカリ性とし、ｎ−ブタノールの如き極性溶媒を
加えて振盪して有機溶媒層を採取する。この溶媒層は化
合物（Ｉａ）を含む塩基性分画である。

次に土の分画を、植物成分の和製、単離に用いられる慣
用手段、例えば、吸着クロマトグラフィー、カラムクロ
マトグラフィー甘たはケ゛ル濾過クロマトグラフィにか
け所望の化合物（Ｉａ）を分離する。ここに用いる吸着
剤としては、アルミナ、マグネ／ア、シリカケ゛ル、ｒ
ンノン、デ、キストリンセルロース活性炭その他種々の
ものがある。浴出用溶媒としては、例えは水、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルなどを例示できる。すＩＪ
ぢ、」二の塩基性分画を負荷されたアルミナカラムを、
凸′ｌＥ鹸エチル・メタノール・水（１２：２：１）で
浴出し、この溶出分画全シリカケ゛ルカラムに再負荷し
て同じ＜ｔ」［酸エチル・メタノール（６：１）で溶出
することにより粗製の化合物（Ｉａ）を得る。さらにメ
タノールで再結晶することによシ化合物（Ｉａ）７エル
ロイルヒスタミンが純粋な状態で得られる。

（２）合成法による本発明化合物の一般的製法本発明化
合物（Ｉ）は、、　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　７９．２３３
（１９７６）の記載の方法に準じて次の工程で合成する
ことができる。

（ＩＶ）（但しＲ１，Ｒ２は水素、水酸基またはメトキシ基を表
わす）１〔本発明化合物の用途〕本発明化合物は、遊離状まだは塩の形で動物に投与した
場合、強い血圧降下作用を示し、持続期間が長いこと、
用量−反応（ｄｏｓｅ　−ｒｅｓｐｏｎＢｅ　）が大き
いことが特徴であり、高血症治療用の医薬としての可能
性が期待される。

以下実施例によシ説明する。

実施例１゜フェルロイルヒスタミン（ｆｅｒｕｌｏｙｌｈｊｓｔａ
ｍｉｎｅ）の麻黄機よりの製造（化合物１ａ）乾燥麻黄機３８ｋｌ？をメタノール４８０ｋに浸漬し、
７日間室温で放置後、減圧蒸留により濃縮し、３、９　
ｋｇのエキスを得た。得られたエキス２．８　ｋｇを４
！のｎ−ブタノールに溶解し、ついで０．０５Ｎ塩酸を
１８！加え振盪し、水層を分離した。

分離した水層に２５チアンモニア水でｐＨ−ｙ、−ｇ、
Ｏとし、ｎ−ブタノール２２．５７を加え振盪し、ｎ−
ブタノール層を分赦し、ついで濃縮し、塩基性分画を２
２．７＆を得た。これをアルミナ３００ｇに負荷し、酢
酸エチル・メタノール・水（１２；２：１）で溶出され
る分画を得、ついでシリカゲル（１５０Ｆ／）カラムに
負荷し、酢酸エチル・メタノール（６：１）で溶出する
分画を得メタノール中で再結晶し、純粋なフェルロイル
ヒスタミン６７０ｍ９を得た。

フェルロイルヒスタミンの物理化学的性状形状、無色針
状晶融点（ｍｐ）　　１６０−１６２゜高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）ｍ／ｚ　：　２８７・１２４８　（Ｍ＋）　（計算値２
８７．１２６９Ｃ１５■（１７Ｎ５ｏ５として）マススペクトル（ＭＳ）ｍ／ｚ　　２８８（Ｍ＋＋１．３２）、　　２８７（Ｍ
”、５７）、１９３（４２）。

１９２（３４）、１７７（８７）、　１４９（１１）、
１４５（４５）。

１１７（１７）、　１１０（１３）、　９５（Ｚｏｏ）
、８２（９２）；紫外線吸収（ＵＶ）ＵＶλｍａｘ　　ｎｍ（ｌｏｇε）　：　２１８（４，
２８）　、　２３３　（４，１９）　。

２９３（４，１９）、　３２０（４，２９）：ＵＶ　、
２Ｍｅ０Ｈ−ＮａｏＨｎｍ（ｌｏｇε）：　２１２（４
，７１）、　２４７（４，０６）。

ａｘ３０７（３，８４）、　３６３（４，４３）：赤外線吸
収（ＩＲ）ＩＲＪ／Ｋ”　（Ｍ−’　：　３１２０．１６４６．１
５９３．１５１３ｎＰＬＸ核磁気共鳴（”ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ）’　ＨＮＭｒ
ｌδ：２．９２（２ｆ（ｔ、　、Ｊ　７）、　３．５８
（２Ｈｔ、　Ｊ　７）　。

３．８５（３１（ｓ）、　６．’４１（ＩＨｄ、　Ｊ　
１６）、　６．７７（ＩＨｄ、ユ８）、　７．００（Ｉ
Ｈａａ、　Ｊ　８．２．）　。

７．０８（ＩＨｄ、　Ｊ　２）、　７．１３（ＩＨｂｒ
　ｓ）　。

７．４０（ＩＨｄ、　Ｊ　１Ｇ）、８．２９（１）（ｄ
、　Ｊ　Ｏ，７）１５ＣＮＭＲδ：　１２９．８（Ｃ−
２ｄ）、　１２８．１（Ｃ−４，、ｓ）　　。

１１８．６（Ｃ−５ｄ）、２７．５（Ｃ−６ｔ）。

４０．３（Ｃ−７ｔ）、１６９．１（Ｃ−９ｓ）。

１．２３．１（Ｃ−１０ｄ）、　　１４２．０（Ｃ−１
１ｄ、）。

１２８．１（Ｃ−１２ｓ）、　１１１．５（Ｃ−１３ｄ
）　。

１４９．７（Ｃ−］、４　ｓ）　、　１４９．１　（Ｃ
−１５ｓ　）　。

１１６．４　（Ｃ−１，６ｄ）、　１１６．４．　（Ｃ
−１７ｄ　）　。

５６．４．　（０ＣＲ５（＋　）呈色反応塩化鉄反応紫色ドラケ゛ンドルフ（ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ）反応　１
潟性フエルロイルヒスタミン塩酸塩の物理学的性状ｍｐ
　　１９８〜２００゜ＩＲνＫＢｒｃＬｎ−１：　３２１０　、１６４８　、
１５９５．１５１６ａｘ ’ＨＮＭＲδ二　２．９８（２Ｈｔ、　丈７）、　　３
．６１（２Ｈｔ、　　Ｊ　　７）　　。

３．８６（３Ｈｓ）、　６．４０（ＩＨｄ、ユ］６）。

６．７７（ＩＨｄ、　Ｊ　８）、７．００（ＩＨｄｄ、
土８．２）。

７．０９（ＩＨｄ、　Ｊ　２）、７．３３（ＩＨｂｒｓ
）　。

７．４２（ＩＨｄ　、　Ｊ、　１６）　、　８．７９　
（ＩＨｄ　、丈０．７）実施例２　化合物（Ｉａ）の製
造７エルラ醒（４−オキシ３−メトキシケイ皮酸）１、０
　ｇ１１！：　Ｎ−ヒドロキシサクシニマイド（１，１
１）を２５ｍ１のアセトニトリルに溶解し、１−エチル
−３−（３−ツメチルアミノゾロピル）カルがジイミド
塩酸塩（１，１Ｆ）と２．５　ａ／！の蒸留水を加え、
２時間室温で攪拌し、反応後溶媒を減圧にて乾固させ、
生成物を２５ｄのメタノールに溶解した。

これにヒスタミン（０，９，Ｐ）およびトリエチルアミ
ン（５ｍｌ）を加え、２時間室錦にて攪拌し反応させた
。得られた反応生成物をシリカゲル（１００ｇ）を担体
として用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル・メタノール（６：１）で展開溶出して粗製のフェ
ルロイルヒスタミンヲ得た。ついで粗製のフェルロイル
ヒスタミンをメタノール中で再結晶し、無色針状のフェ
ルロイルヒスタミン１１６ｍ９を得た。

ｍｐ　　１５８〜１６００ＭＳ　　ル’ｚ　：　２８８（Ｍ’−＋　１．１３）　
、　２８７（Ｍ“、　４３　）　、　１９３（３５）　
。

１９２（２７）、　１７７（７５）、　１４９（１２）
、　１４５（３８）。

１．１７（１７）、１１０（１４）、９５（９２）　、
　８２（１００）ＵＶλＭｅ′””−Ｎ＆０Ｉ′Ｉｎｍ
（ｌｏｇ　ｔ）　：２０８（４，４０）、　２４５（４
，０４）　。

ａｘ３０７（３，８３）、　３６３（４，３９）ＩＲＶＫ”
ｃｍ−１：　３５２０，３４１０．３１’２０，１６４
５．１５８２゜ａｘ５１０１Ｈ凋Ｒδ：２．８２（２Ｈｔ＋且７）、　３．５３（
２Ｈｔ、ニア）。

３．８５（３Ｈｓ）、　６．３９　（ＩＨｄ、　Ｊ　１
６　）　。

６．７６（ＩＨｄ、王ｓ）、　６．５５０Ｈａ、　Ｊ　
Ｏ，７）　。

６．９９（１Ｈａｄ、　、ｒ　８．２）、　７．ｏｓ（
ｌＨａ、、ｒ　２）　。

７゜４１（ＩＨｄ、ユ１６）、　７．５９（ＩＨｄ、ユ
０７）。

実施例３　化合物（Ｉｂ）ｐ−フマル酸２７０■とＮ−ヒドロキシサクシニマイド
２３０１ψ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩２９０ｍ９ヲアセトニト
リル（５Ｍ）−水（１Ｍ）に溶かし室温にて２時間攪拌
し反応させた。反応後、溶媒を減圧にて乾固させた。生
成物をメタノール５ｄＫ＃−かじ、それにヒスタミン２
００ｍ９とトリエチルアミン３　ｍｌ　１．（加えて室
温にて２時間攪拌し反応させた反応生成物をシリカゲル
２．５　ｇを担体として用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル・メタノール（６：１）で展開溶
出してｐ−フマロイルヒスタミン１００　ｍｐ、ｉ得た
。

またシナピンｅ５３０７ｎ９を用いて、同様の操作によ
ｐシナボイルヒスタミン０（り　２２０　ｍｐを得た。

ｐ−フマロイルヒスタミンの物理化学的性状ｍｐ　２４
６−２４８°、針状晶（ＭｅＯＨより再結晶）ＭＳ　ｍ
ｌｚ　：　２５８（Ｍ＋＋１　、９）、　２５７　（Ｍ
”、　３２）、　１６４（２６）。

１６３（１３）、　１６２（１１）、　１４８（１３ル
１４７（９８）　。

１１９（２５）、　１１０（１１）、　９５（１００）
、９４（３６）。

９１（１９）、　８２（７７）、　８１（１０）ＩＲＩ
／ＫＢｒｃｍ−’　：　３３２０．３０７０．１６４７
．１５９７．’１５１５ａｘＵＶλｍａＸｎｍ（１０ｇε）：２１３（４，２４）、
　２２２（４，２４）２９３（４，３６）　、　３０８
（４，３６）ＵＶλ”０Ｈ−Ｎ′１０Ｔ（ｎｍ（ｌｏｇ
　ｊ）　：’　２０９　（４，４４）　、　２３６（４
，１２）。

ａｘ３１２（４，１６）、３４８（４，４６）１ＨＮＭＲ（
ＣＤ５０Ｄ）δ：　２．８５（２１（ｔ、ニー７）、　
３．５８（２Ｈｔ。

丈＝７）、　６．４１（ＩＨｄ、土−１６）、　６．８
０（２Ｈｄ、丈−８）。

６．８９（ＩＨｂｒｏａｃｌ　ｓ）、　７．４４（２Ｈ
ｄ、　Ｊ　＝、　８）　、　７．４７（ＩＨｄ、　Ｊ　
＝　１６）、　７．６５（ＩＨｂｒｏａｄ　ａ）シナボ
イルヒスタミン（塩酸塩として）の物理化学的性状ｍｐ　１２５−１２７°、針状晶（ＭｅＯＨよシ再結晶
）ＭＳ　ｍｌｚ　：　３１８（Ｍ＋＋１　、２６）、　
３１７（Ｍ”　、　１００）　、　２２３（４７）。

２２２（４７）、２０７（６７）、１７５（４２）、１
５０（２０）　、１４７（１９）。

１１９（１９）、　１１２（２７）、１１０（１４）、
９６（１６）、９５（６１）。

８２（８７）ＩＲνＫＢｒｔｙｎ−１：　３２２０．３１１０．１６
４６．１６０６．１５１１ａＸＵＶλ　　ｎｍ（ｌｏｇε）：２２４（４２１）、　２
３７（４，２２）　。

ａｘ３２１（４，２０）ＵＶλＭｅ０＝ＮＩ１０Ｈｎｍ（ｌｏｇ　ｅ）：　２１
２（４，６６）、　２５３（４，１０）　。

ａｘ３０３（３，４６）、　３７７（４，３１）’）ＩＮＭ
Ｒ（ＣＤ、、ＯＤ）δ：　２．９４（２Ｈｔ、王＝７）
、　３．５９（２Ｈｔ　。

丈＝　７）　、　６４０（ＩＨｄ　、ニー１６）、　６
．８１（２Ｈ，ｓ）　。

７．２３（ＩＨｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．４０（ＩＨｄ
、　Ｊ　＝　１６）　　。

８．５２（ＩＨｂｒｏａｄ　　ｓ）実施例４コーヒーｅ３ｏ　ｏｒη９．Ｎ−ヒドロキシサクシニマ
イド２５０１ｎｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３５０ｍ夕をアセ
トニトリル１８ａに溶かし、窒素ガス置換下、室温にて
２時間攪拌し反応させた。反応後、溶媒を減圧下に乾固
し、反応混合物を水−酢酸エチルに分配した。酢酸エチ
ル層を分離し減圧下に乾固し、アセトニトリル１５ｒＬ
ｌに爵かした後、ヒスタミン１１０１ｎ９．）リエチル
アミルＱ、３ｍｆ：加え、室温にて２時間攪拌し反応さ
せた。得られた生成物をシリカゲル２５ｇを用いカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル・メタノール（
６：１）で展開してカフニオイルヒスタミン２０　ｍｐ
を得だ。

カフニオイルヒスタミンの物理化学的性状ｍｎ　２４１
−２４３°、針状晶（ＭｅＯＨよシ再結晶）ＭＳ　ｍ／
ｚ：　２７３（Ｍ＋、１５）、　１６３（１８）、　１
３５（７）。

１１０（６）、　　９５（２７）、　　９４（１０）、
　　８２（１００）、８１（２９）ＩＲｖＫＢｒｃｍ−
’：　３２７０．　１６４０．１５７５．　１５３０ａ
ｘＵｖ２ｍａｘｎｍ（１０ｇε）　：　２１９（４，２０
）　、　２４２（４，０４）　、　２９５（４，０９）
、３２３（４，１５）ＵＶ　λＭｅ０Ｈ−Ｎａ０Ｈｎｍ（ｌｏｇ　ε）：　２
１１（４，５６）、　２５３　（３，９５）　ｒａｘ３０７（３，８６）、３６２（４，２４）’　ＨＮＭＲ
（ＣＤ３０Ｄ）δ：　２．８７（２Ｈｔ、　Ｊ−７）、
　３．５７　（２Ｈｔ。

Ｊ　＝　７）、　６．３１　（ＩＨｄ　、土＝　１６）
　、　６．６６（ＩＨｄ　、王−８）。

６．７７　（ＩＨｓ）、　６．８８（ＩＨｄｄ、　Ｊ　
＝８．２）、　６．９８（ＩＨｄ、　Ｊ　＝　２）、　
７．３６（ＩＨｄ、　Ｊ　＝１６）　、　７．８８（Ｉ
Ｈｂｒｏａｄｌｌ）ＨＣｌ塩１ＨＮＭＲ（ＣＤ５０Ｄ）δ：　２．９６（２Ｈｔ＋　
Ｊ　＝　７）、　３．５９（２Ｈｔ。

丈＝７）、　６．３０（ＩＨｄ、　Ｊ　＝１６）、　６
．７２（ＩＨｄ、王＝８）、　６．８８（Ｉｆ（ｄｄ、
丈＝　８．２）、　６．９７　（ＩＨｄ、ｐ２）。

７．３４（ＩＨｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．３５（ＩＨｄ
、　Ｊ　＝１６）　。

８．７７（ＩＨｂｒｏａｄ　　ｓ）実施例５　本発明化谷物の血圧に対する作用雄性ウィス
ター（Ｗｆｓｔｅｒ　）系ラット（２００〜３００＆）
を実験動物とし、観１血的血圧測定法によシ、化合物１
ａ　、　ｌｂ及びｌｃの塩酸塩ｏＪｒＩＬｌ／ｌｏｏｇ
ｂ、ｗ、の割で大腿静脈内に投与して頚動脈圧の変化を
測定した。頚動脈・圧の変化は圧トランスジューサーを
介してポリグラフに描記した。結果を下表に示す。

表心臓収縮期および心臓弛緩期の血圧変化を表わす。

Claims

【特許請求の範囲】式（但し、Ｒ１，Ｒ２は水素、水酸基またはメトキシ基を
表わす。）で表わされるヒスタミン誘導体およびその酸
付加塩。